Resiniferatoxin

作为呼吸科与风湿科交叉领域的高危疑难疾病，类风湿关节炎相关间质性肺病（RA-ILD）长期存在筛查不足、分型混杂、治疗方案不统一的临床痛点。2026年EULAR年会在伦敦火热召开，大会核心特色HOT（How To Treat）专场聚焦RA-ILD诊疗难点，法国巴黎Bichat医院Philippe Dieudé教授带来重磅专题报告，结合最新流行病学数据、循证医学证据、欧美权威指南差异及国际专家共识，系统更新了RA-ILD的筛查体系、风险分层、用药策略及诊疗范式，为临床规范化、个体化管理提供了全新依据。本文结合大会核心内容，从疾病本质、诊疗指征、药物循证、指南共识四大维度，拆解RA-ILD最新诊疗逻辑。 重新认知RA-ILD 隐匿型强且预后差 临床既往多认为RA-ILD为类风湿关节炎少见并发症，但本次EULAR大会更新的流行病学数据彻底颠覆传统认知，该病具备高患病率、高度异质性、高进展风险、高致死率四大核心特征，是RA患者主要死亡诱因。 患病率远超预期，亚临床病例极易漏诊 RA-ILD存在明显的临床隐匿性差异：有典型临床症状的RA-ILD患病率约为11%，而通过高分辨率CT（HRCT）筛查发现的无症状亚临床ILD占比高达20%~30%。这意味着超三成RA患者存在隐匿性肺间质损伤，因无咳嗽、气短等症状被临床忽视，错失早期干预时机。 多维度异质性，直接决定治疗方案差异 RA-ILD的异质性体现在影像、分子、预后多个层面，也是临床统一治疗方案难以奏效的核心原因。影像学分型上，涵盖寻常型间质性肺炎（UIP）、非特异性间质性肺炎（NSIP）、机化性肺炎等多种模式，其中UIP亚型占比高达50%，显著高于其他结缔组织病相关间质性肺病（CTD-ILD），是RA-ILD高危特征。 分子层面同样存在显著差异，MUC5B基因变异仅特异性关联UIP亚型发病风险，提示UIP与非UIP亚型属于发病机制完全不同的疾病谱系，需采取差异化治疗策略，不能一概而论。 进展快、致死率高，UIP亚型预后极差 大会数据显示，约40%的RA-ILD患者会进展为进行性肺纤维化（PPF），临床判定标准为1年内同时出现呼吸症状加重、肺功能恶化、影像学进展两项及以上表现。预后数据更需临床警惕：RA-ILD患者的死亡风险是单纯RA患者的3倍，其中UIP亚型患者中位生存期仅2.6年，是RA预后最差的并发症亚型。 核心小结 临床需摒弃“RA-ILD少见、轻症无需干预”的固有思维。研究显示，超三成患者存在隐匿性肺损伤，近半数为高危UIP表型，四成患者会进展为不可逆纤维化，是威胁RA患者生存期的核心危险因素，早期筛查、精准分型是改善预后的关键。 临床诊疗核心指征 明确何时治 治什么 目标是什么 针对临床普遍存在的“过度治疗”与“治疗延迟”乱象，Dieudé教授在报告中明确界定了RA-ILD的特异性治疗指征、核心治疗目标及全新诊疗范式，实现诊疗行为的标准化落地。 精准锁定需干预人群，轻症无需过度用药 并非所有RA-ILD患者均需启动ILD特异性药物治疗，仅满足以下三类情况，需及时启动规范治疗： 合并高进展、高死亡风险的高危患者； 基线确诊中重度ILD患者，具体标准为FVC＜70%、DLCO＜60%或HRCT肺间质病变范围＞10%； 已确诊进行性肺纤维化（PPF）的患者。 对于轻症、病情稳定无进展的RA-ILD患者，无需使用特异性抗间质病药物，仅需每年定期随访，动态监测呼吸道症状、肺功能，按需复查HRCT即可，最大程度规避药物不良反应。 三大核心治疗目标 RA-ILD的治疗并非单一改善症状，核心目标聚焦疾病远期预后：一是持续延缓FVC、DLCO等肺功能指标的进行性下降，稳定肺功能轨迹；二是有效预防ILD急性加重，避免病情突发恶化；三是最终降低患者远期死亡风险，延长生存期。 两大核心诊疗范式争议与定论 针对临床两大争议热点，本次大会给出明确结论，厘清诊疗误区。 RA-UIP与特发性肺纤维化（IPF）虽存在高度相似性，二者共享人口学特征、MUC5B易感基因、UIP影像模式及不良预后，可借鉴IPF治疗经验，但二者并非等同疾病，不可完全照搬IPF诊疗方案。 RA疾病活动度与肺功能下降速率无明确相关性，但与呼吸系统相关死亡率升高密切相关。这意味着，积极控制RA原发病活动虽无法直接逆转肺间质病变，但可显著降低患者死亡风险，是RA-ILD全程管理的基础环节，不可忽视。 各类药物循证证据更新 打破固体有认知 重塑用药体系 本次EULAR大会汇总了近年RCT研究及大样本真实世界数据，全面更新了免疫抑制剂、传统抗风湿药、生物制剂、新型抗纤维化药物的疗效与安全性证据，推翻多项传统临床误区。 免疫抑制剂：证据等级偏低，但临床获益明确 目前EVER-ILD、RECITAL等主流RCT研究纳入的RA-ILD样本量极少，导致免疫抑制剂整体循证等级较低。但多项大样本真实世界研究证实其临床价值： 一项纳入212例RA-ILD患者的多中心回顾性研究显示，利妥昔单抗（RTX）、吗替麦考酚酯（MMF）、硫唑嘌呤（AZA）三类免疫抑制剂，均可显著延缓患者FVC、DLCO下降速率，且获益不受HRCT UIP/非UIP分型限制。 药物疗效对比显示，RTX、MMF的治疗获益具有统计学意义，AZA获益未达统计学差异。这提示即便是预后较差的UIP纤维化表型，仍可从免疫抑制治疗中获益，临床不可直接摒弃免疫抑制剂方案。 专项药物研究补充：EVER-ILD研究证实，RTX联合MMF方案在6个月时的FVC改善效果显著优于安慰剂联合MMF；RECITAL研究则表明，相较于环磷酰胺，RTX的不良事件发生率更低，安全性更优。 甲氨蝶呤（MTX）：彻底扭转“致病误区” 既往临床普遍认为MTX是RA-ILD的诱发因素，需在确诊ILD后立即停药，但本次更新证据彻底颠覆该认知。最新研究证实，MTX不会增加RA-ILD的发病风险，反而可推迟ILD发病时间；Meta分析显示，MTX能显著降低ILD进展风险（OR=0.40）及患者总体死亡率（OR=0.24），具备潜在肺保护作用。 临床应用提醒：需警惕罕见的MTX诱导性肺炎，重度RA-ILD患者需充分权衡获益与风险，常规诊疗中无需盲目停用MTX。 TNF抑制剂（TNFi）：无需系统性规避使用 针对临床忌惮TNFi可能加重肺间质病变的问题，本次大会更新的对比试验数据给出明确结论：RA-ILD患者使用TNFi治疗，在复合结局、呼吸系统住院率、全因死亡率、呼吸系统死亡率等核心指标上，与其他生物制剂、靶向合成抗风湿药（tsDMARDs）无显著差异。因此，临床无需系统性回避TNFi，可根据患者原发病情况合理选用。 抗纤维化药物：目前证据最充分，分型获益差异显著 抗纤维化药物是当前RA-ILD循证证据最完善的治疗方案，不同药物的适用亚型、获益特点各有不同，是精准治疗的核心用药。 尼达尼布：INBUILD研究事后分析显示，在以RA-ILD为主要亚型（占比52.4%）的自身免疫性PPF人群中，尼达尼布可显著延缓FVC下降，且在UIP亚型中疗效更突出，该研究亚组中UIP占比高达76%。 吡非尼酮：专属RA-ILD的TRAIL 1研究（123例样本）初始主要终点结果为阴性，但按照INBUILD标准进行事后分析发现，吡非尼酮可有效延缓FVC年下降率，但其获益仅局限于UIP亚型（研究UIP占比54%），非UIP患者无明显获益。 Nerandomilast（PDE4B抑制剂）：FIBRONEER-ILD篮式研究针对118例RA-ILD患者的结果显示，该药物是首个突破分型限制的抗纤维化药物，无论UIP或非UIP亚型，均可有效延缓肺功能下降、减少急性加重、降低死亡风险，填补了非UIP亚型抗纤维化治疗的空白。 联合治疗核心逻辑 从发病机制来看，免疫抑制剂主打抑制肺部炎症反应，抗纤维化药物侧重阻断纤维化进程，二者作用靶点互补。临床多数中重度、进展性RA-ILD患者需两类药物联合治疗，而HRCT影像分型是制定联合用药方案的核心依据。 欧美权威指南对比 国际专家共识发布 统一诊疗新标准 本次大会同步对比了2025年ERS/EULAR欧洲指南与2023年CHEST/ACR美国指南，两大指南均采用多学科研讨、PICO问题框架及GRADE证据分级体系，核心诊疗建议大体一致，但地域诊疗侧重点差异显著，同时在《柳叶刀呼吸医学》发布的专家共识，进一步统一了全球RA-ILD诊疗标准。 指南核心共识与关键分歧 核心共识：两大指南均推荐短期小剂量糖皮质激素应用，认可霉酚酸酯、硫唑嘌呤的免疫抑制的价值，明确尼达尼布为一线抗纤维化优选药物。 关键分歧：诊疗策略上，欧洲指南侧重多学科协作、达标治疗及HRCT分型驱动的个体化方案，更贴合精准诊疗理念；美国指南更侧重临床实操，明确划分一线、二线治疗优先级。药物选择上，欧洲指南对MTX、阿巴西普、TNFi的使用态度更积极，美国指南则相对保守，未给出明确推荐意见。 国际专家共识核心要点 第一，RA原发病全程管理：坚持T2T达标治疗，以实现RA低疾病活动度或临床缓解为目标；优先选择兼具ILD保护作用的DMARDs，不盲目停用MTX；可优选利妥昔单抗、阿巴西普、托珠单抗等生物制剂；激素采用小剂量、短疗程方案，降低累积剂量相关损伤。 第二，ILD特异性干预指征：满足中重度肺功能损伤、HRCT病变广泛、确诊PPF、快速进展性ILD任一条件，即刻启动特异性治疗。 第三，分层阶梯治疗方案：一线治疗严格依托HRCT分型，UIP亚型优先选用尼达尼布、吡非尼酮等抗纤维化药物，非UIP亚型优选吗替麦考酚酯、硫唑嘌呤免疫抑制治疗，同时全程管控RA原发病、落实戒烟、氧疗、康复等非药物管理。二线治疗针对一线疗效不佳或病情进展患者，可更换或联用利妥昔单抗、阿巴西普、托珠单抗、环磷酰胺、静脉激素等药物，快速进展病例可直接启动二线方案；同时需重新评估病情、强化综合管理，积极推荐患者参与临床试验，危重患者尽早转诊评估肺移植指征。 临床总结与未来发展方向 结合2026年EULAR大会最新成果来看，RA-ILD诊疗已进入精准化转型关键期。临床现已明确该病高隐匿、高进展、高致死的核心危害，但目前诊疗仍存在证据不均衡、个体化方案不统一的问题，多数治疗方案仍依托专家临床经验。 当前循证体系中，抗纤维化药物在UIP、PPF高危表型中证据最为充分，免疫抑制剂则更适配非UIP炎症主导型患者。未来RA-ILD诊疗的核心发展方向，是依托临床症状、影像分型、基因特征、分子标志物实现精细化患者分层，打破单一影像分型局限，完善精准用药体系，最终实现RA-ILD的早筛、早诊、精准治疗，最大限度改善患者远期预后。 ▼滑动PPT浏览全部内容▼ 返回搜狐，查看更多

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种以对称性小关节受累为典型特征的慢性、炎症性、自身免疫性疾病，晚期致残率高，给患者及社会带来了沉重负担。尽管“早期诊断、早期治疗”的理念已显著改善RA预后，但多数患者确诊时已存在不可逆的关节结构损伤，这提示以临床关节炎出现为起点的传统干预策略存在局限性。近年来，随着对RA发病机制认识的深化，研究者们逐步将目光投向疾病发生的更早时期——RA的临床前阶段（preclinical rheumatoid arthritis，Pre-RA）。 2012年，欧洲抗风湿病联盟（EULAR）将RA发展划分为6个连续阶段，依次为具有遗传风险因素阶段、具有环境风险因素阶段、与RA相关的系统性自身免疫阶段、无临床关节炎阶段、未分化关节炎（undifferentiated arthritis，UA）阶段和RA阶段。其中，前5个阶段统称为Pre-RA，这一术语的明确标志着风湿免疫学界对疾病自然史认知的重要转变。此后，针对Pre-RA人群的干预性研究相继开展，从甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）等传统合成改善病情抗风湿药（conventional synthetic disease-modifying antirheumatic drug，csDMARDs）到利妥昔单抗（rituximab，RTX）、阿巴西普等生物制剂，部分研究显示出延缓疾病进展或改善亚临床炎症的积极信号。然而，这些干预措施能否真正阻止RA的发生、其获益风险比如何权衡、是否会导致健康人群过度医疗化，仍是亟待回答的临床问题。 笔者拟系统回顾Pre-RA干预的循证证据，分析现有研究的实际效果与局限性，结合风险识别工具的预测能力，探讨Pre-RA干预的实施边界，以期为临床决策提供参考。 一、Pre-RA的非药物干预 Pre-RA阶段的非药物干预涉及健康教育、生活方式干预、菌群调控等多方面。与使用药物相比，非药物干预具有安全性高、成本低、可及性强等优势，但其对Pre-RA人群的疾病延缓效果尚缺乏直接证据，目前仅可作为基础预防建议。 （一）生活方式干预 吸烟是RA最明确的环境危险因素。从发病机制上看，其不仅与遗传易感性存在协同作用，还与支气管表面蛋白的瓜氨酸化有关，这些相同的瓜氨酸化肽段共存于RA患者的支气管黏膜和滑膜组织中。另有一项基于美国护士健康队列的研究显示，吸烟会显著增加血清阳性RA的发生风险，戒烟则可以降低该风险。随着戒烟时间延长，队列中总体RA和血清阳性RA的发病风险均呈显著下降趋势。按戒烟年限分类后，与戒烟0~5年的女性相比，戒烟≥30年的女性血清阳性RA的发生风险可降低37%。但值得注意的是，即使戒烟30年，既往吸烟者发生RA的风险仍高于从不吸烟者。以上研究结果为具有RA家族史或自身抗体阳性的高危人群提供了明确的可干预建议。 饮食因素在RA预防中的作用也日益受到关注，且饮食调整相比戒烟更容易实现。VITAL随机对照试验证实，每日补充维生素D与Omega-3脂肪酸可使包括RA在内的自身免疫性疾病总体风险显著降低。需注意的是，该试验的研究对象为普通人群，并非Pre-RA人群，因此其研究结论外推至Pre-RA人群时存在一定局限性，不能直接作为营养补充剂在Pre-RA人群中应用的高级别循证证据，相关应用仍需进一步开展针对性研究验证。此外，以高蔬果、全谷物、橄榄油、深海鱼类为主的地中海饮食等抗炎性膳食模式，被多项观察性研究证实与较低的RA发病风险相关；而高水平红肉、加工肉类及过量咖啡因摄入也被证实与RA发病风险升高存在关联。尽管上述结论多源于队列研究，尚缺乏针对Pre-RA人群的饮食干预随机对照试验，但综合考量饮食干预的安全性、经济性及良好依从性，加之多项研究证实膳食结构与RA发病风险存在关联，故将其纳入Pre-RA人群的非药物管理具有一定合理性。 此外，适当的体育锻炼也可能成为潜在干预手段。一项纳入了4 213例RA患者的荟萃分析显示，较高的体力活动水平与疾病发生风险降低相关。另一项基于美国人群的病例对照研究则证实，肥胖与RA发生存在中等程度的关联风险。因此，在Pre-RA人群中实施适度运动干预及体重管理具有循证依据，但是否可作为确切有效的干预手段尚需更多研究进行探索。 （二）菌群干预 黏膜免疫是机体天然免疫的第一道防线，肺、口腔、肠道等黏膜部位的免疫紊乱可能参与了Pre-RA阶段的免疫耐受破坏。RA黏膜起源假说的提出使口腔与肠道菌群调控成为Pre-RA非药物干预的重要探索方向。 慢性牙周炎是RA的重要危险因素，其机制与牙龈卟啉单胞菌的感染密切相关。牙龈卟啉单胞菌表达的肽基精氨酸脱亚胺酶（peptidylarginine deiminase，PAD）可直接催化宿主蛋白瓜氨酸化，诱导抗瓜氨酸化蛋白抗体（anti-citrullinated protein antibodies，ACPA）产生与扩散，形成“口腔黏膜异常-自身抗体产生-关节炎症启动”的致病链。因此，改善口腔卫生、治疗牙周炎是一项具有探索价值的干预措施，但其对Pre-RA进展的直接影响尚需前瞻性研究验证。 肠道菌群失调同样参与了Pre-RA阶段系统性免疫紊乱的发生。肠道菌群的组成与功能改变可通过分子模拟、代谢物调节、黏膜屏障破坏等途径，加快免疫耐受破坏与自身免疫反应的启动。在ACPA阳性但无临床关节炎的Pre-RA高危个体中，已观察到特征性的肠道菌群失衡表现，如菌群整体多样性下降、短链脂肪酸等抗炎代谢物产生菌丰度减少、普雷沃氏菌等促炎菌株显著富集等。对于肠道菌群调控的干预效果，目前已有一些动物实验结果予以佐证，例如在胶原诱导关节炎（collagen-induced arthritis，CIA）小鼠模型中，假链双歧杆菌可以通过保护肠道屏障预防关节损伤；肠道菌群代谢产物丁酸盐可通过调节性T细胞（regulatory T cell，Treg）/白细胞介素10（interleukin-10，IL-10）/辅助性T细胞17（T helper 17 cell，Th17）轴抑制CIA小鼠的关节炎症等。但就目前证据而言，益生菌及菌群代谢物调节等微生态干预手段在Pre-RA人群中的有效性研究尚未开展，其临床应用价值需进一步验证。 （三）心理因素干预 心理健康障碍也可能增加RA的发生风险。Lee等的大样本前瞻性队列研究证实，合并创伤后应激障碍的人群，其RA发病风险显著高于健康人群，明确了心理应激与RA发病的相关性。基于此，针对存在明显情绪障碍的Pre-RA高危人群实施心理干预，如认知行为治疗、正念减压训练等，可以在临床中作为合理的防控策略。但目前尚无心理干预在Pre-RA人群中的具体实施方案、干预效果研究，故其在Pre-RA非药物干预中的作用需进一步探索。 （四）非药物干预的局限与挑战 尽管生活方式干预具有理论合理性和安全性优势，但其在Pre-RA人群中的直接证据明显不足。多数研究为观察性设计，难以确立因果关系；大型随机对照试验缺乏，无法评估综合生活方式干预对RA发病率的实际影响。此外，行为改变的长期依从性、不同干预措施的协同效应以及与后续药物干预的时机配合等问题，均为临床实践带来挑战。 二、Pre-RA的药物干预 （一）csDMARDs 1. MTX：MTX是目前RA治疗的锚定药物，其在Pre-RA人群中的研究也备受关注。TREAT-EARLIER研究是一项评估MTX干预效果的双盲、随机、安慰剂对照试验，共纳入了236例怀疑会进展为RA的临床可疑关节痛（clinically suspect arthralgia，CSA）患者，所有患者均有MRI检测到的亚临床关节炎症。研究设计为单次肌内注射糖皮质激素120 mg联合口服MTX（最高25 mg/周）或安慰剂治疗1年，随后随访1年。研究结果显示，24个月后2组的RA发生率相似；MTX治疗组在健康评估问卷评分、晨僵、工作表现和MRI检测的关节炎症方面显示出持续改善。这一结果提示，即使在疾病早期使用MTX，也无法有效预防RA的发生。此外，该研究的干预方案中联合使用了糖皮质激素，而糖皮质激素本身具备抗炎及免疫抑制作用，可能会混淆MTX的真实干预效果。 PROMPT研究则进一步探索了MTX在不同风险分层中的价值。此项研究纳入了110例UA患者，随机接受MTX（15 mg/周）或安慰剂治疗，12个月后逐渐减停药物，总随访时间为30个月。结果显示，MTX未在整体人群中降低RA的发生率。接下来，研究者按Leiden风险分层识别出高风险患者，重新分析了该组患者在5年随访期内、接受1年MTX治疗后的临床效果。结果发现，高风险患者中MTX组的RA发生率显著低于安慰剂组、RA发病时间显著长于安慰剂组；且在接受MTX治疗的11例患者中，有4例实现了无药缓解，而安慰剂组的11例患者中0人实现了无药缓解。上述结果表明，MTX虽不能阻止UA向RA的转化，但在一定程度上延缓了疾病发展的进程，特别是Leiden分层为高风险的关节炎患者。 2. 羟氯喹（hydroxychloroquine，HCQ）：STOPRA研究评估了HCQ在Pre-RA阶段的预防效果。此研究是一项随机、双盲、安慰剂对照临床试验，共纳入了144例ACPA阳性但无临床关节炎的患者，随机分配为接受HCQ（200~400 mg/d）或安慰剂治疗1年。2025年，Ⅱ期STOPRA临床试验结果公布，ACPA阳性人群服用HCQ治疗1年，并不能在3年内延缓或预防RA的发生。 （二）生物制剂干预 1. RTX：PRAIRI研究纳入了81例ACPA和类风湿因子（rheumatoid factor，RF）阳性但无临床关节炎表现的Pre-RA患者，随机接受1 000 mg RTX或安慰剂治疗。中位随访29个月发现RTX治疗组的RA发生时间较安慰剂组延迟约12个月，但停药后效应消失，两组最终RA发生率无差异。这项结果表明，RTX可能暂时抑制B细胞功能、改善炎症状态、一定程度上延迟疾病进展，但无法阻止Pre-RA向RA转化的轨迹。 2. 阿巴西普：目前阿巴西普在Pre-RA患者中的代表性研究有ARIAA和APIPPRA两项。ARIAA研究纳入了98例ACPA阳性、MRI显示滑膜炎/腱鞘炎/骨炎的Pre-RA患者，随机接受阿巴西普（125 mg/周）或安慰剂治疗6个月，停药后随访观察12个月。结果发现，阿巴西普组MRI显示的关节炎与骨髓水肿评分显著改善，RA发生率降低。APIPPRA研究共有280例ACPA和RF阳性但无临床关节炎的患者参与研究。患者入组后随机接受阿巴西普（125 mg/周）或安慰剂治疗12个月，此后再随访12个月。结果发现，在24个月时，阿巴西普组的RA发生率仍显著低于安慰剂组，表明阿巴西普治疗在2年内可延缓Pre-RA向RA的进展。 （三）其他干预策略 STAPRA研究纳入了62例ACPA/RF阳性的Pre-RA患者，评估了阿托伐他汀（40 mg/d）对该人群的影响。结果显示，阿托伐他汀组与安慰剂组RA发生率无明显差异。此外，部分细胞免疫治疗仍处于临床前研究阶段，包括间充质干细胞治疗、调节性T细胞靶向治疗等前沿方案，相关人体临床试验尚未开展，其安全性与有效性仍有待进一步探索与验证。 （四）药物干预的局限与挑战 当前Pre-RA药物干预虽经多项临床试验探索（ 表1 ），却仍未形成可广泛推广的临床干预方案。从疗效上看，现有的所有干预药物均未实现阻止RA发生的最终目标，无论是MTX等csDMARDs，还是RTX、阿巴西普等生物制剂，都仅能延缓疾病进展、改善亚临床炎症与相关症状，且疗效具有暂时性，停药后保护效应会减弱直至消失，难以改变疾病长期发展轨迹。同时，现有研究随访时间多为2~3年，缺乏长期疗效与安全性数据，这使得免疫抑制剂潜在的感染、肿瘤等长期风险无法明确，而Pre-RA人群多无明显临床症状，这种获益与风险的不确定性需要临床医师更为谨慎地权衡。此外，临床实施中还面临诸多现实问题，如生物制剂高昂的费用带来的沉重经济负担、患者对无症状阶段药物干预的接受度较低、积极药物干预会导致部分可能自发缓解的个体接受不必要治疗等，这些现实问题制约了Pre-RA药物干预的规范化推进，因此需要更多高质量长期研究来解决上述难题。 三、Pre-RA人群风险识别工具 当前Pre-RA药物干预尚无突破性进展，无法彻底阻止其向临床RA转化，且存在安全风险与经济负担。更为关键的是，Pre-RA人群疾病进展异质性显著，部分个体可自发缓解，盲目用药易导致过度医疗。因此，使用综合风险评价工具对Pre-RA人群精准分层，可以辅助临床决策。其中，由EULAR和美国风湿病学会（American College of Rheumatology，ACR）发布的风险分层标准、荷兰莱顿大学发布的Leiden风险预测系统是目前比较有参考价值的综合评价工具。 2025年EULAR/ACR联合制定的风险分层标准是针对RA高危关节痛人群的综合风险评价工具。该标准基于10个关节痛队列的2 293例RA高危人群数据构建，纳入指标包括晨僵、患者自述关节肿胀、握拳困难、C反应蛋白、RF及ACPA抗体、影像学炎症表现等。当联合临床、血清学、MRI指标后，该分层标准预测1年内发生RA的曲线下面积（area under the curve，AUC）可以高达0.93。 Leiden风险预测系统是针对UA患者制定的综合风险评价工具，其目的是识别UA患者中可能进展为RA的人群，为临床药物干预提供个体化决策依据。该评分系统基于莱顿早期关节炎队列的1 700例新发关节炎患者数据构建，筛选出了对RA发生具有独立预测价值的9项临床变量，包括性别、年龄、症状部位、晨僵、压痛关节数、肿胀关节数、C反应蛋白水平、RF及ACPA存在情况，评分范围为0~14分，对应不同的RA发生概率。Leiden评分≥9分的关节炎患者发展为RA的风险为84%，≤5分的关节炎患者发展为RA的风险概率为3%。 上述2项综合评价工具适用人群范围存在区别。EULAR/ACR分层标准主要适用于仅存在关节痛、尚未出现临床显性炎性关节炎的RA高危人群，Leiden风险预测系统则面向已发生UA的患者。二者的合理应用有助于实现Pre-RA人群的个体化管理，平衡干预获益与过度医疗风险。高风险人群可在充分知情同意基础上实施个体化干预，中低风险人群则以监测、健康宣教为主，避免不必要的药物暴露。虽然基于国外人群建立的预测模型难以完全适用于我国本土人群的评估，但不可否认，这类综合评价工具为Pre-RA精准分层提供了可行路径。 四、Pre-RA干预的权衡 Pre-RA阶段的干预探索为RA的基础预防提供了新方向，却也需要在临床实践中权衡利弊。Pre-RA作为RA发病前免疫耐受失衡的关键阶段，此时机体尚未出现不可逆的关节损伤，早期开展针对性干预能够阻断疾病的进一步演进，减少临床RA发生后的致残率，降低患者个人损害与社会负担。然而，对这一阶段人群的干预也存在潜在风险。Pre-RA中的部分人群最终并不会发展为临床RA，对这类低风险人群实施药物干预，不仅会造成医疗资源的不必要消耗，还可能因药物不良反应给患者带来额外损害。 此外，Pre-RA风险识别与分层工具的临床可及性有限。结合我国临床现状来看，许多基层医疗机构尚无法开展ACPA检测和MRI检查，标准化筛查流程尚未普及，这也为Pre-RA的干预工作带来了挑战。 五、总结与展望 Pre-RA干预是RA防控领域的重要探索方向，为实现疾病预防提供了可能。生活方式干预与靶向药物探索的初步成果证实了该阶段干预的临床价值，但药物干预获益风险比未明确、风险分层工具可及性不足等问题，仍使临床实践面临挑战。综合现有证据，Pre-RA不宜统一采用激进干预或单纯观察模式，需结合风险分层与患者特征开展个体化精准干预。