IMAB-027

《Nature Reviews Drug Discovery》深度解读：从紧密连接蛋白到肿瘤治疗新入口 文献：Niwa Y, Matsushita S, Nakayama I, Kondoh M. Targeting claudins in cancer. Nature Reviews Drug Discovery, 2026. 本期看点 Claudin靶向治疗的意义，并不止于为胃癌增加一个新的可干预靶点，更在于推动肿瘤药物研发从传统的“抑制致癌驱动”进一步拓展至对组织谱系特征、肿瘤表面可及性及异常构象的利用。该综述系统梳理了27个Claudin家族成员的生理功能、肿瘤表达特征与成药基础，并重点比较了CLDN18.2单抗、ADC、双特异性抗体、CAR-T及其他新兴技术平台的临床证据、潜在优势与安全性挑战。文中所汇总的临床试验登记信息截至2025年11月7日。引言｜一个非致癌驱动蛋白，为什么能改善肿瘤患者生存 2026年，《Nature Reviews Drug Discovery》发表综述《Targeting claudins in cancer》，从基础结构、生理功能、肿瘤表达、药物工程和临床转化五个层面，重新审视Claudin家族的成药价值。 这篇综述最重要的意义，并不是再次罗列CLDN18.2赛道中的单抗、ADC、双抗和CAR-T，而是提出了一个正在改变肿瘤靶点筛选逻辑的问题：一个并不直接驱动癌细胞增殖、甚至可能承担肿瘤抑制性屏障功能的结构蛋白，为什么仍然可以成为有效治疗靶点？ 佐妥昔单抗已经给出临床答案。CLDN18.2并非典型的受体酪氨酸激酶，也没有被证明是胃癌细胞不可替代的生存依赖；它的临床价值来自另一组属性——在正常组织中表达范围相对受限，在肿瘤失去极性后表位更容易暴露，同时又位于细胞膜表面，可被抗体、ADC和工程化免疫细胞触达。由此，药物不必关闭肿瘤的核心信号通路，也可以把一个组织相关抗原作为定位坐标，将免疫效应或细胞毒载荷导向肿瘤。 Claudin的开发价值提示，肿瘤可干预靶点并不局限于驱动基因和异常信号通路，还可来自肿瘤细胞在黏附结构、膜蛋白构象、组织来源及空间分布上的特异性改变。一、Claudin家族生理功能及肿瘤治疗潜力梳理 Claudin家族于1998年被确认为紧密连接的核心结构蛋白，目前在人类中已识别出27个成员。每个Claudin通常包含4个跨膜区、两个较短的胞外环以及胞内N端和C端。相邻细胞膜上的Claudin通过顺式聚合和反式相互作用形成连续的紧密连接条带，封闭细胞间隙，并维持上皮细胞的顶端—基底极性。 图1｜紧密连接的结构。 紧密连接位于上皮细胞膜的顶端区域，由Claudin、Occludin、连接黏附分子（JAM）、Angulin和Tricellulin等多种蛋白共同构成。相邻细胞膜上的这些蛋白通过头对头的反式相互作用形成连续条带，封闭细胞间隙。位于胞质侧的闭锁小带支架蛋白ZO-1、ZO-2和ZO-3，可直接结合上述蛋白的羧基末端，并进一步将紧密连接复合物锚定于肌动蛋白细胞骨架。 在生理层面，Claudin至少承担三类功能。第一类是屏障功能，限制水、离子和大分子从细胞间隙无序通过；第二类是选择性通道功能，不同成员可形成阳离子或阴离子通道；第三类是“栅栏”功能，限制膜蛋白和脂质在顶端膜与基底外侧膜之间横向扩散，从而维持细胞极性。 因此，Claudin家族不能作为一个整体评估其成药安全性。不同成员具有特定的组织分布和生理功能：CLDN1参与维持皮肤屏障及肝内胆道屏障，CLDN5主要表达于内皮细胞，是维持血脑屏障完整性的重要组成；CLDN2和CLDN15在肠道形成旁细胞钠离子通道，并参与营养物质吸收；CLDN19则与肾小管旁细胞镁离子转运相关。动物基因敲除研究显示，部分Claudin成员缺失可导致皮肤屏障破坏、脱水、肠道营养吸收障碍及胚胎致死等严重后果；人类遗传学研究还发现，CLDN5、CLDN14和CLDN1等成员的功能异常分别与交替性偏瘫、遗传性耳聋和新生儿硬化性胆管炎等疾病相关。这些结果表明，每个Claudin靶点均需结合其正常组织表达、生理作用及靶向干预可能造成的正常组织损伤，独立评估其临床开发可行性。 图2｜Claudin家族的功能分类。 根据三项指标构建的三维分析，Claudin家族成员CLDN1至CLDN27可被划分为不同功能类别。这三项指标分别为：电导率，即上皮细胞单层离子通透性的定量指标；稀释电位，用于反映旁细胞通路的离子选择性；以及表达相应Claudin的细胞所形成的紧密连接（TJ）条带数量。 表1｜不同Claudin成员的生理功能、开发价值 这也是Claudin靶向药物研发长期推进缓慢的重要原因之一。对于这类广泛参与上皮屏障和离子转运的膜蛋白，肿瘤组织中的高表达只是成药评估的起点，并不足以证明其具有临床开发价值。研发过程中至少需要明确四个问题：该成员在正常组织中的表达范围和水平；其是否承担维持关键器官屏障或物质转运的必要功能；肿瘤发生后，胞外表位是否因细胞极性丧失或紧密连接破坏而暴露，并能够被药物有效识别；药物结合后，是否可能损伤正常组织或引发明显的在靶、非肿瘤毒性。 因此，Claudin成员能否进入临床开发，并不取决于肿瘤表达量这一项指标，而是取决于肿瘤与正常组织之间是否存在足够的表达差异、靶点在肿瘤细胞表面是否具有稳定的可接近性，以及正常组织损伤是否能够控制。只有这些条件同时成立，才可能形成可接受的疗效与安全性平衡。二、CLDN18.2为什么率先完成临床验证 CLDN18.2之所以能够在27个Claudin成员中率先实现药物获批，关键并不在于其参与肿瘤驱动，而在于其正常组织表达相对局限，并在肿瘤细胞极性丧失后暴露于细胞表面，从而形成可被药物识别且相对可控的治疗条件。 在正常组织中，CLDN18.2的表达主要局限于胃黏膜分化上皮细胞，而在胃腺干细胞区基本不表达。处于完整紧密连接结构时，其胞外区域的可及性相对有限。胃癌发生后，伴随细胞极性丧失和紧密连接结构破坏，CLDN18.2仍可保留于肿瘤细胞膜表面，其胞外表位也更易被抗体及其他靶向分子识别。正是这种正常组织表达受限、肿瘤表面可及性增加的特征，为CLDN18.2靶向治疗提供了重要的成药基础。 图3｜Claudin的四次跨膜结构及顺式/反式相互作用。短小胞外环和高度同源性，使高选择性结合分子的开发并不容易。 更关键的是，CLDN18.2主要存在于胃黏膜已经分化成熟的上皮细胞中，而胃腺体内负责持续更新黏膜的干细胞通常不表达这一蛋白。因此，CLDN18.2靶向药物虽然可能损伤部分正常胃黏膜细胞，引起恶心、呕吐或胃黏膜炎症，但通常不会直接清除承担组织更新功能的干细胞。只要干细胞群仍被保留，受损黏膜就具备一定的再生和修复能力。这并不代表相关毒性不重要，而是说明此类正常组织损伤存在一定的恢复基础，可通过预防性止吐、输注管理和支持治疗进行控制。 理解CLDN18.2时，还需要区分它在肿瘤发生中的生物学作用与其作为药物靶点的临床价值。现有证据并未证明胃癌细胞必须依赖CLDN18.2才能生长；相反，紧密连接受损及CLDN18.2表达下降，在部分情况下可能与胃黏膜损伤和肿瘤发生有关。但在临床治疗中，筛选的却是CLDN18.2高表达患者，因为药物需要借助这一蛋白识别并定位肿瘤细胞。换言之，CLDN18.2更接近一个具有组织来源特征的肿瘤表面标志，而不是传统意义上的致癌驱动因素。它能够成为有效靶点，主要取决于其在肿瘤细胞表面表达较稳定、在其他正常组织中分布较局限，并且可以被抗体或细胞治疗识别。 核心概念 传统靶向治疗多聚焦于肿瘤细胞生存和增殖所依赖的驱动分子；CLDN18.2的成药价值则主要来自其组织限制性表达及肿瘤状态下的膜表面可及性。药物可利用这一特征，将免疫效应或细胞毒载荷定向作用于CLDN18.2阳性肿瘤细胞。 三、同一个CLDN18.2，正在形成五种完全不同的药理路径 综述将CLDN18.2研发分为单克隆抗体、ADC、双特异性抗体、T细胞衔接器和CAR-T等主要模式。它们虽然识别同一个抗原，但对表达密度、内吞效率、免疫微环境和安全窗的要求并不相同。因此，CLDN18.2阳性并不意味着不同药物可以直接替代，也不能仅凭跨研究ORR高低判断技术路线优劣。 图4｜CLDN18.2靶向治疗的主要技术路线。 表2｜CLDN18.2不同技术路线的机制、优势与门槛。 单克隆抗体是目前临床验证最充分的路径。佐妥昔单抗结合CLDN18.2胞外环后，主要通过ADCC和CDC等免疫效应清除肿瘤细胞。它的优势在于药理机制、伴随诊断和联合化疗路径已经被III期研究验证。 Osemitamab代表第二代Fc工程方向。通过降低Fc岩藻糖化、增强Fc受体结合，可提高ADCC、CDC和抗体依赖性吞噬。这类设计试图在不引入细胞毒载荷的情况下提高效应强度，但也需要警惕正常胃黏膜上的免疫性损伤是否同步增加。 ADC的逻辑明显不同。CMG901将CLDN18.2抗体与MMAE连接，IBI343则搭载拓扑异构酶I抑制剂exatecan。只要抗体能够结合并发生内吞，载荷就可以直接杀伤肿瘤细胞；可扩散载荷还可能产生旁观者效应，覆盖邻近的低表达或阴性细胞。这使ADC更有机会应对胃癌中常见的空间异质性。与此同时，内吞效率、连接子稳定性、载荷毒性和正常胃黏膜暴露共同决定治疗窗。IBI343采用Fc沉默设计，正是希望削弱ADCC和CDC，把主要药效交给载荷，从而减少正常胃黏膜的免疫介导损伤。 双抗和T细胞衔接器进一步提高免疫杀伤强度。CLDN18.2×CD3分子把T细胞直接带到肿瘤细胞附近；CLDN18.2×CD47解除巨噬细胞“别吃我”信号；CLDN18.2×PD-L1试图把肿瘤定位与免疫检查点阻断整合在同一分子中。这些设计可以绕过肿瘤是否依赖CLDN18.2信号的问题，但也可能放大细胞因子释放和在靶非肿瘤毒性。其核心竞争力未必是更高亲和力，而是能否在肿瘤组织中实现足够激活，同时控制正常胃黏膜上的免疫反应。 CAR-T则将CLDN18.2从抗体靶点进一步推进为实体瘤细胞治疗抗原。CT041的随机研究证明，在经治胃癌和胃食管结合部癌中，CLDN18.2 CAR-T可以优于医生选择治疗。这一结果具有概念验证意义，但实体瘤CAR-T仍面临肿瘤浸润不足、免疫抑制、抗原异质性、细胞持续性、制造周期和成本等限制。 综述还列出BNT141、TAC01-CLDN18.2和LB4330等新平台。BNT141通过脂质纳米颗粒递送编码抗CLDN18.2抗体的RNA，使人体内短期生产与佐妥昔单抗序列相同的抗体；TAC平台则利用内源性TCR-CD3信号，而非传统CAR的人工激活结构。这些路径试图改善暴露、持续性或免疫控制方式，但距离确定临床位置仍有较长距离。四、关键临床数据真正说明了什么 表3｜综述汇总的CLDN18.2关键临床信号 从表面上看，不同CLDN18.2项目都在报告ORR、DCR、PFS和OS，但这些数字不能直接横向排名。佐妥昔单抗主要在未经治疗的一线人群中与标准化疗联合，并通过两项随机III期研究证明生存获益；CMG901和IBI343主要进入经治人群，承担的是后线有效性和耐药后覆盖任务；T细胞衔接器和CAR-T则更多面向难治、重度经治或免疫冷肿瘤。线次、基础治疗、表达阈值和患者选择的差异，往往比单个ORR数字更重要。 佐妥昔单抗的价值在于建立了完整的临床闭环：明确的伴随诊断、可复制的一线联合方案、两项独立III期生存获益以及可管理的机制性毒性。它证明了靶点，但并不意味着单抗已经解决所有CLDN18.2阳性肿瘤。 ADC的数据提示，CLDN18.2在后线仍具有药物递送价值。CMG901和IBI343在重度经治胃癌中均出现约29%的ORR，说明即使患者已经接受多线治疗，只要抗原仍存在并能够完成内吞，CLDN18.2仍可作为载荷入口。IBI343较高的DCR值得关注，但DCR包含疾病稳定，仍需结合缓解持续时间、PFS和患者症状获益判断真实临床价值。 IBI389在胃癌和胰腺癌中均观察到约30%的早期ORR，提示T细胞重定向可能突破部分免疫冷肿瘤。不过，早期研究中的剂量选择、入组阈值、细胞因子释放和长期耐受性尚未完全解决。CLDN18.2×CD3能否形成稳定治疗窗，仍需要更大规模研究回答。 CT041的随机数据则提供了另一层证据：CLDN18.2不仅能作为抗体结合位点，也可以支持细胞治疗在实体瘤中产生比较优势。但其绝对中位PFS和OS仍有限，说明抗原选择只是第一步，实体瘤微环境、细胞持久性和后续治疗同样影响最终结局。五、75%阈值背后 CLDN18.2赛道的另一个核心问题，是如何把免疫组化表达转化为真正的预测性生物标志物。佐妥昔单抗的伴随诊断使用VENTANA CLDN18（43-14A）RxDx，阳性定义为至少75%的肿瘤细胞出现中等至强度的膜染色，即2+或3+。 表4｜FAST研究到SPOTLIGHT/GLOW伴随诊断的阈值证据链 这一阈值并非任意设置。FAST研究最初纳入至少40%肿瘤细胞中高强度表达的人群，但亚组分析显示，约70%以上表达者的PFS和OS改善明显，而40%–69%人群未显示统计学显著获益。后续III期研究由此将门槛进一步收紧至75%。这说明对于依赖ADCC和CDC的单抗，仅仅“存在表达”并不足够，必须有足够比例的肿瘤细胞能够被免疫效应覆盖。 然而，75%是佐妥昔单抗药理机制和胃癌证据共同形成的阈值，不应被视为CLDN18.2家族药物的通用定义。ADC具有高效载荷和旁观者效应，可能在更低表达或更高异质性肿瘤中产生作用；CAR-T和CD3双抗对抗原密度、免疫突触和激活阈值的要求也与单抗不同。每一种药物都需要建立自己的表达—暴露—疗效—毒性关系。 同样，胃癌阈值也不能直接复制到胰腺癌、胆道癌、卵巢癌和肺癌。综述指出，胰腺癌中的CLDN18.2表达水平通常低于胃癌，沿用≥75%的标准是否合理尚不清楚。未来检测可能需要从简单的阳性/阴性，升级为对染色强度、阳性比例、膜完整性、肿瘤内空间异质性、原发与转移灶一致性及取材部位的综合评估。 文献同时提醒，75%仍依赖病理医师人工判读。即使VENTANA检测在跨实验室重复性方面表现较好，临界病例仍可能受到切片质量、抗体批次、肿瘤细胞识别和观察者差异影响。对于一条越来越拥挤的赛道，伴随诊断不是药物获批后的配套工具，而应从临床早期就与产品机制同步开发。六、恶心与呕吐，是CLDN18.2靶点生物学的一部分 CLDN18.2靶向治疗最有辨识度的安全性信号，是恶心、呕吐和胃黏膜损伤。GLOW研究中，佐妥昔单抗组恶心发生率为68.5%，对照组为50.2%；呕吐发生率分别为66.1%和30.9%。CMG901的I期研究中，恶心和呕吐也较常见。 这些不良事件不能完全归因于联合化疗。CLDN18.2本来就存在于正常胃黏膜分化上皮，抗体结合后可触发局部免疫效应和组织损伤。因此，胃肠道反应属于在靶非肿瘤毒性，是靶点生物学、药物效应机制和给药暴露共同作用的结果。 IBI343的设计提供了一个有价值的对照。该ADC通过Fc沉默降低ADCC和CDC，其早期研究中恶心和呕吐的严重程度相对较低。虽然不同研究之间不能简单比较，但这一现象支持一种工程思路：当载荷已经能够承担主要杀伤作用时，可以主动削弱Fc介导的正常胃黏膜免疫损伤，以扩大治疗窗。 综述还引用雪貂模型研究。佐妥昔单抗可稳定诱发呕吐，福沙匹坦能够有效抑制呕吐，多药联合止吐还能减轻胃组织损伤。这提示临床管理不能只把止吐视为提高舒适度的辅助措施，而应把首次输注、预防性止吐、输注速度、补液、营养状态和胃黏膜耐受性纳入完整治疗流程。 对整个Claudin家族而言，这一认识具有普遍意义。所谓“肿瘤选择性表达”通常是相对于正常组织而言，并不意味着靶点在正常组织中完全缺失。因此，只要正常组织仍存在一定表达，产品开发的关键就不是追求绝对无毒，而是明确相关毒性的发生机制、可预测性、可预防性和可逆性，并验证其是否能够在临床上与治疗获益形成可接受的风险—获益平衡。七、CLDN6、CLDN1和CLDN4能否复制CLDN18.2的成功 表5｜CLDN18.2之外，其他Claudin成员的开发机会与瓶颈 CLDN6是目前最被看好的下一位成员。它在胚胎干细胞和多能干细胞中表达，在正常成人体细胞中很低，却可在卵巢癌、生殖细胞肿瘤、子宫内膜癌和部分肺癌中重新激活。TORL-1-23等CLDN6 ADC在早期卵巢癌队列中观察到较高缓解率，CLDN6 CAR-T联合RNA疫苗扩增策略也显示出细胞扩增和抗肿瘤活性。 但CLDN6的真正难点不是有没有表达，而是能否与CLDN9精确区分。两者胞外环仅有少数氨基酸差异，而CLDN9在骨骼肌、骨、心血管系统和脑组织中存在表达。若抗体发生交叉结合，原本干净的肿瘤抗原可能迅速变成多器官安全性风险。ASP1650单抗未显示临床获益，也说明靶点表达、抗体特异性和效应机制缺一不可。 CLDN1和CLDN4的开发则指向另一个更前沿的方向：药物识别的可能不只是蛋白种类，还包括蛋白所处的亚细胞位置和构象。正常上皮中的CLDN1主要嵌入紧密连接，参与皮肤和胆道屏障；肿瘤细胞失去极性后，部分CLDN1出现在非连接膜区域，并参与基质重塑、纤维化和免疫排斥。ALE.C04正是选择性识别非连接型CLDN1，而不是全面清除所有CLDN1阳性细胞。 CLDN4同样在多种正常上皮表达，系统性高强度靶向可能缺乏足够治疗窗。ASP1002采用CLDN4×CD137双抗和静默Fc设计，希望只有在CLDN4阳性肿瘤局部才激活CD137共刺激，减少全身性免疫激活。这样的设计说明，后续Claudin药物竞争将越来越依赖条件性激活、构象选择和空间限制，而不只是提高抗体亲和力。八、这篇综述对创新药研发的五点启示 第一，肿瘤靶点不必等同于致癌驱动。CLDN18.2证明，组织限制性膜抗原同样可以支撑生存获益。对于缺少经典驱动基因的肿瘤，组织来源、分化谱系、膜蛋白构象和细胞极性可能提供新的成药入口。 第二，正常组织图谱必须前置。仅凭肿瘤转录组高表达筛选靶点远远不够，还需要了解蛋白在正常组织中的细胞类型、亚细胞位置、屏障功能和再生能力。CLDN18.2之所以可行，与胃干细胞区相对不表达密切相关；CLDN5之所以危险，则是因为其承担血管和血脑屏障关键功能。 第三，亚细胞定位可能比总表达量更重要。Claudin在紧密连接、非连接膜、胞质甚至细胞核中的功能和可及性完全不同。肿瘤中的异常转运和内吞不仅影响侵袭，也决定抗体是否能结合、ADC是否能内吞、CAR-T是否能形成有效免疫突触。 第四，生物标志物必须与药物机制绑定。佐妥昔单抗的75%阈值来自单抗效应和临床数据，而不是CLDN18.2天然存在的统一分界线。ADC、双抗、CAR-T以及不同癌种都需要独立建立阈值，未来伴随诊断可能走向多维度和数字病理。 第五，传统异种移植模型可能低估在靶毒性。许多人源Claudin抗体不结合小鼠同源蛋白，因此在小鼠肿瘤模型中看起来安全，并不能证明人体正常组织安全。综述建议发展人源Claudin敲入动物、种属交叉反应抗体和非人灵长类模型，以更真实地评估治疗窗。结语 佐妥昔单抗的获批并不意味着整个Claudin家族已经完成临床验证。CLDN18.2的成功建立在一组相对特殊的条件之上：正常组织表达受限、肿瘤表位暴露、胃干细胞区相对保留、伴随诊断可以执行，且胃肠道毒性能够通过规范管理被纳入治疗流程。其他Claudin成员能否复制这一路径，需要逐一证明自己的特异性和治疗窗。 从产业视角看，Claudin赛道下一阶段不会只是单抗、ADC、双抗和CAR-T项目数量的增加。真正拉开差距的，是企业能否把靶点生物学、抗体结构、药物效应机制、正常组织保护、检测阈值和适应证选择连接成完整闭环。 这篇综述最终扩展了肿瘤靶点的概念。过去，研究者主要追问癌细胞依赖哪一条信号通路；未来，还需要追问癌细胞保留了什么组织身份、暴露了哪些异常膜结构、这些结构在何种构象和空间位置下能够被安全触达。 CLDN18.2的临床成功表明，结构蛋白同样可以成为具有明确治疗价值的肿瘤靶点。Claudin家族能否进一步形成可持续拓展的药物研发平台，关键在于靶点评价能否从单纯关注表达水平，进一步转向对细胞类型、亚细胞定位、蛋白构象及治疗过程中动态变化的系统识别，从而明确哪些Claudin特征能够被药物选择性利用。 文献说明 本文基于用户提供的综述进行解读，原文图1–4经裁切后插入；中文表格根据原文正文及Table 1–4重新归纳，便于公众号阅读，不替代原始文献。文中临床试验状态和数据以该综述收录时间为准。版权声明 本文由 Biotech前瞻 基于公开文献独立整理与解读。文中原创文字及分析未经授权不得转载、搬运或改写；引用的研究数据、图片及图表版权归原作者、期刊及相关权利人所有。 本文仅用于学术交流与行业信息传播，不构成医疗或投资建议。