Resiniferatoxin

慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病 (Chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy,CIDP) 是一种由免疫介导的获得性周围神经疾病，其患病率 0.67\10.30/10 万，年发病率 0.15\10.60/10 万，已成为非遗传性周围神经病变致残的主要原因之一 。患者典型表现为进行性肌无力、感觉障碍和腱反射消失。病程超过 8 周且未及时干预的患者约 20% 在发病 5 年内需依赖轮椅进行日常活动 , 这导致患者生活质量显著下降。此外，CIDP 给患者带来沉重的经济负担。 目前，CIDP 的一线治疗主要为糖皮质激素、静脉注射免疫球蛋白 (Intravenous immunoglobulin, IVIG) 和血浆置换，常规免疫抑制剂 (环磷酰胺、硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯)、生物制剂常被作为二线治疗方案。约 20% 的患者在接受包括一 / 二线疗法在内的 2 种及 2 种以上的治疗后仍反复发作或者效果不佳甚至无效，被称为难治性 CIDP 。 利妥昔单抗 (Rituximab,RTX) 是一种靶向性清除 CD20B 细胞的单克隆抗体，已在多种 B 细胞介导的自身免疫性疾病 (MuSK 抗体阳性重症肌无力 、视神经脊髓炎谱系疾病 ) 中显示疗效显著。近年研究发现 RTX 对自身免疫性郎飞结病 效果更好，因此靶向 B 细胞可能是难治性 CIDP 的潜在治疗方向。但目前 RTX 治疗 CIDP 缺乏标准化疗效预测标志物，且亚洲人群数据极其有限，尤其是 RTX 在难治性 CIDP 治疗中的有效性和安全性尚未确定。基于此，本研究通过分析 5 例常规免疫治疗失败的难治性 CIDP 患者，观察其接受 RTX 治疗的临床转归，以初步评估 RTX 在难治性 CIDP 中的治疗潜力，为难治性 CIDP 提供新的治疗选择。 1 对象与方法 1.1 研究对象 本研究为一项单中心、回顾性、病例系列研究，纳入 2019 年 5 月 - 2024 年 6 月本院神经内科二病区接受 RTX 治疗的难治性 CIDP 患者。(1) 入组标准：被判断为难治性 CIDP 且接受 RTX 治疗的患者。难治性 CIDP 的定义为接受 2 种或 2 种以上的免疫疗法，经足量足疗程治疗后无效，免疫治疗包括 IVIG、糖皮质激素、血浆置换、环磷酰胺、吗替麦考酚酯和硫唑嘌呤等；(2) 排除标准：合并 1) 自身免疫性郎飞结病包括抗神经束蛋白 155/186 (Neurofascin155/186,NF155/186)、抗接触蛋白 1 (Contactin1,CNTN1)、抗接触蛋白相关蛋白 1 (Contactin-associatedprotein1,Caspr1) 以及抗神经束蛋白 186 (Neurofascin186,NF186) 抗体阳性；2) 免疫球蛋白相关周围神经病：意义未明的单克隆免疫球蛋白病 (Monoclonal gammopathy of undetermined significance,MGUS)、多发性骨髓瘤或淀粉样轻链 (Light chain amyloidosis,AL) 淀粉样变、髓鞘相关糖蛋白 (Myelin-associatedglycoprotein,MAG) 抗体、POEMS (polyneuropathy organomegaly endocrinopathy) 综合征等；3) 其他原因所致的四肢无力麻木等。 1.2 方法 1.2.1 资料收集 (1) 所有入组患者的人口学特征和一般临床资料 (性别、年龄、病程、伴随症状、既往病史); (2) 实验室检查 (白细胞计数、血红蛋白、血小板计数、肝肾功能、自身抗体谱、系统性血管炎系列、甲状腺功能、免疫球蛋白系列、免疫固定电泳、肌电图、腰椎穿刺脑脊液检测); (3) 既往治疗史：既往使用的免疫治疗方案 (种类、剂量、疗程、疗效); (4) RTX 治疗与随访方案：RTX 给药剂量 (500mg / 次，静脉注射)、给药周期 (首次给药后每 6 个月重复 1 次), 随访频率 (每 3 个月 1 次，检测外周血 B 细胞计数)。 1.2.2 结局评价 (1) 疗效评价：采用 INCAT, MRC,I-RODS 评分分别于 RTX 治疗前及每次随访时评估患者症状；临床改善标准定义为与基线比较，INCAT 评分降低≥1 分，或 MRC 评分增加≥4 分 或 I-RODS 评分增加≥8 分；完全临床缓解定义为 INCAT 评分降至 0 分且停用所有免疫治疗后无复发； (2) 安全性评价：记录治疗期间所有不良事件 (过敏、感染、肝肾功能异常、血液系统异常)。 2 结 果 2.1 入组流程 本研究期间共 15 例 CIDP 患者接受 RTX 治 疗，经筛选后最终 5 例患者符合入组标准，纳入本研究。 图 1 患者筛选流程 2.2 患者基线特征 5 例患者中男 4 例、女 1 例；发病年龄中位数 47 (39\48) 岁；从发病至使用 RTX 的病程中位数 24 (12\26) 个月；复发次数 4~90 次，平均 22.6 次；2 例为慢性起病，3 例为急性 / 亚急性起病；4 例病前有 明确诱因 (2 例劳累、1 例腹泻、1 例感冒);3 例合并 基础疾病 (2 例糖尿病、1 例桥本甲状腺炎)。 表 1 患者基本资料 2.3 既往治疗史 全部患者均应用激素和丙种球蛋白治疗 (所有 患者对于激素均无效，1 例患者对于丙种球蛋白疗 效差),1 例患者应用血浆置换；3 例患者应用吗替麦 考酚酯；2 例患者应用硫唑嘌呤；1 例患者应用环孢 素、环磷酰胺。 表 2 治疗史和评分 2.4 实验室检查与电生理检查 所有患者白细胞计数、血红蛋白、血小板计数、 肝肾功能、自身抗体谱、系统性血管炎系列、甲状腺 功能、免疫球蛋白系列、免疫固定电泳、脑脊液白细 胞数均正常；脑脊液蛋白水平 503\2827mg/L, 脑 脊液 IgG 水平 70.3\163mg/L。 2.5 疗效以及不良事件 2 例患者应用 RTX 后症状改善并未再发作 (1 例应用 3 周期，1 例应用 2 周期);2 例患者应用 1 次 RTX 无效，后未再继续应用；1 例患者应用 2 次 RTX 仍反复发作，后未再继续应用。在静脉滴注 RTX 过程中有 1 例患者出现过敏 (主要为皮疹), 给 予对症处理后症状完全缓解；用药过程中无感染等 其他不良事件。 3 讨 论 目前，我国仍将 CIDP 归类为罕见病。尽管大部分 CIDP 患者经规范治疗后功能恢复良好，但部分患者病程迁延，停药后复发率为 80% 左右 , 需 要长期用药维持，而长期使用糖皮质激素可导致骨 质疏松 (发生率 38%)、糖尿病 (发生率 21%)、白内障等多种并发症 ; 血浆置换需要频繁住院，常引发 静脉通路相关不良事件、血栓形成、过敏反应或败血 症；对 IVIG 的依赖则可能引发血栓事件 (发生率 1.1%)、肾功能损害以及沉重的经济负担。 本研究显示，在5例接受利妥昔单抗治疗的难 治性 CIDP患者中2例实现完全临床缓解 (INCAT 评分持续改善至 0 分), 并成功完全停用全部免疫治 疗；其余 3 例患者仍有复发。1 例患者在输液过程 中出现过敏，经对症处理后完全缓解；其他患者未出 现过敏以及感染等不良事件，展现了 RTX 良好的 安全性和耐受性。 难治性CIDP 的疾病机制尚未完全阐明，既往 研究表明 LewisSumner 综合征、长病程、隐匿起病 以及轴突丢失是治疗反应不佳的危险因素 。从 机制上细胞免疫、体液免疫和补体通路等多种免疫 病理机制的复杂相互作用共同导致周围神经脱髓鞘 和轴突损伤 。现有治疗手段主要针对 1 个或多 个病理免疫通路，这或许是难治性 CIDP 形成的原 因之一。此外，CIDP 目前缺乏特异性抗体标志物，这导致临床难以确定精准的治疗方案。 一项系统综述显示，RTX 在治疗自身免疫性郎 飞结病、抗髓鞘相关糖蛋白 (Myelin-associatedglycoprotein,MAG) 神经病和特发性 CIDP 中的有效 率分别达到 96、48 和 63% 。国内学者亦报道 15 例接受 RTX 治疗的 CIDP 患者中 9 例 (60%) 患者 在首次输注后 6 个月内获得了显著的临床改善 。 与传统免疫抑制治疗方案比较，联合 RTX 治疗不 仅可以显著提高临床疗效，并可有效减少糖皮质激 素的使用剂量以及降低疾病复发率 。以上研究 均证实 RTX 治疗 CIDP 的有效性，然而国内外针对 RTX 治疗难治性 CIDP 的有效性和安全性报道较 为有限。Muley  报道 11 例难治性 CIDP 患者应 用 RTX 后有 10 例有效 (6 例患者抗体状态未知), 通常在 2~3 个月内见效；有 9 例在 6 个月内达到最 大改善效果。Fatehi 报道了 14 例难治性 CIDP 患者 (抗体状态均未知) 中 10 例患者在应用 RTX 治疗后获得不同程度的改善，1 例症状恶化，3 例无 改善。相比之下，本研究的有效率 (40%) 略低于上 述研究，其原因可能包括以下几方面：首先，已有研究显示抗 MAG,NF155,NF186 抗体阳性的患者对 RTX 反应更好，而本研究排除了自身免疫性郎飞结 病以及血液系统疾病相关周围神经病的患者；其次，RTX 主要靶向分化簇 20 (Clusterofdifferentiation 20,CD20) 阳性 B 细胞 , 而 CIDP 涉及 T 细胞和 B 细胞介导的复杂免疫反应，其病例复杂性可能限 制了单一靶向治疗的效果。此外，由于国外利妥昔 单抗剂量较高方案多为 375 mg /m² 1 次周 ×4 周 或 1000mg/2 周 ×2 周，并多周期使用), 而本研究 患者剂量均为 500mg / 次方案，且仅 1 例初始无效 患者接受 2 周期治疗，其余患者未再继续治疗，考虑 到 RTX 的起效时间大概在用药后 1~3 个月 , 剂量与疗程不足可能导致部分患者未能显现疗效。 尽管有少数报道称初次治疗无效的患者再次注射可 能获益 , 但出于安全性以及经济负担的考量，不 建议初次治疗无反应的患者再次应用。值得注意的 是，2025 年意大利的一项随机、双盲、安慰剂、多中 心对照试验评估了 RTX (静脉输注 1g, 分别于第 1、15 和 180d 给药) 在预防 CIDP 患者停用免疫球 蛋白治疗后病情恶化的效果，结果显示其并未优于 安慰剂, 本研究纳入的患者同上述研究类似，大 部分患者为静脉注射免疫球蛋白依赖型，因长期应 用血制品面临费用高昂与供应不稳定等问题而考虑 转为 RTX 维持治疗。 有研究表明，RTX 的疗效与发病初期复合肌肉 动作电位波幅下降程度、INCAT 评分及病程有关 。急性或者亚急性起病的患者可能对于 RTX 反应更佳。本研究同样发现 RTX 对病程更短、 INCAT 评分低的患者效果更好，与既往研究结果一 致。此外，本研究中 RTX 对年轻及起病时脑脊液 蛋白水平较低的患者也显示出更好的治疗反应，造 成这种结果的原因尚且未知。 难治性 CIDP 一直是临床治疗的难点，目前主要的治疗方法为重复 IVIG 输注、长期激素治疗、免 疫抑制剂 (RTX、环磷酰胺), 甚至骨髓干细胞移植 等。一项在慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经 病 (CIDP) 成人患者中探讨 EfgartigimodPH20SC 的有效性、安全性和耐受性的 II 期研究 (A study to assess the safety and efficacy of a subcutaneous formulation of efgartigimod in adults with chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy, ADHRER) 显示，应用艾加莫德后 66.5% 的患者达 到临床意义的改善；与安慰剂比较，艾加莫德组复发 风险显著降低 61% 。一项 2 期临床研究表明，对 于难治性 CIDP 患者，C1s 补体抑制剂 Riliprubart 可使 50% 的患者实现了良好治疗应答 , 目前相关 3 期临床试验正在进行中。 本研究为单中心回顾性分析，存在样本量小且 缺乏对照组等局限性，患者在年龄、病程和病情严重 程度、既往用药上存在较大异质性，需要大样本的随 机对照试验对 RTX 治疗难治性 CIDP 的疗效和安 全性进行更深入的研究。 综上所述，本研究发现 RTX 可用于难治性 CIDP 患者的症状改善以及复发控制，尤其是病程短、年轻、起病时脑脊液蛋白水平较低的患者，这表明 RTX 可 能是潜在的难治性 CIDP 的治疗药物。此外，在用药 期间还需关注有无过敏、感染等不良事件的发生。 作者贡献声明：余慧实施研究、采集数据；常婷 指导和修改文章；阮哲分析数据；孙超和唐永兰采集 数据、管理患者；郭荣静研究设计、文章撰写。