Resiniferatoxin

作者简介 谭术鑫 1，汪裕伟 2* 1. 皖南医学院，安徽 芜湖 241001；2. 皖南医学院弋矶山医院肾内科，安徽 芜湖 241001 摘 要：原发性肾病综合征（PNS）是导致慢性肾脏病的重要病因，及时、恰当的治疗在一定程度上可以延缓疾病进 展并改善预后。免疫抑制是改善 PNS 患者病情的主要治疗措施，目前已有多种药物被用于 PNS 的临床治疗。然而，由于 PNS 免疫相关发病机制尚未完全阐明，如何合理选择免疫抑制方案仍然是一个待解决的难题。本文分析成人 PNS 免疫 抑制治疗相关研究进行分析，探讨并总结不同免疫抑制方案的有效性和安全性。 关键词：原发性肾病综合征；免疫抑制治疗；成人    原发性肾病综合征（primary nephrotic syndrome， PNS）是一种常见的肾小球疾病，其主要临床特征为 大量蛋白尿、低白蛋白血症、水肿和高脂血症。PNS 的 流行病学数据存在地域性差异，据不完全统计，在我 国华中地区，成人 PNS 中最常见的病理类型为原发 性膜性肾病（primary membranous nephropathy，PMN）， 且近年来其发病率呈上升趋势 [ 1 ]。而 PMN 患病高发 人群以中老年为主，随着我国人口老龄化的进展，以 PMN 患者为代表的 PNS 患病人群将持续增加，这进 一步加重了我国的医疗和经济负担。然而，PNS 发病 机制尚未完全阐明，现阶段难以完全治愈，目前免疫 抑制是诱导此病缓解的主要手段。但是，由于 PNS 患 者接受免疫抑制药物的治疗后的反应存在异质性， 类固醇依赖、缓解后频繁复发、类固醇抵抗，以及药 物副作用仍是待解决的难题。近年来，一系列研究表 明合理选择免疫抑制策略在一定程度上有助于解决 上述问题。例如，糖皮质激素（glucocorticoid，GC）联 合环磷酰胺（cyclophosphamide，CTX）可降低 PMN 患 者缓解后复发次数 [ 2 ]；而单药利妥昔单抗（rituximab， RTX）则 在 难 治 性 肾 病 综 合 征（refractory nephrotic  syndrome，RNS）的治疗中表现出较好的疗效 [ 3 ]。可见， 对不同 PNS 患者，免疫抑制方案的合理选择在一定程 度上有助于延长缓解时间和改善预后。因此，本文旨 在通过对成人 PNS 免疫抑制治疗相关研究进行分析， 探讨并总结不同免疫抑制方案的有效性和安全性，为 临床用药提供参考和科学依据。 1PNS 免疫抑制治疗概述     PNS 的免疫抑制治疗可追溯至 20 世纪 50 年 代，发展至今已有多种药物可用于其临床治疗，主要 包括糖皮质激素、细胞毒性药物、钙调磷酸酶抑制剂 （calcineurin inhibitors，CNIs）和生物制剂 [ 4 ]。这些药物 作用机制不完全相同，在 PNS 治疗中的疗效和不良 反应也不一样。例如，GC 拥有强大的抗炎和免疫抑制 功能，但是长期使用会增加感染、骨质疏松等不良事件 发生的风险 [ 5 ]；而 CTX 等细胞毒性药物则会增加 PMN 患者肿瘤发病的概率 [ 6 ]。因此，合理使用这些药物非常 重要，而如何平衡临床获益和药物副作用一直是临床 医生所面临的挑战。由此产生了一系列免疫抑制药物 使用策略，诸如经典的 Ponticelli 疗法及其改进方案。此 外，个体化给药策略的相关研究也正在进行。 2PNS 免疫抑制治疗常用药物 2.1 糖皮质激素     GC 是一种甾体激素，根据来源可分为内源性 和外源性。内源性 GC 的代表性物质为皮质醇，其在 1950 年由 Philip Hench，Edward Calvin Kendall 和 Tadeus  Reichstein 发现 [ 7 ]。目前临床上常用的甲泼尼龙、泼尼 松等皆属于人工合成的外源性 GC。GC 的作用机制 复杂，大致通过基因组和非基因组效应两种方式调节 炎症和免疫反应。此外，研究表明 GC 对足细胞也有 一定的保护作用 [ 8 ]。因此，GC 被广泛应用于 PNS 的治疗，至今仍是一线药物。对于 PNS 的初始免疫抑制 治疗，虽然单药 GC 能够诱导部分患者缓解，但是不 同个体对 GC 的敏感性不同，对大部分患者而言，这 种缓解状态往往无法长期维持 [ 8 ]。例如，对于微小病 变性肾病（minimal change disease，MCD）患者，GC 治 疗后缓解的人群中复发比例高达 73%[ 9 ]。另一方面， 长期使用 GC 可能引发一系列不良反应 [ 5 ]。因此，为 了获得更佳疗效和减少药物不良反应，需要优化单一 GC 疗法策略。     GC 用法或用量的改进是值得探索的，典型方法 有强化类固醇方案和脉冲疗法。Shinzawa 等 [ 10 ]的一项 回顾性研究比较了甲泼尼龙联合泼尼松龙与单独泼 尼松龙治疗成人 MCD 的疗效差异，结果表明，与单独 泼尼松龙治疗相比，甲泼尼龙联合泼尼松龙治疗使首 次达到缓解的天数从 19 天缩至 11 天，缓解后复发率 也从 74.1% 降至 49.2%。Zhao 等 [ 11 ]的一项荟萃分析也 得到了相似的结论，他们表示强化类固醇方案可以使 患者更快缓解，并且表现出更少的不良事件。Cho等[ 12 ]  则探讨了大剂量地塞米松脉冲疗法治疗原发性局灶 节段性肾小球硬化（focal segmental glomerulosclerosis， FSGS）的疗效，他们研究的 2 种大剂量方案确实诱导 了患者缓解，综合缓解率分别为 36% 和 29%，且没有 严重不良事件发生。但是，这项研究并没有与 GC 标准 疗法进行对比，无法得到确切的结论。而 Ozeki 等 [ 13 ]的研究结果表明，与标准方案相比，虽然短期治疗组首 次复发时间较早，但在频繁复发方面并没有显著差异。 可见，在成人 MCD 治疗中，短期类固醇疗法可能是一 种有效的治疗方案，而且其有助于降低类固醇的使用 剂量。     分析上述研究发现，单药 GC 的优化方案在减少 不良事件和降低复发次数上起到一定的作用。但是需 要注意的是，这个结论在不同病理类型的 PNS 治疗中 可能存在差异，未来仍需要更多的研究去论证。 2.2 环磷酰胺     CTX 是一种烷化剂，由 Arnold 等 [ 14 ]在 1958 年 首次合成。其因强大的细胞毒性和免疫抑制作用被广 泛用于恶性肿瘤和自身免疫性疾病的治疗。CTX 不仅 能通过 DNA 交联阻断细胞复制，而且对 T 细胞以及 免疫调节细胞的功能也有抑制作用 [ 15 ]。在成人 PNS 治疗中，通常将 CTX 与 GC 联合使用，尤其对于 PMN 患者，经典的改良 Ponticelli 方案仍在广泛使用。2021 年改善全球肾脏病预后组织（kidney disease: improving  global outcomes，KDIGO）提出的指南也建议对高进展 风险的 PMN 患者采用 6 个月的 CTX 联合 GC 周期性 方案 [ 16 ]。CTX 联合 GC 方案在诱导缓解和减缓肾功能 恶化方面的重要作用已被一系列研究证实[ 2,17 ]。此外，CTX 联合 GC 策略治疗原发性 MCD 和 FSGS 也有研 究 [ 18-19 ]。Martinelli 等 [ 19 ]通过对 54 例 FSGS 患者随访 发现，相对于单药 GC，CTX 联合 GC 治疗使患者的部 分缓解率从 14.8% 上升至 20%，且终末期肾病比例更 低。后续也有学者在此基础上探索了 CTX 不同用法的 疗效差异。谢新富等 [ 2 ]的一项回顾性研究指出，与口 服相比，静脉使用 CTX 减少尿蛋白、升血白蛋白效果 更好，且复发率低，耐受性良好。     CTX 的副作用是明显的，包括性腺损伤、骨髓抑 制和出血性膀胱炎 [ 20 ]。一项前瞻性研究 [ 6 ]指出，使用 CTX治疗的PMN患者肿瘤发病风险可增加3倍。因此， 替代方案被广泛研究，但疗效优劣尚无统一定论。Lin 等 [ 21 ]纳入 4 项随机对照研究系统分析了他克莫司 （tacrolimus，TAC）与 CTX 治疗 PMN 患者的有效性和安 全性，他们发现与 CTX 治疗相比，TAC 组治疗 6 个月后 的总缓解率更高，蛋白尿水平更低。而 STARMEN 试验 则得到了相反的结果，研究显示 CTX+GC 诱导 PMN 患 者缓解的数量明显比 TAC、RTX 更多 [22]。Bose 等 [23]的 研究也得到了相似的结论，他们指出与 CNIs 联合 RTX 相比，CTX 诱导患者完全缓解的可能性更高。     可见，CTX 联合 GC 策略在 PNS 治疗上发挥了 重要的作用。但由于药物不良反应，患者治疗后有必 要定期监测相关指标，替代方案仍需进一步研究。 2.3 环孢素 A     环孢素 A（cyclosporine A，CsA）是一种由 11 个氨 基酸组成的环状多肽，其通过影响钙调磷酸酶的活 性进而减少 IL-2、IL-3 等细胞因子的产生，对 T 细胞 的活性及增殖起到抑制作用 [24]。据报道 [ 25 ]，CsA 于 1993 年被引入激素耐药型肾病综合征（steroid-resistant  nephrotic syndrome，SRNS）的治疗并取得良好的疗效。后 续的一些研究支持了这一结论。比如 Li 等 [ 26 ]的一项 荟萃分析纳入了 7 项随机对照试验，结果显示与安慰 剂组相比，CsA 组的缓解率更高，蛋白尿、血清肌酐和 血浆胆固醇值较低。CsA 在 PNS 治疗中的使用策略 分为单药方案和联合方案，其中后者相关研究较多。 Alexopoulos 等 [ 27 ]比 较 了 CsA 单 用 和 CsA 联 合 GC 治疗 PMN 患者中的疗效差异，虽然两组患者肾功能 和蛋白尿在随访期间都保持稳定，但是单药组的复发 人数更多，两组复发率分别为 47% 和 15%。可见，相 对于单药治疗，CsA 联合 GC 效果更好。与其他免疫 抑制药物相比，CsA 并未表现出明显劣势。例如，Lin 等 [ 28 ]在一项关于亚洲 PMN 患者治疗的研究中发现， 与 CTX 组相比，CsA 组更快进入缓解，而且完全缓解 率较高。然而，使用 CsA 治疗的患者在停药后复发率 很高，长期给药会增加其肾毒性 [ 29 ]。因此，用药剂量 的控制和血药浓度的监测非常重要。Shirai 等 [ 30 ]在成人 MCD 的治疗中提出一种新的给药策略，即餐前给 予微乳化 CyA（ME-CyA）1 次，并将 ME-Cy A 给药后 2 h 的血药浓度目标值设定为 600—1 200 ng/mL，结果 显示此方案复发率和不良反应较少。之前 Saito 等 [ 31 ]也做了相似的研究，值得注意的是他们的研究重点强 调了监测血药浓度的必要性。对于 CsA 的个性化给药 策略，未来仍需更多的研究进一步完善。 2.4 他克莫司    TAC 也是一种 CNIs，有研究指出其可以通过恢 复肌动蛋白细胞骨架上的 FK506 结合蛋白 12（FK506  binding protein12，FKBP12）改善足细胞损伤 [ 32 ]。对于 TAC 的使用策略，既可以单药也可以联合 GC 诱导 PNS 缓解。首先是单药 TAC 策略，一系列研究表明其 疗效并不劣于皮质醇治疗。Liang 等 [ 33 ]的一项随机对 照研究表明，在成人 PMN 治疗中，与 CTX+GC 相比， 单药 TAC 在诱导缓解和减少蛋白尿等方面疗效无明 显劣势，其缓解率分别为 82.1% 和 80%。Patil 等 [ 34 ]和 Medjeral-Thomas 等 [ 35 ]在 MCD 治疗中的研究也得 到了相似的结论，他们指出 TAC 单药治疗对于希望 避免类固醇治疗的 MCD 患者可以成为有效的替代治 疗。其次，TAC 也常与 GC 联合使用。Chin 等 [ 36 ]的研 究指出在原发性 MCD 患者治疗中，TAC 联合小剂量 GC 在诱导缓解的疗效上也不弱于常规疗法。而且，Di 等 [ 37 ]在 PMN 患者治疗的研究中证实了此方案长期 治疗的安全性和有效性较好。此外，TAC+GC 对激素 抵抗型患者也发挥一定的疗效 [ 38 ]。TAC 个性化给药 也有相关研究，主要方向集中在基于 TAC 药物动力学 对其给药方案和剂量进行优化 [ 39-40 ]。比如，Liao 等 [ 39 ]  的研究表明与单用 TAC 相比，联合五酯胶囊使用时 TAC 每日只需要大约一半的剂量就能达到治疗窗浓 度。而 TAC 用量的减少大大降低了其副作用的发生 风险，这可能是个不错的方向，值得进一步研究。 2.5 利妥昔单抗     RTX 是一种抗 CD20 单克隆抗体，于 1997 年获得 了美国食品和药物管理局（FDA）的批准用于非霍奇金 淋巴瘤的治疗。研究 [41]表明，RTX 可以通过免疫介导 的细胞毒性，直接诱导细胞凋亡以及 CD20 阳性 B 细胞 的耗竭，发挥其治疗作用。作为一种新型免疫抑制剂， RTX 治疗 PNS 的研究是一大热点。在成人 PNS 治疗中， RTX 主要用于激素敏感和频繁复发 PNS 患者的维持缓 解。Ruggenenti 等 [3]一项包含儿童和成人的临床研究指 出，RTX 能显著减少复发次数和类固醇使用量。他们通 过对 RTX 治疗后的患者进行随访发现，与 RTX 治疗前 一年相比，患者总复发次数从 88 次减少到 22 次，人均 激素维持中位剂量从 0.27 mg/kg 降至 0 mg/kg，达到复 发缓解的中位累积剂量从 19.5 mg/kg 降至 0.5 mg/kg。  后续 Liu 等 [42]的研究也得到了相似的结论，他们的 研究表明对于成人原发性 MCD 患者，RTX 治疗后复 发率明显降低，末次随访时 GC 剂量也明显减少。而 在 RTX 治疗类固醇抵抗方面，现阶段成人相关研究 较少。分析 2 项 RTX 治疗儿童类固醇抵抗的研究， 结果表明 RTX 联合激素或霉酚酸酯（mycophenolate  mofetil，MMF）对诱导缓解有一定帮助 [ 43-44 ]。这一策略 在成人治疗中是否有效仍有待研究。然而 Sinha 等 [ 45 ]指出，虽然序贯 RTX 治疗可维持 NS 的缓解，但不良 反应的发生风险较高。其中常见的不良事件包括低丙 种球蛋白血症和输液反应。此外，RTX 治疗也会出现 耐药现象 [ 46 ]。可见，对 RTX 的使用策略仍需进一步探 索。Delbet 等 [ 47 ]提出一种个性给药方案，他们指出通 过监测不同患者的 B 细胞恢复的间隔时间决定给药 时间，可以实现个体化 RTX 给药。而 B 细胞失调则被 认为与肾小球滤过膜损伤有关，较长的 B 细胞耗竭期 有助于延长患者缓解的时间。 2.6 其他药物     雷公藤多苷（tripterygium glycosides，TGs）和 MMF 在 PNS 治疗中也有一些研究。对于 TGs，现有研究表明 其可能在改善脂肪沉积，减少足细胞损伤方面发挥作 用 [ 48-49 ]。在临床研究中，单药 TGs 和 TGs 联合 GC 也观 察到了确切的疗效 [ 50 ]。MMF 发挥作用前则先转换为霉 酚酸（mycophenolic acid，MPA），进而消耗 T 淋巴细胞 和B淋巴细胞中的鸟苷核苷酸，并抑制它们的增殖[ 51 ]。 其应用于成人 PNS 治疗的相关研究较少。先前研究表 明，MMF+GC 策略在难治性肾病中发挥一定疗效 [ 52 ]。 然而也有研究得到了相反的结果 [ 53-54 ]。Rémy 等 [ 54 ]研究表明在成人 MCN 患者的治疗中，与标准口服皮 质类固醇方案相比，MMF+GC 组在治疗后 8 周和 24 周缓解率无显著差异。可见，MMF 治疗成人 PNS 的 疗效尚存在争议，造成这种差异的原因可能是多方面 的，比如不同的研究人群、不同的研究方法等。 3 小结和展望     综上所述，在 PNS 的免疫抑制治疗中，GC 占有 重要地位，以 GC 为基础的药物联合策略较为常见。 就 PMN 而言，GC 联合 CTX 或 TAC 疗效均优于单药 GC。而且相对于单药 GC，GC 联合 CTX 或 TAC 在安 全性和有效性方面有一定提升。但是，由于现有研究 涉及的人种、病理类型的差异，不同药物联合使用策 略的疗效尚存在争议。此外，对于不愿使用 GC 的患 者，CNIs 和 RTX 或许是更好的选择，它们单独使用的 疗效并不劣于 GC。而基于药物动力学和 PNS 免疫机 制的探讨则给个体化免疫抑制治疗带来了可能。联合 多种药物建立最佳的药物动力学模型、监测不同患者B 细胞恢复的间隔时间决定 RTX 给药时间等均是个 体化免疫治疗的尝试。但是，现阶段相关研究数量相 对不足，且局限于部分药物，如 TAC，CsA 和 RTX。因 此，未来的研究仍需对个体化免疫抑制治疗进行更加 广泛和深入的探讨，加快其应用于临床的步伐。   参考文献 [ 1 ] Hu R M, Quan S X, Wang Y Z, et al. 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