靶点介绍
起源与奠基,从紧密连接蛋白到首个靶向药物获批
在肿瘤靶向治疗的历史上,很少有靶点像CLDN18.2这样,从一个基础细胞生物学问题出发,最终演变为四条技术路线竞速的赛道。它的故事始于上皮细胞间一道不起眼的“密封条”。
构成这道屏障的某种蛋白,会在二十多年后成为实体瘤CAR-T的首张门票,并催生全球首个CLDN18.2靶向药物的获批。
三篇内容速览:
上篇:回溯CLDN18.2的发现史,从紧密连接蛋白家族的浮现,到Claudin 18的选择性剪接,再到)Sahin团队锁定CLDN18.2作为胃癌靶点,以及Zolbetuximab从收购到获批的八年长征。
中篇:聚焦中国力量的崛起,CT041如何从一次会议走廊的偶遇走向全球首款实体瘤CAR-T,以及中国药企如何在ADC赛道上以80%的全球管线占比实现“弯道超车”。
下篇:着眼未来格局,单抗、CAR-T、ADC、双抗四条技术路线深度对比,CLDN18.2在胃癌治疗版图中的生态位,以及未来三到五年的关键变量与风险。
本篇聚焦:我们将从紧密连接的超分子结构出发,理解CLDN18.2“藏起来”的生物学逻辑,并见证一个德国学者的好奇心如何与一家日本药企的野心碰撞,最终在2024年迎来首个药物的全球获批。
紧密连接里的发现
上皮细胞要形成一道屏障,靠的是一类叫做“紧密连接”的结构。1991年以来,构成紧密连接链的几种蛋白相继被发现,RVP.1蛋白、少突胶质细胞特异性蛋白(后来命名为Claudin 11)、TMVCF蛋白(后来命名为Claudin 5),这些零散的发现预告着一个蛋白质家族的浮现。
转折发生在1998年。日本京都大学的Mikio Furuse和Tsukita Shoichiro团队在鼠单层上皮细胞的紧密连接处,发现了能与ZO-1相互作用的Claudin 1和Claudin 2蛋白。这项工作首次系统性地将“Claudin”确立为一个蛋白质家族,并揭示其核心功能:维持细胞间分子交换的屏障,决定上皮细胞的极性。
下图展示了紧密连接的结构及Claudin蛋白在其中的位置:Claudin蛋白以四跨膜结构嵌入细胞膜,通过胞外环与相邻细胞的Claudin蛋白相互作用,形成封闭的屏障。
图1
图1 紧密连接结构及Claudin蛋白家族示意图
2001年,Tomoaki Niimi等人从Claudin基因家族中分离并表征了一个新成员,Claudin 18。这个基因有两个可选的第一外显子,通过选择性剪接产生两种亚型蛋白,即Claudin 18.1和Claudin 18.2。
最关键的区别在于表达位置,Claudin 18.1特异性表达于正常肺组织,而Claudin 18.2则限定在胃黏膜分化的上皮细胞中。
这个发现本身在2001年并没有引起太大波澜。但它埋下了一颗种子:一个只在胃黏膜表达的蛋白,如果胃癌细胞也表达它,那它就具备“肿瘤特异性靶点”的潜质。下图展示了Claudin 18基因的选择性剪接及两种亚型的组织表达差异。
图2 Claudin 18.1与Claudin 18.2的选择性剪接及组织分布
锁定靶点:从筛选到成药
真正把CLDN18.2从生物学概念推向药物靶点的人,是德国美因茨约翰内斯·古腾堡大学的Ugur Sahin教授,2020年因BioNTech的mRNA新冠疫苗而家喻户晓。
在2000年代中期,他只是一个专注于肿瘤免疫学的德国学者,做的是当时颇为前沿的事:从肿瘤组织中筛选能被自体T细胞或循环抗体识别的肿瘤相关抗原。
Sahin团队用肿瘤来源的cDNA表达文库,配合自体肿瘤特异性T细胞和循环抗体进行系统性筛选,最终锁定了CLDN18.2。
2008年,他们在《Clinical Cancer Research》上发表了关键论文,给出了一个让整个肿瘤学领域为之一振的数据:CLDN18.2在胃癌中高表达,但在正常组织中仅局限于胃黏膜的分化上皮细胞,其他健康组织几乎无表达。
这个发现有一个精巧的生物学机制:在正常胃黏膜中,CLDN18.2埋藏在紧密连接的超分子复合物中,单克隆抗体根本接触不到它。
恶性肿瘤的发生会破坏细胞间的紧密连接,导致CLDN18.2的表位暴露在肿瘤细胞表面,这意味着一个抗体药物可以识别并攻击肿瘤细胞,而对正常胃组织的干扰极小。下图展示了正常胃黏膜与胃癌组织中CLDN18.2的表位可及性差异。
图3 CLDN18.2在正常胃黏膜与胃癌中的表位暴露机制
Sahin和Özlem Türeci随后创立了Ganymed Pharmaceuticals,将CLDN18.2的抗体药物IMAB362推向临床。这家公司的起点,和后来他们在BioNTech的故事一样,都带有一种“从实验室发现到临床转化”的德国式严谨底色。
安斯泰来的赌注与Zolbetuximab的获批
Ganymed的故事在2016年迎来了转折。日本制药巨头安斯泰来以12.8亿欧元收购了这家德国Biotech,核心资产正是IMAB362,当时全球唯一进入临床阶段的CLDN18.2靶向单抗。
这桩收购放在当时的行业背景下是一步相当有魄力的棋。2016年的肿瘤免疫治疗热潮聚焦在PD-1/PD-L1和CAR-T上,胃癌领域则主要由HER2(曲妥珠单抗)和化疗主导。
CLDN18.2作为一个几乎没有临床验证数据的靶点,安斯泰来愿意付出近13亿欧元,说明他们看中的不仅是IMAB362这一个分子,更是一个“胃特异性靶点”可能带来的平台价值。
这条路的代价也很高,IMAB362(后来更名为Zolbetuximab)从收购到最终获批,又走了八年。2024年3月,日本厚生劳动省率先批准Zolbetuximab用于CLDN18.2阳性不可切除晚期或复发性胃癌,这是全球首个获批的CLDN18.2靶向药物。
同年10月,FDA批准其联合化疗一线治疗CLDN18.2阳性、HER2阴性的局部晚期不可切除或转移性胃/胃食管交界处腺癌,成为美国市场首个CLDN18.2靶向抗体药物。
中国NMPA则在2024年12月批准上市,商品名“威络益”。支撑这些审批的关键临床数据来自两项III期研究。
SPOTLIGHT研究显示,Zolbetuximab联合化疗组中位无进展生存期为10.61个月,对比安慰剂组的8.67个月显著延长(HR 0.75),中位总生存期达18.23个月对比15.54个月。GLOW研究则显示中位PFS为8.21个月对比6.80个月。两项研究结论一致,为CLDN18.2靶点的概念验证画上了句号。
Zolbetuximab的局限性同样清晰。它的适应症限于CLDN18.2高表达(≥75%肿瘤细胞膜染色强度2+/3+)患者,这部分人群约占胃癌的38.4%。更关键的是,它必须与化疗联合使用,单药疗效有限。一个需要用化疗“搭台”才能唱戏的靶向药,天花板是肉眼可见的。
小结
从紧密连接蛋白的发现,到Sahin锁定CLDN18.2,再到安斯泰来的收购和Zolbetuximab的获批,CLDN18.2完成了从“埋藏的蛋白”到“首个靶向药物”的跨越。但这只是序章。真正让这个靶点“出圈”的,是中国药企在CAR-T和ADC赛道上的集体冲刺。
中篇预告:2017年,北京大学肿瘤医院沈琳教授与科济药业创始人李宗海在一次会议走廊的偶遇,促成了一场持续八年的合作。2026年,舒瑞基奥仑赛获批,成为全球首款实体瘤CAR-T。
与此同时,中国药企在CLDN18.2 ADC赛道上以80%的全球管线占比实现“弯道超车”。敬请期待中篇:《中国竞速,从实体瘤CAR-T到ADC的全面爆发》。
关于海百
海百生物(HBind)成立于2016年5月,位于武汉市东湖高新区,是一家以“加速药物研发、守护人类健康”为使命,致力于创新生物药、抗体等各类靶向结合分子的开发和应用的高新技术企业,为全球创新药企和科研机构提供从抗原设计制备、抗体开发、筛选评价、工程化改造和生产的一站式抗体服务。
团队现已成功完成900+项目,形成多种属全平台的抗体等靶向结合分子开发能力。涵盖人、鼠、兔、羊驼等15个物种,包含流式单B、噬菌体、酵母、细胞、mRNA展示、杂交瘤共六大技术平台。
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【参考文献】
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