Ganymed Pharmaceuticals AG

After previous rejections, Astellas reached a milestone to celebrate over the weekend when its new stomach cancer treatment, Vyloy (zolbetuximab), received its first approval from the U.S. Food and Drug Administration (FDA). On Friday, the FDA officially approved Vyloy as a first-line treatment for ClDN18.2-positive adult patients with locally advanced unresectable or metastatic human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) negative gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma. This approval marks Vyloy as the first anti-ClDN18.2 (known as Claudin-18.2) drug approved in the United States, a transmembrane protein that has become a high-profile target in oncology. It has attracted the attention of several companies, including AstraZeneca, Leap Therapeutics, Legend and Moderna. The FDA approval specifically covers Vyloy in combination with fluoropyrimidine and platinum-containing chemotherapy agents. To ensure patient availability, the FDA has approved both Ventana Medical System and Roche's CLDN18.2-positive companion diagnostic test. In clinical studies, Vyloy has demonstrated significant efficacy. In the SPOTLIGHT study, which included 565 patients, the median progression-free survival (PFS) of patients in the Vyloy combined chemotherapy group was 10.6 months, which was significantly better than 8.7 months in the placebo combined chemotherapy group. At the same time, the median overall survival (OS) of patients in the Vyloy group was 18.2 months, which was also better than 15.5 months in the control group. Another GLOW study of 507 patients showed that Vyloy helped patients achieve a median PFS of 8.2 months, compared to 6.8 months in the placebo/chemotherapy group, and a median OS of 14.4 months and 12.2 months, respectively. It's worth noting that Vyloy's path to approval was not smooth. Despite being granted a priority review label by the FDA in July 2023, after receiving a full response letter in January, the FDA rejected the application for the drug due to unresolved deficiencies identified during pre-licensing inspections at third-party manufacturing facilities. However, Astellas responded quickly, announcing in late May that the FDA had accepted its resubmitted application. The approval of Vyloy is significant for Astellas. The company acquired its interest in Vyloy in 2016 when it acquired Ganymed Pharmaceuticals for $1.4 billion. Despite setbacks in the U.S. regulatory process, Vyloy has received several approvals overseas, including a successful listing in Japan. In addition, Vyloy has received regulatory approvals in Europe and the United Kingdom. While Astellas currently has a leading position in the anti-ClDN18.2 field, several other companies are also actively advancing clinical trials of related drug candidates. For example, Astrazeneca has invested tens of millions of dollars to acquire global rights to an antibody-drug conjugate that targets CLDN18.2. At the same time, while Merck has adjusted its business in this area, other companies such as Kellen are still showing positive research results and potential.

此次医博会由同写意策划，以“发展新质生产力，共享健康新未来”为主题，用全新的视角瞄准国内外医药及大健康产业发展前沿。诚邀海内外医药及大健康各界嘉宾齐聚中国医药城，共赴时代之约。展位/报告火热征集中！ 在今年早些时候遭到拒绝之后，安斯泰来终于可以庆祝其新型胃癌药物Vyloy（zolbetuximab）获批进入美国市场了。 10月18日，FDA批准Vyloy作为局部晚期不可切除或转移性、HER2阴性的胃癌或胃食管结合部腺癌（其肿瘤为CLDN18.2阳性）成人患者的一线治疗药物。 这也意味着，Vyloy成为美国首个获批的CLDN18.2抗体药物。该靶点又被称为Claudin 18.2，已成为抗肿瘤领域的热门目标，引起了阿斯利康、Leap Therapeutics、传奇生物、Moderna等公司的兴趣。 CLDN18.2在多种原发恶性肿瘤中异常激活和过度表达，尤其好发于消化系统恶性肿瘤，包括胃癌（70%），胰腺癌（50％），食管癌（30％）等，因此，靶向CLDN18.2的药物研发有望为更多的患者提供有效的治疗手段。但CLDN18.2的靶向药要发挥作用，需要与肿瘤细胞结合，如果患者CLDN18.2靶点表现不突出，药物的效果就会大打折扣。 Vyloy需与含氟嘧啶和铂类化疗联合使用。患者必须通过检测确认其肿瘤的CLDN18.2阳性，为此，FDA同时批准了Ventana Medical Systems和罗氏的一种新伴随诊断产品。 FDA的批准是基于两项III期试验（分别称为SPOTLIGHT和GLOW）的积极结果。 在565名患者的SPOTLIGHT研究中，接受Vyloy联合化疗的患者中位PFS为10.6个月，而接受安慰剂加化疗的患者中位PFS为8.7个月；Vyloy组的患者中位OS为18.2个月，而对照组患者中位OS为15.5个月。 而招募了507名患者的GLOW研究中，Vyloy帮助患者实现了8.2个月的中位PFS，而对照组为6.8个月。中位OS分别为14.4个月和12.2个月。 Vyloy的此次批准提前了几周，FDA审批日期定在11月9日。2023年7月，FDA授予Vyloy优先审查标签，但安斯泰来在今年1月收到CRL，其时间表被打乱。 安斯泰来当时解释称，FDA拒绝的理由是在对第三方生产设施进行许可前检查时发现了未解决的缺陷。FDA并未对Vyloy的临床数据（包括有效性或安全性）提出任何担忧，也未要求进行额外的临床研究。 5月底，安斯泰来表示，FDA已接受该药物的重新提交。 安斯泰来于2016年以14亿美元收购Ganymed Pharmaceuticals，由此获得Vyloy。尽管在美国监管方面遭遇挫折，但Vyloy已在国外拿到多项批准，包括安斯泰来所在的日本。今年3月，Vyloy已通过日本厚生劳动省的审批。 当时，安斯泰来宣称，Vyloy是全球首个获得批准的CLDN18.2靶向疗法。随后，该药还获得了欧洲和英国的监管批准。 虽然安斯泰来独占CLDN18.2药物的商业市场，但其他几家公司也正在研发临床试验候选药物。 去年，阿斯利康向KYM Biosciences预付了6300万美元，获得针对CLDN18.2的ADC全球权利，这是继2022年与Harbour BioMed签订2500万美元的协议进入该领域后的又一次加码。 与此同时，默沙东最近退回了科伦博泰针对CLDN18.2的ADC SKB315全球权利，减少了在该领域的投资。不过，科伦博泰在8月表示，该药物在早期测试中对CLDN18.2表达的胃癌显示出了积极疗效和可接受的安全性。 参考资料： 1.Astellas nabs class-first FDA approval for CLDN18.2 gastric cancer med Vyloy 2.全球首个！CLDN18.2抗体药物在日本获批 同写意媒体矩阵，欢迎关注↓↓↓

2024年过去的9个月，国家药品监督管理局（NMPA）共批准了70多款创新药，其中肿瘤药物22款，占比近30%，与去年持平。肿瘤领域是创新药物的集聚地，医药魔方将在本文中着重盘点2024年Q4有望在中国批准上市的5款重磅抗肿瘤新药，供大家参考。 晨泰医药：佐利替尼（Zorifertinib） 表皮生长因子受体（EGFR）突变的非小细胞肺癌（NSCLC）脑转移是靶向治疗时代的热点和难点。佐利替尼是针对EGFR基因19号外显子缺失（19Del）或21号外显子L858R突变（L858R）的新一代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI），专为治疗伴中枢神经系统（CNS）转移的EGFR敏感突变晚期NSCLS患者设计。经临床前和临床评估，该药具有100%的血脑屏障透过率，可以产生并维持脑组织和脑脊液中的有效药物暴露。佐利替尼最初由阿斯利康研发，2018年1月，晨泰医药与阿斯利康签订了合作协议，引进了该药。 随机、开放、国际多中心的II/III期EVEREST研究（NCT03653546）结果显示，与第一代EGFR-TKI吉非替尼或厄洛替尼相比，佐利替尼一线治疗伴有CNS转移的EGFR敏感突变晚期NSCLC患者表现出更优的颅内和全身抗肿瘤疗效，佐利替尼组的中位PFS（9.6 vs 6.9个月，HR=0.719，p=0.0024）、ORR（68.6% vs 58.4%，p=0.027）、中位DoR（8.2 vs 6.8 个月，p=0.0997）均优于对照组。佐利替尼组的颅内PFS为15.2个月，对照组为8.3个月（HR=0.467, P<0.001）；佐利替尼组的颅内ORR为75.0%，对照组为64.2%（OR=1.658）。安全性方面，佐利替尼的不良事件符合预期且可控。佐利替尼后续进展耐药时以T790M突变为主, 患者可序贯第三代TKI治疗，中位总生存期可达37.3个月。 佐利替尼是全球首个专门针对伴未经治疗CNS转移EGFR突变阳性NSCLC 患者开展注册性临床研究并取得显著成果的药物，2023年1月，晨泰医药宣布已提交佐利替尼的新药上市申请（NDA）并获得国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）正式受理。 第三代EGFR-TKI奥希替尼、阿美替尼和伏美替尼在一线治疗局部晚期/转移性NSCLC的注册临床研究（FLAURA、AENEAS、FURLONG等）中也显示出对CNS转移具有良好疗效，但数据均来源于亚组分析，样本量较少，患者基线欠均衡，证据级别相对较低。EVEREST研究产生的高级别临床证据表明，佐利替尼在包括有CNS转移症状的患者和各类分层中，均确定了一致的临床获益。佐利替尼一旦获批，将成为伴有CNS转移的EGFR敏感突变晚期NSCLC患者的治疗新选择。 安斯泰来：佐妥昔单抗（zolbetuximab） 佐妥昔单抗是一款first-in-class的靶向Claudin-18.2（CLDN18.2）的IgG1抗体，最初由德国Ganymed Pharmaceticals研发，2016年12月，安斯泰来收购了该公司。CLDN18.2主要在胃上皮细胞中表达，并在胃癌、乳腺癌、结肠癌和肝癌等原发性恶性肿瘤中高度表达。临床前研究表明，佐妥昔单抗通过激活两种不同的免疫系统途径（抗体依赖性细胞毒性和补体依赖性细胞毒性）诱导癌细胞死亡。 佐妥昔单抗联合化疗一线治疗HER2阴性、CLDN18.2阳性局部晚期不可切除或转移性胃或胃食管交界腺癌患者的疗效和安全性已在两项国际多中心、随机双盲III期临床研究（SPOTLIGHT研究和GLOW研究）中有所验证。SPOTLIGHT研究结果显示，相比于安慰剂联合mFOLFOX6（奥沙利铂+亚叶酸钙+氟尿嘧啶），佐妥昔单抗联合mFOLFOX6方案显著降低了患者的疾病进展或死亡风险（HR=0.75，p=0.0066），佐妥昔单抗组和安慰剂组的中位PFS分别为10.61个月和8.67个月；与安慰剂相比，佐妥昔单抗治疗也显著降低了患者的死亡风险（HR=0.75，p=0.0053），两组的中位OS分别是18.23个月和15.54个月。同样，GLOW研究结果显示，佐妥昔单抗联合CAPOX（卡培他滨+奥沙利铂）方案对比安慰剂联合CAPOX在该类患者中具有更优的疗效。 佐妥昔单抗是全球首个CLDN18.2靶向治疗药物，已在日本和欧洲获批上市。2023年8月，CDE受理了佐妥昔单抗一线治疗胃癌或胃食管交界处（GEJ）腺癌的上市申请，一旦获批，该药将成为HER2阴性、CLDN18.2阳性晚期胃癌患者的治疗新选择。 华东医药：索米妥昔单抗（mirvetuximab soravtansine） 索米妥昔单抗是ImmunoGen（已被艾伯维收购）开发的一款first in class叶酸受体α（FRα）ADC，由FRα结合抗体、可裂解的连接子和美登木素生物碱DM4组成。2020年10月，华东医药与ImmunoGen达成协议，获得了索米妥昔单抗在中国的开发和商业化权益。 2022年11月，索米妥昔单抗凭借单臂III期SORAYA研究的积极结果获FDA加速批准上市。随着验证性III期MIRASOL研究的顺利完成，索米妥昔单抗也在今年3月获得了FDA的完全批准，用于治疗既往接受过多达3种治疗的FRα阳性的铂耐药上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者。MIRASOL研究结果显示，相比于单药化疗（包括紫杉醇、聚乙二醇脂质体多柔比星或拓扑替康），索米妥昔单抗显著延长FRα阳性、铂耐药卵巢癌患者的OS（16.46 vs. 12.75个月，HR=0.67，P=0.005）和PFS（5.62 vs. 3.98个月，P<0.001）。 2023年10月，索米妥昔单抗的上市申请被CDE受理，并被纳入优先审评目录。索米妥昔单抗是全球首款FRα ADC，一旦在国内获批上市，将为铂耐药的晚期卵巢癌患者提供新的治疗选择。 礼来：匹妥布替尼（pirtobrutinib） 匹妥布替尼是礼来研发的first-in-class 非共价BTK C481S抑制剂。共价BTK抑制剂包括伊布替尼、泽布替尼、阿可替尼和奥布替尼，都是通过与BTK的C481残基结合，阻断ATP结合口袋，抑制BTK酶的活性从而发挥抗肿瘤作用，但C481突变会引起耐药，而非共价抑制剂匹妥布替尼不依赖C481也可与BTK高选择性结合，能够克服C481突变导致的耐药。 I/II期BRUIN研究显示，匹妥布替尼在接受过共价BTK抑制剂治疗的复发或难治性套细胞淋巴瘤（MCL）患者中，ORR达到了50%，13%的患者完全缓解。基于此，2023年1月，匹妥布替尼被FDA加速批准用于既往接受过至少二线系统治疗（包括BTK抑制剂）的复发或难治性套细胞淋巴瘤（MCL）成人患者，该药成为了FDA批准的第一个非共价BTK抑制剂。同年12月，匹妥布替尼被FDA加速批准用于既往接受过至少二线系统治疗（包括BTK抑制剂和BCL-2抑制剂）的慢性淋巴细胞白血病或小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）成人患者。 礼来于2023年12月向CDE提交了匹妥布替尼用于治疗既往接受过BTK抑制剂治疗的复发或难治性套细胞淋巴瘤（MCL）成人患者的上市申请，并获得了优先审评资格。匹妥布替尼是全球首款非共价BTK抑制剂，该药一旦在国内获批，将成为共价BTK抑制剂C481突变耐药患者的治疗新选择。 科伦博泰：芦康沙妥珠单抗 芦康沙妥珠单抗（sac-TMT/MK-2870）是国产首款靶向晚期实体瘤的新型人滋养细胞表面抗原2（TROP2）ADC。该药采用新型连接子进行开发，贝洛替康衍生的拓扑类异构酶I抑制剂作为有效载荷，药物抗体比（DAR）达到7.4。水解连接子允许细胞外pH敏感裂解和细胞内酶切，以释放膜渗透性有效载荷，从而实现「旁观者效应」。该设计旨在在体循环中稳定性保持与肿瘤细胞内ADC有效载荷释放之间达到更加有效的平衡。芦康沙妥珠单抗物采用差异化设计理念，提高了ADC稳定性并保持ADC生物活性，从而增强其靶向能力，也降低其脱靶和在靶脱瘤毒性，有望扩大治疗窗。 针对既往接受过治疗的局部复发或转移性三阴性乳腺癌（TNBC）患者的III期OptiTROP-Breast01研究显示，相比于化疗，芦康沙妥珠单抗将患者的疾病进展或死亡的风险降低69%（HR=0.31，P<0.00001）。芦康沙妥珠单抗组和化疗组的中位PFS分别为5.7个月和2.3个月。在OS的首次计划期中分析中，相比化疗，芦康沙妥珠单抗的OS显示出具有统计学意义的显著优势（HR：0.53；95% CI：0.36~0.78；P=0.0005)；芦康沙妥珠单抗的中位OS尚未达到，而化疗的中位OS为9.4个月。芦康沙妥珠单抗组和化疗组的ORR分别为43.8%和12.8%。 科伦博泰于2023年12月向CDE提交了芦康沙妥珠单抗用于治疗既往至少接受过2种系统治疗（其中至少1种治疗针对晚期或转移性阶段）的不可切除的局部晚期或转移性TNBC成人患者的上市申请，并获得了优先审评资格。吉利德的戈沙妥珠单抗是全球首个也是国内首个获批的TROP2 ADC，芦康沙妥珠单抗作为国产首款TROP2 ADC，一旦获批，将成为TNBC患者的治疗新选择。 Copyright © 2024 PHARMCUBE. All Rights Reserved. 欢迎转发分享及合理引用，引用时请在显要位置标明文章来源；如需转载，请给微信公众号后台留言或发送消息，并注明公众号名称及ID。 免责申明：本微信文章中的信息仅供一般参考之用，不可直接作为决策内容，医药魔方不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。