Pentetreotide

If people do not believe that mathematics is simple, it is because they do not realize how complicated life is. -- John Von Neumann 更多医学物理领域文章请关注《断层成像与物理算法探微》 胃肠胰神经内分泌肿瘤的靶向放射性核素治疗：从 β 发射体到下一代 α 疗法摘要 以 [177Lu]Lu-DOTATATE 进行的肽受体放射性核素治疗（peptide receptor radionuclide therapy，PRRT）是进展性胃肠胰神经内分泌肿瘤（gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors，GEP-NETs）的一种成熟治疗选择。尽管该方法在多数患者中可实现持久的疾病控制，但客观缓解率仍不高。靶向 α 疗法（targeted alpha therapy，TAT）通过递送具有更高线性能量传递（linear energy transfer，LET）的辐射，在增强肿瘤细胞毒性的同时限制脱靶损伤，已成为一种潜在的下一代策略。使用 α 发射体（包括 212Pb、213Bi 和 225Ac，而 211At 的证据较为有限）的临床前研究提示其具有抗肿瘤活性与可管理的毒性特征。早期临床试验与首次人体研究在特定患者人群中报告了初步的活性信号与可接受的短期安全性特征。然而，这些发现仍基于样本量小、异质性大且随访有限的队列。正在进行的临床试验对于更好地界定 α 疗法在当前治疗方案中的疗效、安全性与最佳定位至关重要。本综述总结了 PRRT 在 GEP-NETs 中的当前临床适应证，并讨论了优化其疗效的新兴策略，尤其聚焦于 α 类放射性核素疗法的发展。1. 引言 自核医学诞生之初，内分泌疾病就一直是诊断与治疗用放射性药物研发的重要领域。尽管许多内分泌肿瘤具有共同的胚胎学起源，但它们的表型特征使其成为核医学治疗格外有吸引力的靶点。这些特征包括表达特定受体，以及通过专有转运体摄取离子、胺类或肽类的能力。 系统给药的治疗性放射性核素这一概念，在示踪技术问世后不久便出现了。1946 年，Seidlin 等报道了使用碘-131（131I）治疗转移性分化型甲状腺癌[1]。该方法严格来说并不属于"载体化"治疗，因为它依赖甲状腺滤泡细胞通过膜蛋白——钠碘同向转运体（sodium-iodide symporter，NIS）——内化碘离子（I−）的生理能力[2]。尽管如此，它确立了一条基本原则：当与适当的生物靶向机制偶联时，系统给药的 β 发射放射性核素能够向肿瘤细胞递送选择性辐射。 在神经内分泌肿瘤（neuroendocrine neoplasms，NENs）中，这一原则已被转化为基于生长抑素受体（somatostatin receptor，SSTR）靶向的诊疗一体化策略[3]。NENs 分为分化良好的神经内分泌肿瘤（neuroendocrine tumors，NETs）与神经内分泌癌（neuroendocrine carcinomas，NECs）。本综述仅聚焦于 NETs。胃肠胰 NETs（GEP-NETs）常过表达 SSTR，尤其是 SSTR2，从而实现表型特异性的分子显像与靶向放射性核素治疗[4]。用 177Lu 标记生长抑素类似物（somatostatin analogues，SSA）的临床研发促成了肽受体放射性核素治疗（PRRT）的建立。这最终使 [177Lu]Lu-DOTATATE 获批成为进展性、SSTR 阳性 GEP-NETs 患者的标准治疗，并在无进展生存（progression-free survival，PFS）、肿瘤控制与生活质量方面显示出获益[5–9]。 尽管取得了这些进展，仍有多项未被满足的需求。虽然 β 发射体 PRRT 在多数患者中提供持久的疾病控制，但客观缓解率仍然不高[10]。此外，可能出现罕见但可能严重的长期毒性，包括血液学与肾脏并发症，并限制治疗的强化或重复给药[11]。诸如 PRRT 再挑战、联合方案以及使用 SSTR 拮抗剂等策略已被探索以提高疗效，但其更广泛的实施受制于累积毒性与对稳健前瞻性验证的需求。 在这一不断演变的格局中，靶向 α 疗法（TAT）已成为放射性核素治疗潜在的下一个方向。凭借高线性能量传递（LET）与短组织射程，α 发射体可在肿瘤细胞内诱导更严重的 DNA 损伤，同时限制对周围健康组织的照射[12]。多种 α 发射体，包括 225Ac、212Pb 和 213Bi，已在 NETs 中进入临床前与早期临床评估，但临床证据仍属初步。 本综述概述了 PRRT 在 GEP-NETs 中的当前临床适应证，并讨论了旨在提高疗效的演变策略，尤其聚焦于 α 类放射性核素疗法的发展与潜在临床整合。2. PRRT 的诊疗一体化与临床验证 NETs 的一个标志性特征是 SSTR 的过表达，尤其是亚型 2（SSTR2）[3,4]。生长抑素本身是一种肽类激素，通过五种 G 蛋白偶联受体亚型（SSTR1-5）调节内分泌与外分泌，这些受体可结合其两种生物活性形式（14 或 28 个氨基酸）的生长抑素，以及奥曲肽、兰瑞肽等合成类似物[13]。这些受体的激活可减少激素分泌，而 SSTR1、SSTR2 与 SSTR5 还参与抑制细胞增殖，SSTR3 则可诱导选择性凋亡。NETs 在 SSTR 表达水平上表现出显著异质性，但亚型 2、3 和 5 通常是最常见的[3]。SSTR 的这种过表达促成了基于放射性标记 SSA 的表型特异性全身显像[14]。最初的方法依赖使用 111In 标记 SSA 的单光子闪烁显像，即 [111In]In-DTPA-奥曲肽，随后逐渐被使用 68Ga 标记 SSA 的正电子发射断层显像/计算机断层显像（PET/CT）所取代。这些 PET 示踪剂具有更优的诊断性能，可实现精确分期，并有助于确认 NETs 分化良好的表型，因为 SSTR 表达与肿瘤生物学行为及更有利的预后密切相关[15]。重要的是，SSTR 显像在识别适合 PRRT 的患者方面也发挥核心作用。事实上，基于相同的分子原理，PRRT 采用 β 发射体标记的 SSA 得以开发，最初使用 90Y，后来使用 177Lu。迄今为止，仅有一种 SSTR 靶向治疗性放射性药物获得监管批准：[177Lu]Lu-DOTATATE（Lutathera®）。将高特异性分子载体（如 SSA）同时用于同一生物靶点的显像与治疗，是诊疗一体化范式的关键应用[16]。这一概念与更广泛的个体化医疗框架相一致——治疗根据个体患者疾病的分子特征进行调整[17]。在此例中，更普遍地说在核医学中，功能性分子显像充当"诊断伴侣"指导个体化治疗，此处即为用于 PET/CT 的 [68Ga]Ga 标记 SSA。一旦显像证实肿瘤过表达 SSTR 从而确认资格，治疗对应物则使用 [177Lu]Lu-DOTATATE。接受 [177Lu]Lu-DOTATATE 治疗的患者通常在给药当天或次日常规行全身闪烁显像，以确认肿瘤靶向适当，这利用了 177Lu 的 γ 射线发射。 里程碑式的 NETTER-1 试验为 PRRT 在进展性、分化良好、SSTR 阳性中肠 NETs 成人患者中的临床疗效提供了关键证据[18]。在这项 III 期试验中，四个周期的 [177Lu]Lu-DOTATATE（每 8 周 7.4 GBq）联合标准剂量奥曲肽长效释放剂（long-acting release，LAR）每 8 周一次（PRRT 完成后改为每 4 周一次）治疗，与单用高剂量奥曲肽（每 4 周 60 mg）相比显著延长了 PFS。在纳入的 229 例患者中，[177Lu]Lu-DOTATATE 组的中位 PFS 更长（28.4 个月），对照组为 8.5 个月，客观缓解率（objective response rate，ORR）分别为 18% 与对照组的 3%。最终分析还提示生存获益，尽管其统计学显著性因对照组交叉而减弱（48 个月 vs 36.3 个月）[8]。重要的是，该试验显示出良好的安全性特征，治疗相关 3 级或以上严重不良事件在 6% 的受治疗患者中报告[8]，且患者报告生活质量指标有显著改善[6]。这些发现支持 [177Lu]Lu-DOTATATE 于 2017 年获欧洲药品管理局（European Medicines Agency，EMA）、2018 年获美国食品药品监督管理局（U.S. Food and Drug Administration，FDA）批准，用于不可切除或转移性、进展性、分化良好且 SSTR 阳性的 GEP-NETs 成人患者[19]，并促使其被纳入主要国际指南，包括欧洲神经内分泌肿瘤学会（European Neuroendocrine Tumor Society，ENETS）与欧洲肿瘤内科学会（European Society for Medical Oncology，ESMO）的指南[5,7]。 与其他用于 NETs 的全身治疗（尤其是化疗、酪氨酸激酶抑制剂或雷帕霉素机制靶点（mechanistic target of rapamycin，mTOR）抑制剂）相比，PRRT 通常耐受良好。最常报告的早期不良事件是与氨基酸输注相关的恶心与呕吐。然而，在剂型改变后，这一副作用现已少见得多。患者可能在治疗后一周内出现乏力以及可逆的 1 级脱发。随着 177Lu 的使用与常规肾脏保护性氨基酸输注，重度肾毒性已变得罕见[20]。对于有明显肾功能损害（肌酐清除率 <40 mL/min）的患者，应避免或慎用 PRRT；当清除率低于 30 mL/min 时则禁用。血液学毒性通常出现在治疗后 4–6 周，随累积周期而增加，主要影响血小板与淋巴细胞计数，但大多为低级别（1 级或 2 级）。晚期严重毒性，包括骨髓增生异常综合征与急性白血病，已有描述但仍不常见，在一项大型荷兰队列中发生率分别为 1.5% 与 0.7%[21]。血液学毒性的预测因素仍未明确。 基于当前指南与临床实践，本文在图 1 中提出了一套为 GEP-NETs 患者选择 β 发射体 PRRT 的实用算法。该算法反映了 PRRT 的标准适应证，未涉及 PRRT 再挑战或 α 发射体方法等新兴策略，这些将在后续章节中讨论。 图 1 为胃肠胰神经内分泌肿瘤患者选择 β 发射体肽受体放射性核素治疗的实用临床算法。资格判定基于肿瘤分化程度、需要全身治疗升级的疾病状态、功能显像上保留的生长抑素受体表达，以及足够的肾功能与血液学功能。GEP-NET：胃肠胰神经内分泌肿瘤；PRRT：肽受体放射性核素治疗；SSA：生长抑素类似物。3. 拓展 PRRT 在中级别与高级别 NETs 中的作用 PRRT 在传统低级别 NET 适应证之外的潜在作用，近来受到越来越多的关注，尤其是在具有中等或更高增殖活性的肿瘤中。国际性随机 III 期 NETTER-2 试验纳入了新诊断的 Ki-67 介于 10% 与 20% 之间的 2 级 GEP-NETs，以及 Ki-67 ≤55% 的 3 级患者[22]。与 NETTER-1 试验相同，[177Lu]Lu-DOTATATE 每 8 周给药一次、共四个周期，并在 PRRT 期间联合每 8 周一次的奥曲肽 LAR 30 mg，此后改为每 4 周给药一次。对照组接受高剂量奥曲肽 LAR（每 4 周 60 mg），这一方案对于增殖活性更高的肿瘤可能并非最优。共纳入 226 例患者，其中 151 例分入 [177Lu]Lu-DOTATATE 组、75 例分入对照组。中位 Ki-67 为 16%（范围：12–25%），提示为中等侵袭性的疾病。中位 PFS 在 [177Lu]Lu-DOTATATE 组为 22.8 个月，对照组为 8.5 个月，ORR 达到 43%，提示 PRRT 在中度及高度增殖性 NETs 中可能仍保留具有临床意义的活性。 正在进行的 III 期 COMPOSE 试验（NCT04919226）通过比较 [177Lu]Lu-DOTATOC 与在该情境下更常用的治疗（mTOR 抑制剂或化疗），进一步探索 PRRT 在 2–3 级 GEP-NETs（Ki-67 介于 15% 与 55% 之间）中的应用[23]。 一项法国随机 II 期试验（OCLURANDOM）已在会议上报告，纳入 84 例进展性胰腺 NETs 患者，其中 37% 的患者 Ki-67 > 10%。与舒尼替尼相比，PRRT 与更高的 12 个月 PFS 率（80.5% vs 42%）、更高的缓解率（63% vs 28%）以及更长的中位 PFS（20.7 vs 11 个月）相关，但无总生存获益[24,25]。尽管 III 期 COMPETE 试验主要纳入 1–2 级肿瘤，但其中 2 级疾病的优势占比为 PRRT 在增殖活性更高的肿瘤中的活性提供了更多见解。该研究同样在近期大会上报告，比较了 [177Lu]Lu-依多曲肽（edotreotide）与依维莫司在 1–2 级 GEP-NETs（Ki-67 ≤20%）患者中的疗效。中位 PFS 在 PRRT 组报告为 23.9 个月，依维莫司组为 14.1 个月（HR：0.67–0.68）。PRRT 组也报告了更高的客观缓解率（约 20–30% vs <10%）。在包括 2 级肿瘤在内的各亚组中均报告了一致的获益，尽管详细的亚组分析仍有限。这些发现进一步支持在经选择的、具有中等增殖活性的肿瘤中考虑 PRRT[24,26]。由于这些结果目前基于会议报告的数据，解读时应审慎。 总体而言，这些前瞻性数据支持在经选择的、分子显像上具有足够 SSTR 表达的高级别 NETs 中考虑 PRRT。反映这些证据，近期 ENETS（2024）与 ESMO（2020）指南现已承认，[177Lu]Lu-SSA PRRT 作为一种可供讨论的治疗选择，即使在增殖指数更高的肿瘤中亦是如此[7,9]。 支持在高等级 GEP-NETs 中使用 PRRT 的主要前瞻性试验总结于表 1。 表 1 评估肽受体放射性核素治疗（PRRT）在中级别与高级别分化良好胃肠胰神经内分泌肿瘤（GEP-NETs）中的前瞻性临床试验 研究 人群 设计 主要疗效结果 临床意义 NETTER-2（III 期） 新诊断的 G2 与 G3（Ki-67 介于 10% 与 55% 之间）GEP-NETs [177Lu]Lu-DOTATATE + 奥曲肽 LAR 30 mg vs 高剂量奥曲肽 LAR 60 mg 中位 PFS 22.8 vs 8.5 个月；ORR 43% 提供了 III 期证据，支持 PRRT 在保留 SSTR 表达的中度至高度增殖性 NETs 中具有活性 OCLURANDOM（II 期）* 进展性胰腺 NETs；多数为 G2，37% 的 Ki-67 > 10% [177Lu]Lu-DOTATATE vs 舒尼替尼 12 个月 PFS 率：80.5% vs 42%；中位 PFS 20.7 vs 11 个月；ORR 63% vs 28% 提示 PRRT 在较高级别胰腺 NETs 中具有潜在疗效 COMPETE（III 期）a 进展性 G1–G2 GEP-NETs，以 G2 为主 [177Lu]Lu-DOTATOC vs 依维莫司 中位 PFS 23.9 vs 14.1 个月；G2 亚组中观察一致获益；ORR 20–30% vs <10% 提示 PRRT 在中级别 NETs 中的潜在获益；亚组数据仍有限 COMPOSE（进行中，III 期） 进展性 G2–G3 GEP-NETs（Ki-67 介于 15% 与 55% 之间） [177Lu]Lu-DOTATOC vs 最佳标准治疗（化疗或 mTOR 抑制剂） 进行中 将阐明 PRRT 相较于侵袭性 NETs 中常用全身治疗的地位 注：G，级别；NET，神经内分泌肿瘤；mTOR，雷帕霉素机制靶点；ORR，客观缓解率；PFS，无进展生存；PRRT，肽受体放射性核素治疗；SSTR，生长抑素受体。a 结果来自会议报告或期中分析，解读时应审慎。4. 提高 PRRT 疗效的策略与靶向 α 疗法的兴起 鉴于 [177Lu]Lu-DOTATATE 良好的疗效与安全性特征，以及晚期 GEP-NETs 患者可用的全身治疗选择有限，给予第二程 PRRT（通常称为 PRRT 再挑战，或再治疗 PRRT，下文简称 R-PRRT）的可能性激起了越来越多的兴趣。在开始再治疗前，通常认为有两条标准至关重要：(i) 初始 PRRT 后疾病控制持续时间有意义，通常定义为 PRRT 末次周期后至少持续 9–12 个月；(ii) 功能显像上存在充分且均一的 SSTR 表达[9]。当满足这些标准时，R-PRRT 可在不使患者暴露于其他全身治疗毒性的前提下提供额外的疾病控制。现有证据大多来自回顾性系列研究，总体支持 R-PRRT 的可行性。在这些研究中，R-PRRT 后的中位 PFS 约为 12 至 20 个月，取决于所给予的额外周期数以及初始疗程后所达到的 PFS 持续时间等因素[27–32]。尽管这些结果令人鼓舞，但仍需前瞻性验证以确定最佳的患者选择标准、再治疗方案与累积安全限值。 一项法国多中心、前瞻性、随机 II 期试验（ReLUTH，NCT04954820）目前正在解决这些问题[33]。该研究纳入在完成标准四周期 [177Lu]Lu-DOTATATE 方案后至少 12 个月进展的 1–2 级肠道 NETs 患者。受试者首先接受两个周期的 [177Lu]Lu-DOTATATE 作为再挑战治疗，随后随机接受另外两个周期或积极监测。 鉴于 NET 生物学的异质性以及治疗耐药背后的复杂机制，多项治疗策略正在研究中，以增强 PRRT 的效果。这些方法通常旨在改善肿瘤辐射剂量的递送、增强放射敏感性或优化配体-受体相互作用。然而，其中许多策略存在毒性增加的可能，尤其是血液学毒性。 将 PRRT 与细胞毒性化疗（最常用 5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）或卡培他滨-替莫唑胺方案）联合，已基于其放射增敏特性进行了探索。类似地，多激酶抑制剂与 mTOR 抑制剂也被提出作为 PRRT 的搭档，因为它们能够抑制参与 DNA 修复与肿瘤细胞存活的通路[34–38]。早期研究提示在特定情境下疾病控制可能改善，但毒性顾虑（尤其是持续性血细胞减少）仍是显著限制。因此，联合方案在推荐用于常规临床实践之前，应在设计良好的前瞻性试验中仔细评估。 一种提高 PRRT 疗效的新兴策略是使用 SSTR 拮抗剂替代激动剂。与 SSA 不同，其显著特征在于能够结合更多数量的 SSTR，无论其激活状态如何，且不被内化。这一特性导致肿瘤滞留时间延长，并可能提高递送至肿瘤的吸收剂量[39,40]。首项针对转移性 NETs（1 至 3 级）患者的人体研究显示，与 [177Lu]Lu-DOTATATE 相比，[177Lu]Lu-DOTA-JR11 的肿瘤剂量高 1.7 至 10.6 倍[41]。2023 年发表的一项 I/II 期研究结果报告，在各类 NETs 以及嗜铬细胞瘤和副神经节瘤中，疾病控制率为 94%、部分缓解率为 21.1%，尽管该队列有限[42]。虽然大多数不良事件可控，但在 40 例接受治疗的患者中观察到 2 例严重晚期血液学毒性（1 例骨髓增生异常综合征与 1 例急性白血病），凸显了长期密切监测的必要性。 近年来，α 发射体的治疗用途因其独特的放射生物学特性而引起了相当大的兴趣。α 粒子由两个质子和两个中子组成，在重放射性核素衰变过程中发射[43]。β 粒子的 LET 相对较低，约为 0.2 keV/μm，主要导致单链 DNA 断裂，双链断裂或电离较少见；而 α 粒子具有极高的 LET（50 至 230 keV/μm），主要导致不可修复的双链 DNA 损伤[12]。此外，β 粒子的组织射程较长，为 0.05 至 10 mm，会产生交叉火力效应，可能照射邻近健康细胞，从而增加毒性[44]。相比之下，α 粒子的行程很短，约为 50 至 100 μm。这些特性在靶肿瘤细胞内诱导频繁的双链 DNA 断裂与电离，从而增强细胞毒性，同时将邻近健康组织的辐射暴露降至最低[12,45]。 在众多 α 发射体中，由于生产方法、可获得性与半衰期方面的限制，仅有有限的一部分放射性核素适合临床使用[46]。225Ac、213Bi 与 212Pb 目前在 NETs 的诊疗一体化应用中最为成熟。与 177Lu 和 68Ga 一样，这三种均为金属放射性核素，与基于 DOTA 的螯合剂兼容，便于整合到现有的 SSA 中[47–49]。211At 因其 7.2 h 的半衰期与有利的显像发射，是另一种可能具有价值的 α 发射体。然而，其临床转化因回旋加速器生产相关的后勤限制以及肽类放射性标记方面的挑战而受阻[50,51]。目前用于 GEP-NETs 中 TAT 研究的放射性核素的物理特性总结于表 2。 表 2 临床前与临床研究中用于内分泌肿瘤 α 粒子治疗的 α 发射体的物理特性 放射性核素 半衰期 衰变方式 α 能量，MeV 组织内射程，μm 211At 7.21 h 1 α，1 EC 5.9 至 7.5 55 至 80 212Pb/212Bi 10.6 h/60.6 min 1 α，2 β− 6.1 至 8.8 40 至 100 213Bi 46 min 1 α，2 β− 5.9 至 8.4 40 至 100 225Ac 9.92 天 4 α，2 β− 5.8 至 8.4 50 至 85 注：EC，电子俘获；MeV，兆电子伏特。 有临床前证据提示 TAT 在 NETs 中具有潜力，尽管这些数据在很大程度上仍是探索性的，且来自异质性动物模型。最相关的临床前 α-PRRT 研究，包括不同放射性核素的有效性与毒性信号，总结于表 3。 表 3 使用 α 粒子疗法治疗神经内分泌肿瘤模型的临床前研究汇总 参考文献 放射性核素 肽 研究目的 疗效 毒性 Norenberg 等，2006 213Bi DOTATOC 在 CA20948 皮下胰腺 NET 模型中评估 213Bi-DOTATOC 的剂量-反应 活性 >11 MBq 时肿瘤生长显著受抑 一过性甲状腺功能异常；最高剂量时轻度肾炎；无重大慢性毒性 Miederer 等，2008 225Ac DOTATOC 在 AR42J 皮下异种移植中比较 225Ac- 与 177Lu-DOTATOC 225Ac-DOTATOC 的肿瘤重量下降更明显 高活性（>30 kBq）时肾小管坏死 Chan 等，2016 213Bi DOTATATE 在 CA20948 与 H69 异种移植模型中评估分次给药的 213Bi-DOTATATE 在所有肿瘤模型中均延长生存 无明显肾毒性 Chan 等，2016 213Bi DOTATATE 在 AR42J 异种移植中评估使用 L-赖氨酸的肾脏保护 低剂量与高剂量下均见肿瘤消退 肾摄取降低 50%；最大耐受剂量提高 Zhao 等，2018 211At SPC-奥曲肽 在表达 SSTR2 的异种移植中的生物分布与初步疗效 与对照相比肿瘤坏死增加 未评估 Rozgaja Stallons 等，2019 212Pb DOTAMTATE 在 AR42J 异种移植中评估 212Pb-DOTAMTATE ± 5-FU 的单周期与多周期方案 生存延长；多周期与联合治疗增强抗肿瘤疗效 所测剂量下无重大毒性信号 Tafreshi 等，2021 225Ac DOTATATE 在肺 NET 异种移植模型中评估 225Ac-DOTATATE 生存显著改善与肿瘤生长受抑 较高活性时慢性肾病 Lugat 等，2025 225Ac DOTATOC 在胰腺 NET 肝微转移的门静脉内小鼠模型中评估 225Ac-DOTATOC 生存获益显著，采用分次给药维持活性并延迟肿瘤检出 一过性中度白细胞减少；无严重肾或肝毒性 注：5-FU，5-氟尿嘧啶；NET，神经内分泌肿瘤；MTD，最大耐受剂量；s.c.，皮下。 早期研究在 2006 年显示，[213Bi]Bi 标记的 SSA 在表达 SSTR 的大鼠 NET 模型中实现了选择性肿瘤摄取，并显著缩小肿瘤体积[52]。组织病理学分析显示剂量相关的间质性肾炎，但对照组与治疗组之间的肌酐清除率无变化。未报告慢性血液学或肾毒性。更近期，2016 年 Erasmus MC 团队使用 [213Bi]Bi-DOTATOC 重新审视了 SSTR TAT，报告在多种异种移植小鼠模型中具有显著抗肿瘤活性。在荷 CA20948 或 NCI-H69 肿瘤的小鼠中，治疗显著延缓了肿瘤生长，与基线肿瘤体积无关，并在部分病例中诱导了长期肿瘤控制、生存超过 90 天[53]。生物分布研究证实肾脏摄取高且持久，促使人们评估肾脏保护策略。一项补充研究显示，预先给予 L-赖氨酸显著降低了 [213Bi]Bi-DOTATOC 的肾脏蓄积，并提高了最大耐受剂量，从而在不影响肿瘤摄取的情况下大幅减少肾毒性[54]。 [225Ac]Ac 标记 SSA 的临床前评估也提示其在 NET 模型中具有抗肿瘤活性。一项 2008 年的初步研究在 AR42J 异种移植小鼠中使用 [225Ac]Ac-DOTATOC，显示肿瘤摄取迅速而持久，并且与 [177Lu]Lu-DOTATOC 相比，在较高活性下对肿瘤生长的延迟更明显，尽管在活性高于 30 kBq 时出现了剂量限制性肾毒性[55]。另一项使用 [225Ac]Ac-DOTATATE 在两种肺 NET 模型（NCI-H69 与 NCI-H727）中的研究提示具有抗肿瘤疗效与生存延长，在活性高达 111 kBq 时未观察到肾脏组织病理学异常[56]。最后，本课题组 2025 年的一项研究使用了通过门静脉内注射 AR42J 细胞建立的胰腺 NET 肝微转移小鼠模型，显示 [225Ac]Ac-DOTATOC 在累积活性高达 240 kBq 时无可检测毒性，并证明与接受非放射性标记 DOTATOC 的小鼠相比，总生存显著改善[57]。 212Pb 是一种间接 α 发射体：它衰变为 212Bi，后者在发射一个 β 粒子与一个 α 粒子后进一步衰变为 208Pb[49]。为提高 212Pb 放射性标记的稳定性，Orano Med（法国）与 RadioMedix（美国）开发了一种新型 SSA——DOTAMTATE[58]。在皮下 AR42J 小鼠模型中，[212Pb]Pb-DOTAMTATE 显示出长达 24 h 的持续肿瘤摄取，并有一过性的肾脏与胰腺蓄积，后者经 L-赖氨酸预处理后减少。毒性研究显示总体耐受性良好，采用单次给药（370 至 740 kBq）或多周期方案均实现了有效的肿瘤控制。值得注意的是，每两周一次、共三个周期、每次 370 kBq 的方案显著提高了疗效，而与 5-FU 联合则取得最佳结果，79% 的动物在治疗后长达 31 周内保持无瘤。 这些发现支持 TAT 在 NETs 中的可行性，并为后续的临床评估提供了依据。 尽管目前尚无关于 225Ac 与 212Pb 类疗法在 NETs 中疗效与毒性的直接比较数据，但这两种方法之间存在重要的放射生物学与实际差异。225Ac 是一种真正的 α 发射体，其衰变链释放多个 α 粒子，导致能量沉积极高并可能增强肿瘤细胞毒性，但也引发了对累积毒性与子体核素再分布的担忧。相比之下，212Pb 提供更可控、寿命更短的 α 发射，可能具有更有利的安全性特征与更好的剂量学可预测性。支持这些差异的是，来自非 NET 模型的间接临床前证据提示，225Ac 类疗法可能实现更持久的肿瘤控制与更长的生存，而 212Pb 类方法，尤其是在分次给药或预靶向策略中使用时，可提供有效但较短暂的缓解，且毒性特征可能更易管理[59]。这些互补的特性对治疗排序与优化可能具有重要意义。 在针对 NETs 研究的 α 发射体中，211At 仍是开发难度最大的，且 NET 特异性的临床前数据仍极为有限。在 2018 年的一项探索性研究中，Zhao 等使用 SPC 辅基（SPC：N-琥珀酰亚胺基 5-(三丁基锡烷基)-3-吡啶甲酸酯）将奥曲肽与 211At 偶联，并在人工改造过表达 SSTR2 的皮下 A549 肺腺癌模型中进行了评估[60]。该模型并不代表真正的 NET 模型，因此仅应视为 SSTR 靶向 211At 疗法的间接概念验证证据。在荷瘤小鼠中，[211At]At-奥曲肽比对照组产生了更多的组织学肿瘤坏死，但未报告定量疗效或生存数据，凸显了现有临床前证据极为初步的性质。 评估 NETs 中 α-PRRT 的临床研究已在两种不同的临床情境中进行：β-PRRT 后进展患者的治疗，以及 PRRT 初治患者的治疗。这两种方法针对不同的治疗问题，因此应分别解读。 α-PRRT 的初步临床开发主要聚焦于既往 β-PRRT 暴露后进展的患者。NETs 中首次在人体给予靶向 α 疗法的报道见于 2014 年[61]。7 例进展性 NETs 伴肝转移、被认为对 β 发射体 PRRT（β-PRRT）难治的患者接受了治疗。患者经肝总动脉接受 [213Bi]Bi-DOTATOC 动脉内注射，采用每两个月一次的活性递增方案（1.0 GBq、1.5 GBq，随后 2–4 GBq）。所有患者均接受静脉氨基酸输注以保护肾脏。最大累积活性为四个周期 20.8 GBq。尽管队列非常小，所有患者均报告了肿瘤缓解。短期毒性特征看似可控：仅 1 例患者在治疗后两年出现血清肌酐升高，血液学毒性似乎低于 β 发射体通常所见。然而，1 例患者在 TAT 后 24 个月、初始 β-PRRT 后 5 年发生骨髓增生异常综合征，因果关系难以确定；该病变随后进展为急性白血病。第 8 例弥漫性骨髓浸润的患者接受了 3.3 GBq [213Bi]Bi-DOTATOC 的全身注射，未出现急性血液学毒性。2018 年发表的一份更新报告指出，此后已有 21 例患者接受动脉内治疗、4 例接受全身治疗[47]。 在一项小型回顾性队列中，Ballal 等报告了 [225Ac]Ac-DOTATATE 在 32 例对 β-PRRT 难治的 GEP-NETs 患者中的首次临床经验[62]。患者每两个月接受两个周期的 100 kBq/kg（并给予肾脏保护）。若 [68Ga]Ga-DOTATOC PET/CT 显示疾病稳定或部分缓解，则允许增加周期。在两个周期后可评估的 24 例患者中，疾病控制率报告为 100%，部分缓解 62.5%、疾病稳定 37.5%，尽管这些结果是在一个小规模且经过选择的队列中获得的。17 例患者的嗜铬粒蛋白 A 水平下降 >50%，临床症状改善。毒性分析显示无 3–4 级肾脏、肝脏或血液学不良事件，尽管随访仅限于 8 个月，无法对慢性肾脏与血液学毒性进行有意义的评估。 2021 年，Kratochwil 等回顾性分析了 39 例接受 [225Ac]Ac-DOTATOC 治疗的患者，以确定单次治疗的最大活性与可耐受的累积活性[62]。在该研究中，由于主要目标是确定最大耐受活性，剂量以绝对给药活性（MBq）而非按体重调整的数值（kBq/kg）报告。在活性 ≤44 MBq 时出现轻至中度血液学毒性（1–2 级），而较高活性则导致毒性增加（>45 MBq 时为 3 级，60 MBq 时为 4 级）。在接受多个周期的患者中，若在没有充分降低的情况下重复初始高活性，急性血液学毒性更为明显。通过剂量去递增方法，作者确定每四个月 20–25 MBq、累积活性 60–80 MBq 的方案耐受良好。慢性肾毒性表现为肾小球滤过下降，与 β 发射体所观察到的相似，且与注射活性或既往治疗无明确相关性。 该团队的另一项研究在 91 例 GEP-NETs 患者中评估了 [225Ac]Ac-DOTATATE（100–120 kBq/kg）联合作为放射增敏剂的卡培他滨（每个 TAT 周期的第 0 至 14 天每日 2 g）[63]。中位 PFS 与 OS 均未达到。疾病控制率为 80%，未观察到显著的肝或肾毒性，1 例患者出现 3 级血小板减少。 一项正在进行的国际 Ib/III 期试验 ACTION-1（NCT05477576）目前正在评估 [225Ac]Ac-DOTATATE（RYZ101）与标准治疗（包括高剂量 SSA、依维莫司或舒尼替尼）在既往接受过 [177Lu]Lu-SSA 治疗的进展性 GEP-NETs 患者中的疗效。该研究计划入组 288 名受试者，预计于 2028 年完成。 更近期，α-PRRT 也在 PRRT 初治患者中进行了研究，这提出了关于 α 发射体在治疗算法中更早期定位的独特问题。 2022 年，继令人鼓舞的临床前数据之后，[212Pb]Pb-DOTAMTATE 的首次人体临床评估发表[64]。该试验纳入表达 SSTR 且既往未接触过 PRRT（无论是 177Lu、90Y 还是 α 发射体）的 NETs 患者。20 例患者按剂量递增设计入组。在最高剂量水平（每 8 周四个周期、每次 2.50 MBq/kg）接受治疗的 10 例患者中，未报告严重不良事件，ORR 达到 80%。这些初步发现提示 α-PRRT 在 PRRT 初治患者中具有潜在活性，并提出了关于 α 与 β 发射治疗最佳排序的重要问题。 继这些初步结果之后，一项 II 期研究（NCT05153772）目前正在进行。其目的是评估 [212Pb]Pb-DOTAMTATE 在不可切除或转移性、且在接受至少一线非放射性标记 SSA 治疗后进展的 NETs 患者中的疗效与毒性。正在评估两个队列：PRRT 初治患者，以及既往接受过完整四周期 [177Lu]Lu-SSA 疗程的患者。 在这些使用既有生长抑素类似物的方法之外，更新的诊疗一体化化合物目前正进入极早期的临床评估，进一步拓展了 α-PRRT 策略的格局。一种新型 SSA 通过聚乙二醇连接子将铅特异性螯合剂（PSC）与 Tyr3-奥曲肽偶联（PSC-PEG-TOC，也称为 VMT-α-NET），已被开发为使用 203Pb 显像、212Pb 治疗的诊疗一体化药物。临床前评估显示其体内稳定性改善，并具有高且持久的肿瘤摄取与滞留[65]。[203/212Pb]Pb-VMT-α-NET 这一诊疗一体化对的首次临床经验于 2025 年报告，队列为既往接受过多线治疗（多数病例包括先前的 β-PRRT）的患者。该研究提供了初步的可行性与短期安全性数据。在这一小型早期阶段队列中，12 例进展性 1–3 级 GEP-NETs 患者接受 [203Pb]Pb-VMT-α-NET 显像，随后接受单次治疗性给药 [212Pb]Pb-VMT-α-NET。未报告 ≥3 级治疗相关不良事件。尽管这些发现令人鼓舞，尤其是在首次人体研究的背景下，但有限的样本量与较短的随访要求审慎解读[66,67]。 关于 α-PRRT 的现有临床数据，包括疗效信号与早期安全性观察，总结于表 4。 表 4 评估神经内分泌肿瘤中 α 粒子疗法的临床研究汇总 参考文献 放射性核素 肽 研究目的 患者 临床情境 治疗方案 疗效 毒性 Kratochwil 等，2014 213Bi DOTATOC 首次人体评估可行性与疗效 7 例进展性、SSTR 阳性 NETs，多伴肝转移，对 β-PRRT 难治 β-PRRT 后 肝动脉内给药并递增活性；1 例全身给药 所有受治患者均报告肿瘤缓解 无急性肝毒性；1 例 MDS 进展为 AML；1 例 2 级血小板减少 Ballal 等，2020 225Ac DOTATATE 前瞻性评估在 β-PRRT 难治 NETs 中的疗效与安全性 32 例转移性、进展性 SSTR 阳性 NETs β-PRRT 后 每两个月两个周期、每周期 100 kBq/kg；缓解者可增加周期 部分缓解 62.5%；可评估患者的疾病控制率 100% 无 ≥3 级血液学、肾脏或肝脏毒性 Kratochwil 等，2021 225Ac DOTATOC 回顾性分析剂量限值与长期毒性 39 例转移性 SSTR 阳性肿瘤 β-PRRT 后 个体化给药；≥4 个月间隔重复周期 不适用（以毒性为重点的研究） 低于既定剂量阈值时无 ≥3 级毒性；长期随访后 2 例报告晚期肾衰竭 Delpassand 等，2022 212Pb DOTAMTATE 首次人体剂量递增试验 20 例 SSTR 阳性 NETs，PRRT 初治 PRRT 初治 每 8 周四个周期，活性水平递增 较高剂量水平下客观缓解率高 未报告剂量限制性毒性或严重不良事件 Michler 等，2025 212Pb VMT-α-NET 首次临床可行性与安全性评估 12 例经重度预处理、进展性 GEP-NETs β-PRRT 后 诊断性 [203Pb]Pb-VMT-α-NET 显像后单次给药 初步显示可行性；疗效数据有限 无 ≥3 级毒性 注：AML，急性髓系白血病；MDS，骨髓增生异常综合征；NET，神经内分泌肿瘤；PRRT，肽受体放射性核素治疗；SSTR，生长抑素受体。5. 结论 以 [177Lu]Lu-SSA 进行的 PRRT 是进展性、SSTR 阳性 GEP-NETs 患者一种成熟且总体耐受良好的治疗。现有证据支持在经选择的高级别肿瘤中考虑使用，并提示 R-PRRT 在适当选择的患者中可能发挥作用。新兴方法，包括 SSTR 拮抗剂、联合策略与 TAT，可能进一步改善结局，尽管支持性数据仍有限。225Ac 与 212Pb 标记放射性药物的早期临床结果提示具有潜在抗肿瘤活性，但长期安全性以及 α- 与 β-PRRT 的最佳排序仍需进一步研究。随着正在进行的试验逐渐成熟，这些方法可能有助于完善治疗算法，并拓展放射性诊疗一体化在 GEP-NETs 管理中的作用。实践要点 以 [177Lu]Lu-DOTATATE 进行的肽受体放射性核素治疗（PRRT）是进展性、分化良好、1–2 级、SSTR 阳性中肠 NETs 的标准治疗，已证实具有无进展生存获益（NETTER-1）。 在较高级别 NETs（Ki-67 ≥10%）中，近期试验（NETTER-2、COMPETE、OCLURANDOM）提示 PRRT 可能在保留 SSTR 表达的特定患者中提供具有临床意义的活性，支持将其考虑范围拓展至经典的 1–2 级适应证之外。 对于初始 PRRT 末次周期后曾获得持久疾病控制（≥9–12 个月）且保留 SSTR 表达的患者，可考虑 PRRT 再挑战。 患者选择仍然至关重要，尤其是启动 PRRT 或考虑再治疗前，在显像上确认充分且均一的 SSTR 表达。 靶向 α 疗法（TAT）是 PRRT 难治性疾病的一种新兴治疗选择，早期阶段研究提示其具有潜在抗肿瘤活性与可接受的短期安全性特征。研究议程 阐明不同放射性核素、螯合剂与生长抑素类似物下各种 α 发射体的剂量限制性毒性与长期安全性。 在更大、更多样化的患者队列中，更好地描述 TAT 的长期毒性，包括肾脏与血液学效应。 开发具有临床相关性的微小病变与转移播散临床前模型，以更好地评估 TAT 的疗效与毒性。 改进 α 发射体的螯合化学与放射性药物稳定性，尤其是 211At 与下一代配体。参考文献 [1] Seidlin SM, Marinelli LD, Oshry E. Radioactive iodine therapy; effect on functioning metastases of adenocarcinoma of the thyroid. J Am Med Assoc 1946;132:838–47. [2] Ravera S, Reyna-Neyra A, Ferrandino G, Amzel LM, Carrasco N. The sodium/iodide symporter (NIS): molecular physiology and preclinical and clinical applications. Annu Rev Physiol 2017;79:261–89. [3] Volante M, Rosas R, Allìa E, Granata R, Baragli A, Muccioli G, et al. Somatostatin, cortistatin and their receptors in tumours. Mol Cell Endocrinol 2008;286:219–29. [4] Reubi JC, Laissue J, Krenning E, Lamberts SW. Somatostatin receptors in human cancer: incidence, characteristics, functional correlates and clinical implications. J Steroid Biochem Mol Biol 1992;43:27–35. [5] Hicks RJ, Kwekkeboom DJ, Krenning E, Bodei L, Grozinsky-Glasberg S, Arnold R, et al. ENETS consensus guidelines for the standards of care in neuroendocrine neoplasia: peptide receptor radionuclide therapy with radiolabeled somatostatin analogues. Neuroendocrinology 2017;105:295–309. [6] Strosberg J, Wolin E, Chasen B, Kulke M, Bushnell D, Caplin M, et al. Health-related quality of life in patients with progressive midgut neuroendocrine tumors treated with 177Lu-Dotatate in the phase III NETTER-1 trial. J Clin Oncol 2018;36:2578–84. [7] Pavel M, Öberg K, Falconi M, Krenning EP, Sundin A, Perren A, et al. Gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms: ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2020;31:844–60. Elsevier. [8] Strosberg JR, Caplin ME, Kunz PL, Ruszniewski PB, Bodei L, Hendifar A, et al. 177Lu-Dotatate plus long-acting octreotide versus high-dose long-acting octreotide in patients with midgut neuroendocrine tumours (NETTER-1): final overall survival and long-term safety results from an open-label, randomised, controlled, phase 3 trial. The Lancet Oncology Elsevier 2021;22:1752–63. [9] Lamarca A, Bartsch DK, Caplin M, Kos-Kudla B, Kjaer A, Partelli S, et al. European neuroendocrine tumor society (ENETS) 2024 guidance paper for the management of well-differentiated small intestine neuroendocrine tumours. J Neuroendocrinol 2024;36:e13423. [10] Camus B, Cottereau A-S, Palmieri L-J, Dermine S, Tenenbaum F, Brezault C, et al. Indications of peptide receptor radionuclide therapy (PRRT) in gastroenteropancreatic and pulmonary neuroendocrine tumors: an updated review. J Clin Med 2021;10:1267. [11] Bergsma H, van Lom K, Raaijmakers MHGP, Konijnenberg M, Kam BLBLR, Teunissen JJM, et al. Persistent hematologic dysfunction after peptide receptor radionuclide therapy with 177Lu-DOTATATE: incidence, course, and predicting factors in patients with gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors. J Nucl Med 2018;59:452–8. [12] Targeted Alpha Therapy Working Group, Parker C, Lewington V, Shore N, Kratochwil C, Levy M, et al. Targeted alpha therapy, an emerging class of cancer agents: a review. JAMA Oncol 2018;4:1765–72. [13] Panteris V, Karamanolis DG. The puzzle of somatostatin: action, receptors, analogues and therapy. Hepatogastroenterology 2005;52:1771–81. [14] Krenning EP, Bakker WH, Breeman WA, Koper JW, Kooij PP, Ausema L, et al. Localisation of endocrine-related tumours with radioiodinated analogue of somatostatin. Lancet 1989;1:242–4. [15] Buchmann I, Henze M, Engelbrecht S, Eisenhut M, Runz A, Schäfer M, et al. Comparison of 68Ga-DOTATOC PET and 111In-DTPAOC (Octreoscan) SPECT in patients with neuroendocrine tumours. Eur J Nucl Med Mol Imag 2007;34:1617–26. [16] Funkhouser J. Reinventing pharma: the theranostic revolution. Curr Drug Discov 2002;2:17–9. [17] Diamandis M, White NMA, Yousef GM. Personalized medicine: marking a new epoch in cancer patient management. Mol Cancer Res 2010;8:1175–87. [18] Strosberg J, El-Haddad G, Wolin E, Hendifar A, Yao J, Chasen B, et al. Phase 3 trial of 177Lu-Dotatate for midgut neuroendocrine tumors. N Engl J Med 2017;376:125–35. [19] Hennrich U, Kopka K. Lutathera®: the first FDA- and EMA-approved radiopharmaceutical for peptide receptor radionuclide therapy. Pharmaceuticals 2019;12:114. [20] Baum RP, Fan X, Jakobsson V, Yu F, Schuchardt C, Chen X, et al. Long-term nephrotoxicity after PRRT: myth or reality. Theranostics 2024;14:451–9. [21] Brabander T, van der Zwan WA, Teunissen JJM, Kam BLR, Feelders RA, de Herder WW, et al. Long-term efficacy, survival, and safety of [177Lu-DOTA0,Tyr3]octreotate in patients with gastroenteropancreatic and bronchial neuroendocrine tumors. Clin Cancer Res 2017;23:4617–24. [22] Singh S, Halperin D, Myrehaug S, Herrmann K, Pavel M, Kunz PL, et al. [177Lu]Lu-DOTA-TATE plus long-acting octreotide versus high-dose long-acting octreotide for the treatment of newly diagnosed, advanced grade 2–3, well-differentiated, gastroenteropancreatic neuroendocrine tumours (NETTER-2): an open-label, randomised, phase 3 study. The Lancet Elsevier 2024;403:2807–17. [23] Halfdanarson TR, Reidy DL, Vijayvergia N, Halperin DM, Goldstein G, Kong G, et al. Pivotal phase III COMPOSE trial will compare 177Lu-edotreotide with best standard of care for well-differentiated aggressive grade 2 and grade 3 gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors. JCO Wolters Kluwer 2022;40. TPS514–TPS514. [24] Abstracts. J Neuroendocrinol 2025;37:e70018. [25] Baudin E, Walter TA, Beron A, Smith D, Hadoux J, Lachachi C, et al. 887O first multicentric randomized phase II trial investigating the antitumor efficacy of peptide receptor radionucleide therapy with 177Lutetium-Octreotate (OCLU) in unresectable progressive neuroendocrine pancreatic tumor: results of the OCLURANDOM trial. Ann Oncol 2022;33:S954. Elsevier. [26] Capdevila J, Amthauer H, Ansquer C, Deshayes E, Garcia-Carbonero R, Teule A, et al. 1706O efficacy, safety and subgroup analysis of 177Lu-edotreotide vs everolimus in patients with grade 1 or grade 2 GEP-NETs: phase III COMPETE trial. Ann Oncol 2025;36:S941. Elsevier. [27] Severi S, Sansovini M, Ianniello A, Bodei L, Nicolini S, Ibrahim T, et al. Feasibility and utility of re-treatment with (177)Lu-DOTATATE in GEP-NENs relapsed after treatment with (90)Y-DOTATOC. Eur J Nucl Med Mol Imag 2015;42:1955–63. [28] Strosberg J, Leeuwenkamp O, Siddiqui MK. Peptide receptor radiotherapy re-treatment in patients with progressive neuroendocrine tumors: a systematic review and meta-analysis. Cancer Treat Rev 2021;93:102141. [29] van der Zwan WA, Brabander T, Kam BLR, Teunissen JJM, Feelders RA, Hofland J, et al. Salvage peptide receptor radionuclide therapy with [177Lu-DOTA,Tyr3]octreotate in patients with bronchial and gastroenteropancreatic neuroendocrine tumours. Eur J Nucl Med Mol Imag 2019;46:704–17. [30] Silva MM, Canha M, Salazar D, Neves JS, Ferreira G, Carvalho D, et al. Efficacy, toxicity, and prognostic factors of Re-treatment with [177Lu]Lu-DOTA-TATE in patients with progressing neuroendocrine tumors: the experience of a single center. Cureus 2023;15:e47506. [31] Sitani K, Parghane R, Talole S, Basu S. The efficacy, toxicity and survival of salvage retreatment PRRT with 177Lu-DOTATATE in patients with progressive NET following initial course of PRRT. Br J Radiol 2022;95:20210896. [32] Rodrigues M, Winkler K-K, Svirydenka H, Nilica B, Uprimny C, Virgolini I. Long-term survival and value of 18F-FDG PET/CT in patients with gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors treated with second peptide receptor radionuclide therapy course with 177Lu-DOTATATE. Life 2021;11:198. [33] Deshayes E, Assenat E, Meignant L, Bardiès M, Santoro L, Gourgou S. A prospective, randomized, phase II study to assess the schemas of retreatment with lutathera® in patients with new progression of an intestinal, well-differentiated neuroendocrine tumor (ReLUTH). BMC Cancer 2022;22:1346. [34] Aggarwal P, Gunasekaran V, Sood A, Gupta K, Das CK, Mittal BR. Sunitinib in tandem with 177Lu-DOTATATE therapy in advanced pancreatic neuroendocrine tumor: a new treatment approach. Clin Nucl Med 2024;49:e85–6. [35] Mileva M, Wimana Z, Flamen P, Karfis I. Everolimus-induced somatostatin receptor overexpression in a rectal neuroendocrine tumor patient may promote somatostatin receptor-guided radionuclide therapy (peptide receptor radiotherapy) as an additional treatment option. World J Nucl Med 2021;20:316–8. [36] Kashyap R, Hofman MS, Michael M, Kong G, Akhurst T, Eu P, et al. Favourable outcomes of (177)Lu-octreotate peptide receptor chemoradionuclide therapy in patients with FDG-avid neuroendocrine tumours. Eur J Nucl Med Mol Imag 2015;42:176–85. [37] Kesavan M, Grover P, Lam W-S, Claringbold PG, Turner JH. Long-term hematologic toxicity of 177Lu-octreotate-capecitabine-temozolomide therapy of GEPNET. Endocr Relat Cancer 2021;28:521–7. [38] Parghane RV, Ostwal V, Ramaswamy A, Bhandare M, Chaudhari V, Talole S, et al. Long-term outcome of "Sandwich" chemo-PRRT: a novel treatment strategy for metastatic neuroendocrine tumors with both FDG- and SSTR-avid aggressive disease. Eur J Nucl Med Mol Imag 2021;48:913–23. [39] Nicolas GP, Mansi R, McDougall L, Kaufmann J, Bouterfa H, Wild D, et al. Biodistribution, pharmacokinetics, and dosimetry of 177Lu-, 90Y-, and 111In-Labeled somatostatin receptor antagonist OPS201 in comparison to the agonist 177Lu-DOTATATE: the mass effect. J Nucl Med 2017;58:1435–41. [40] Ginj M, Zhang H, Waser B, Cescato R, Wild D, Wang X, et al. Radiolabeled somatostatin receptor antagonists are preferable to agonists for in vivo peptide receptor targeting of tumors. Proc Natl Acad Sci USA 2006;103:16436–41. [41] Wild D, Fani M, Fischer R, Pozzo LD, Kaul F, Krebs S, et al. Comparison of somatostatin receptor agonist and antagonist for peptide receptor radionuclide therapy: a pilot study. Journal of nuclear medicine. Society of Nuclear Medicine 2014;55:1248–52. [42] Wild D, Grønbæk H, Navalkissoor S, Haug A, Nicolas GP, Pais B, et al. A phase I/II study of the safety and efficacy of [177Lu]Lu-satoreotide tetraxetan in advanced somatostatin receptor-positive neuroendocrine tumours. Eur J Nucl Med Mol Imag 2023;51:183–95. [43] Brechbiel MW. Targeted α-Therapy. Dalton Trans 2007:4918–28. [44] Cremonesi M, Ferrari M, Bodei L, Tosi G, Paganelli G. Dosimetry in peptide radionuclide receptor therapy: a review. Journal of nuclear medicine. Society of Nuclear Medicine 2006;47:1467–75. [45] Makvandi M, Dupis E, Engle JW, Nortier FM, Fassbender ME, Simon S, et al. Alpha-emitters and targeted alpha therapy in oncology: from basic science to clinical investigations. Target Oncol 2018;13:189–203. [46] Eychenne R, Chérel M, Haddad F, Guérard F, Gestin J-F. Overview of the Most promising radionuclides for targeted alpha therapy: the "Hopeful Eight.". Pharmaceutics 2021;13:906. [47] Morgenstern A, Apostolidis C, Kratochwil C, Sathekge M, Krolicki L, Bruchertseifer F. An overview of targeted alpha therapy with 225Actinium and 213Bismuth. Curr Rad 2018;11:200–8. [48] Morgenstern A, Apostolidis C, Bruchertseifer F. Supply and clinical application of Actinium-225 and Bismuth-213. Semin Nucl Med 2020;50:119–23. [49] Yong K, Brechbiel M. Application of 212Pb for targeted α-particle therapy (TAT): pre-clinical and mechanistic understanding through to clinical translation. AIMS Med Sci 2015;2:228–45. [50] Guérard F, Maingueneau C, Liu L, Eychenne R, Gestin J-F, Montavon G, et al. Advances in the chemistry of astatine and implications for the development of radiopharmaceuticals. Acc Chem Res American Chemical Society 2021;54:3264–75. [51] Feng Y, Zalutsky MR. Production, purification and availability of 211At: near term steps towards global access. Nucl Med Biol 2021;100–101:12–23. [52] Norenberg JP, Krenning BJ, Konings IRHM, Kusewitt DF, Nayak TK, Anderson TL, et al. 213Bi-[DOTA0,Tyr3]Octreotide peptide receptor radionuclide therapy of pancreatic tumors in a preclinical animal model. Clin Cancer Res 2006;12:897–903. [53] Chan HS, Konijnenberg MW, de Blois E, Koelewijn S, Baum RP, Morgenstern A, et al. Influence of tumour size on the efficacy of targeted alpha therapy with (213)Bi-[DOTA(0),Tyr(3)]-octreotate. EJNMMI Res 2016;6:6. [54] Chan HS, Konijnenberg MW, Daniels T, Nysus M, Makvandi M, de Blois E, et al. Improved safety and efficacy of 213Bi-DOTATATE-targeted alpha therapy of somatostatin receptor-expressing neuroendocrine tumors in mice pre-treated with L-lysine. EJNMMI Res 2016;6:83. [55] Miederer M, Henriksen G, Alke A, Mossbrugger I, Quintanilla-Martinez L, Senekowitsch-Schmidtke R, et al. Preclinical evaluation of the α-Particle generator nuclide 225Ac for somatostatin receptor radiotherapy of neuroendocrine tumors. Clin Cancer Res 2008;14:3555–61. [56] Tafreshi NK, Pandya DN, Tichacek CJ, Budzevich MM, Wang Z, Reff JN, et al. Preclinical evaluation of [225Ac]Ac-DOTA-TATE for treatment of lung neuroendocrine neoplasms. Eur J Nucl Med Mol Imag 2021;48:3408–21. [57] Lugat A, Chouin N, Chocteau F, Esnault M, Marionneau-Lambot S, Gouard S, et al. Survival impact of [225Ac]Ac-DOTATOC alpha-therapy in a preclinical model of pancreatic neuroendocrine tumor liver micrometastases. Eur J Nucl Med Mol Imag 2025;52:730–43. [58] Stallons TAR, Saidi A, Tworowska I, Delpassand ES, Torgue JJ. Preclinical investigation of 212Pb-DOTAMTATE for peptide receptor radionuclide therapy in a neuroendocrine tumor model. Mol Cancer Therapeut 2019;18:1012–21. [59] Pratt EC, Bauer D, Carter LM, Cornejo M, Carrasco SE, Kaminsky S, et al. Trop-2.2-Directed radioimmunotherapy with 177Lu, 225Ac, and 212Pb in a pancreatic cancer model. Clin Cancer Res 2026;32:1462–74. [60] Zhao B, Qin S, Chai L, Lu G, Yang Y, Cai H, et al. Evaluation of astatine-211-labeled octreotide as a potential radiotherapeutic agent for NSCLC treatment. Bioorg Med Chem 2018;26:1086–91. [61] Kratochwil C, Giesel FL, Bruchertseifer F, Mier W, Apostolidis C, Boll R, et al. 213Bi-DOTATOC receptor-targeted alpha-radionuclide therapy induces remission in neuroendocrine tumours refractory to beta radiation: a first-in-human experience. Eur J Nucl Med Mol Imag 2014;41:2106–19. [62] Kratochwil C, Apostolidis L, Rathke H, Apostolidis C, Bicu F, Bruchertseifer F, et al. Dosing 225Ac-DOTATOC in patients with somatostatin-receptor-positive solid tumors: 5-year follow-up of hematological and renal toxicity. Eur J Nucl Med Mol Imag 2021;49:54–63. [63] Ballal S, Yadav MP, Tripathi M, Sahoo RK, Bal C. Survival outcomes in metastatic gastroenteropancreatic neuroendocrine tumor patients receiving concomitant 225Ac-DOTATATE–Targeted α-Therapy and capecitabine: a real-world-scenario management-based long-term outcome study. J Nucl Med 2023;64:211–8. [64] Delpassand ES, Tworowska I, Esfandiari R, Torgue J, Hurt J, Shafie A, et al. Targeted alpha-emitter therapy with 212Pb-DOTAMTATE for the treatment of metastatic SSTR-expressing neuroendocrine tumors: first-in-human, dose-escalation clinical trial. J Nucl Med 2022;121:263230. jnumed. [65] Li M, Baumhover NJ, Liu D, Cagle BS, Boschetti F, Paulin G, et al. Preclinical evaluation of a lead specific chelator (PSC) conjugated to radiopeptides for 203Pb and 212Pb-Based theranostics. Pharmaceutics 2023;15:414. Multidisciplinary Digital Publishing Institute. [66] Michler E, Kästner D, Brogsitter C, Pretze M, Hartmann H, Freudenberg R, et al. First-in-human SPECT/CT imaging of [212Pb]Pb-VMT-α-NET in a patient with metastatic neuroendocrine tumor. Eur J Nucl Med Mol Imag 2024;51:1490–2. [67] Michler E, Kästner D, Pretze M, Hartmann H, Freudenberg R, Schultz MK, et al. [203/212Pb]Pb-VMT-α-NET as a novel theranostic agent for targeted alpha radiotherapy—first clinical experience. Eur J Nucl Med Mol Imag 2025;52:4171–83. 更多医学物理领域文章请关注《断层成像与物理算法探微》 文献原文：Targeted radionuclide therapy for gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors: From beta-emitters to next-generation alpha therapies. Mathilde Esnault, Joëlle Gaschet, Yann Touchefeu, et al. Best Practice & Research Clinical Gastroenterology. 2026:102118. DOI: 10.1016/j.bpg.2026.102118. 免责声明：本文的内容仅供参考不构成任何医疗建议 转载注明：转载自断层成像与物理算法探微

基本信息英文名称：Octreotide；DSPE-PEG-Octreotide中文名称：奥曲肽；二硬脂酰磷脂酰乙醇胺 - 聚乙二醇 - 奥曲肽氨基酸序列：D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol（Cys2 与 Cys7 之间形成二硫键环化，C 端为苏氨醇）单字母序列：F-C-F-W-K-T-C-T（含 D-Phe、D-Trp 两个 D 型氨基酸，C 端苏氨醇 Thr-ol）三字母序列：D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol（环化八肽）Octreotide CAS 号：83150-76-9DSPE‑PEG‑Octreotide CAS 号：无独立 CAS 编号Octreotide 分子式：C49H66N10O10S2DSPE‑PEG‑Octreotide 分子式：肽段 C49H66N10O10S2，DSPE 片段 C44H84NO10P，PEG 片段 (C2H4O) n，整体分子式随 PEG 重复单元 n 变化Octreotide 分子量：1019.24DSPE‑PEG‑Octreotide 分子量：整体分子量取决于 PEG 链长，肽段分子量 1019.24等电点：约 9.8（碱性肽，含赖氨酸与游离 N 端氨基，C 端为苏氨醇无游离羧基），偶联 DSPE-PEG 后基本不变外观：Octreotide 为白色至类白色粉末；DSPE‑PEG‑Octreotide 为白色至淡黄色固体粉末化合物类型：Octreotide 为环状八肽；DSPE‑PEG‑Octreotide 为磷脂 - 聚乙二醇 - 多肽偶联物（磷脂肽）溶解特性：Octreotide 醋酸盐可溶于水、生理盐水、缓冲液，游离肽可溶于 DMSO、乙醇、稀乙酸；DSPE‑PEG‑Octreotide 可溶于氯仿、甲醇、DMSO，在水相中可分散形成胶束结构信息核心组成单元：该体系由两部分构成：环状八肽 Octreotide 与磷脂 PEG 链段。Octreotide 序列 D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol，Cys2 与 Cys7 侧链巯基氧化形成二硫键成环；磷脂肽偶联物由疏水 DSPE 磷脂段、亲水 PEG 柔性臂、末端共价连接的 Octreotide 靶向肽组成。连接方式：Cys2 与 Cys7 之间以二硫键环化，形成稳定的环状构象；N 端 D-Phe 保留游离氨基，C 端为还原型苏氨醇（Thr-ol），无游离羧基；DSPE 头部氨基与 PEG 活化端（如 NHS 酯）酰化偶联，PEG 另一端活化位点与 Octreotide 的氨基（N 端或赖氨酸侧链）共价相连，形成磷脂肽结构。结构特点：含两个 D 型氨基酸（D-Phe、D-Trp）与 C 端苏氨醇，抗蛋白酶降解能力强，体内半衰期由天然生长抑素的 2-3 分钟延长至约 1.5-2 小时；二硫键环化固定活性构象，D-Trp-Lys 残基是受体结合的关键结构单元；对生长抑素受体 2 型（SSTR2）亲和力高（IC50 约 2 nM），对 SSTR5、SSTR3 亲和力次之，对 SSTR1、SSTR4 亲和力低。DSPE‑PEG‑Octreotide 为两亲性磷脂肽，DSPE 疏水尾部可嵌入脂质双分子层，PEG 链提供空间位阻、降低非特异性吸附，Octreotide 暴露于载体表面执行靶向识别。与同类分子的差异对比：对比内源性生长抑素 - 14，Octreotide 半衰期显著延长、对 SSTR2/5 选择性更高；对比兰瑞肽（lanreotide）、伐普肽（vapreotide）等同类八肽类似物，结构骨架相近、受体选择性略有差异；对比游离 Octreotide，磷脂肽偶联物具备磷脂锚定能力，适合修饰脂质纳米载体，体内循环时间更优；作为 SSTR 激动剂（对比 SSTR 拮抗剂类探针），会触发受体激活与内化。生物活性Octreotide 是生长抑素受体激动剂，对 SSTR2 亲和力最高（IC50 约 2 nM），对 SSTR5（约 299 nM）与 SSTR3（约 376 nM）也有活性；可抑制生长激素、IGF-1、胰岛素、胰高血糖素、胃泌素、血管活性肠肽（VIP）、5 - 羟色胺等多种激素与胃肠肽的分泌；对 SSTR 阳性肿瘤细胞具有抗增殖活性，可抑制肿瘤增殖、诱导凋亡并抑制肿瘤血管生成。临床用于肢端肥大症控制、神经内分泌肿瘤（类癌综合征、VIP 瘤等）激素症状控制及 NET 抗肿瘤治疗。磷脂肽 DSPE‑PEG‑Octreotide 完整保留对 SSTR2 的靶向亲和力，本身无直接细胞毒性，经修饰的纳米载体可被 SSTR 阳性肿瘤细胞经受体介导内吞选择性摄取，实现靶向药物递送。作用机理靶点：生长抑素受体 SSTR2（主要）、SSTR5、SSTR3，均为 G 蛋白偶联受体（GPCR，Gi 偶联）。结合模式：Octreotide 以环状构象与 SSTR2 跨膜结合口袋高亲和结合，D-Trp-Lys 残基及二硫键环化骨架参与关键接触，以激动剂构象稳定受体活化态。功能发挥路径：激活 Gi 蛋白后抑制腺苷酸环化酶、降低胞内 cAMP，抑制激素分泌；调节钾通道与钙通道活性；抑制 MAPK/ERK 与 PI3K/Akt 通路，诱导凋亡并抑制血管生成；SSTR 属内化型受体，配体结合后复合物经网格蛋白介导内吞进入胞内，用于靶向递送时药物随载体进入内体 / 溶酶体释放；磷脂肽体系中，DSPE 锚定脂质纳米载体，PEG 屏蔽载体表面、延长血液循环时间，Octreotide 介导载体富集于 SSTR 阳性肿瘤并被内化。活性属性：SSTR 激动活性（抑制分泌、抗增殖）与靶向内吞递送活性双重属性。研究进展体外验证：Octreotide 于 1982 年由 Bauer 等合成（SMS 201-995）；细胞实验证实其对 SSTR2 高亲和结合，DSPE‑PEG2000‑OCT 偶联物经 NHS 酰化反应合成，修饰的脂质体可被 SSTR2 阳性肿瘤细胞特异性摄取，负载多柔比星、紫杉醇、表柔比星、替莫唑胺、siRNA 等后细胞毒性与递送效率显著提高。体内验证：荷瘤模型（肝癌、胰腺癌、乳腺癌、肺癌等）研究表明，Octreotide 修饰的脂质体、胶束、脂质纳米粒可在 SSTR 阳性肿瘤富集，抑瘤效果优于非靶向制剂；放射性标记方向，111In-DTPA-octreotide（OctreoScan）曾为 SSTR 显像标准，68Ga-DOTATATE/DOTATOC PET/CT 已成为神经内分泌肿瘤成像的临床标准，177Lu-DOTATATE（Lutathera）经 NETTER-1 三期临床试验证实对中肠神经内分泌肿瘤的疗效并于 2018 年获 FDA 批准。研发阶段：Octreotide（Sandostatin 短效及长效制剂）与 177Lu-DOTATATE 均为上市药物；DSPE‑PEG‑Octreotide 纳米递送制剂处于临床前研究阶段。优化方向：优化配体密度与 PEG 修饰程度，配体密度过高或 PEG 插入过多会降低细胞摄取，需平衡长循环时间与内吞效率；稳定化修饰提高体内抗酶解能力；构建 SSTR2 联合其他受体的双靶向策略；探索与免疫治疗的联合应用。药物研发Octreotide 本身为上市药物：1988 年前后获 FDA 批准（Sandostatin），用于肢端肥大症、神经内分泌肿瘤激素症状控制、胃肠胰内分泌肿瘤及预防胰十二指肠术后并发症等，其后开发长效缓释微球制剂 Sandostatin LAR；放射性偶联物 177Lu-DOTATATE（Lutathera）2018 年获 FDA 批准，用于胃肠胰神经内分泌肿瘤的肽受体放射性核素治疗（PRRT），为 SSTR 靶向诊疗一体化里程碑。DSPE‑PEG‑Octreotide 用作纳米药物递送系统的靶向修饰配体，处于临床前研发。现存研发难点：SSTR 在胰腺、胃肠道、垂体等正常组织亦有表达，带来脱靶；PEG 存在潜在体内免疫原性；偶联物对储存条件敏感、易降解；配体密度与内吞效率需精细平衡。相关应用科研用途：SSTR 靶向肿瘤药物递送（化疗药、核酸、光敏剂、成像探针）；核医学分子成像探针设计与活体示踪（PET/SPECT）；神经内分泌肿瘤诊疗一体化研究；肿瘤靶向脂质体、胶束、脂质纳米粒的构建；生长抑素受体信号通路与激素分泌机制的基础研究。适用场景：神经内分泌肿瘤、小细胞肺癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌等 SSTR 阳性肿瘤模型；脂质体、聚合物纳米粒、脂质纳米粒表面修饰；放射性核素诊疗（PRRT）研究。使用限制：SSTR 在部分正常组织表达导致非特异性摄取与脱靶；游离 Octreotide 半衰期虽优于天然配体但仍有限；PEG 可引发抗 PEG 抗体产生；磷脂肽偶联物降解后丧失靶向能力，使用时需验证批次稳定性与靶向效率。溶解与储存条件溶解方法：Octreotide 醋酸盐粉末直接溶于水、生理盐水或缓冲液配制母液；游离肽可先溶于 DMSO、乙醇或稀乙酸再稀释；避免强碱条件。DSPE‑PEG‑Octreotide 固体优先用氯仿、甲醇、DMSO 配制有机母液，水相体系超声分散形成胶束。储存条件：Octreotide 冻干粉末密封避光、-20℃干燥保存，水溶液 2-8℃避光短期存放；DSPE‑PEG‑Octreotide 固体密封避光、-20℃保存并隔绝水汽。注意事项：均需分装保存、避免反复冻融；水溶液或水相分散液稳定性有限，建议现配现用；防止微生物污染。相关化合物Bombesin；DSPE‑PEG‑BombesinLitorin；DSPE‑PEG‑LitorinOctreotide；DSPE‑PEG‑OctreotideLanreotide；DSPE‑PEG‑LanreotidePasireotide；DSPE‑PEG‑PasireotideSomatostatin‑14；DSPE‑PEG‑Somatostatin‑14Somatostatin‑28；DSPE‑PEG‑Somatostatin‑28GRP；DSPE‑PEG‑GRPVIP；DSPE‑PEG‑VIPPACAP‑27；DSPE‑PEG‑PACAP‑27PACAP‑38；DSPE‑PEG‑PACAP‑38CCK‑8；DSPE‑PEG‑CCK‑8Gastrin‑17；DSPE‑PEG‑Gastrin‑17Exendin‑4；DSPE‑PEG‑Exendin‑4GLP‑1(7‑36)‑amide；DSPE‑PEG‑GLP‑1(7‑36)‑amideNeurotensin；DSPE‑PEG‑NeurotensinSubstance‑P；DSPE‑PEG‑Substance‑PSecretin；DSPE‑PEG‑SecretinMotilin；DSPE‑PEG‑MotilinUrotensin‑II；DSPE‑PEG‑Urotensin‑II[Leu³¹,Pro³⁴]‑NPY；DSPE‑PEG‑[Leu³¹,Pro³⁴]‑NPY所有产品仅用作实验室科学研究，不为任何个人用途提供产品和服务。