Resiniferatoxin

#肾病健康#  #免疫治疗#  #多长时间可以治好蛋白尿?#  原发性膜性肾病 （PMN）是一种以足细胞相关抗原为靶点的自身免疫性肾小球疾病。自2009年发现磷脂酶A2受体（PLA2R）为PMN靶抗原[1]以来，PMN的疾病诊断、风险分层与疗效评估逐步从单纯依赖蛋白尿和肾功能转向结合血清学标志物的综合判断。此后多种抗原相继被发现[2-6]，但70%以上仍为PLA2R相关抗原[7]。本文将结合文献阐述目前PMN免疫治疗领域常见的临床问题。 1免疫抑制治疗的启动时机 PMN的自然病程具有显著异质性。在未接受免疫抑制治疗的患者中，约1/3可实现自发完全缓解或部分缓解，另1/3表现为持续性蛋白尿但肾功能相对稳定，剩余1/3则在长期随访中肾功能缓慢减退，并于10年内进展至终末期肾病（ESRD）[8]。正是这种临床结局的异质性，构成了免疫抑制治疗启动时机的核心困境：如何在争取自发缓解机会与避免不可逆肾损伤之间寻求合理平衡。 2021年版改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）肾小球疾病管理指南明确建议，根据PMN进展风险分层制订治疗策略[9]：低危患者应首先接受充分的支持治疗并动态随访；而对于出现持续大量蛋白尿、估算的肾小球滤过率（eGFR）进行性下降、严重低白蛋白血症、发生血栓栓塞等并发症，属于高危、极高危患者，应积极启动免疫抑制治疗。值得注意的是，相较于2012年版KDIGO指南，2021年版肾小球疾病管理指南已将抗PLA2R抗体滴度＞50 RU/mL纳入高危指标，标志着血清学活动度正式成为治疗决策的重要参考依据。 在临床实践中，对于“非免疫抑制治疗观察期”的理解尚存在偏差。需强调的是，该观察期本质上是一个基于动态风险评估的决策窗口，不宜被机械地等同于固定的6个月等待期。一项纳入244例未接受免疫抑制治疗的成人PMN患者的真实世界研究显示，在肾活检后6个月开始免疫抑制治疗的患者中，真正完全符合KDIGO指南启动免疫抑制治疗指征的患者仅占44%，约20% 的患者在无明确指征甚至可能存在相对禁忌的情况下仍接受了免疫抑制治疗[10]。该研究结果反映出临床医生在PMN“等待自发缓解”与“防止病情迁延”之间仍面临较大的现实决策困境。 另一方面，观察性研究数据亦提示，过度等待可能以肾功能损失为代价。研究显示，eGFR下降在诊断后最初6个月内即可出现；等待≥6个月启动治疗者，eGFR年下降中位数可达11 mL/（min·1.73 m2）；若延迟至2年或更长时间，肾功能可损失约40%；而持续2年以上，24 h尿蛋白仍＞2 g/d者，长期肾功能预后亦相对较差[11]。尽管上述证据源于观察性研究，循证等级不高，但其临床警示仍然明确：对于出现病情动态进展的PMN患者，不宜机械地固守既定的非免疫抑制治疗观察期。 De Vriese等[12]较早系统论述了以抗PLA2R抗体滴度动态变化指导治疗时机的策略，其核心理念在于：PMN免疫学活动度的变化通常早于临床表型变化，具有较高的预测价值。Barbour等[13]基于MENTOR研究的二次分析显示，基线抗PLA2R抗体滴度＞17 RU/mL的PMN患者，治疗3个月时基于抗PLA2R抗体滴度水平联合血清白蛋白变化构建的预测模型，对于治疗12个月时的预测效能显著优于基线单一指标或治疗6个月时的复合指标预测模型。基于抗体动态监测的免疫学驱动疗法可实现个体化用药，有助于减少药物总量及副作用，同时维持较高的缓解率[14]。 综上所述，PMN免疫抑制治疗的启动时机，应在2021年版KDIGO指南的风险分层框架下，实施个体化综合决策。具体而言，需系统评估蛋白尿和低白蛋白血症的严重程度及其缓解趋势、eGFR的动态变化及相关并发症，同时将抗PLA2R抗体滴度及其变化趋势纳入核心参考指标，从而实现真正意义上的精准化管理。对于下述情形，笔者认为也应考虑启动免疫抑制治疗： ①eGFR持续下降； ②24 h尿蛋白持续＞2 g/d； ③任何水平的蛋白尿，伴抗PLA2R抗体高滴度且呈上升趋势。 2免疫抑制治疗的目标与证据分级 PMN免疫抑制治疗的核心目标是取得免疫学缓解、临床缓解和改善长期肾脏结局。基于现有临床实践与循证医学证据，目前PMN的一线免疫抑制治疗方案主要分为三类：以环磷酰胺（CTX）联合糖皮质激素为代表的烷化剂方案；钙调磷酸酶抑制剂（CNI）方案；以抗CD20单克隆抗体为核心的B细胞靶向治疗方案。上述方案在起效速度、缓解持久性、复发风险、药物毒性、肾功能保护及治疗费用等方面各具特点，临床选择应结合患者的风险分层、免疫学活动度、阶段性治疗目标及合并疾病，实施个体化决策。 为增强论述的层次性与可读性，本文依据证据等级，将关于PMN不同免疫抑制治疗方案的临床定位与特征比较的相关研究归纳于表1。 表1 PMN不同免疫抑制治疗方案的临床定位与特征比较 3免疫抑制治疗药物 3.1环磷酰胺 CTX联合糖皮质激素是PMN治疗的重要基础方案与经典一线选择。Ponticelli等[15]早期开创了烷化剂联合糖皮质激素周期疗法治疗PMN的先例，证实苯丁酸氮芥周期疗法相较于支持治疗可显著提高5年蛋白尿缓解率（67% 比23%），并自第3年起呈现持续至观察结束的肾功能保护效应[16]。后续研究直接比较了CTX与苯丁酸氮芥的疗效和副作用，在诱导缓解方面，二者总体相当或CTX略优， CTX因不良反应导致的停药中断更少、耐受性更佳，因此临床上更多选用CTX[17-18]。 对于伴肾功能损害的PMN患者，CTX方案的价值尤为突出。一项纳入65例伴肾功能不全PMN患者［血肌酐＞135 μmol/L，eGFR＜70 mL/（min·1.73 m2），或随访期间血肌酐升高＞50%］的前瞻性研究显示，采用小剂量CTX联合糖皮质激素方案治疗1年、中位随访51个月后，PMN复合缓解率达86%；91%的患者血肌酐改善＞10%；第5年和第7年肾脏存活率分别为86%和74%，远高于历史对照组32% 的5年存活率；以1000/血肌酐斜率评估，治疗组的肾功能呈改善趋势，对照组则持续恶化[19]。基于上述证据，2021年KDIGO指南建议伴有肾功能损害的PMN患者优先选择CTX联合糖皮质激素治疗。 在PMN治疗迈入生物制剂时代，CTX方案并未因利妥昔单抗（Rituximab，RTX）的广泛应用而被取代，其临床地位依然稳固。STARMEN研究显示，CTX联合糖皮质激素的周期方案在24个月复合缓解率（84%比58%）和完全缓解率（60%比26%）方面均优于TAC诱导后序贯RTX方案，且起效更早[20]。作为一项随机对照试验，RI-CYCLO研究结果提示,RTX与CTX联合糖皮质激素方案的总体疗效相近[21]，但该研究的样本量有限，结论外推仍需审慎。北京协和医院肾内科47例抗PLA2R抗体阳性的PMN患者的队列研究显示，相较于环孢素联合小剂量糖皮质激素组，CTX联合糖皮质激素组在治疗1个月时的抗体滴度和尿蛋白降幅更为显著[22]。综合现有研究证据，对于免疫学高度活跃、需强力诱导治疗、伴肾功能进行性恶化或既往治疗后复发的患者，CTX方案仍具有不可替代的现实意义。 CTX方案的主要不良反应包括骨髓抑制、感染风险、糖脂代谢紊乱、生殖毒性、远期肿瘤风险等。既往研究提示，CTX的生殖毒性与累积剂量呈明显剂量依赖关系：在累积剂量约100~200 mg/kg范围内，虽观察到一定程度的生殖功能受损，但严重、不可逆性损害的发生率较低。大型随访队列研究结果显示，当CTX终身累积总量控制在36 g以内时，总体恶性肿瘤发生率并未显著升高[23-24]。 在严格剂量管理下，CTX的生殖毒性及继发肿瘤风险总体处于相对可控范围。 3.2钙调磷酸酶抑制剂 临床常用的CNI包括环孢素A（CsA）和他克莫司（TAC），其单独或与小剂量糖皮质激素联合应用，仍是PMN治疗的重要基础方案之一。 CsA治疗PMN的有效性最早由Cattran等[25]开展的随机对照研究证实，在活检确诊、伴肾病范围蛋白尿且肌酐清除率相对保留［肌酐清除率≥42 mL/（min·1.73 m2）］的PMN患者中，CsA治疗［起始剂量3.5 mg/（kg·d）］较单纯支持治疗可显著提高患者26周、52周和78周的缓解率。随后的研究提示，CsA联合小剂量泼尼松治疗可能较CsA单药治疗更易获得完全缓解。Alexopoulos等[26]研究显示，CsA联合泼尼松组在治疗6个月和12个月时PMN的完全缓解率分别为19%和35%，均高于CsA单药组。TAC治疗PMN同样有效。Praga等[27]开展的随机对照研究显示，TAC在PMN诱导缓解方面明显优于单纯支持治疗。荟萃分析研究显示，CsA与TAC在治疗PMN的缓解率方面无显著差异[28]。因此，二者的选择更多取决于患者的个体耐受性、合并症及血药浓度监测的可及性。 CNI方案最突出的治疗特点是起效相对较快，但维持缓解能力有限。CNI治疗可相对早期控制蛋白尿，但在减量及停药阶段疗效难以维持[29]。MENTOR研究结果提示，在前期CsA降蛋白尿速度快于RTX，但24个月的维持缓解明显劣于RTX[30]。因此，为达到长期免疫学缓解和低复发率的目标，CNI并非最优的长期单药方案。 CsA常用起始剂量为3～5 mg/（kg·d），TAC常用起始剂量为0.05～0.1 mg/（kg·d），疗程通常不少于6个月，若治疗有效可延长至12个月并逐步减量。治疗期间应定期监测蛋白尿、血肌酐、血压、血糖及药物谷浓度；若血肌酐较基线值升高超过30%，应及时减量或暂停用药。 肾毒性问题是CNI使用的主要限制因素。此类药物可引起入球小动脉收缩，导致肾脏缺血，进而引起eGFR下降，长期应用还可能造成慢性肾小管间质损伤。对于肾功能已明显受损者，当eGFR≤ 50 mL/（min·1.73 m2）时需谨慎。对于PMN已存在明显慢性化病理改变者，也不宜作为优先方案[31]。 3.3 利妥昔单抗 抗CD20治疗是近10余年PMN治疗领域最重要的进展之一，其中RTX已被纳入一线治疗选择（表2）。RTX的优势在于可诱导较持久的免疫学缓解，并在停药后维持相对较低的复发风险。在相关研究中，RTX的给药方案、是否联合其他免疫抑制剂、后续追加治疗策略及入组人群基线差异较大，其并不具有完全可比性。总体而言，PMN接受RTX治疗后12个月的复合缓解率为60%～70%，而初始治疗后无反应者可能需追加剂量或转换其他治疗策略。 表2 RTX治疗PMN的关键证据与证据等级 RTX治疗PMN的重要特点是免疫学缓解先行，临床缓解滞后。GEMRITUX研究比较了RTX（375 mg/m2，第1天、第8天）联合支持治疗与单纯支持治疗的临床疗效，结果显示RTX治疗3个月和6个月时，PLA2R抗体阳性率及抗体滴度显著下降，而两组患者的尿蛋白未呈现显著差异，治疗6个月时RTX组患者的蛋白尿开始出现缓解，随访延长至17个月后临床获益更为明确[32]。Ruggenenti等[33]研究显示，抗PLA2R抗体滴度下降通常早于蛋白尿减少约10个月，进一步支持将免疫学缓解作为RTX早期疗效评估的重要指标。 MENTOR研究通过“头对头”比较RTX与CsA治疗PMN的疗效，其结果奠定了RTX在PMN一线治疗中的核心地位[30]。该研究中RTX组患者静脉输注RTX 1000 mg（第1天和第15天），若治疗6个月时出现部分反应则重复相同方案1次；CsA组患者口服CsA，起始剂量约3.5 mg/（kg·d），疗程为12个月（按研究方案调整减量）。 RTX在短期诱导缓解方面不劣于CsA（12个月复合缓解率：60% 比52%），但在中长期诱导缓解方面显著优于CsA组（24个月复合缓解率：60% 比20%），提示RTX在PMN长期维持缓解方面优于CsA。对于抗PLA2R抗体阳性的PMN缓解患者，RTX组的抗PLA2R抗体滴度下降更快、幅度更大且持续时间更久，提示更彻底的抗体清除效果。目前，更推荐将RTX用于中高危初治患者、复发患者，以及不宜长期接受CNI治疗的患者。 RTX治疗PMN的常用给药方案主要包括两类：一类为传统大剂量方案，如375 mg/m2，每周1次，共4次；或1 g，间隔2周，共2次。另一类为中小剂量方案，如375 mg/m2单次或1周后重复；亦有0.5 g，每周1次，连续4次[34]，可根据CD19+ B细胞清除状态或监测抗PLA2R抗体滴度指导重复给药时机。由于不同方案对应的人群、合并用药及追加策略不一致，目前尚无统一的最优剂量标准[35]。 RTX在PMN患者中的药代动力学与其他肾小球疾病并不完全相同。PMN患者的RTX血浆半衰期（T1/2）约为11.6～18.5 d[36-37]，明显短于相同剂量RTX治疗抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)相关血管炎的T1/2。大量蛋白尿增加RTX在尿中的丢失，低白蛋白血症增加表观分布容积，导致药物暴露不足，从而影响B细胞持续耗竭和免疫学缓解[38]。Seitz-Polski等[39]比较了NICE队列（RTX 1 g×2次，间隔2周）与GEMRITUX队列（RTX 375 mg/m2×2次，间隔1周）的治疗效果，发现大剂量组患者在3个月时RTX血药浓度更高，且更易获得CD19+ B细胞耗竭、抗PLA2R抗体转阴及更早的临床缓解，提示较高的药物累积剂量可能有利于更快实现免疫学缓解。 RTX剂量的选择应结合患者年龄、蛋白尿程度、白蛋白水平、免疫学活动度及既往治疗反应综合决策。对于疾病活动较强、严重低白蛋白血症或期望更快实现免疫学缓解的患者，标准或较高累积剂量方案可能更合适；而对于高龄或具有潜在感染风险的患者，可考虑在严密监测下采用优化后的中等剂量方案[34]。RTX治疗后的疗效监测应围绕“免疫学反应和临床反应”双维度展开。对于PLA2R相关PMN患者，通常可在治疗后3个月时评估抗PLA2R抗体滴度变化情况；治疗后6个月时，结合24 h尿蛋白、血清白蛋白和eGFR重新判断是否达到预期疗效。一般而言， RTX治疗后免疫学缓解（以抗PLA2R抗体滴度转阴为标志）约在3个月时最早出现，而蛋白尿的临床缓解常滞后至6个月以后。因此，临床不应因早期蛋白尿下降不明显而过早判定治疗失败。 从临床决策角度而言，抗PLA2R抗体滴度的动态变化对后续治疗调整具有重要指导价值。若3个月时抗体转阴或显著下降，提示免疫学应答充分，可继续当前观察策略；若抗体持续阳性且滴度下降不明显，则提示治疗暴露不充分或免疫学应答不足，应考虑追加剂量；若抗体滴度持续升高，应警惕疾病再激活或进入难治性病程，需考虑启动强化治疗或转换治疗方案。至6个月时，若抗体已转阴或滴度持续下降，即便蛋白尿改善滞后，通常仍可继续观察；若抗体滴度水平不降或缓慢升高，提示后续完全缓解概率下降，需重新评估是否追加RTX或联合其他免疫抑制剂。 CD19+ B细胞计数可作为免疫监测的辅助指标，但不宜机械替代临床和血清学判断。在临床实践中，目前CD19+ B细胞监测的应用存在不同策略：部分中心主张每2周监测1次，若CD19+ B细胞计数未清零则考虑补充给药；亦有研究将其耗竭视为追加治疗的重要参考。然而，CD19+ B细胞耗竭与蛋白尿缓解并不总是同步，因此治疗决策仍需综合抗PLA2R抗体滴度及临床反应进行个体化判断。 关于药代/药效学监测，虽然已有研究提示RTX血药浓度与CD19+ B细胞耗竭、抗PLA2R抗体转阴及临床缓解存在相关，但由于大多数临床医学中心尚未常规开展RTX血药浓度检测，其在日常实践中的指导价值有限。 对于eGFR明显下降、低白蛋白血症显著且蛋白尿较重的患者，RTX的应用需更加谨慎，治疗获益与风险边界并不清晰。Hanset等[40]针对严重慢性肾脏疾病患者的探索性研究，纳入了13例PLA2R抗体阳性、伴大量蛋白尿和低白蛋白血症、平均eGFR为（18±7）mL/（min·1.73 m2）的PMN患者，应用RTX 1 g×2次（间隔2周）或 375 mg/m2×4次（间隔1周）方案治疗，以抗PLA2R抗体转阴为治疗目标，必要时重复用药。结果显示，部分患者可获得完全免疫学缓解，并伴随尿蛋白下降、血清白蛋白升高及eGFR改善；其中治疗前已达慢性肾脏病 5期的患者，在获得完全免疫学缓解后肾功能亦有一定程度恢复。 然而，该研究同时提示严重不良事件并不少见，包括严重感染、喉痉挛、支气管痉挛及癫痫发作等。因此，对于eGFR＜30 mL/（min·1.73 m2）的患者，RTX并非绝对禁忌，但应明确肾损伤是由可逆的免疫活动性病变引起还是不可逆的纤维化、瘢痕化所致。对于已存在显著肾脏慢性化病变的患者，RTX的治疗获益可能有限，且不良反应风险增加，此类情况下临床往往更倾向于选择CTX方案。换言之，在严重肾功能受损患者中，RTX可作为个体化尝试，但不宜作为经验性常规首选。 3.4 奥妥珠单抗 奥妥珠单抗（Obinutuzumab）是一种人源化、糖工程化的Ⅱ型抗CD20单克隆抗体，其通过增强的直接B细胞杀伤作用及抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用 (ADCC)，可实现更深度、更持久的B细胞耗竭。该药已在美国和欧盟获批用于成人活动性狼疮性肾炎，这也为其在免疫介导性肾脏病中的应用奠定了临床循证基础。 现有研究证实，奥妥珠单抗的潜在价值主要体现在RTX抵抗、RTX不耐受、CNI依赖及停药后复发的患者中。在59例接受奥妥珠单抗治疗的PMN患者中（其中39例为二线、已接受至少1种免疫抑制剂治疗），中位随访时间为9.4个月，总体复合缓解率为84.7%，二线应用时仍有＞60%的缓解率[41]。 回顾性研究显示，在治疗RTX抵抗、CNI依赖或停药后复发的患者中，奥妥珠单抗组3个月和6个月的免疫学缓解率，以及6个月、12个月、18个月的总体蛋白尿缓解率，均优于RTX组[42]。部分中心采用首剂1g，随后每2周监测1次CD19+B细胞，若未达到B细胞耗竭则追加1 g的个体化策略治疗难治性PMN[43]，提示基于B细胞耗竭的动态监测可能有助于优化给药决策。 上述研究为回顾性研究设计，样本量较小，且存在治疗背景和随访方案异质性，现阶段尚不足以得出奥妥珠单抗治疗PMN的临床疗效整体优于RTX的确定性结论。奥妥珠单抗治疗PMN的全球多中心Ⅲ 期临床研究 MAJESTY（NCT04629248）已公布达到主要终点的初步结果，提示其循证证据正从回顾性研究逐步向随机对照研究阶段拓展，但完整数据的正式发表仍有待揭晓。 4复发的识别与处理 复发是PMN长期管理的核心问题之一。总体而言，PMN在诱导缓解后仍具有较高复发风险，5年内复发率约为30%，且多数发生于前3年；与自动缓解者相比，诱导治疗后获得缓解的患者复发时间往往更早，但5年后两者差异不明显[44]。复发风险受多种因素影响，包括免疫抑制剂种类、剂量、疗程及缓解程度，其中达到完全缓解（CR）患者的复发率通常低于部分缓解（PR）患者，而PR患者缓解后的血清白蛋白水平亦与后续复发风险存在相关。 不同治疗方案的复发率存在显著差异。文献报道显示，烷化剂联合糖皮质激素方案的长期复发率相对较低，其中最低者11年累积复发率约为25%，而日本学者采用的低剂量CTX联合泼尼松方案复发率较高，中位随访4.8年时累积复发率约为33%[45]。相比之下，CNI方案的复发率则明显较高。以CsA为例，MENTOR研究中CsA组患者的24个月复发率高达52.9%[30]；Cattran研究的长期随访数据亦显示复发率约为47.6%。TAC方案的复发同样常见，研究发现约40个月内肾病综合征的复发率可达44%，且复发时机多与药物调整相关，其中约40% 的疾病复发发生于药物减量期，约60%发生于停药后早期[29]。 国内研究显示，TAC联合糖皮质激素方案治疗PMN，随访36个月达到CR的患者复发率为27%，而PR患者高达48%[46]。值得注意的是，诱导缓解后的维持治疗对于持续缓解具有重要影响，延长TAC维持时间可显著降低复发风险，每延长1个月维持治疗，其复发率下降约12%[29]；小剂量CsA联合低剂量激素维持治疗亦可显著降低疾病复发风险[47]。相比之下，RTX治疗的复发率通常低于CNI，这也是其重要优势之一；由于RTX治疗后约6个月，CD19+ B细胞可开始重建，因此缓解后需定期监测免疫学和临床指标，并在必要时重复给药，有助于降低复发风险。 复发管理的关键在于首先明确“免疫学复发”与“临床复发”的区分。前者主要表现为抗PLA2R抗体滴度再次升高，且往往先于蛋白尿加重出现；后者则表现为蛋白尿反弹或再次出现肾病综合征。对于出现免疫学复发但尚无明显蛋白尿恶化的患者，可加强监测，并结合既往治疗反应决定是否提前干预；对于出现明确临床复发的患者，则应重新进行风险分层，综合评估既往治疗方案的疗效、缓解持续时间及毒副反应，可重复原方案或改用其他方案。复发，尤其是早期复发，不仅提示免疫活动持续存在，还可能对长期肾功能造成损害。既往研究显示，复发发生越早，患者进展至ESRD或肾功能下降50%的风险越高[48]。因此，复发后应尽早加强免疫抑制治疗。 此外，复发后再治疗的总体缓解率与初始治疗相近，且首次复发后再次获得缓解所需时间可能较初次诱导更短，持续缓解时间反而更长；第二次复发后的再治疗亦可能呈现类似趋势，提示积极、及时的干预仍可为患者带来持续获益。 5小结与展望 半个世纪以来，PMN的免疫抑制治疗从经典的CTX方案、CNI方案发展到以RTX为代表的B细胞靶向治疗方案。与此相应，治疗理念亦从“单纯降低蛋白尿”逐步转向以风险分层、免疫学活动评估和长期肾脏结局改善为核心的个体化策略。当前临床决策的关键在于：综合考虑蛋白尿、eGFR、血清白蛋白、抗PLA2R抗体水平及动态变化、既往治疗缓解程度及毒副作用，进行阶段性和个体化调整。对于复发患者，应注意区分免疫学复发与临床复发，并根据既往方案的疗效持续性和安全性重新评估治疗路径，以尽可能实现更持久的免疫学与临床缓解。 展望未来，PMN的治疗将进一步向更精准的免疫靶向方向发展。奥妥珠单抗在难治性PMN的治疗中已展现出潜力，其全球多中心Ⅲ期研究 MAJESTY（NCT04629248）完整数据的正式发表值得期待。与此同时，浆细胞靶向治疗正成为新的研究热点，抗CD38单克隆抗体菲泽妥单抗（Felzartamab）在早期研究中已显示出快速的免疫学应答[49-50]，并进入全球Ⅲ期 PROMINENT 研究（NCT06962800）。嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（CAR-T）在PMN中仍处于早期探索阶段，目前仅有小样本Ⅰ期研究注册，尚缺乏正式疗效与安全性结果。随着上述前瞻性研究结果陆续公布，PMN的免疫治疗路径有望进一步向更加精准、分层和个体化方向发展。 （本文编辑：李玉乐）

一、LN的筛查与评估 推荐意见 1：所有 SLE 患者应定期筛查尿液指标［包括尿试纸条法、尿沉渣检查、尿白蛋白/肌酐比值（ACR）、尿蛋白/肌酐比值（uPCR）］及血清肌酐（SCr）和估算肾小球滤过率（eGFR），以早期识别肾脏是否受累；有明确肾脏损伤时推荐肾活检病理检查。 SLE患者出现以下异常检查结果时，即可诊断为LN：（1）蛋白尿持续>0.5 g/24 h，或随机尿检查尿蛋 白 阳 性（低 比 重 尿 1+，任 意 比 重 尿 ≥2+），或uPCR>500 mg/g（50 mg/mmol）；（2）活动性尿沉渣［除 外 尿 路 感 染 后 ，尿 白 细 胞 >5 个/高 倍 视 野（HPF），尿红细胞>5个/HPF］，或红细胞管型，或白细胞管型；（3）不明原因eGFR下降。 推荐意见 2：LN 病理类型推荐 2018 年修订的国际肾脏病学会/肾脏病理学会（ISN/RPS）分型标准；建议增加狼疮足细胞病和血栓性微血管病（TMA）两个病理类型，并关注肾小球新月体、足细胞、肾小管‑间质和肾血管等特殊病变。 二、LN的治疗 （一）治疗原则和目标 推荐意见3：LN患者免疫抑制治疗方案的选择应根据患者的个体特征、肾脏损伤指标、肾外器官损伤及其严重程度、合并症、药物相关并发症、药物可及性、免疫抑制治疗的反应性、药物基因组学等情况进行个体化选择。 推荐意见 4：LN 的治疗应遵循从诱导到维持长期、连续治疗的原则；诱导治疗的目标是尽快获得肾脏缓解，力求达到完全肾脏缓解（CRR），并争取实现组织学缓解；获得缓解后应继续维持治疗以保持肾脏持续缓解，预防LN复发，并减少药物相关不良反应。 推荐意见 5：治疗期间需要评估 SLE 的活动性和器官损害，以低疾病活动度（LLDAS）和（或）缓解为最佳目标。 实践建议 1：LN 需要多学科协作、个体化管理，包括患者教育和医患共同决策，同时考虑患者个人和社会经济成本。 （二）激素和羟氯喹（HCQ）的应用 推荐意见 6：激素的使用根据肾脏及肾外器官损伤的类型、活动度、严重程度及合并症等综合评估制定。增生性LN的初始治疗通常在使用推荐疗程甲泼尼龙静脉冲击（250~500 mg/d，连续 1~3 d）后序贯口服低剂量激素方案。治疗后如患者肾脏和肾外器官损伤指标持续改善，激素应逐渐减量，并在 24 周时减至 5 mg/d 以下；CRR 持续12个月以上，在 MMF和 HCQ或生物制剂维持治疗下可尝试停用激素。 推荐意见 7：除非存在禁忌，推荐所有 LN 患者接受 HCQ 治疗，最大剂量不超过 5 mg/kg/d，同时综合考虑疾病复发和视网膜毒性风险进行个体化用药；HCQ 治疗前及治疗期间定期进行眼科检查，如果出现视网膜病变或视野缺损，即停用HCQ。 （HCQ 通过抑制溶酶体活性、干扰抗原呈递、抑制自噬等机制，发挥免疫调节、抗炎和抗血栓作用） eGFR<30 ml/min/1.73 m2或透析患者，HCQ剂量不超过 2.5 mg/kg/d，以避免 HCQ 的视网膜毒性作用。 （三）不同类型LN的免疫抑制治疗 1.Ⅰ型/Ⅱ型LN 实践建议 2：Ⅰ型 LN 建议以 SLE 肾外表现指导激素和免疫抑制治疗。 实践建议 3：Ⅱ型 LN：表现为非肾病性蛋白尿时，建议以 SLE 肾外表现指导激素和免疫抑制治疗；表现为肾病综合征或肾病性蛋白尿时，需考虑狼疮足细胞病，并参照狼疮足细胞病治疗（参见特殊类型LN治疗）。 2.Ⅲ/Ⅳ型（伴或不伴Ⅴ型）LN的诱导治疗 推荐意见 8：活动性Ⅲ/Ⅳ型（伴或不伴Ⅴ型）LN 的诱导治疗推荐选择以下一种免疫抑制方案： （1）激素联合 MMF； MMF 在亚洲人群研究中使用的治疗剂量一般不超过 2.0 g/d。MMF 的主要不良反应是感染和胃肠道反应。 （2）激素联合 MMF 和 Tac（多靶点方案）； CNIs 具有潜在肾毒性，肾功能严重损伤或重度肾间质纤维化的患者应避免使用Tac。 Tac谷浓度不超过8~10 ng/ml； CYP3A4酶抑制剂如大环内酯类抗生素、唑类抗真菌药物、钙离子拮抗剂、中成药［如五味子制剂（如五酯胶囊）、柴胡制剂、丹参酮胶囊、合心爽等］可增加 CNIs 的血药浓度及肾毒性的风险； （3）激素联合静脉注射环磷酰胺（IV‑CYC）； （4）激素联合 MMF 或 IV‑CYC 和BEL。 贝利尤单抗：10 mg/kg，前 3 次每 2 周给药一次，随后每 4 周给药一次。 泰他西普：160 mg / 次，每周一次，皮下注射。 实践建议 4：对表现为肾病综合征且肾功能受损不严重（SCr≤3 mg/dl）的患者优先选择多靶点方案。 实践建议 5：对存在肾功能衰竭进展高风险的患者建议选择IV‑CYC或MMF治疗。 肾组织有新月体或襻坏死，伴 eGFR 明显下降的 重 症 LN 患 者 预 后 差 。 实践建议 6：对免疫学高度活动的Ⅲ/Ⅳ型（伴或不伴Ⅴ型）患者，建议选择MMF联合BEL作为初始诱导方案。 实践建议 7：对有生育计划的患者，诱导治疗避免使用影响生育能力的免疫抑制剂。（CYC 和雷公藤制剂、MMF等） 3.Ⅲ/Ⅳ型，伴或不伴Ⅴ型LN的维持治疗 推荐意见 9：Ⅲ型/Ⅳ型（伴或不伴Ⅴ型）LN 诱导治疗获得肾脏缓解后推荐MMF维持。 推荐意见 10：采用 MMF 联合 Tac（多靶点方案），或 MMF 联合 BEL 诱导获得缓解者，应继续原方案维持；使用 IV‑CYC 联合 BEL 方案诱导获得缓解后使用 MMF联合BEL方案维持治疗。 实践建议 8：若无法使用 MMF，可选择 AZA、Tac或来氟米特（LFM）维持。 4.Ⅴ型LN的治疗 实践建议 9：根据患者基线尿蛋白水平制定Ⅴ型 LN患者分层诱导治疗方案： （1）蛋白尿<1.0 g/24 h：建议根据SLE肾外表现，使用激素、HCQ和一般性肾脏保护措施［如肾素‑血管紧张素‑醛固酮系统抑制剂（RAASi）、控制血压］，动态观察尿蛋白变化；如治疗过程中肾损伤加重（如尿蛋白增加或肾功能减退），应启用免疫抑制治疗； （2）蛋白尿 1.0~3.5 g/24 h：建议使用激素联合一种其他免疫抑制剂（MMF、CNIs、IV‑CYC）； （3）蛋白尿>3.5 g/24 h 或表现为肾病综合征：建议优先选择激素联合 MMF 和Tac（多靶点方案），或初始治疗采用激素联合一种其他免疫抑制剂（如 CNIs、MMF 或 IV‑CYC）；如治疗反应不理想可切换为多靶点方案，或联合RTX。 实 践 建 议 10：Ⅴ 型 LN 可 采 用 MMF、CNIs、MMF+CNIs或AZA维持。 （四）特殊类型LN的治疗 实践建议 11：狼疮足细胞病的诱导治疗可考虑单用激素，或激素联合MMF或Tac；维持方案采用低剂量激素联合MMF或Tac，反复复发者建议联合RTX。 推荐意见 11：LN 伴 TMA 提示肾脏预后不良，应根据 TMA 的病因采用大剂量激素联合血浆置换、RTX，或补体抑制剂。 SLE 患者可能存在 TMA 相关的基因缺陷，在疾病活动或受到感染、药物等诱因刺激时，可能诱发TMA的发作。SLE 相关 TMA 的发病机制不明，存在多种病因，包括： （1）血管性血友病因子裂解蛋白酶13（ADAMTS13）活性缺乏（ADAMTS13基因缺陷或其抑制物）导致的血栓性血小板减少性紫癜（TTP）； 尽早启动血浆置换（PE）及大剂量激素或联合RTX和（或）卡帕珠单抗治疗。 （2）补体基因缺陷或补体因子的自身抗体（如抗 H 因子抗体）介导的 TMA［补体介导的 TMA（CM‑TMA）或非典型溶血尿毒综合征（aHUS）］； 补体抑制剂如依库珠单抗（ECU）是 CM‑TMA 患者最佳的治疗选择，尤其在激素、PE和免疫抑制剂治疗应答不理想的情况下应及时使用ECU。 （3）抗 磷 脂 抗 体（aPLs）综 合 征（APS）相 关 TMA等。 对 APS 相关或 aPLs 阳性 TMA，尤其是灾难性 APS（CAPS）患者应进行抗凝治疗，难治性病例也可考虑联合ECU。 （五）LN伴狼疮危象的治疗 实践建议12：狼疮危象指SLE活动导致器官功能衰竭或危及生命的疾病状态，需要早期识别，多学科协作紧急处理。 推荐意见12：LN伴狼疮危象时，应使用大剂量激素静脉冲击联合 IV‑CYC、静脉注射免疫球蛋白（IVIG）、PE/免疫吸附等治疗，并加强器官功能支持和积极对症治疗；难治性病例考虑联合RTX。 （六）治疗反应评估及难治性LN的治疗 1.治疗反应的评估 实践建议 13：在启动诱导治疗后每个月对 LN患者的治疗反应进行评估，达到肾脏缓解后根据患者的个体情况每3~4个月进行一次评估。 2.难治性LN的治疗 推荐意见 13：对治疗反应不理想的 LN 患者应分析其可能的原因；对难治性 LN，可选择 MMF 联合 Tac（多靶点方案）、激素联合 MMF 或激素联合Tac、CD20单抗等治疗方案。 （1）患者的治疗依从性；（2）监测血药浓度或检查治疗记录；（3）其他原因造成的肾损伤；（4）重复肾活检。 实践建议 14：对难治性 LN 患者，可考虑细胞治疗（包括 CAR‑T、间充质干细胞、自体造血干细胞）、靶向浆细胞（如 CD38单抗）等治疗，并积极参加新药临床试验。 （七）LN复发的评估和治疗 推荐意见 14：LN复发是指肾脏损伤活动性增加并需要加强免疫抑制治疗的一种疾病状态。建议综合考虑患者的基线特征、治疗应答与用药情况，以及生物标志物等多个因素评估 LN 的复发风险。（1B） 实践建议 15：LN复发时可以再次使用原初始治疗方案，或推荐的其他一线疗法。对反复复发者，建议使用标准治疗方案联合BEL或其他生物制剂（如RTX）。 （八）免疫抑制治疗时间 实践建议 16：LN 诱导缓解后应持续治疗至少3年；同时满足以下条件时可考虑逐步停用免疫抑制药物： （1）处于肾脏缓解期（肾功能稳定，uPCR<0.5 g/g）； （2）肾外 SLE 活动持续静止至少 12 个月； （3）短期内无妊娠计划。 对既往有 LN 复发或者存在复发高风险的患者需要延长维持治疗时间，谨慎停药。 激素及免疫抑制剂减量至停药的方法通常是先减停激素，再减停免疫抑制剂。免疫抑制剂可先减少剂量。在完全停用激素和免疫抑制剂后应加强随访监测。 三、LN相关CKD（LN‑CKD）的管理和治疗 实践建议 17：在 LN 患者的全病程中应加强LN‑CKD 的评估和管理，干预 LN‑CKD 进展的非免疫因素，降低CKD进展和心血管疾病的发生风险。 LN‑CKD 进展中存在多种非免疫驱动因素，包括肾脏超负荷（如超重和肥胖、2型糖尿病、高血压、高蛋白饮食、妊娠）、药物相关肾损伤（如 CNIs、非甾体抗炎药、质子泵抑制剂、抗生素、对比剂）及吸烟等，需要临床评估和干预。 推 荐 意 见 15：对 LN‑CKD 患 者 ，建 议 使 用RAASi、钠‑葡 萄 糖 协 同 转 运 蛋 白‑2 抑 制 剂（SGLT2i）等（单独或联合使用）抑制 CKD 进展，保护心肾功能。（2B） 四、LN妊娠期的管理 推荐意见 16：对育龄期女性 LN 患者，在肾脏缓解至少 6 个月（尿蛋白定量≤0.5 g/24 h、eGFR≥60 ml/min/1.73 m2）且无疾病活动和其他重要脏器损害（如严重肺动脉高压、肺纤维化、心肌病或瓣膜病，或有CAPS病史）并停用妊娠期禁用的药物（如MMF或MPA、CYC、LFM、甲氨蝶呤（MTX）、雷公藤等）至足够安全的时间方可考虑妊娠。 备孕期应停用 ：CYC≥6个月，    MMF≥3个月，MTX≥3个月，生物制剂RTX、BEL、泰它西普等≥3~6个月。计划生育的患者在 LN 诱导和维持期均应避免使用雷公藤制剂。 男性：备孕前 CYC 至少停用 12 周，沙利度胺至少停用 4 周。 推荐意见 17：妊娠期可使用的免疫抑制药物包括糖皮质激素、AZA、Tac 和 CsA；若无禁忌或不耐受，推荐妊娠期全程服用HCQ。 建议妊娠期泼尼松剂量≤15 mg/d；AZA硫唑嘌呤<2 mg/kg/d。 推荐意见 18：建议 LN 患者妊娠期使用低剂量阿司匹林预防子痫前期（受孕前或不迟于孕12周开始服用低剂量阿司匹林直至分娩）；对有产科APS的患者推荐低剂量阿司匹林联合肝素预防不良妊娠结局。 实践建议 18：妊娠期 LN 复发者，根据复发严重程度采用不同剂量的非含氟类糖皮质激素治疗，必要时联合其他孕期可用的免疫抑制剂。 LN复发需要加强免疫抑制治疗，而子痫前期应考虑终止妊娠。 一般而言，妊娠早期出现蛋白尿加重和高血压多为 LN复发，但妊娠 20周以后LN 复发与子痫前期的鉴别变得更加困难，为临床治疗决策带来挑战。此外，要警惕两者同时存在的可能性。 对于轻‑中度复发（如关节、皮肤黏膜、血液系统等肾外复发）者，推荐使用中等剂量的非含氟类糖皮质激素治疗，或小剂量非含氟类糖皮质激素（泼尼松≤20 mg/d）联用免疫抑制剂，以减少激素在妊娠期的累积使用剂量。 对于重度复发（如LN复发，或心包炎、严重血液损伤、肺部疾病、CAPS 或并发 TMA）者，建议使用大剂量非含氟类糖皮质激素（包括甲泼尼龙静脉冲击），同时可联合其他免疫抑制治疗，如Tac、IVIG或PE、生物制剂。 五、终末期LN的管理 实践建议 19：终末期 LN（LN‑ESKD）患者仍有可能出现肾外狼疮活动，需定期随访，根据临床表现、疾病活动评分及血清学标志物等评估狼疮活动性。 实践建议 20：尚无确切证据表明一种透析方式优于另一种透析方式，建议根据 LN‑ESKD 患者的个体情况选择透析模式。 实践建议 21：LN‑ESKD 患者接受肾移植较其他肾脏替代治疗的长期预后更好，如无禁忌证，建议所有 LN‑ESKD 患者列入肾移植候选名单，并在肾外活动停止3~6个月后尽早进行肾移植；如无疾病活动，可进行抢先肾移植。 推荐意见 19：LN‑ESKD 患者移植前应检测抗磷脂抗体谱（aPLs，包括抗心磷脂抗体、抗 β2‑糖蛋白‑1抗体、狼疮抗凝物、抗磷脂酰丝氨酸/凝血酶原抗体等）并评估APS。建议使用维生素 K拮抗剂预防 APS 或 aPLs 阳性患者移植肾血管血栓形成，并根据肾移植后初期血栓形成/出血风险进行调整。 六、LN并发症的管理 实践建议22：LN患者面临感染高风险，应通过感染筛查［如乙型肝炎病毒（HBV）、结核分枝杆菌感染等］、感染风险评估和疫苗接种（如带状疱疹病毒疫苗、人乳头瘤病毒（HPV）疫苗、流感病毒疫苗、肺炎球菌疫苗）等措施预防感染；对肺孢子菌肺炎感染高危患者，建议预防性使用甲氧苄啶‑磺胺甲噁唑（TMP‑SMX）。 实践建议 23：对 LN 合并 HBV 感染患者，应根据HBV感染状态和免疫抑制方案评估HBV再激活风险，并制定防治策略，包括监测、早期干预治疗或预防性抗病毒。 HBsAg 和（或）HBV‑DNA 阳性者应在使用免疫抑制剂之前（通常为 1 周）或最迟与之同时开始预防性抗病毒治疗，并建议选用强效低耐药的恩替卡韦、富马酸替诺福韦酯或富马酸丙酚替诺福韦。接受B细胞清除疗法、造血干细胞移植或伴进展期肝纤维化/肝硬化的HBsAg阴性、抗‑HBc阳性患者，也应预防性抗病毒治疗。 实践建议 24：对于 LN 合并结核患者，若为结核潜伏感染（LTBI），在免疫抑制治疗前或同时进行预防性抗结核治疗；若结核为活动期，应进行正规抗结核治疗，并根据患者的个体情况兼顾两种疾病的特点再决定激素或免疫抑制剂治疗的时机，同时咨询感染专科医师。 对于合并LTBI（潜伏期结核）的 LN患者，应在免疫抑制治疗前或同时进行 9~12 个月的预防性抗结核治疗，具体遵循结核相关指南或共识及咨询感染专科医师。 合并 ATB （活动期结核）的 LN 患者应在专科医师指导下进行规范抗结核治疗，并根据患者的个体情况兼顾LN和结核病的特点决定激素和免疫抑制剂治疗的时机。在ATB治疗早期，将泼尼松剂量控制在25 mg/d以下应是合理的治疗策略。 推荐意见 20：在使用激素治疗期间应补充维生素 D和钙剂，定期骨骼健康管理，检查 X线、MRI或同位素骨密度等，尽早发现股骨头坏死、骨质疏松等骨骼并发症；可使用双膦酸盐或地舒单抗治疗激素相关骨质疏松。 推荐意见 21：建议定期筛查肿瘤；对女性患者（已婚或有性生活史）每年进行 1~2 次宫颈细胞学检查，以筛查宫颈癌。 中国狼疮肾炎诊治和管理指南2025版.pdf（原文）