Rozanolixizumab

水通道蛋白-4（AQP4）-IgG血清阳性视神经脊髓炎谱系疾病（AQP4-IgG血清阳性NMOSD）和髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（MOG）-IgG相关疾病（MOGAD）是炎症性脱髓鞘疾病。AQP4-IgG血清阳性NMOSD大多呈复发性病程，首次发作后即应启动预防性维持治疗。利妥昔单抗、依库珠单抗、伊奈利珠单抗和萨特利珠单抗均有用于AQP4-IgG血清阳性NMOSD的一级证据。MOGAD比AQP4-IgG血清阳性NMOSD更可能呈单相病程，预防性治疗通常仅用于出现疾病复发的患者。目前缺乏MOGAD预防性治疗的一级证据。观察性研究提示口服免疫抑制剂、静脉注射免疫球蛋白（IVIg）、利妥昔单抗和托珠单抗可能有效。本研究综述旨在介绍两种疾病的机制特征以及单克隆抗体治疗策略的异同。  1. 研究背景 水通道蛋白-4-IgG血清阳性视神经脊髓炎谱系疾病（AQP4-IgG血清阳性NMOSD）和髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体（MOG-IgG）相关疾病（MOGAD）是中枢神经系统（CNS）获得性炎症性脱髓鞘疾病，不同于多发性硬化（MS）。在发现其抗体生物标志物之前，这些疾病最初常被归类为MS的亚型。现在它们被公认为独立的疾病，彼此之间及与MS在治疗和预后方面存在重要差异。 2004年和2005年，发现了NMOSD的一种抗体生物标志物，该抗体靶向星形胶质细胞表面的水通道蛋白-4。这是首个CNS脱髓鞘疾病的血清生物标志物。AQP4-IgG血清阳性NMOSD在90%的病例中呈复发性，发作常较严重且恢复不完全，因此每次发作都会累积残疾，这进一步凸显了对此类患者进行预防发作治疗的重要性。AQP4-IgG血清阳性NMOSD具有三种主要的发作类型：(1) 横贯性脊髓炎；(2) 视神经炎；(3) 极后区综合征（因累及脑呕吐中枢导致顽固性恶心、呕吐和呃逆）。其他发作类型包括急性脑干综合征、有症状的发作性睡病或急性间脑临床综合征，以及伴有NMOSD典型脑病变的症状性脑综合征。AQP4-IgG血清阳性NMOSD女性患病率是男性的5-10倍，在非白种人群中患病率更高。发病中位年龄为35-37岁，但儿童和老年患者均有发病报道。与MS不同，该病通常不继发进展性病程。最新一代基于细胞的AQP4-IgG检测对该诊断具有极高的特异性（>99%）。AQP4-IgG血清阴性NMOSD也有报道，占NMOSD的20%，但代表了一组异质性疾病，不是本综述的主要重点。 2007年，使用检测天然构象MOG蛋白抗体的试验时，首次认识到MOG-IgG是一种独立的CNS脱髓鞘疾病的生物标志物。使用更新的基于细胞的检测方法，MOGAD的真正谱系得以阐明，其与MS的区别也更加清晰。该疾病最常与急性播散性脑脊髓炎（ADEM）、视神经炎、横贯性脊髓炎、大脑皮质脑炎或这些表现的组合发作相关。它也可解释部分AQP4-IgG阴性NMOSD综合征的患者。高达一半的患者病程可为单相，其余患者呈复发性病程。与MS不同，未见继发进展性病程。发病通常在20-30岁，多达一半的病例发生于儿童。与AQP4-IgG血清阳性NMOSD相反，男性和女性受累均等，未发现种族/族裔的显著差异。基于细胞的检测是检测MOG-IgG的最佳方法，具有高特异性（约98%），但假阳性比AQP4-IgG更常见，特别是在低阳性结果（Mayo Clinic流式细胞术滴度1:20、1:40）或在低概率情况下检测时。基于细胞的检测可使用活细胞或固定细胞进行。活细胞保留了膜完整性，能更好地反映人体内发生的情况。此外，固定细胞可能允许抗体与细胞表面受体或目标蛋白的细胞内成分结合，鉴于在真实环境中抗体无法接触到受体的这些部分，这种结合可能临床意义较小。基于活细胞的检测似乎比基于固定细胞的检测具有稍高的特异性。 2. AQP4-IgG血清阳性视神经脊髓炎谱系疾病  2.1 免疫发病机制 AQP4-IgG血清阳性NMOSD是一种自身免疫性星形细胞病。AQP4-IgG在NMOSD的发病机制中起直接致病作用。致病机制的证据来自动物注射人AQP4-IgG的研究、病理标本以及患者血清和脑脊液中的生物标志物。AQP4-IgG由外周血的B细胞和浆母细胞产生，在血脑屏障（BBB）通透性增加或受损区域进入CNS。它与星形胶质细胞足突上的AQP4结合，通过以下机制造成损伤：(1) AQP4内化；(2) 通过下调兴奋性氨基酸转运蛋白2（EAAT2）导致谷氨酸毒性；(3) 产生反应性星形胶质细胞并激活NF-κB通路；(4) 补体依赖性细胞毒性（CDC）；(5) 抗体依赖性细胞毒性（ADCC）。对这些致病机制的理解使我们能够开发和使用靶向治疗（【图1】）。  2.2 B细胞作用 初始B细胞在发育过程中经历中枢和外周耐受的重要检查点，在此过程中，对自身抗原有反应的初始细胞被清除。在自身免疫性疾病（如AQP4-IgG血清阳性NMOSD）中，这一耐受过程失效，自身反应性和多反应性初始B细胞得以存活。B细胞募集和激活因子（BAFF）、增殖诱导配体（APRIL）以及C-X-C基序趋化因子13（CXCL13）在NMOSD患者的脑脊液中表达上调。一个具有浆母细胞特性的B细胞亚群（CD19intCD27highCD38highCD180- B细胞）被认为是NMOSD中大多数AQP4-IgG的产生来源。值得注意的是，这些细胞不表达CD20。有证据表明，产生AQP4-IgG的浆母细胞从外周进入CNS并建立炎症灶。 在AQP4-IgG血清阳性NMOSD中，促炎和抗炎B细胞总体失衡。大多数产生AQP4-IgG的浆细胞起源于外周，但也存在一些鞘内产生，可能来自新生的和外周来源的B细胞克隆。一些证据表明，外周激活的B细胞在鞘内腔室形成异位三级淋巴结构，在那里发生克隆扩增并分化为浆母细胞。  2.3 补体作用 大多数AQP4-IgG为IgG1亚型，能有效激活经典补体通路。这导致星形胶质细胞的调理素作用并通过形成膜攻击复合物而溶解。补体激活还通过C5a引起炎症，募集其他炎症细胞（如粒细胞和巨噬细胞），这些细胞进而损伤少突胶质细胞和神经元，并进一步损害BBB完整性。关于补体在NMOSD中作用的更多信息，请参阅本期“自身免疫性神经系统疾病的抗补体药物”。  2.4 白细胞介素6作用 白细胞介素6（IL-6）是一种促炎细胞因子，也是AQP4-IgG血清阳性NMOSD发病机制中的另一关键因子。NMOSD患者（尤其发作期间）IL-6水平升高。AQP4-IgG结合促进星形胶质细胞释放IL-6。IL-6通过以下机制参与NMOSD的病理过程：(1) 对B细胞的作用：促进B细胞分化和维持为浆母细胞，增强AQP4-IgG的分泌；(2) 对T细胞的作用：促进初始T细胞分化和维持为促炎的T辅助17细胞，并抑制调节性T细胞的激活；(3) 对先天免疫系统的作用：激活先天免疫细胞；(4) 对BBB的作用：增加通透性。 图1  AQP4-IgG导致NMOSD的主要致病机制示意图 图1 AQP4-IgG导致NMOSD的主要致病机制。1-B细胞分化为分泌AQP4-IgG的浆母细胞，该过程受IL-6促进；2-AQP4-IgG进入血液循环并穿过血脑屏障；3-AQP4-IgG与星形胶质细胞表面的AQP4结合；4-C1q与AQP4-IgG结合并激活经典补体通路；5-星形胶质细胞因补体调理作用和膜攻击复合物（C5b-9）形成而受损；6-C5a是一种过敏毒素，募集粒细胞；7-粒细胞损伤神经元和少突胶质细胞；8-最终结果为脱髓鞘。*  2.5 治疗策略 AQP4-IgG血清阳性NMOSD的治疗可分为急性发作治疗和慢性维持性预防发作治疗，后者是本综述的重点。  2.5.1 急性发作治疗 急性发作治疗包括大剂量静脉糖皮质激素和血浆置换。鉴于发作常较严重且恢复不完全，我们在糖皮质激素之外使用血浆置换的阈值非常低。回顾性研究确实支持早期使用血浆置换可改善预后。预防发作的单克隆抗体治疗应在血浆置换完成后进行，以避免血浆置换清除预防性单克隆抗体。 贝伐珠单抗是一种单克隆抗体，已进行了一些评估其在AQP4-IgG血清阳性NMOSD急性治疗中潜在效用的研究，但尚不属于标准治疗方案。贝伐珠单抗是一种人源化单克隆抗体，靶向血管内皮生长因子A（VEGF-A），抑制新生血管形成。在AQP4-IgG血清阳性NMOSD中使用贝伐珠单抗的原理是，星形胶质细胞来源的VEGF-A在CNS炎症性疾病中驱动BBB破坏。2015年发表了一项贝伐珠单抗用于急性发作治疗的单中心、开放标签1b期试验。这是一项安全性和概念验证研究，涉及10例AQP4-IgG血清阳性NMOSD患者。在第1天给予贝伐珠单抗（10 mg/kg静脉注射），同时给予5天疗程的甲泼尼龙（1 g静脉注射）。3例患者恢复到发作前神经功能或更好，无患者需要升级至血浆置换。贝伐珠单抗在所有10例参与者中均安全，90天随访期内仅发生1例严重不良事件，且与该药物无关。在贝伐珠单抗纳入临床实践之前，需要更大规模的随机对照试验来恰当评估其疗效和安全性。  2.5.2 预防发作的慢性治疗 一般而言，建议所有AQP4-IgG血清阳性NMOSD患者从发病起即开始预防发作治疗，因为发作可能严重且恢复不完全（单次发作可导致永久性失明、截瘫或因神经源性呼吸衰竭而死亡）。初步研究表明，某些MS治疗（如IFN-β、那他珠单抗、阿仑珠单抗和芬戈莫德）可能加重AQP4-IgG血清阳性NMOSD。早期用于AQP4-IgG血清阳性NMOSD的治疗主要集中于用于治疗其他自身免疫性神经疾病的广谱口服免疫抑制剂，回顾性研究报道霉酚酸酯和硫唑嘌呤可能有一定获益。然而，这些治疗起效时间长，因此需要同时使用3-6个月的糖皮质激素，后者可能带来较高的副作用负担。随着对AQP4-IgG血清阳性NMOSD免疫发病机制认识的加深，开发了靶向预防发作的单克隆抗体治疗并进行了临床试验。在以下章节中，我们将讨论用于AQP4-IgG血清阳性NMOSD的新型单克隆抗体治疗（不包括靶向补体的单克隆抗体）。值得注意的是，在预防性治疗起效期间，常使用低剂量过渡性口服糖皮质激素（每日口服泼尼松20-30 mg，随后逐渐减量）以降低早期发作风险，而这些新型单克隆抗体治疗通常仅需数周即可起效。 有四种单克隆抗体具有1级证据支持使用（利妥昔单抗、伊奈利珠单抗、萨特利珠单抗和依库珠单抗），其中三种已获美国FDA批准用于治疗AQP4-IgG血清阳性NMOSD（伊奈利珠单抗、依库珠单抗和萨特利珠单抗）（【表1】）。这些治疗非常有效，尽管也相当昂贵，但其使用可能降低因突破性发作而产生的下游成本，后者常需要长期住院和昂贵的发作治疗。  3. 治疗选择  3.1 抗CD20治疗  3.1.1 利妥昔单抗 治疗机制：利妥昔单抗是一种嵌合IgG1单克隆抗体，与B细胞上的CD20结合。利妥昔单抗耗竭外周血中的CD20+ B细胞，目标之一是试图降低AQP4-IgG水平。其他作用机制可能包括抑制B/T细胞相互作用、减少促炎细胞因子以及调节T细胞区室。BAFF是一种B细胞存活因子，支持自身反应性B细胞并阻止其清除。利妥昔单抗可升高BAFF水平。贝利木单抗是一种BAFF抑制剂，在系统性红斑狼疮患者中于利妥昔单抗后使用已显示疗效，也可能考虑用于NMOSD的研究。 证据：在新疗法的随机对照试验（RCT）证据出现之前，鉴于利妥昔单抗在其他自身免疫性疾病中的疗效，它常被用作AQP4-IgG血清阳性NMOSD的一线维持治疗。多项病例系列和回顾性分析显示利妥昔单抗在预防复发方面有效。一项开放标签试验显示利妥昔单抗在预防复发方面优于硫唑嘌呤。 RIN-1试验设计：RIN-1研究是一项在日本8家医院进行的多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床试验，发表于2020年。仅纳入AQP4-IgG血清阳性患者。患者按1:1匹配接受利妥昔单抗（静脉治疗：每周375 mg/m²，共4周，随后每6个月给予两次1000 mg输注，间隔2周）或安慰剂。两组各19例患者。入组前2年内，利妥昔单抗组12/19例（63%）、安慰剂组11/19例（58%）曾出现复发。研究周期为72周。 疗效：利妥昔单抗组无患者（0/19 [0%]）在研究期间复发，而安慰剂组有7/19例（37%）复发（CI: 12.3-65.5%，p=0.0058）。然而，样本量小无法可靠计算利妥昔单抗治疗的风险降低。对AQP4-IgG滴度的事后分析发现，安慰剂组患者的滴度升高或保持高水平，无一例降低。相比之下，利妥昔单抗组有6例（32%）患者的AQP4-IgG滴度逐渐下降，提示利妥昔单抗在不降低其余13例患者AQP4抗体滴度的情况下预防了复发。 不良事件：两组均有17/19例（90%）报告不良事件。输注反应在利妥昔单抗组更常见。无死亡发生。  3.1.2 Ublituximab 治疗机制：Ublituximab是一种靶向CD20的嵌合IgG1单克隆抗体，其寡糖的岩藻糖含量低。低岩藻糖含量使其与FcγRIIIa的结合亲和力更高，从而使其ADCC活性比利妥昔单抗高100倍。 证据：2019年发表了一项开放标签1期研究的结果。这是一项在5例AQP4-IgG血清阳性NMOSD患者中进行的安全性和概念验证试验。在发作后5天内，除甲泼尼龙（1 g静脉注射×5天）外，还给予一次Ublituximab（450 mg静脉注射）。主要结局是安全性，次要结局为疗效。扩展残疾状态量表（EDSS）评分从入院时（中位数=6.5）降至90天随访时（中位数=4）。2例受试者未达到完全B细胞耗竭，并在3个月内复发。尽管Ublituximab的不良事件主要为免疫抑制，但无机会性感染或严重不良事件。常见副作用包括腹泻、便秘、疲劳和中性粒细胞减少。  3.2 抗CD19治疗  3.2.1 伊奈利珠单抗 治疗机制：伊奈利珠单抗是一种靶向CD19的人源化IgG1单克隆抗体，CD19的表达范围比CD20更广。CD20存在于前B细胞、初始B细胞、成熟B细胞、记忆B细胞和一些浆母细胞上，而CD19是一种泛B细胞标志物，也存在于祖B细胞、浆母细胞和一些浆细胞上。CD19对B细胞也更具选择性，而CD20也可表达于部分T细胞。因此，对于AQP4-IgG血清阳性NMOSD的B细胞靶向治疗，CD19可能是比CD20更具吸引力的靶点。 证据：N-MOmentum试验设计：N-MOmentum是一项多中心、双盲、随机、安慰剂对照的2/3期伊奈利珠单抗试验，发表于2019年。该试验在25个国家99个中心进行。患者按3:1随机分配至伊奈利珠单抗组（n=174）和安慰剂组（n=56）。伊奈利珠单抗静脉给药，剂量为300 mg（初始负荷剂量为两剂，间隔2周，随后每6个月一次）。主要终点是首次NMOSD复发的时间。 疗效：由于明确显示出疗效，独立数据监查委员会提前终止了试验。伊奈利珠单抗组仅21/174例（12%）患者出现NMOSD发作，而安慰剂组为22/56例（39%）（风险比0.272 [95% CI 0.15-0.496]；p<0.0001）。在AQP4-IgG血清阳性患者中疗效更佳，伊奈利珠单抗组复发率为18/161例（11%），安慰剂组为22/52例（42%）（p<0.001）。尽管既往研究表明滴度不影响复发，但治疗后AQP4-IgG滴度尚未分析，可能为伊奈利珠单抗的作用机制提供见解。 不良事件：两组不良事件发生率相似（伊奈利珠单抗72% vs 安慰剂73%）。严重不良事件在安慰剂组更常见（9% vs 5%）。每组各发生1例死亡。安慰剂组患者死亡原因为与NMOSD复发相关的呼吸功能不全。伊奈利珠单抗组患者死亡原因为病因不明的CNS病变（鉴别诊断包括急性播散性脑脊髓炎、非典型NMOSD发作和进行性多灶性白质脑病）。 附加分析：对接受伊奈利珠单抗治疗≥4年的75例AQP4-IgG血清阳性患者（来自N-MOmentum试验的随机对照期和开放标签扩展期）进行的事后分析发现，13例患者发生18次发作。其中12次发作发生在治疗第一年，第2-4年每年2次。这表明伊奈利珠单抗的疗效可能在治疗第一年后增强。这可能适用于所有B细胞靶向治疗，因为利妥昔单抗治疗后早期复发也已有报道。这一现象的原因尚不清楚，但可能包括自身抗体从循环中清除所需时间、促炎细胞因子如BAFF的增加，以及B细胞释放AQP4-IgG。需要进一步研究评估伊奈利珠单抗治疗过程中B细胞耗竭、AQP4-IgG滴度和BAFF水平随时间的变化来回答这个问题。伊奈利珠单抗耐受性良好，研究期间有2例与伊奈利珠单抗相关的严重不良事件，无死亡。IgG水平随时间下降；然而，由于数量较少，无法确定严重感染与低IgG水平之间的相关性。亚组分析发现，无论发作定义、发作类型、基线残疾、种族、治疗史还是病程，伊奈利珠单抗相对于安慰剂的获益均保持不变。另一项分析显示，与安慰剂相比，伊奈利珠单抗降低了3个月EDSS确认的残疾进展风险。  3.3 CD19和CD20靶向治疗的感染风险 抗B细胞治疗可能导致低丙种球蛋白血症。虽然未经证实，但理论上抗CD19治疗的风险可能高于抗CD20治疗，因为CD19表达于更广泛的B细胞谱系。在N-MOmentum试验中，第197天时，伊奈利珠单抗组的IgG水平下降了4.0%，而安慰剂组上升了6.2%。低丙种球蛋白血症可导致继发性抗体缺乏，增加鼻窦肺和胃肠道细菌感染以及肠道病毒等病毒感染的风险。低丙种球蛋白血症可以是暂时性的，并且可能（部分或完全）可逆，但可能限制B细胞耗竭治疗的长期使用。一项针对MS患者使用奥瑞珠单抗（抗CD20）的研究发现，治疗5年后5.4%的患者出现低IgG水平。较低的基线免疫球蛋白水平导致治疗后水平较低，并且自身免疫偶尔可能是原发性免疫缺陷的首发表现。因此，我们建议在治疗前检查免疫球蛋白水平以及乙型肝炎/丙型肝炎和HIV血清学。潜伏性结核检测的作用尚不明确。虽然一些医生仅在高危患者中进行QuantiFERON检测，但美国风湿病学会建议在利妥昔单抗治疗前对所有患者进行更谨慎的检测。在英国一个结核病流行区进行的一项研究显示，接受生物制剂治疗的患者中潜伏性结核患病率为10%。即使在非流行区，接受免疫治疗的患者中潜伏性结核感染也可能频繁（>1%），这支持了对所有患者进行筛查的必要性。我们还建议每三个月监测全血细胞计数，每年监测IgG。如果IgG水平低（尤其是<500 mg/dL和/或反复感染），建议咨询临床免疫科医生，他们可建议是否需要预防性抗菌药物和/或IVIg替代治疗（初始每月0.4 g/kg，根据对感染率的影响和/或达到最低IgG浓度800 mg/dL进行调整）。在一项纳入8663例患者的研究中，利妥昔单抗后需要免疫球蛋白替代的患者比例为4.5%。注意，替代剂量远低于用于治疗免疫介导疾病的IVIg免疫调节剂量。低丙种球蛋白血症（治疗前或治疗后）并不是进一步B细胞靶向治疗的禁忌证。  4. 抗白细胞介素6治疗 4.1 托珠单抗 治疗机制：托珠单抗是一种靶向IL-6受体的人源化单克隆抗体。 证据：多项回顾性病例系列和报道提示托珠单抗在NMOSD治疗中有效。三项研究表明托珠单抗可降低NMOSD复发的绝对风险（ARR）。其中两项研究的对象是B细胞治疗失败的患者。 TANGO试验设计：TANGO试验于2020年发表，是一项开放标签、多中心、随机化、2期托珠单抗治疗NMOSD的试验。患者按1:1随机接受托珠单抗（8 mg/kg，每4周静脉注射一次）或硫唑嘌呤（2-3 mg/kg/天口服），每组各59例患者。托珠单抗组85%和硫唑嘌呤组90%的患者为AQP4-IgG血清阳性。研究周期为60周。 疗效：托珠单抗组的复发率（8/59，14%）低于硫唑嘌呤组（28/59，47%）（风险比[HR] 0.236 [95% CI 0.107-0.518]；p<0.0001）。 不良事件：托珠单抗的治疗相关不良事件发生率低于硫唑嘌呤（61% vs 83%）。最常见报告的不良事件为丙氨酸转氨酶升高、上呼吸道感染和尿路感染。每组各发生1例死亡。托珠单抗组死亡原因为脊髓炎上行至延髓。硫唑嘌呤组死亡原因为单核细胞增生李斯特菌引起的急性脑膜脑炎。  4.2 萨特利珠单抗 治疗机制：萨特利珠单抗是另一种靶向IL-6受体的人源化单克隆抗体。它采用回收抗体技术TM设计，使其在循环中存留时间更长，因此半衰期比托珠单抗更长。 证据：SAkuraSky试验设计：这是一项国际性、随机、双盲、安慰剂对照的3期试验。纳入了AQP4-IgG血清阳性和血清阴性的NMOSD患者。患者在基线口服免疫抑制治疗基础上接受萨特利珠单抗（n=41）或安慰剂（n=42）。萨特利珠单抗剂量为120 mg皮下注射，分别在第0、2、4周给药，此后每4周一次。萨特利珠单抗的中位治疗持续时间为107.4周。 疗效：萨特利珠单抗治疗组的复发率（8/41，20%）低于安慰剂组（18/42，43%）（风险比0.38；95% CI 0.16-0.88）。亚组分析显示在AQP4-IgG血清阳性NMOSD患者中疗效更佳（萨特利珠单抗组复发率为3/27 [11%]，安慰剂组为12/28 [43%]；风险比0.21；95% CI 0.06-0.75）。AQP4血清阴性亚组分析未见差异。 不良事件：两组严重不良事件（萨特利珠单抗17% vs 安慰剂21%）和感染（萨特利珠单抗68% vs 安慰剂62%）的发生率相似。注射部位反应在萨特利珠单抗组更常见（12% vs 5%）。其他常见不良事件包括中性粒细胞减少和肝酶升高。无死亡发生。 SAkuraStar试验设计：这是一项国际性、随机、双盲、安慰剂对照的3期试验，在13个国家44个中心进行，纳入AQP4-IgG血清阳性和血清阴性NMOSD患者。与SAkuraSky不同，萨特利珠单抗作为单药治疗，禁止同时使用其他免疫抑制剂。患者随机分配接受萨特利珠单抗（n=63）或安慰剂（n=32）。治疗持续至出现44次方案定义的复发或最后一名入组患者随机分配后1.5年，以先发生者为准。 疗效：萨特利珠单抗组19/63例（30%）患者复发，安慰剂组16/32例（50%）患者复发（风险比0.45，95% CI 0.23-0.89；p=0.018）。在AQP4-IgG血清阳性患者中，萨特利珠单抗组9/41例（22%）复发，安慰剂组13/23例（57%）复发（95% CI 0.11-0.63）。 不良事件：两组严重不良事件（萨特利珠单抗19% vs 安慰剂16%）和感染（萨特利珠单抗54% vs 安慰剂44%）的发生率相似。本试验中萨特利珠单抗组患者注射部位反应未报告更高频率（13% vs 16%）。  4.3 抗IL-6治疗的监测要求 由于对肝转氨酶的影响，建议监测肝功能（治疗前3个月每4周一次，随后1年每3个月一次，之后每年一次），此外还需监测全血细胞计数以发现中性粒细胞减少（治疗开始后4-8周，之后每年一次）。  5. 新兴治疗 Aquaporumab：Aquaporumab是一种非致病性人源单克隆抗体，与AQP4高亲和力结合。它由重组致病性单克隆AQP4-IgG生成。Aquaporumab的Fc区经过人工突变以消除其CDC和ADCC效应。它竞争性取代AQP4上的AQP4-IgG。Aquaporumab在体外模型和小鼠中减少了NMO病变。鉴于其高度特异的作用机制，预计治疗副作用最小，但可能包括产生针对aquaporumab的抗独特型宿主抗体。Aquaporumab看起来是一种有前景的治疗方法；然而，在其诞生十年后，尚无临床试验开始日期。此外，我们不确定靶向一个或多个特定可变区表位是否足以阻断多克隆抗AQP4反应，也不确定其本身是否具有免疫原性。所有这些都需要在人体研究中解决。  6. MOG-IgG相关疾病（MOGAD）  6.1 发病机制 MOG表达于少突胶质细胞表面，是髓鞘的次要成分。MOG的功能尚未完全阐明，但有证据表明它在髓鞘纤维粘附、微管稳定性调节以及通过补体途径的髓鞘-免疫系统相互作用中发挥作用。大多数人类MOG抗体不识别啮齿动物MOG，这阻碍了将动物MOG-IgG研究应用于人类MOGAD。然而，使用确实能识别啮齿动物MOG的人MOG-IgG并将其与髓鞘反应性T细胞一起鞘内注射的研究发现，这导致了脱髓鞘和补体沉积，提示该抗体具有致病潜力。该研究使用了高滴度抗体，因此可能提示较高滴度更可能具有致病性，而既往研究表明低滴度结果可能见于健康对照和疾病对照。尽管有一些证据表明持续性MOG-IgG滴度阳性可预测复发，但在MOG-IgG滴度可用作评估治疗疗效的标志物之前，还需要进一步研究评估血清转换的影响。在即将进行的MOGAD临床试验中，将MOG-IgG滴度作为替代生物标志物并将其数值与结局相关联非常重要，以确定其是否能成为治疗疗效的标志物。MOG-IgG的产生部位尚未完全阐明，但提出了两种循环自身抗体的来源：从次级淋巴器官生发中心反应中出现的浆母细胞，以及位于骨髓的长寿命浆细胞。次级淋巴组织中激活的B细胞也可能迁移到鞘内腔室进行克隆扩增并分化为浆母细胞，这可能与异位三级淋巴结构的形成有关。近期研究显示，脑脊液MOG-IgG水平高于从患者血清水平预期的值，并且偶有脑脊液中检测到MOG-IgG而血清中未检测到的情况，这也提示MOG-IgG的鞘内合成。大多数患者的MOG-IgG需要二价结合。由于二价结合的抗体据报道仅能弱结合C1q，补体通路在MOGAD中的作用可能不如AQP4-IgG血清阳性NMOSD中活跃。然而，补体在MOGAD中的作用存在争议，仍有待充分确定。活检和尸检标本显示静脉周围以及融合的皮质和白质脱髓鞘、CD4+ T细胞和粒细胞浸润以及补体沉积，一些研究显示MOG免疫染色缺失，而另一些则未显示。与AQP4-IgG血清阳性NMOSD不同，在MOGAD中AQP4免疫染色保留，星形胶质细胞通常也保留。与MS（其中MRI T2病灶随时间持续存在）相反，MOGAD的T2病灶在随访中常常完全消退，这可能为MOGAD更好的长期预后和缺乏继发进展性病程提供一些见解。与MS相比，MOGAD病灶消退频率高得多的病理生理基础尚不确定，但可能与MOGAD更强的再髓鞘能力有关。  6.2 B细胞作用 与健康对照相比，MOGAD患者（类似于AQP4-IgG血清阳性NMOSD）可能存在促炎和抗炎B细胞失衡，表现为调节性B细胞和IL-10+ B细胞减少，记忆B细胞以及滤泡辅助T细胞（Tfh）增加。然而，重要的是要记住这些结果来自一项采用细胞内染色的免疫表型研究。免疫表型研究很少被重复，并且对所研究细胞功能的结论有限。初始B细胞由Tfh细胞激活，激活的B细胞随后分化为分泌MOG-IgG的浆母细胞（【图2】）。不到50%的MOGAD患者外周血中存在MOG特异性B细胞，这与血清MOG-IgG水平无关，提示MOG-IgG的不同来源。血液中MOG特异性B细胞的鉴定对于未来选择MOG-IgG患者进行B细胞靶向治疗可能具有相关性。 图2  MOGAD的主要致病机制示意图 图2 MOGAD的主要致病机制。1-B细胞分化为分泌MOG-IgG的浆母细胞，该过程受IL-6促进；2-MOG-IgG进入血液循环并穿过血脑屏障；3-也存在部分MOG-IgG的鞘内产生；4-MOG-IgG与少突胶质细胞表面的MOG蛋白结合；5-炎症发生，释放IL-6和BAFF等细胞因子，并募集CD4+ T细胞和巨噬细胞；6-这些细胞损伤神经元和少突胶质细胞；最终结果为脱髓鞘。*  6.3 白细胞介素6作用 MOGAD患者发作期间脑脊液中Th17相关细胞因子（如IL-6）水平升高。如上所述，这在AQP4-IgG血清阳性NMOSD中也可见到，但在MS中未见。  7. 治疗策略 MOGAD的治疗也可分为急性发作治疗和慢性维持性预防发作治疗，我们同样以后者为重点。  7.1 急性发作治疗 我们建议对所有发作进行急性治疗。有证据表明早期糖皮质激素治疗可预防残留损伤。一线治疗为每日静脉注射甲泼尼龙1 g，共5天，替代方案为每日口服大剂量泼尼松龙1250 mg，共5天。有时考虑在数周至数月内口服糖皮质激素逐渐减量，以预防激素减停时的早期复发。大多数患者对糖皮质激素反应良好。对激素无反应者，二线选择为血浆置换和IVIg（尤其适用于儿童）。  7.2 预防发作的慢性治疗 与AQP4-IgG血清阳性NMOSD相比，MOGAD更可能为单相病程，发作后恢复较好。由于高达40-50%的患者病程保持单相，预防性治疗通常仅在复发后开始。但也有例外，特别是如果首次发作危及生命或使患者留下严重残留缺陷（如单眼失明）。与AQP4-IgG血清阳性NMOSD类似，某些用于MS的疾病修饰药物（IFN-β、芬戈莫德和他珠单抗）似乎无效。治疗选择包括口服免疫抑制、IVIg和单克隆抗体。在一项评估不同免疫抑制疗法预防MOGAD复发的疗效的研究中，IVIg的年复发率最低，其次是硫唑嘌呤，然后是利妥昔单抗。治疗证据来自病例系列和病例报告，多数为回顾性。由于缺乏1级证据且无FDA批准的治疗，迫切需要前瞻性、安慰剂对照的随机对照试验。  8. 治疗选择  8.1 抗CD20作用 利妥昔单抗：多项研究（包括一项荟萃分析）显示利妥昔单抗可降低复发风险。然而，它对MOGAD的疗效似乎不如对AQP4-IgG血清阳性NMOSD，多达一半的患者复发，有时即使在B细胞耗竭的情况下仍复发。  8.2 抗IL-6受体 托珠单抗：回顾性病例系列显示托珠单抗可降低MOGAD复发风险。  8.3 新兴治疗 Rozanolixizumab：Rozanolixizumab是一种靶向新生儿Fc受体（FcRn）的人源化IgG4单克隆抗体。FcRn负责细胞内IgG的再循环，抑制它可加速IgG的清除。因此Rozanolixizumab降低血浆IgG水平。2期试验已显示其在重症肌无力中的疗效和安全性，MOGAD的临床试验即将开始。头痛是最常见的副作用，发生率高达39%。  9. 讨论与结论 目前尚无头对头试验比较NMOSD和MOGAD的不同单克隆治疗选择。由于试验设计和基线患者特征的差异，直接比较很困难。例如，在比较NMOSD的B细胞耗竭治疗时，RIN-1试验中治疗组患者无复发，而N-MOmentum试验中治疗组有12%出现突破性复发。然而，RIN-1的患者数量少得多，且患者在入组前2年内的复发率较低，因此没有足够证据得出利妥昔单抗优于伊奈利珠单抗的结论。通过理解这些疾病的病理生理学，我们能够开发出高度靶向、有效的治疗方法。反过来，这些靶向治疗的疗效也有助于我们理解病理生理机制。在缺乏某种药物明确优效性证据的情况下，可能影响治疗选择的其它因素包括：该治疗是否获得许可、医生的经验/对治疗的熟悉程度、不良事件特征、可及性、患者偏好和费用。 用于MS的疾病修饰治疗对AQP4-IgG血清阳性NMOSD或MOGAD无效。NMOSD的急性治疗采用大剂量静脉糖皮质激素和血浆置换。AQP4-IgG血清阳性NMOSD有四种具有1级证据的预防发作治疗方案：依库珠单抗、伊奈利珠单抗、利妥昔单抗和萨特利珠单抗。托珠单抗也有一些使用证据，aquaporumab是一种有前景的新兴疗法。首次发作后即应开始治疗。MOGAD的急性治疗采用糖皮质激素，对激素难治者可选用血浆置换或IVIg。目前尚无MOGAD预防发作治疗的随机对照试验，观察性证据支持口服免疫抑制剂、IVIg、抗B细胞和抗IL-6治疗。由于MOGAD常呈单相病程，通常仅在患者出现疾病复发时才启动治疗。

5月3日，全球生物制药圈抛出了一枚重磅炸弹。比利时巨头优时比（UCB）官宣，将以最高22亿美元的天价，把美国临床阶段生物技术公司Candid Therapeutics整个吞下。20亿美元预付款，外加2亿美元里程碑付款，这在当前略显低迷的生物医药投融资环境中，无疑是一剂强心针。但这不仅仅是一次简单的“钞能力”展示，如果你看懂了这笔买卖的底牌，就会发现这其实是自身免疫疾病治疗领域一次具有颠覆意义的“降维打击”。 要知道，Candid这家公司极其年轻，2024年才在美国圣地亚哥成立，背后站着的是Ken Song博士等一众拥有丰富操盘经验的生物医药老将。成立短短不到两年，就能卖出22亿美金的身价，它的底气究竟在哪？答案只有四个字：硬核科技。具体来说，就是一种被称为T细胞衔接器（TCE）的下一代免疫治疗平台。这次收购，本质上是传统自免巨头UCB向下一个时代的免疫重置疗法提前交出的巨额门票。 要理解为什么UCB愿意砸下如此重金，我们得先搞明白，传统的自身免疫病药到底有哪些痛点，而Candid的技术又是如何精准破局的。 大家知道，像类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、IgA肾病、重症肌无力这些棘手的自身免疫病，本质上都是患者体内的免疫系统“发了疯”，产生了大量攻击自身组织的致病性抗体。而这些抗体的罪魁祸首，就是B细胞和浆细胞。多年来，医生们手里最好的武器之一，就是像利妥昔单抗这样的抗CD20单抗。它的逻辑很简单：找到并结合B细胞，然后把它们消灭掉。这确实是一个巨大的进步，但问题也随之而来。 首先，它清不掉浆细胞。浆细胞是抗体的制造工厂，它们躲在骨髓或组织深处，不表达CD20，所以单抗拿它们没辙。其次，即便清除了外周血的B细胞，只要生发中心和组织里还有漏网之鱼，疾病就会反复发作。患者不得不长期频繁用药，不仅痛苦，还容易引发感染等副作用。 正是在这种背景下，Candid团队提出了一个极为大胆的设想：能不能用T细胞衔接器（TCE）这种在肿瘤界已经大放异彩的技术，来对自身免疫病进行一次彻底的“格式化”？ TCE的机制非常巧妙，你可以把它想象成一个微型的“免疫桥梁”或者“生物导弹”。它是一个双特异性抗体，一只手紧紧抓住靶细胞（比如表达BCMA的浆细胞），另一只手抓住患者体内随时待命的T细胞（通过CD3分子）。一旦结合，它就强行把T细胞拉到靶细胞旁边，激活T细胞并将其转化为冷血杀手，直接释放穿孔素和颗粒酶，把靶细胞就地正法。这种杀伤力极其惊人，能够实现传统单抗难以企及的深度清除。 更绝的是，相比于CAR-T细胞疗法这种“抽自己血在体外改造再输回去”的昂贵且繁琐的操作，TCE药物是现成的“现货型”药物，无需个性化定制，无需强烈的淋巴清除化疗预处理，成本更低，可及性更高。它完美结合了单克隆抗体的靶向性、成药性，以及细胞疗法的爆表杀伤力。 Candid手里最核心的这张王牌，就是代号为cizutamig的双特异性抗体。它的一头靶向浆细胞和B细胞表面的BCMA（B细胞成熟抗原），另一头靶向T细胞的CD3。BCMA这个靶点在浆细胞上的表达极为特异且丰富，这就意味着cizutamig能够直捣黄龙，把那些隐藏的、持续分泌致病抗体的浆细胞连根拔起。 在设计这款药时，Candid的科学家展现出了极高的工程造诣。他们通过精细的氨基酸修饰，刻意调低了抗体与CD3结合的亲和力。为什么要这么做？因为T细胞如果被过度激活，会引发严重的细胞因子释放综合征（CRS），也就是所谓的“细胞因子风暴”，让患者高烧不退甚至危及生命。通过平衡细胞毒性和细胞因子释放风险，cizutamig在早期临床中展现出了令人惊喜的安全性，大多数患者的CRS仅为1级或2级，门诊用药即可控制，无需住院。 目前的临床数据堪称惊艳。在超过100名肿瘤和自免患者的评估中，cizutamig展现出了极强的深度清除能力。用药后，患者外周血和组织病变部位的B细胞、浆细胞几乎被一扫而空。而且，由于端掉的是抗体生产的老巢，它能带来白蛋白、免疫球蛋白等关键指标的快速改善。目前，该药物正在类风湿关节炎、IgA肾病、系统性红斑狼疮、系统性硬化症等多种重度自免适应症中开展1期临床，并计划在未来直接推进至2期研究。 除了cizutamig，Candid手里还有一把利剑——CND261。这是一款靶向CD20和CD3的TCE。虽然它也是清B细胞，但它的切入点与cizutamig形成完美互补。CND261同样采用了低CD3亲和力设计，在早期20多名自免患者的给药中，不仅实现了深层组织的B细胞耗竭，且CRS发生率不到20%，未发生一例神经毒性综合征（ICANS）。这两款药物一前一后，一套组合拳下来，基本上把自免致病B细胞群的各个发育阶段和藏身角落给全覆盖了。 不仅如此，Candid还在布局更为先进的三特异性抗体，比如CND319（CD19/CD20/CD3）和CND460（BCMA/CD19/CD3）。这种多抗原靶向策略就像是在免疫系统里部署了立体防空网，确保致病细胞插翅难飞。可以说，Candid虽然公司新，但它搭建的是一个梯度分明、极具前瞻性的TCE自免帝国。 那么，面对众多潜在的收购标的，UCB为什么偏偏对Candid如此痴迷？ 这就不得不提UCB目前的“中年焦虑”与战略野心了。作为一家拥有40多个国家布局、年收入近77亿欧元的全球巨头，UCB在自免领域其实已经有了两把刷子：一把是斩获颇丰的IL-17A/F抑制剂Bimzelx（比美吉珠单抗），另一把是近期大热的抗FcRn药物Rystiggo（rozanolixizumab）。 Bimzelx通过抑制炎症因子来控制病情，效果不错，但需要长期规律注射；Rystiggo则通过阻断FcRn受体，加速患者体内致病性IgG抗体的降解，起效很快，但半衰期短，同样需要频繁给药。这两款药虽然都能有效控制症状，但都无法改变疾病的进程，做不到“治本”。 UCB的CEO江睿甫（Jean-Christophe Tellier）显然并不满足于此。他曾多次公开表示，UCB的终极目标是实现“免疫重置”——也就是不只是压制免疫系统，而是通过深度清除致病细胞，让患者达到类似临床治愈的长效缓解状态。Candid的TCE平台简直就是为UCB量身定制的拼图！ 有了cizutamig，UCB的自免管线瞬间完成了代际跨越。从“抑制炎症”和“中和抗体”，直接升级到了“物理超度致病细胞”。这种多层次、全方位的布局，让UCB在面对复杂多变的重度免疫介导疾病时，拥有了极大的联用和序贯治疗空间。比如，先用抗FcRn药物快速降低抗体负荷救急，再用TCE药物进行深度清除以求长效；或者在IL-17药物响应不佳的患者中，切换到TCE路线。 更重要的是，UCB在今年3月还与中国德琪医药达成了合作，获得了BCMA/CD3 TCE药物ATG-031在亚洲以外的开发和商业化权益。再加上如今全资收购Candid，UCB在下一代自免疗法上的“BCMA+”平台战略已经呼之欲出。他们不再赌单一个体药物，而是要在多个B细胞靶点和疾病机制上全面开花。 从资本运作的角度来看，这也是一笔极其漂亮的收割。Candid在2024年成立时，曾拿下过高达3.7亿美元的融资，背后站着Venrock、Fairmount等一众顶级风投。对于初创生物科技公司来说，在当前的宏观环境下，与其自己苦哈哈地烧钱去死磕大规模2期、3期临床，承担极高的研发和商业化风险，不如趁着早期临床数据亮眼，直接把自己卖给UCB这样有全球临床推进能力和商业化铁军的巨头。20亿美元的真金白银落袋为安，投资人的回报率直接拉满。而对于UCB来说，花22亿买一个已经验证过机制、且即将进入关键临床的资产，远比自己从头研发要高效得多。 当然，任何前沿药物的研发都不可能一路坦途。虽然早期数据喜人，但TCE在自免领域的长期安全性依然需要严密监控。毕竟，把体内的B细胞和浆细胞清得干干净净，虽然去除了致病原，但也可能会让患者面临低丙种球蛋白血症的风险，更容易受到外界细菌病毒的侵袭。此外，虽然在早期患者中CRS可控，但在更大规模的人群中，尤其是在门诊环境下给药，是否能始终保持如此优秀的安全性曲线，还需要2期、3期临床的进一步验证。FDA和各国的药监部门在审批这类全新机制的first-in-class药物时，也必然会有更严苛的标准。 不过，尽管前路仍有挑战，但这无疑是自身免疫疾病治疗史上的一座里程碑。过去十几年，TNF-α抑制剂（如修美乐）统治了自免领域；过去的几年，IL抑制剂和FcRn拮抗剂轮番上阵；而现在，T细胞衔接器（TCE）正以一种势不可挡的姿态破局而来。 总而言之，UCB对Candid的这场22亿美元的天价收购，绝不是一时的头脑发热。它是传统药企在面对技术迭代时的危机感与进取心的交织，更是精准医疗时代下，“免疫重置”这一概念真正走向主舞台的鲜明信号。对于千千万万被重度自身免疫病折磨得痛不欲生的患者来说，这或许是一道迟来的曙光。整个医药界都在屏息以待，看这套“免疫桥梁”能否真正扛起下一代自免霸主的大旗。