IMAB-027

01. 背景简介2016年，日本制药巨头安斯泰来（Astellas）以12.8亿欧元完成对德国生物技术公司Ganymed的收购，其核心资产为全球首个靶向claudin 18.2（CLDN18.2）的单克隆抗体IMAB362（Zolbetuximab，claudiximab）。作为first-in-class的创新疗法，Zolbetuximab是一种嵌合型IgG1单抗，通过特异性结合肿瘤细胞表面的CLDN18.2，诱导抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）和补体依赖性细胞毒性（CDC），招募免疫细胞杀伤肿瘤。此次收购不仅标志着CLDN18.2靶点从学术研究向临床转化的关键突破，更奠定了安斯泰来在胃癌靶向治疗领域的领先地位。图片源自：Nat Rev Clin Oncol. 2024 May;21(5):354-369. 在CLDN18.2靶向治疗领域取得重要突破的Zolbetuximab（商品名：VYLOY）抗体药物，正式于2024年迎来全球市场准入的关键进展。3月26日，日本厚生劳动省率先批准该药物用于Claudin 18.2（CLDN18.2）阳性、不可切除晚期或复发性胃癌的治疗，标志着全球首个CLDN18.2靶向治疗药物正式问世。随后，该药物于同年10月18日再获美国FDA批准，适应症扩展为CLDN18.2阳性、HER2阴性的局部晚期不可切除或转移性胃癌/胃食管结合部（GEJ）腺癌患者的一线治疗，由此成为美国市场首个CLDN18.2靶向抗体药物。这两项里程碑式审批不仅验证了CLDN18.2作为实体瘤治疗新靶点的临床价值，更为晚期胃癌患者提供了精准治疗的全新选择。2016年Ganymed公司被收购之际，其研发管线中除已进入临床阶段的IMAB362外，同样具有创新价值的是靶向Claudin 6（CLDN6）的首创抗体IMAB027——该候选药物当时正处于I期临床试验阶段。作为Claudin蛋白家族27个成员中的关键成员，CLDN6通过形成四跨膜蛋白结构维系细胞间紧密连接，在维持细胞极性和上皮屏障的通透性中发挥重要作用。该蛋白编码基因定位于16p13.3染色体，其分子量介于20-40 kDa，具有典型的四次跨膜拓扑结构：包含两个功能性细胞外环（ECL1/ECL2）以及位于胞内的N端和C端结构域。从表达谱特征来看，CLDN6属于典型的癌胚抗原，在正常成人组织中呈表观遗传沉默状态，但在胚胎发育阶段却呈现功能性高表达。这种严格的时空表达调控机制，使其在多种实体瘤（如卵巢癌、睾丸癌、子宫内膜癌等）中异常激活的特性更具治疗靶向价值——肿瘤特异性表达的生物学特征，结合其位于细胞膜表面的抗原暴露优势，共同奠定了CLDN6作为新型免疫治疗靶点的理论基础。02. First in class的CLDN6初登场IMAB027是一种针对Claudin 6（CLDN6）的首创单克隆抗体，CLDN6是一种特异性表达于癌细胞的胚胎紧密连接蛋白和癌症干细胞标志物，在超过55%的卵巢癌（OC）及其他多种癌症中均有表达。在一项首次人体、开放标签、剂量递增的I/II期临床试验（NCT02054351）中，研究评估了作为CLDN6靶向治疗领域的先行者，Ganymed公司开发的first-in-class单抗IMAB027（ASP1650）曾引发行业高度关注。该药物在临床推进阶段相继完成2项临床研究（NCT02054351和NCT03760081）。然而在2022年11月，安斯泰来公布的关键数据显示：尽管IMAB027表现出可接受的安全性特征，但在主要疗效终点（客观缓解率）上未达到预设阈值，独立数据监察委员会评估认为其未显示出具有临床意义的治疗获益。基于此，安斯泰来宣布终止该药物的全球临床开发计划。此次研发折戟虽令人遗憾，但相关临床数据为解析CLDN6靶点的生物学复杂性及优化后续药物开发策略提供了重要参考。IMAB027的I期临床研究（NCT02054351）是首次人体试验（FIH），采用剂量递增（Dose Escalation）和剂量探索（Dose Finding）设计，核心目标是评估IMAB027在人体内的安全性、耐受性、药代动力学（PK）特征以及初步抗肿瘤活性。2015年5月，Ganymed公司在ASCO会议公布了IMAB027的研究结果，截至2014年8月15日，共纳入12名患者，分别接受100、300、600或1000 mg/m²剂量的IMAB027治疗，每3周一次，直至疾病进展。患者的中位年龄为64岁，均为铂耐药疾病，且中位接受过4线既往化疗。研究中所有剂量水平的IMAB027均显示出良好的安全性和耐受性，未观察到剂量限制性毒性（DLT），最大耐受剂量（MTD）尚未达到。在记录的108起不良事件（AE）中，103起为1-2级（其中1级AE 82起，2级AE 21起），5起为3-4级（其中3级AE 4起，4级AE 1起）。研究者判断29起AE与IMAB027相关（其中1级AE 22起，2级AE 6起，3级AE 1起）。此外，1例患者报告了5起严重不良事件（SAE），包括1起2级过敏反应（研究药物相关）。此外已观察到IMAB027的初步临床疗效。基于这些初步I期数据，IMAB027可能为复发性晚期卵巢癌患者提供一种安全且耐受性良好的治疗选择，值得进一步临床研究。IMAB027的II期临床研究（NCT03760081）开放标签、单臂、多中心研究，旨在验证靶向其针对铂类化疗耐药或复发的男性生殖细胞肿瘤患者，探索单药治疗的潜力和安全性。2022年6月，关于ASP1650在复发性或难治性生殖细胞肿瘤（GCT）男性患者中的II期临床研究结果正式发表在《Investigational New Drugs》期刊。研究共纳入19名患者，未观察到剂量限制性毒性（DLT），确定了每2周1500 mg/m²的推荐II期剂量（RP2D）。然而，在治疗过程中，未观察到部分或完全缓解，总体反应率（ORR）为0%，中位无进展生存期（PFS）仅为1.18个月。尽管93.8%的患者存档肿瘤组织中检测到Claudin 6阳性表达，但ASP1650单药治疗未能显示出显著的临床疗效。安全性方面：ASP1650耐受性良好，36.8%的患者出现与药物相关的治疗相关不良事件，5.3%的患者出现与药物相关的严重治疗相关不良事件。根据研究方案，由于RP2D组中至少需要2个客观反应才能进入第二阶段研究，因此研究在第一阶段结束后终止。1. 第一部分（安全性导入期）：目的是确定ASP1650的推荐II期剂量（RP2D）。初始剂量在3名患者中进行评估，如果耐受良好，则根据贝叶斯最优区间设计进入下一个剂量水平。2. 第二部分（II期研究）：在RP2D确定后，最多可纳入34名患者，主要终点是确认的总体反应率（ORR）。研究采用Simon两阶段设计，允许在早期终止。如果在第一阶段的13名患者中观察到≤1例反应，则研究将终止。3. 治疗方案：ASP1650每2周静脉注射一次，最多12个周期。03. IMAB027衍生的核药表现2025年2月，中国工程物理研究院核物理与化学研究所杨宇川研究员和绵阳市中心医院杜小波教授为共同通讯作者在核医学顶级期刊《J Nucl Med》（中科院/JCR Q1区，IF=9.1）在线发表题为“177Lu-Labeled Anticlaudin 6 Monoclonal Antibody for Targeted Therapy in Esophageal Cancer”的研究结果。该研究立足于临床诊疗需求，首次针对食管癌患者开展了大规模样本的真实世界研究，系统分析了Claudin 6在食管癌中的表达水平。在此基础上，基于CLDN6的高表达特性，研究团队利用前文提到的人源化单克隆抗体IMAB027，分别与89Zr和177Lu放射性核素结合，开发了用于PET成像的[89Zr]Zr-DFO-IMAB027和用于治疗的[177Lu]Lu-DOTA-IMAB027。这一成果不仅为食管癌的精准诊断和靶向治疗提供了新的策略，更展现出巨大的临床转化潜力，有望为食管癌患者带来新的治疗希望。研究首先通过两个食管癌数据集（n=436）和109例食管癌患者的回顾性分析，评估了CLDN6在食管癌中的表达情况。结果显示，CLDN6在食管癌组织中的表达显著高于正常食管组织（79.8% vs. 0%），提示CLDN6可作为食管癌的诊断和治疗靶点。图1展示了CLDN6在食管癌中的表达分析通过高效液相色谱（HPLC）和薄层色谱（TLC）验证了标记产物的放射化学纯度和稳定性，结果显示两种药物的放射化学纯度均大于99%，且在体外稳定性良好。在TE-1-CLDN6荷瘤模型中，[89Zr]Zr-DFO-IMAB027显示出对CLDN6高表达肿瘤的高效成像能力，而[177Lu]Lu-DOTA-IMAB027则在治疗实验中表现出显著的肿瘤抑制效果。在11.1 MBq剂量组中，[177Lu]Lu-DOTA-IMAB027的肿瘤生长抑制率（TGI%）达到了101.74%，显示出高效的抗肿瘤作用。此外，在患者来源异种移植（PDX）模型中，两种剂量（3.7 MBq和11.1 MBq）的[177Lu]Lu-DOTA-IMAB027均显著抑制了肿瘤生长，且未观察到明显的体重下降或血液毒性。图3展示了放射性药物的体内实验结果总之，本研究不仅证实了CLDN6在食管癌中的高表达特性，还通过PET成像和放射性药物治疗实验，展示了CLDN6靶向治疗的潜力。[89Zr]Zr-DFO-IMAB027和[177Lu]Lu-DOTA-IMAB027的成功应用为食管癌的精准诊断和治疗提供了新的思路。这种基于CLDN6靶点的放射性药物治疗策略有望进一步拓展到其他CLDN6高表达的肿瘤类型，如卵巢癌、乳腺癌和胃癌等。04. 小结根据现有资料，针对CLDN6靶点开发的药物主要包括抗体药物偶联物（ADC）、单克隆抗体、双特异性抗体和嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（CAR-T）等，以下仅做部分介绍：★ADC：TORL-1-23是由TORL Biotherapeutics开发，通过靶向CLDN6递送微管蛋白抑制剂，针对卵巢癌、非小细胞肺癌等实体瘤，已进入临床2期，耐受性良好且显示出抗肿瘤活性，在治疗CLDN6阳性铂耐药卵巢癌的II期研究（NCT05262530）中显著优于传统化疗方案；第一三共的DS-9606于2022年进入临床I期研究，在2024年ESMO会议上公布的I期临床数据显示，其在剂量≥0.072 mg/kg时观察到初步疗效。在53名接受过多线治疗的肿瘤患者中（包括卵巢癌、生殖细胞瘤、胃/食管癌、非小细胞肺癌等多种癌症类型），有4人（GCT 2人、胃/食管癌和非小细胞肺癌各1人）确认了客观缓解。特别是在7名可评估的生殖细胞瘤患者中，两名确认客观缓解的患者持续治疗超过6个月。尽管DS-9606显示出一定的疗效，但其响应率在卵巢癌这一主要适应症上相对较低，卵巢癌亚组（n=18）未观察到客观缓解，可能与CLDN6异质性表达（仅38.9%患者为CLDN6 2+/3+）相关，需优化患者筛选策略。★双特异性抗体：BNT-142（靶点：CD3 x CLDN6）：BioNTech的双特异性T细胞结合剂，激活T细胞杀伤CLDN6+肿瘤，针对非小细胞肺癌、睾丸癌等，处于临床1/2期；CTIM-76（靶点：CD3 x CLDN6）可通过同时结合CLDN6和免疫细胞激活抗肿瘤免疫应答，研究重点关注卵巢癌复发人群，采用剂量递增和扩展队列设计，以确定最大耐受剂量（MTD）和推荐2期剂量（RP2D）；SAIL66是由中外制药（Chugai Pharmaceutical）开发的新一代CLDN6靶向双特异性抗体，通过其专有的Dual-Ig技术同时结合CD3（激活T细胞杀伤）和CD137（4-1BB，增强T细胞活性和持久性），在临床前研究中表现出对CLDN6的高选择性及优于传统T细胞接合剂的抗肿瘤活性，目前针对CLDN6阳性实体瘤（如卵巢癌、睾丸癌）的I期临床试验正在进行中；XmAb541（靶点：CD3 x CLDN6）：Xencor的双抗，针对生殖细胞肿瘤和子宫内膜癌等，临床1期启动中...★CAR-T细胞疗法：BNT-211是BioNTech研发的自体CAR-T细胞疗法，联合CLDN6 mRNA疫苗（CARVac），用于复发/难治性CLDN6+实体瘤（如卵巢癌、睾丸癌），处于临床1/2期，已观察到T细胞扩增和部分缓解。智慧芽检索: ( CLDN6 )CLDN6作为具备高度肿瘤选择性的癌胚抗原，其在卵巢癌、睾丸生殖细胞肿瘤、肺腺癌等实体瘤中呈现特异性高表达特征，且与疾病进展和不良预后呈强相关性。针对该靶点的治疗策略开发，不仅为克服传统疗法耐药性挑战提供了新机制，同时拓展了肿瘤精准治疗的分子边界。从技术演进维度，该领域未来突破或将聚焦四大方向：1. 联合免疫检查点抑制剂重塑免疫微环境；2. 基于双特异性抗体及抗体偶联药物（ADC）的技术迭代实现精准杀伤；3. 多靶点协同作用机制探索（如CLDN6/CD3、CLDN6/4-1BB等）；4. 伴随诊断体系优化与适应症扩展策略。值得关注的是，未来五年内多项关键临床试验数据即将揭盲（包括处于II期阶段的单抗药物TORL-1-23及BNT-142），这些研究结果或将重构CLDN6靶向治疗的价值框架——从当前妇科肿瘤领域（如卵巢癌、子宫内膜癌）及生殖细胞肿瘤的核心适应症，向肝细胞癌、非小细胞肺癌等瘤种延伸，迈向更广阔的实体瘤治疗领域。●核药Nature大子刊：筛选OncoACP3●医学影像AI的过去、现在和未来●97亿元核药新贵：OncoACP3的临床转化研究结果●基于[188Re]Re的新型FAP诊疗核药！声明：本文观点仅代表小核本人，视角局限，欢迎批评指正；如需转载，请务必注明文章作者和来源。如有其它问题，请在本平台留言或联系xiaoheshuoheyao777@163.com，小核将在第一时间处理。内容编辑 | 小核排版设计 | 小核媒体合作 | 科研宣传 | 转载开白xiaoheshuoheyao777（小核微信）