Resiniferatoxin

来源：中华神经科杂志 文章来源：中华神经科杂志, 2025, 58(07): 687-703. 作者：中华医学会神经病学分会神经免疫学组 施福东 摘要 视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）是一种以急性视神经炎和脊髓炎为主要临床表现的中枢神经系统自身免疫性疾病，具有高复发性和高致残性的特点，大多数患者体内存在针对特异性抗水通道蛋白4的血清自身抗体，临床病程包括急性发作期和缓解期，早期确诊以及长期预防复发的治疗非常关键。自《中国视神经脊髓炎谱系疾病诊断与治疗指南》2016版和2021版先后发表以来，我国NMOSD的识别率和诊疗率有了很大提高。近年来，随着针对NMOSD的多种新型生物制剂在我国获批上市，NMOSD诊疗领域发生了重大的进展。为进一步提高我国NMOSD的诊治水平，完善疾病管理，中华医学会神经病学分会神经免疫学组对NMOSD的诊治指南进行此次修订。 视神经脊髓炎谱系疾病（neuromyelitis optica spectrum disorders，NMOSD）是一种以视神经和脊髓受累为主的中枢神经系统自身免疫性炎性疾病，80%以上的患者体内存在针对水通道蛋白4（aquaporin-4，AQP4）的自身抗体免疫球蛋白G（AQP4-IgG）［1］。NMOSD的发病机制主要与致病性AQP4-IgG相关，AQP4-IgG攻击中枢神经系统内的星形胶质细胞，造成严重的轴索损害和脱髓鞘反应，是不同于多发性硬化（multiple sclerosis，MS）和髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（myelin oligodendrocyte glycoprotein，MOG）抗体相关疾病（MOG antibody-associated disease，MOGAD）的独立疾病实体［2, 3］。NMOSD主要指AQP4-IgG阳性的患者，也包括与之密切相关的AQP4-IgG阴性的临床综合征患者，后者的血清AQP4-IgG和MOG-IgG均为阴性，一般称为抗体阴性的NMOSD［4］。NMOSD好发于青壮年，以女性居多，临床上以严重的视神经炎（optic neuritis）和纵向延伸的长节段横贯性脊髓炎（longitudinal extensive transverse myelitis，LETM）为主要临床特征，复发率和致残率高，需要早诊早治。 自2021年开始，国家药品监督管理局已批准多种单抗类药物用于治疗NMOSD，极大地改善了我国NMOSD患者的诊疗状况。为完善NMOSD的管理，中华医学会神经病学分会神经免疫学组遵循循证医学的原则，采用中华医学会推荐的牛津循证医学中心标准制订适应我国国情的诊治指南。本指南在2016版和2021版的基础上，进一步明确了AQP4-IgG的检测方法，提出了对于有无病灶的极后区综合征的诊断依据，并对疾病修饰药物的使用原则进行详细解释，为我国NMOSD的诊治提供重要依据。 流行病学特征 NMOSD的病因不完全明确，目前认为吸烟、低维生素D水平、疱疹类病毒感染等环境因素与某些人类白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）类型（如HLA-DPB1*0501等）遗传易感因素的共同作用可能导致NMOSD的发生［5］。流行病学数据显示，NMOSD患病率在全球各地约为（0.5~10）/（10万人年）［6］，在非高加索人群中更为易感［7］。2020年，我国发布了基于住院登记系统（2016—2018年）的NMOSD住院患者数据，显示NMOSD发病率约为0.278/（10万人年），成人为0.348/（10万人年），儿童为0.075/（10万人年）［8］。考虑到数据主要来源于住院患者，因此推测其实际发病率要高于这些数据。NMOSD见于各个年龄段，平均发病年龄40岁，发病率在中年人中呈现高峰。在AQP4-IgG阳性的患者中，女性与男性的比例可高达（8~9）∶1［9］，而在血清阴性的患者中，女性与男性的比例也高达3∶1［10］。 NMOSD为高复发、高致残性疾病，90%以上为多时相病程，其中40%~60%的患者在1年内复发，约90%的患者在3年内复发。在自然病程患者中，约50%的患者在5~10年内遗留有严重的视觉功能和（或）运动、感觉功能障碍。脑干或高颈髓病变导致的呼吸、心血管功能不全和严重残疾继发的感染是NMOSD最常见的死亡原因。临床症候与影像特征 NMOSD有6组核心症候群，包括视神经炎、急性脊髓炎、极后区综合征、急性脑干综合征、急性间脑综合征和大脑综合征；同时具有与之相对应的影像学特征性表现。一、视神经炎 主要引起突发的视力下降、视物模糊、视野缺损和（或）色觉减退，伴或不伴有头痛、眼球后疼痛。相对传入性瞳孔功能障碍（relative afferent pupillary defect，RAPD），即Marcus-Gunn征/闪光试验阳性。眼底镜检查可见视盘肿胀或视乳头水肿。双眼均需检查，因为双眼视神经可能同时受累，一只眼可能仅有轻微甚至亚临床受损［11］。二、急性脊髓炎 常表现为LETM，脊髓病变长度超过3个椎体节段，引起严重的运动系统、感觉系统和自主神经系统损害，也可表现为短节段性脊髓炎［12］。其中感觉异常形式多样，如神经病理性疼痛、神经性瘙痒、胸腹束带感和痛觉超敏等［13, 14, 15］。三、极后区综合征（area postrema syndrome，APS） 累及延髓背侧极后区，引起顽固性恶心、呕吐和（或）呃逆。这些症状可同时发生，也可孤立存在，可急性起病，也可呈慢性病程［16, 17, 18］。诊断APS主要根据临床症状、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）和症状持续时间。如果MRI显示极后区病灶，恶心、呕吐和（或）呃逆症状持续时间<48 h即可诊断APS。如果MRI未显示极后区受累，上述症状至少需要持续48 h方可考虑APS。同时，对症治疗（如止吐、呃逆治疗等）后症状不能完全缓解，并排除其他病因如胃肠道/纵隔、代谢性疾病（如肝肾功能不全、低钠血症等）、中枢神经系统肿瘤、脑卒中、偏头痛、精神性进食障碍等［19］。APS在AQP4-IgG阴性的NMOSD患者中较少见［20］。四、少见症状 NMOSD的患者可出现一些少见症状，如肌肉酸痛，可伴血肌酸激酶水平轻、中度升高［21, 22］。 具体见表1［23, 24, 25, 26, 27, 28］，图1, 2, 3。 图1  视神经脊髓炎谱系疾病患者视神经病变磁共振成像影像特征（由解放军总医院第一医学中心提供）。A：T2像显示单侧视神经炎（箭头）；B：T1增强像显示急性期视神经强化（箭头）；C：T1增强像显示双侧视神经炎，病变节段>1/2视神经（箭头）；D：T1增强像显示病变累及视交叉（箭头） Figure 1  Magnetic resonance imaging characteristics of optica neuritis in patients with neuromyelitis optica spectrum disorders (Adopted from the People's Liberation Army General Hospital First Medical Center) 图2  视神经脊髓炎谱系疾病患者脊髓病变磁共振成像影像特征（由解放军总医院第一医学中心提供）。A、B：T2轴位像呈中央型损害（A），矢状位像显示脊髓长节段损害（箭头，B）；C：T2增强像显示脊髓长节段横贯性损害，急性期脊髓肿胀（箭头）；D：T1增强像显示急性期病变明显强化（箭头）；E、F：T2像显示慢性期脊髓变细、萎缩（箭头）；G：T2像显示慢性期病变间断、不连续（箭头） Figure 2  Magnetic resonance imaging characteristics of transverse myelitis in patients with neuromyelitis optica spectrum disorders (Adopted from the People's Liberation Army General Hospital First Medical Center) 图3  视神经脊髓炎谱系疾病患者颅内病变磁共振成像影像特征（由解放军总医院第一医学中心提供）。A：T2像显示延髓病变（箭头）；B：T1增强像显示急性期延髓病变强化（箭头）；C：T2像显示最后区线状病变（箭头）；D：T2像显示最后区片状病变，与颈髓病变相连（箭头）；E、F：T2及液体衰减反转恢复（FLAIR）序列显示第四脑室周围病变（箭头）；G：FLAIR序列显示丘脑、下丘脑、第三脑室周围病变（箭头）；H、I：FLAIR序列显示大脑半球病灶弥漫性云雾状（箭头）；J：FLAIR序列显示胼胝体弥漫性病变（箭头）；K、L：FLAIR序列及T2像显示沿锥体束走行病变，累及大脑脚（箭头） Figure 3  Magnetic resonance imaging characteristics of intracranial lesions in patients with neuromyelitis optica spectrum disorders (Adopted from the People's Liberation Army General Hospital First Medical Center) 辅助检查 一、血清AQP4抗体和MOG抗体检测 抗体检测应尽量在免疫治疗开始前采集标本，血清是AQP4-IgG测定的首选生物样本［29］。AQP4-IgG需通过基于细胞底物的实验（cell based assay，CBA）法进行检测（Ⅰ级推荐，A级证据）。该方法使用表达构象完整、全长重组人AQP4蛋白的固定或活细胞作为抗原底物，并使用转染的（或至少是非转染的）细胞作为对照底物［30］。福尔马林固定的CBA法较易推广，但基于活细胞的CBA法（live-CBA）敏感度稍高［31］。两种检测方法均可使用。需要用相同方法检测血和脑脊液MOG-IgG［32, 33］。以啮齿类动物或灵长类动物中枢神经组织切片为底物的免疫组织化学法、直接和间接酶联免疫吸附试验、荧光免疫共沉淀、免疫印迹和放射免疫共沉淀等方法过去都曾使用过，但整体敏感度和（或）特异度不如CBA，因此不再推荐用于临床常规检测。二、脑脊液检测 腰椎穿刺压力多正常；急性期白细胞多大于10×106/L，约1/3患者大于50×106/L，少数病例可高达500×106/L；可见中性粒细胞及嗜酸性粒细胞增多。急性期生化：蛋白多明显增高，可大于1 g/L，葡萄糖及氯化物多正常。建议同时评估IgG、IgM、IgA和脑脊液白蛋白/血清白蛋白比值（结合reiber图）、IgG/IgM/IgA分数等。脑脊液特异性寡克隆区带（oligoclonal band，OCB）见于20%~25%的NMOSD患者［34］。脑脊液中有时可检测到AQP4-IgG，但通常为滴度低于血清样本［29］。目前认为仅脑脊液AQP4-IgG阳性是不足以诊断AQP4-IgG阳性NMOSD的。三、神经丝蛋白轻链（neurofilament light chain，NfL）和胶质纤维酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP） 血清NfL和GFAP分别作为轴索和星形胶质细胞损伤的生物标志物，有利于观察疾病的进展及不可逆性损伤，可以作为NMOSD残疾进展和治疗评价的生物学指标，同时需要综合如高血压、糖尿病、脑梗死等合并症因素的共同影响［35, 36, 37, 38, 39］。四、其他自身免疫抗体检测 风湿免疫性疾病相关的血清学检查可以（如抗核抗体、抗双链DNA抗体、c/p抗中性粒细胞胞质抗体、抗心磷脂抗体等）帮助鉴别相应的疾病。另外还需排除维生素B12缺乏、甲状腺功能异常等代谢性疾病、感染、自身免疫性脑炎、肿瘤性和副肿瘤性疾病（例如：抗壁细胞/内因子抗体、甲状腺相关抗体、抗Ma相关的间脑综合征等）。五、视功能检查（一）视力、视野、色觉和眼底检查 NMOSD患者视力多明显下降，严重患者残留视力小于0.1，甚至全盲。所有疑似NMOSD发作的患者均需评估双眼的矫正视力。可使用标准Snellen视力表、糖尿病视网膜病变早期治疗研究对比度视力表和SLOAN字母表。视野可单眼或双眼受累，表现为各种形式的视野缺损。色觉可采用Farnsworth-Munsell 100 hue test等进行色相测试。眼底可见有视盘肿胀和视乳头水肿，慢性期多有视神经萎缩和视乳头苍白。双眼均需检查，因为双眼视神经可能同时受累，一只眼可能仅有轻微甚至亚临床受损。（二）视觉诱发电位 多有明显异常，P100波幅降低及潜伏期延长，严重者诱发不出波形。（三）光学相干断层扫描（optical coherence tomography，OCT） OCT是一种非侵入性的技术，可以生成视网膜的神经和血管成分的高分辨率2D和3D图像，可进行高分辨率的黄斑容积扫描，以便分析所有黄斑层，并对所有层进行半自动分割［40］。视乳头周围视网膜神经纤维层厚度是最有意义的评估参数。此外，还可以联合神经节细胞/内丛状层厚度、内核层有无微囊性黄斑水肿、黄斑中心凹的大小和形状以及视网膜血管密度（使用OCT血管成像）等指标［41］。 诊断 根据2015年国际视神经脊髓炎诊断小组（International Panel for NMO Diagnosis，IPND）提出的修订诊断标准对NMOSD进行诊断［23］（表2）。NMOSD的诊断原则以“病史+核心临床症候+影像特征+生物标志物”为基本依据，以AQP4-IgG作为分层，并参考其他亚临床及免疫学证据作出诊断，此外还需排除其他疾病可能。 鉴别诊断 NMOSD的诊断及鉴别诊断至关重要，需要注意疾病的复杂性以及检测方法的局限性等因素影响。NMOSD患者首次发作或病程在某一阶段AQP4-IgG检测均可能为阴性，需要定期复查血清AQP4-IgG抗体。对于早期或临床及影像特征不典型的病例，应该充分完善实验室及其他相关检查，同时与可能疾病相鉴别，并进行动态随访，查找相关支持或排除证据。一、与MS和MOGAD NMOSD需与MS和MOGAD进行鉴别，见表3［42, 43］。 二、与其他相关疾病 NMOSD还需要与其他疾病进行鉴别，见表4［44］。 三、警示征或红旗征（red flag sign） 需要注意不支持 NMOSD诊断的警示征或红旗征（red flag sign），具体见表5［44］。 NMOSD的治疗 NMOSD的治疗包括急性发作期的治疗和序贯治疗（即预防复发的治疗）、对症治疗和康复治疗，以最大限度地减少疾病反复发作导致的残疾。如果没有适当的治疗，NMOSD患者可能会因病情反复发作造成严重残疾［45］。 NMOSD药物治疗原则：NMOSD任何一次临床发作均有可能带来不可逆性损伤，其残障主要归因于发作后神经功能缺损的累积。对于AQP4-IgG阳性以及AQP4-IgG阴性复发病程的患者，一经诊断应尽早开始序贯治疗，并坚持长程治疗。一、疾病发作期的治疗 NMOSD发作期治疗是指针对首发或复发的治疗，目标是减轻症状、缩短病程、改善残疾程度和防治并发症。治疗人群：有客观临床及影像学证据的急性发作期患者。NMOSD复发一般是指出现新的神经系统症状和（或）原有症状加重，且持续时间超过24 h，同时伴有或不伴有新的/增大或增强的MRI病灶。同时需要和假性复发区别，后者是指因感染、发热、合并症、药物不良反应、情绪变化、疼痛或自主神经功能障碍等因素造成的症状波动，去除诱因后可完全恢复［45, 46］。NMOSD急性发作一经诊断，需要立即开展治疗。（一）糖皮质激素（简称激素） 静脉注射甲泼尼龙（intravenous methylprednisolone，IVMP）治疗可促进NMOSD急性期患者神经功能恢复（Ⅰ级推荐，C级证据）。 1.治疗原则：对于急性发作或复发患者，IVMP治疗可迅速阻断病情发展，待病情稳定后，遵循先快后慢原则，逐渐阶梯减量，同时需视序贯药物起效时间，最终减至小剂量长期维持或停用。 2.推荐用法：甲泼尼龙1 g静脉点滴，1次/d，×3~5 d；视病情减量至500 mg静脉点滴，1次/d，×3 d；240 mg静脉点滴，1次/d，×3 d；120 mg静脉点滴，1次/d，×3 d；改为泼尼松60 mg口服，1次/d，×5~7 d；50 mg口服，1次/d，×5~7 d；顺序阶梯递减至中等剂量30~40 mg/d后，依据序贯免疫治疗的药物起效时间，逐步放缓减量速度，例如每2周递减5 mg，至5~10 mg口服，1次/d，长期维持或停用。一般激素减量期需要维持3~6个月［47］，尤其是在序贯免疫治疗开始或转换时。 3.注意事项：在激素冲击后，需衔接序贯治疗。静脉激素冲击治疗应注意静滴速度，推荐持续3~4 h缓慢静滴。推荐同时应用质子泵抑制剂预防上消化道出血，对于年龄较大患者，应监测凝血功能，预防发生静脉血栓。激素其他常见不良反应包括电解质紊乱以及血糖、血压、血脂异常等。注意补钾、补钙、补充维生素D，较长时间应用激素可加用双磷酸盐类药物。尽可能减少中等剂量（0.5~1.0 mg·kg-1·d-1）以上激素的疗程，以预防骨质疏松、股骨头坏死等并发症。（二）血液净化疗法 包括血浆置换（plasma exchange）及免疫吸附（immunoadsorption），如果患者在最初几天内激素治疗反应不佳，则应尽早使用血液净化疗法（血浆替换或免疫吸附）进行救治［48］（Ⅰ级推荐，C级证据）。治疗原理：血浆替换的治疗机制是从血液循环中消除病理性AQP4-IgG、补体和细胞因子。此外，还可引起抗体再分布的脉冲诱导和随后的免疫调节变化，改变细胞因子平衡和Fc受体活化的修饰。免疫吸附作为血浆替换的一种新型替代治疗方法，是将患者的血浆通过特定免疫吸附柱吸附去除抗体和免疫复合物后重新输回体内。免疫吸附通过选择性吸附致病性抗体，起到类似血浆替换的作用机制，同时无须血浆补充。血浆替换和免疫吸附在有条件的医院可以作为急性期的一线治疗方式。对于中重度发作的NMOSD患者，早期血浆替换/免疫吸附或与IVMP联合应用对促进长期神经功能残障的恢复有益。 1.治疗原则：（1）在既往发作期间对糖皮质激素反应不足；（2）在既往发作期间对血液净化疗法有足够反应的严重脊髓炎；（3）高AQP4-IgG抗体滴度者；（4）严重视神经炎；（5）激素冲击疗效不佳或不耐受IVMP患者早期联合或辅助治疗。如果患者在NMOSD发作的第一个疗程后反应不充分或继续加重，可重复疗程［血液净化疗法和（或）糖皮质激素］。 2.推荐用法：双重血浆置换或者免疫吸附，平均每天或隔天进行至少5个周期的治疗，最多可使用10个周期［49］。 3.注意事项：血浆替换需有创静脉置管，应避免导管相关感染，在置换过程中注意心脏负荷相关低血压及过敏、电解质紊乱等。（三）静脉注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG） 对大剂量甲泼尼龙冲击疗效不佳的患者，IVIG可能对NMOSD急性期神经功能残障的恢复有益（Ⅱ级推荐，C级证据）。 1.治疗原则：对激素冲击疗效不佳、合并感染、低免疫球蛋白血症及妊娠期患者可选择IVIG治疗。对于急性视神经炎，不推荐用IVIG。 2.推荐用法：IVIG，0.4 g·kg-1·d-1，静脉点滴，连续5 d为1个疗程。 3.注意事项：应避免IVIG后马上进行血浆替换治疗。在治疗过程中注意心脏负荷、高血液黏稠度、血栓事件及过敏等。二、序贯治疗（预防复发的治疗） 几乎所有AQP4-IgG阳性NMOSD患者都会复发［50］，因此建议每6个月定期复查血清AQP4-IgG。确诊AQP4-IgG阳性NMOSD后需要尽早启动序贯治疗，并坚持长期应用（见表6［51］）。这些药物主要包括单克隆抗体类药物，如IL-6受体单抗［萨特利珠单抗（satralizumab）、托珠单抗（tocilizumab）］、B细胞删除类单抗［伊奈利珠单抗（inebilizumab）、利妥昔单抗（rituximab，RTX）和奥法妥木单抗］、补体C5抑制剂［依库珠单抗（eculizumab）、瑞利珠单抗（ravulizumab）］以及一些传统的免疫抑制剂药物。目前，我国已批准萨特利珠单抗、伊奈利珠单抗和依库珠单抗用于治疗AQP4-IgG阳性NMOSD，并逐渐成为首选药物。 而AQP4-IgG阴性的患者病程可能是单相病程［10］，目前尚无国际批准的适应证的用药，一般选择经验性的免疫抑制疗法。（一）适应证内的疗法 1.萨特利珠单抗：该药是一种重组人源化IgG2亚型抗IL-6受体单克隆抗体，可通过阻断IL-6受体的信号传导达到抑制淋巴细胞炎症过程的作用，并对浆细胞具有调节作用［52］，可用于12周岁以上儿童及成人。与托珠单抗相比，萨特利珠单抗具有优化的抗体再循环和更长的半衰期，临床起效期一般认为在8~12周。萨特利珠单抗单药或联合传统免疫抑制剂可显著延缓AQP4-IgG阳性NMOSD患者的疾病复发时间［53, 54］（Ⅰ级推荐，A级证据）。（1）推荐用法：萨特利珠单抗120 mg皮下注射，首次先给予负荷剂量，即第0、2、4周皮下注射，以后每4周重复皮下注射。（2）注意事项：萨特利珠单抗耐受性良好，常见不良反应有头痛、上呼吸道感染、中性粒细胞轻度下降等。推荐在第一次用药前进行HBV和结核病筛查。在开始治疗的1年内，每4周定期监测肝功能及中性粒细胞。需要注意的是，萨特利珠单抗对几种CYP450酶有影响，可能需要对治疗指数较窄的药物（如华法林和卡马西平）进行剂量调整。 2.伊奈利珠单抗：伊奈利珠单抗是一种人源化的IgG1亚型抗CDl9单克隆抗体，可导致B细胞及表达CD19的浆母细胞和部分浆细胞耗竭，从而抑制抗体及补体依赖性细胞毒性作用。伊奈利珠单抗可显著降低AQP4-IgG阳性NMOSD患者的疾病复发和减缓残疾进展［55, 56, 57, 58］（Ⅰ级推荐，A级证据）。（1）推荐用法：在第1天和第15天分别输注300 mg，然后自首次用药开始，每6个月输注300 mg。（2）注意事项：常见不良事件为关节痛、输液相关反应、头痛和背痛，需要监测泌尿系感染和机会性感染。推荐在第一次用药前进行HBV和结核病筛查。治疗期间监测B细胞和免疫球蛋白水平。 对于部分使用RTX仍有复发的患者，使用伊奈利珠单抗可有效控制复发，且伊奈利珠单抗的疗效不依赖于FCGR3A基因的多态性［59, 60］。 3.依库珠单抗：该药是一种重组人源化的IgG2/4单克隆抗体，为补体蛋白C5抑制剂，可以阻止其裂解成C5a和C5b片段，从而阻止膜攻击复合体形成，减少炎性反应造成的星形胶质细胞的破坏和神经元的损伤。依库珠单抗单药或联合传统免疫抑制剂可显著降低AQP4-IgG阳性患者的疾病复发风险［61, 62, 63, 64］（Ⅰ级推荐，A级证据）。（1）推荐用法：推荐方案为前4周每周900 mg，第5周1 200 mg，之后每2周1 200 mg。静脉滴注，在25~45 min内输注完毕，每次用药后应继续监测1 h。如果在给药期间发生不良事件，医师可自行决定减缓或停止输液，总输液时间不超过2 h。（2）注意事项：有增加脑膜炎球菌和荚膜细菌感染的风险，推荐首次用药前2周接种脑膜炎球菌疫苗。常见不良反应是上呼吸道感染、头痛和恶心。应注意有个别患者尽管接种了脑膜炎球菌疫苗，但仍有发生荚膜细菌感染的风险［65］。 4.瑞利珠单抗：是一种针对补体C5的长效单克隆抗体。它的设计改变了细胞内抗体的再循环，半衰期比依库珠单抗长4倍，是依库珠单抗的长效版。瑞利珠单抗单药或联合传统免疫抑制剂亦可显著降低AQP4-IgG阳性患者的疾病复发风险（Ⅰ级推荐，A级证据）［66］。（1）静脉输注，根据体重给药，第1天诱导剂量为2 400~3 000 mg，从第15天开始维持剂量3 000~3 600 mg，每8周给药1次。（2）注意事项：同依库珠单抗。（二）超适应证的经验性疗法 1.低剂量口服激素：NMOSD患者对激素有一定的剂量敏感性，尤其当单用激素低于泼尼松10 mg/d（或等效剂量激素）时，容易导致NMOSD复发［67, 68］。特别强调，除非没有其他选择，否则不应将低剂量糖皮质激素用作预防发作的单一疗法。低剂量糖皮质激素可在桥接后续免疫治疗（包括各种单克隆抗体）时使用，直至达到后续免疫治疗的最佳效果。如需长期使用，理想情况下应减少到7.5 mg/d或更低，以减少长期使用带来的不良反应（Ⅱ级推荐，C级证据）。 2.RTX：RTX是一种人鼠嵌合型抗CD20单克隆抗体，通过耗竭CD20+B细胞而减少抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用。RTX能显著减少NMOSD的复发、延缓残疾进展［69, 70, 71, 72, 73, 74, 75］（Ⅰ级推荐，B级证据）。（1）推荐用法：国际方案：每m2体表面积375 mg，静脉滴注，每周1次，连用4周；或1 000 mg静脉滴注，共用2次（间隔2周）。国内方案：单次500~600 mg静脉滴注，或100 mg静脉滴注，1次/d，连用3~4 d。由于经验上，大部分患者治疗后可维持B细胞耗竭约6个月，所以上述疗法一般是每半年用1次。严格意义上来说，推荐每2~3个月监测外周血B细胞比例，若CD19+或CD20+细胞占单个核细胞的比例>1%或CD27+记忆性B细胞比例>0.05%，则建议重复RTX输注治疗［76, 77］。对于B细胞再生周期短（<3个月）的患者，可进行FCGR3A基因多态性（158 V/F）或RTX抗抗体的检测，必要时增加RTX剂量输注或者换为其他药物［78, 79］。（2）注意事项：RTX的不良反应包括输液相关反应，所以RTX静脉点滴速度要慢，输注前可应用对乙酰氨基酚和激素以减少不良反应。少部分患者可出现低免疫球蛋白血症或中性粒细胞减少，也有继发感染甚至严重感染的可能，如卡氏肺孢子虫性病或者结核病。因此，在RTX使用期间，需要严密监测其不良反应［80, 81, 82］。在用药前需要进行HBV和结核病筛查。 近来也有报道，全人源化抗CD20单抗奥法妥木单抗亦可较为高效地在短期内耗竭外周血B细胞，成为不能耐受RTX治疗的替代性选择（Ⅲ级推荐，C级证据）［83］。 3.托珠单抗：该药是针对IL-6受体为靶点的单克隆抗体，通过抑制IL-6/IL-6受体信号通路从而在阻断T细胞活化、抑制浆细胞分泌抗体等过程中发挥作用［84］。与硫唑嘌呤（azathioprine）比较，托珠单抗可显著降低AQP4-IgG阳性患者的疾病复发风险［85］（Ⅰ级推荐，B级证据）。（1）推荐用法：每次8 mg/kg，静脉输注，每4周重复1次。（2）注意事项：托珠单抗可导致淋巴细胞减少、贫血和转氨酶升高。推荐在第一次用药前进行HBV和结核病筛查。在开始治疗的1年内，每4周定期监测肝功能及血常规，之后可每3~6个月复查1次。 4.硫唑嘌呤：硫唑嘌呤为广谱免疫抑制剂，能抑制DNA、RNA及蛋白质的合成，从而抑制淋巴细胞的增殖，阻止抗原敏感淋巴细胞转化为免疫母细胞，产生免疫作用。硫唑嘌呤能减少NMOSD的复发和减缓神经功能残疾进展。它通常与口服糖皮质激素合用［86］（Ⅱ级推荐，C级证据）。（1）推荐用法：按体重2~3 mg·kg-1·d-1，通常在硫唑嘌呤达到优效以后（4~5个月）将泼尼松渐减量至小剂量长期维持。（2）注意事项：硫唑嘌呤的不良反应发生率较高，常见的不良反应有：白细胞降低、肝功能损害、恶心呕吐等胃肠道反应，可增加肿瘤风险。首次应用前可测定硫嘌呤甲基转移酶（TMTP）基因多态性，并推荐定期监测血常规、肝功能和硫唑嘌呤代谢物血药浓度。 5.吗替麦考酚酯（mycophenolate mofetil，MMF）：MMF为T细胞免疫抑制剂，能特异性抑制淋巴细胞嘌呤从头合成途径中次黄嘌呤核苷酸脱氢酸的活性，因而具有强大的抑制淋巴细胞增殖的作用。MMF能减少NMOSD的复发和减缓神经功能残疾进展［87］（Ⅱ级推荐，C级证据）。（1）推荐用法：1.0~2.0 g/d，口服。（2）注意事项：MMF的不良反应主要为胃肠道反应和继发感染机会。近期有妊娠计划的患者须避免使用。 多数研究结果表明，硫唑嘌呤和MMF这药物在预防NMOSD复发方面具有中等的疗效，均不如利妥昔单抗［88, 89, 90, 91, 92］。 对于使用上述适应证外的药物的NMOSD患者，若病情控制稳定且无明显不良反应，无须改用其他治疗。三、序贯治疗药物使用的原则 临床医生需要对NMOSD患者的病情和社会因素等进行充分评估，结合患者的基础疾病状态、药物的安全性、有效性和可及性、经济因素及个体偏好等情况，制定个体化治疗策略。首先根据AQP4-IgG阳性或阴性进行分层治疗；其次，需结合药物的作用机制及可能出现的不良反应等选取有循证医学证据支持的药物；启动序贯治疗后，需要对患者进行全程药物的安全性和有效性评估，根据患者的整体情况综合考虑药物的调整方案。（一）启动序贯治疗的时机 序贯治疗可在急性期后激素减量过程中启动，并根据不同药物的作用机制和药物代谢学、动力学特点选择合适的时机。依库珠单抗/瑞利珠单抗、伊奈利珠单抗/利妥昔单抗、萨特利珠单抗和托珠单抗均是治疗AQP4-IgG阳性NMOSD的高效疗法，疗效优于传统免疫抑制剂。但是迄今为止尚未对包括利妥昔单抗在内的单克隆抗体进行头对头研究。使用单克隆抗体的长期免疫治疗可与基线药物（如激素）桥接使用，之后可以单药治疗长期维持。如果和激素桥接使用，激素至少维持3~6个月，方可酌情考虑停用激素。除非因合并症需要，一般不建议单克隆抗体与传统免疫抑制长期联合使用。（二）治疗顺序和免疫疗法之间的切换 启动预防复发的治疗后，对于患者是否出现临床复发需要进行随访和评估。当出现如下情况：第一，药物不耐受；第二，患者个人因素（妊娠、合并症等）；第三，维持治疗失败，即超过1年时，出现1次严重或≥2次复发时，可考虑转换不同作用机制的药物［93］。如果传统免疫抑制治疗失败，应换为单克隆抗体治疗。如果单克隆抗体治疗失败，应改用另一种单克隆抗体治疗。两次治疗之间的间隔时间应尽可能短，可根据后续治疗的起效时间和重叠治疗可能产生的不良反应来确定。当转换免疫治疗时，可口服低剂量激素作为桥接治疗，以最大限度地降低转换期间复发的风险，具体时间取决于后续治疗的起效时间、前序治疗的作用持续时间、疾病活动度、合并症和不良反应等。（三）治疗监测 不同的疗法会在不同程度上改变患者的免疫系统，因此需要进行定期监测。应考虑潜在的治疗相关不良反应，包括感染、胃肠道反应、肝脏毒性以及心血管和致癌风险（表6）。我国NMOSD患者要注意HBV和结核病的筛查和监测。在疾病初发、复发、治疗转换期和疑似中枢神经系统感染（如进行性多灶性白质脑病）时进行脑和脊髓MRI检查，以进行确诊和安全监测。 规范的管理和定期随访，对于监测疾病活动、评价治疗效果至关重要。建议每3~6个月进行一次扩展残疾状态量表（Expanded Disability Status Scale，EDSS）评估，每6~12个月进行MRI检查和血清AQP4-IgG检测。此外，还可以使用其他测试和评分，如视神经脊髓损伤评分、Hauser行走指数、25英尺步行试验以及生活质量评估等。最近的研究表明，EDSS与EuroQol5生活质量之间存在密切联系［94］。VEP、MRI和OCT也可用于监测病灶的长期演变，并有助于鉴别临床发作和假性复发。 虽然AQP4-IgG滴度与疾病活动性之间没有明确的相关性［95, 96］，但由于缺乏更为特异性的指标，每6~12个月检测一次抗体水平对于病情的监测有一定作用。有研究发现血清GFAP水平可反映AQP4-IgG阳性NMOSD的疾病活动度，并与EDSS评分呈正相关，但仍需更多的研究进一步确定。（四）抗体阴性的NMOSD 抗体阴性的NMOSD需要尽可能排除潜在的鉴别诊断，如MS、其他自身抗体相关疾病（如MOGAD、自身免疫性GFAP脑脊髓炎等）或其他罕见病（如神经结节病）。目前，临床上尚无批准的针对抗体阴性的NMOSD的疗法，一般在第1次严重发作或第2次发作后开始长期预防复发的治疗。一线治疗通常包括传统的免疫抑制疗法和利妥昔单抗，具体取决于患者的特征。如果治疗失败，可以考虑联合治疗、托珠单抗或其他试验性疗法。（五）治疗持续时间 由于单次发作即可导致严重残疾，建议对AQP4-IgG阳性患者进行长期免疫治疗。如果由于不良反应或患者原因选择而暂时或永久停止治疗，则必须密切监测患者病情变化。对于病情稳定超过5年的抗体阴性的NMOSD患者，可考虑重新评估免疫治疗。（六）计划生育和妊娠 对于AQP4-IgG阳性NMOSD的育龄女性患者，必须尽早接受有关生育计划以及妊娠期和免疫治疗的风险与获益的咨询，不应因怀孕的愿望而停止或推迟长期免疫治疗。应在疾病的稳定阶段计划怀孕，并根据序贯治疗药物的半衰期、作用时间、停药后疾病复发的风险、风险/收益比、患者的偏好和药物的可及性进行评估，并在整个怀孕期间和产后密切监测母亲和胎儿的健康状况［97］。育龄患者应避免使用致畸药物，如吗替麦考酚酯，但低剂量硫唑嘌呤可在妊娠期间继续使用。妊娠期间若出现复发，可予以IVIG冲击治疗，需要注意预防深静脉血栓形成。 如果在妊娠期间暴露于B细胞删除药物，应进行新生儿脐带血淋巴细胞和B细胞计数检测。若在怀孕期间继续使用单克隆抗体，则必须与儿科医生讨论减毒活疫苗的接种计划。如果怀孕期间治疗中断，应在分娩后不久恢复长期免疫治疗。（七）无效药物和不推荐使用的药物 β-干扰素、那他珠单抗、芬戈莫德、阿伦单抗和富马酸二甲酯，有引发AQP4-IgG阳性NMOSD复发的报道［98, 99, 100］，故不推荐用于AQP4抗体阳性患者。四、对症治疗 在NMOSD的治疗过程中，症状管理是 NMOSD治疗不可或缺的一部分，对症治疗应将药物治疗和非药物治疗相结合。现将NMOSD常见症状及相应的对症治疗方式归纳为表7。 五、康复治疗及生活指导 NMOSD的康复治疗同样重要。对伴有肢体、吞咽等功能障碍的患者，应早期在专业医生的指导下进行相应的功能康复训练，在应用大剂量激素治疗时，避免过度活动，以免增加股骨头负重。当激素减量到小剂量时，可鼓励活动，进行相应的康复训练。生活中注意保持心情愉快、戒烟戒酒、作息规律、合理饮食、保持适当户外阳光下活动、补充维生素D等。 展望 近来对NMOSD机制的深入研究促使人们研发出针对AQP4-IgG阳性NMOSD患者的多种新型高效靶向疗法。需考虑疾病活动、年龄、合并症、妊娠、不良反应、给药途径、患者选择、可及性和经济因素等，提供更加个性化的治疗方法。在出现不良反应或治疗效果不佳的情况下，可以在不同疗法之间进行切换。然而，长期用药经验、单抗类药物的优选顺序以及潜在风险的管理经验仍在不断积累中。为收集这些真实世界的数据，应建立登记注册的临床试验平台，并采用标准化的数据收集方法。 在NMOSD治疗方面，尚未满足的需求包括了解长期病程、确定最佳免疫疗法持续时间、制定停止治疗和降级治疗的策略，寻找预测疾病复发风险的生物标志物等。影响少数患者的抗体阴性的NMOSD也应在国际合作研究中加以解决。 执笔 张超（天津医科大学总医院）、杨春生（天津医科大学总医院）、樊茉丽（天津医科大学总医院） 专家委员会成员（按姓名拼音顺序排序）卜碧涛（华中科技大学同济医学院附属同济医院）、常婷（空军军医大学唐都医院）、陈晟（上海交通大学医学院附属瑞金医院）、成江（宁夏医科大学总医院）、段瑞生（山东第一医科大学第一附属医院）、冯慧宇（中山大学附属第一医院）、冯娟（中国医科大学附属盛京医院）、付莹（福建医科大学附属第一医院）、管阳太（上海市浦东新区浦南医院）、郝峻巍（首都医科大学宣武医院 国家神经疾病医学中心）、侯世芳（北京医院 国家老年医学中心）、黄德晖（解放军总医院）、金涛（吉林大学第一医院）、金薇娜（国家神经系统疾病临床医学研究中心）、李春阳（内蒙古自治区脑科医院）、李晓玲（兰州大学第二医院）、刘洪波（郑州大学第一附属医院）、刘建国（解放军总医院第六医学中心）、刘明媛（复旦大学附属中山医院青浦分院）、龙友明（广州医科大学附属第二医院）、戚晓昆（解放军总医院第六医学中心）、邱伟（中山大学附属第三医院）、全超（复旦大学附属华山医院 国家神经疾病医学中心）、施福东（首都医科大学附属北京天坛医院 国家神经系统疾病临床医学研究中心、天津医科大学总医院）、檀国军（河北医科大学第二医院）、唐玉兰（广西医科大学第一附属医院）、汪鸿浩（广州市第一人民医院）、王化冰（首都医科大学附属北京天坛医院 国家神经系统疾病临床医学研究中心）、王佳伟（首都医科大学附属北京同仁医院）、王胜军（山东大学齐鲁医院）、徐雁（中国医学科学院北京协和医院）、徐竹（贵州医科大学附属医院）、杨春生（天津医科大学总医院）、杨欢（中南大学湘雅医院）、张存金（四川省人民医院）、张美妮（山西医科大学第一医院）、张勤（四川大学华西医院）、张旭（温州医科大学附属第一医院）、赵奕楠（首都医科大学宣武医院 国家神经疾病医学中心）、周官恩（天津市环湖医院） 指南特邀评审专家 董会卿（首都医科大学宣武医院）、杨丽（天津医科大学总医院）、王丽华（哈尔滨医科大学附属第二医院）、薛群（苏州大学附属第一医院）、冯金洲（重庆医科大学附属第一医院） 参考文献略 感谢您抽出·阅读此文；请在文章末尾“分享”“在看”❤️“和点赞！ 求点小红心❤️ END 微信搜一搜 影像临床核医汇 【免责申明】本文的内容及图文原作者所有，向原作者致谢，绝无任何低俗等不良引导。本文系出于传递更多医学知识，旨在加强同行交流，仅供学习之用。如涉及版权或侵犯任何个人权益，敬请及时与我们取得联系，我们将立即删除处理，感谢您的理解与支持，特此声明！ 分享 收藏 点赞 在看 如果您感觉有用，感谢“点赞”、“分享/转发”、“推荐”，一键三连