A Prospective, Single-arm Phase II Clinical Study to Evaluate the Efficacy and Safety of JS-201 Combined With Lenvatinib in the Treatment of Small-cell Lung Cancer With Previous Chemotherapy Combined With PD-L1 Failure

This is a prospective, single-arm phase II clinical study to evaluate the efficacy and safety of JS-201 combined with lenvatinib in the treatment of small-cell lung cancer that has failed previous chemotherapy combined with PD-L1. The primary observational endpoint is ORR, and the secondary observational endpoint is PFS, OS. The intervention mode is JS201 300mg i.v Q2w, lenvatinib 8mg po. Qd.

开始日期2023-06-01

申办/合作机构

湖南省肿瘤医院

NCT04956926 / Unknown status临床1期

An Open-label, First-in-human, Dose Escalation and Expansion Phase I Clinical Study to Evaluate the Safety, Tolerability and Pharmacokinetic Profile of JS201 in Patients With Advanced Malignant Tumors

This is an open label, phase I clinical study to evaluate the safety, tolerability, pharmacokinetic (PK) profile, pharmacodynamic (PD) profile, immunogenicity and preliminary efficacy of JS201 in the patients with advanced malignant tumors who have progression after or during the standard of care, or no effective standard therapeutic regimen. This study is divided into three phases: dose-escalation phase, dose expansion phase, and clinical expansion phase.

开始日期2021-07-29

申办/合作机构

上海君实生物医药科技股份有限公司

CTR20211077 / Recruiting临床1期

JS201在晚期恶性肿瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学特征的开放、首次人体、剂量递增和扩大入组的I期临床研究

主要目的：评价JS201在晚期恶性肿瘤患者中的安全性和耐受性，评价JS201的最大耐受剂量（MTD，如果可能）和剂量限制性毒性（DLT）；确定Ⅱ期临床研究推荐剂量（RP2D）；次要目的：评价JS201在晚期恶性肿瘤患者体内的免疫原性；评价JS201在晚期恶性肿瘤患者体内的药代动力学（PK）特征；评价JS201在晚期恶性肿瘤患者体内的药效动力学（PD）特征；初步评估JS201治疗晚期恶性肿瘤的有效性；

开始日期2021-07-14

申办/合作机构

上海君实生物医药科技股份有限公司

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2023-06-21

·SYNAPSE

全球新药进展早知道 06-21

药物研发进展 1.勃林格殷格翰IL-36R单抗佩索利单抗拟纳入优先审评 6月20日，中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）官网最新公示，勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）递交的佩索利单抗注射液（皮下注射）上市申请拟纳入优先审评，拟定适应症为预防泛发性脓疱型银屑病（GPP）发作。佩索利单抗是一款选择性靶向白细胞介素-36受体（IL-36R）抗体，此前其静脉注射液已在中国获批用于治疗成人GPP发作。GPP是一种罕见的皮肤疾病。与寻常银屑病不同，该病临床表现为皮肤会广泛爆发充满脓液的水泡（脓疱），并伴有痛感，而且可能伴发高热等全身症状。GPP在病程中呈反复发作或持续性发作，可能导致患者住院治疗，甚至可能伴随严重并发症危及生命，包括心力衰竭、肾衰竭和败血症，而疾病发作的不可预测性和严重程度极大地影响了患者的生活质量。IL-36是树突细胞和T细胞的强效调节剂，参与树突细胞与辅助性T细胞的激活、抗原呈递和刺激促炎因子产生。研究表明，IL-36在皮肤中大量表达，并在银屑病等皮肤病发病机制中扮演重要角色。佩索利单抗（spesolimab，BI 655130）是勃林格殷格翰开发的一款靶向IL-36R的人源化单克隆抗体。它可抑制IL-36的信号传导，阻断IL-36产生的炎症反应，从而抑制GPP的炎症信号通路，实现脓疱和皮损的快速清除，具有治疗皮肤病、掌跖脓疱病、溃疡性结肠炎等多种炎症性疾病的潜力。此前，佩索利单抗静脉注射液已在中国获批用于治疗成人GPP发作，并于近期递交用于预防GPP发作的新适应症上市申请。 2.微芯生物PPAR激动剂西格列他钠片新适应症申报上市 6月20日，CDE官网显示，微芯生物的PPAR激动剂西格列他钠片申报新适应症。根据临床试验进展，推测此次申报的新适应症为联合二甲双胍治疗经二甲双胍单药控制不佳的2型糖尿病（T2DM）患者。试验登记平台显示，微芯生物开展了西格列他钠联合二甲双胍治疗经二甲双胍单药控制不佳的2型糖尿病患者的III期临床试验。该研究已于2023年2月15日完成。西格列他钠是微芯生物自主研发的全新机制降糖药，属于全新化学分子实体的国家1类新药及国家 “重大新药创制”专项成果。2021年10月，西格列他钠在中国获批上市，单药适用于配合饮食控制和运动，改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。西格列他钠成为了全球第一个获批治疗T2DM的PPAR全激动剂。西格列他钠所针对的是胰岛素抵抗这一T2DM发生和发展的核心机制，通过适度激活PPAR三个受体，使得糖、脂、能量和蛋白代谢达到动态平衡。前期临床综合研究结果显示，西格列他钠具有良好的安全性和药代、药效动力学特征，在T2DM患者的血糖和血脂调控上显示了明确的疗效。 3.安进RNAi疗法AMG 890拟纳入突破性疗法，用于治疗心血管疾病 6月20日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网最新公示，安进（Amgen）申请的1类新药AMG 890拟纳入突破性治疗品种，拟用于治疗动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）成人患者，以降低冠状动脉心脏病死亡、心肌梗死和紧急冠状动脉血运重建的风险。公开资料显示，AMG 890（olpasiran）是安进在研的一款小干扰RNA（siRNA），目前在海外正处于3期临床试验中。动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）是心血管疾病中的常见病变，包括急性冠状动脉综合征、外周动脉疾病、心脏病发作和卒中等疾病，有着非常高的发生率和死亡率。ASCVD风险的增加与甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）等多种血脂指标异常的血清水平升高有着密切关系。虽然饮食控制和锻炼能够有效控制血脂水平，但是大多数ASCVD患者无法持续维持。此外，现有的降血脂疗法治疗周期长，对患者的用药依从性提出了较高的要求。高脂蛋白a（Lp[a]）定义为血浆中脂蛋白a水平>125nmol/L（或约50mg/dL），是心血管疾病的重要风险因素。AMG 890是一种小干扰RNA（siRNA），旨在降低人体载脂蛋白a的产生，载脂蛋白a是脂蛋白a的关键成分。siRNA是一种RNA干扰的效应分子，可在包括人类的多种细胞和组织内发挥强大的基因沉默效应。目前，安进已经启动AMG 890的随机双盲、多中心临床3期试验，以进一步评估该产品对ASCVD患者产生心血管事件的影响。在中国，安进已完成一项评价AMG 890在华人血清脂蛋白(a) 升高受试者中的安全耐受性的单次给药1期研究。 4.天广实三代CD20单抗拟突破性疗法，治疗原发性膜性肾病 6月20日，CDE官网显示，天广实生物的重组人源化单克隆抗体MIL162注射液拟纳入突破性治疗品种，用于治疗原发性膜性肾病（pMN）。MIL62是天广实自主研发的一种创新型的II型抗CD20重组人源化单克隆抗体，采用了独特的岩藻糖全敲除技术增强抗体ADCC，是中国首款国产第三代CD20抗体。在临床前体外及体内研究中，与第一代抗CD20抗体利妥昔单抗相比，MIL62表现出更强的ADCC活性和清除体内异常激活B细胞的能力。MIL62已经开展了多项临床II期/III期试验，涵盖淋巴瘤与自身免疫性疾病的多个细分治疗领域，其临床开发的适应症包括：CD20单抗难治性滤泡性淋巴瘤、慢性肾病领域的原发性膜性肾病和狼疮性肾炎、神经自免领域的视神经脊髓炎以及风湿免疫领域的系统性红斑狼疮等。目前，MIL62治疗原发性膜性肾病的III期临床试验正在进行中。MIL62治疗膜性肾病的II期临床数据。结果显示，MIL62单药治疗组的24周肾脏总体缓解率显著优于环孢素组，分别为62.7%、34.8%（P=0.025）。MIL62在6个月肾脏总体缓解率和缓解起效时间均显著优于环孢素、以及利妥昔单抗MENTOR研究的历史数据（35.4%）。在改善患者疾病相关重要指标方面，与环孢素组相比，MIL62单药治疗组的患者在抗PLA2R抗体滴度、尿蛋白、血清白蛋白和肾小球滤过率等指标的改善均具有显著获益，MIL62在延缓肾功能恶化进展方面比环孢素具有显著优势。安全性方面，MIL62单药治疗组未出现药物不耐受事件，常见的不良反应（≥10%）仅为输液相关反应，而对照组环孢素组出现了较多的牙龈增生、血糖血压升高、消化道症状以及肝肾功能等相关不良反应。MIL62除输液反应之外，其他安全性特征均优于对照组环孢素。 5.宸安生物/博唯生物司美格鲁肽生物类似药启动III期临床 6月19日，药物临床试验登记与信息公示平台显示，宸安生物/博唯生物登记了司美格鲁肽注射液（CA505）治疗2型糖尿病患者的多中心、随机、开放的III期临床试验。这项III期临床试验以原研药物司美格鲁肽注射液（诺和泰）为对照，旨在评估CA505治疗成人2型糖尿病的疗效、安全性以及多次给药后关键药代动力学（PK）参数（AUC0-τ、Css,min）的相似性。该研究拟纳入476例体重指数（BMI）≥20.0且≤40.0 kg/m2的成人患者，他们确诊为2型糖尿病，并在筛选前60天内使用二甲双胍单药治疗剂量≥1500 mg/天（或最大耐受剂量≥1000 mg/天）的稳定治疗，稳定治疗定义为未改变药物及每日剂量，筛选时患者糖化血红蛋白（HbA1c）为7.0%~11.0%，空腹血糖≤15.0 mmol/L。主要终点是32周HbA1c较基线的变化值，次要终点包括20周HbA1c较基线的平均变化值、20周和32周静脉空腹血糖较基线的平均变化值、20周和32周餐后2h血糖较基线的变化、32周体重及血压（收缩压和舒张压）血脂较基线的变化、HbA1c的达标率等。目前，国内已有多家企业开发司美格鲁肽生物类似药开发，其中华东医药、丽珠医药、联邦制药以及宸安生物/博唯生物进展最快，已将产品推至III期临床。 6.抗真菌感染新药olorofim上市申请遭拒 6月19日，F2G公司宣布收到FDA就olorofim用于治疗侵袭性真菌感染的上市申请发出的完整回复函（CRL）。FDA在CRL中称，该公司需要提交额外的临床数据及相关分析。2022年12月，F2G公司基于IIb期FORMULA-OLS研究的部分数据向FDA提交了olorofim的上市申请。该研究是一项单臂、开放标签临床试验，拟纳入200例无合适替代疗法的16岁及以上侵袭性真菌感染患者。研究的主要终点为第42天DRC通过临床缓解（clinical response）、真菌学缓解（mycological response）、放射学缓解（radiological response）评估的总体缓解率（ORR）。截至2022年10月，共有100例患者完成了治疗。结果显示，包括完全缓解（CR）和部分缓解（PR）的ORR为44%。如果把达到疾病稳定（stable disease，SD）状态的患者包括在内的话，ORR为69%。此外，第42天和第84天患者的全因死亡率（all-cause mortality）分别为15%和20%。安全性方面，唯一显著（8%）的严重不良事件是药物性肝损伤（DILI），并且这被认为可能是olorofim导致的。其中，2例患者因DILI而停用olorofim。F2G公司表示，FORMULA-OLS研究目前已入组203例患者，未来将向FDA提交该研究的新数据。Olorofim是F2G公司开发的一款全新机制的抗真菌感染药物，通过抑制嘧啶合成途径中的二氢乳清酸脱氢酶（DHODH）来杀死真菌细胞。该产品也是F2G公司管线中唯一一款产品。2022年5月，盐野义与F2G公司达成合作，以4.8亿美元的总交易额获得该产品在欧洲和亚洲的商业化权益。 7.治疗肝细胞癌！复诺健生物溶瘤病毒疗法获FDA快速通道资格 6月19日，复诺健生物（Virogin Biotech）发布新闻稿称，已收到美国FDA治疗药品办公室的正式书面回函，其开发的溶瘤病毒产品VG161被授予快速通道资格，用于治疗经标准治疗失败的晚期肝细胞癌。根据复诺健生物新闻稿，FDA在回函中表示，对于经过目前可用的一线或二线治疗后进展或不耐受的不可手术切除的晚期肝细胞癌患者，VG161能够延缓肿瘤进展或改善生存期，达到FDA审评标准。VG161是新型抗肿瘤免疫增强型I型单纯疱疹溶瘤病毒，它同时携带IL12、IL15/15RA（IL15和IL15受体α亚基）和PD-L1阻断肽（PDL1B）的基因，是一款已实现一个病毒表达4个具有协同性抗肿瘤免疫刺激作用的基因的溶瘤病毒。通过瘤内注射进入肿瘤组织，病毒在肿瘤细胞内复制和溶解肿瘤细胞的同时，携带的4个免疫刺激因子均被有效表达，实现了溶瘤活性与免疫刺激的协同。同时，病毒所表达的4个免疫刺激因子之间也发生进一步的协同增效，从而把抗病毒免疫反应转化为特异性的抗肿瘤免疫反应。在多个肿瘤模型，特别是临床未满足需求很高的肝癌、软组织肉瘤和胰腺癌模型上，VG161显示了明显的抗肿瘤药效。各项临床前安评实验和生物分布实验显示，该产品具有良好的安全性和肿瘤特异性分布。根据复诺健生物新闻稿，此次FDA授予VG161快速通道资格的决定，充分表明其认可该产品具有解决未满足的临床需求的潜力，并将使复诺健生物在后续的药物研发与审评过程中，获得更多与FDA沟通交流的机会，并加快VG161后续研发和批准上市。 8.天辰生物在ERS 2023上首次公开 LP-003 的I期临床研究结果 6月20日，天辰生物总经理刘恒博士应邀在2023年欧洲鼻科学大会/国际鼻过敏和感染大会/世界鼻科学大会上口头汇报了天辰生物LP-003的I期临床数据。本次会议上公司首次公开了LP-003 I期临床的部分研究成果，其临床数据进一步佐证了LP-003具备更强效，安全、用量低和超长效等特点和成为Best-in-class的潜力。此次获欧洲鼻科大会组委会邀请作口头汇报并入选大会best poster更是体现了顶尖学术机构对于天辰生物LP-003 I期临床研究结果的认可和对其未来商业化的期许。在药效动力学PD研究中，1,0 mg/kg剂量组对受试者体内IgE的抑制达42天，3.0 mg/kg及以上剂量组对受试者体内IgE的抑制时间更是长达168天以上，远高于奥马珠单抗的约14天。相比竞品，LP-003极有可能在药效、用量、用药频率等方面实现显著的提升。安全性方面LP-003未观察到3级及以上不良反应事件的发生。60例受试者中共有3人检测出ADA。天辰生物联合创始人孙乃超博士是第一代抗IgE抗体的主要发明人，LP-003是孙博士基于其三十多年对IgE靶点深刻且独到的理解开发所得的全新一代抗IgE抗体。目前LP-003已启动II期临床研究，首个适应症为过敏性鼻炎。过敏性鼻炎是临床上常见的慢性疾病，仅国内就有数千万的患者面临常规药物治疗效果有限的困境，临床上迫切需要一款疗效更好，依从性更佳的药物。天辰生物将继续推动LP-003的临床研究，并积极拓展慢性荨麻疹、哮喘等更广泛的过敏领域适应症，为患者寻求更好的治疗方法和解决方案，提高患者生活质量，减轻患者负担。 9.君实生物PD-1/VEGF双抗申报临床 6月20日，君实生物注射用JS207临床申请获国家药品监督管理局受理。JS207为君实自主研发的重组人源化抗PD-1/VEGF双特异性抗体，主要用于晚期恶性肿瘤的治疗。鉴于VEGF和PD-1在肿瘤微环境中的共表达，JS207可同时以高亲和力结合于PD-1与VEGFA，可阻断PD-1与PD-L1和PD-L2的结合，并同时阻断VEGF与VEGF受体的结合，具有免疫治疗药物和抗血管生成药物的协同作用，达到更好的抗肿瘤活性。PD-1抗体与VEGF阻断剂的联合疗法已在多种瘤种（如肾细胞癌、非小细胞肺癌和肝细胞癌）中显示出强大的疗效，与联合疗法相比，JS207作为单一药物同时阻断这两个靶点，可能会更有效地阻断这两个通路，从而增强抗肿瘤活性。临床前体内药效实验显示，JS207具有显著的抑瘤作用，并呈现剂量效应。此外，动物对JS207的耐受性良好。JS207是君实生物申报临床的第3款双抗，其中PD-1/TGF-β双抗JS201和CD3/CD20双抗JS201目前均处于I期临床阶段，君实处于临床前开发阶段的双抗包括EGFR/cMET双抗、IL-2/PD-1双抗、CD112R/TIGIT双抗。截至目前，国内外尚无同类靶向PD-1/VEGF的双特异性抗体产品获批上市。全球开发进展最快的为康方生物/Summit合作开发的候选药物依沃西单抗，该药物已开展3项头对头研究。包括已于2022年11月9日在中国启动的头对头K药一线治疗NSCLC的III期研究（CTR20222137）；头对头替雷利珠单抗一线治疗鳞状NSCLC的III期研究以及近日其合作伙伴Summit启动的依沃西单抗联合化疗头对头K药联合化疗一线治疗转移性鳞状非小细胞肺癌的III期研究（HARMONi-3）。行业资讯 1、108亿美元！默沙东完成收购，增强此领域管线 6月20日，默沙东（MSD）宣布以总额达108亿美元的款项完成对Prometheus Biosciences的收购，使得Prometheus成为默沙东的全资子公司。默沙东通过此次收购获得新的溃疡性结肠炎（UC）、克罗恩病（CD）和其他自身免疫性疾病候选药物来增强其免疫领域产品管线。Prometheus的先导临床候选药物PRA023，将被命名为MK-7240，是一种针对肿瘤坏死因子（TNF）-样配体1A（TL1A）的人源化单克隆抗体（mAb），这是一个与肠炎和纤维化有关的靶标，正在作为治疗免疫介导疾病，包括溃疡性结肠炎、克罗恩病和其他自身免疫性疾病的疗法进行研发。2022年12月，Prometheus宣布PRA023在ARTEMIS-UC和APOLLO-CD的试验中取得了积极结果，前者是针对中度到重度UC患者的安全性和有效性进行的2期、安慰剂对照研究，后者是针对中度到重度CD患者的安全性和有效性进行的2a期开放标签研究。在治疗中重度溃疡性结肠炎的随机双盲2期临床试验中，PRA023达到主要终点。12周治疗后，PRA023组中26.5%的患者达到临床缓解（clinical remission）的主要终点，对照组这一数值为1.5%（p<0.0001）。PRA023组中36.8%的患者达到内镜改善的次要终点，安慰剂组的数值为6.0%（p<0.0001）。在治疗中重度活动性克罗恩病患者的开放标签2a期临床试验中，PRA023组中26.0%获得内镜缓解，与预先确定的历史安慰剂组缓解率（12%）相比达到统计显著水平（p=0.002）。PRA023组中49.1%的患者获得临床缓解，与预先确定的历史安慰剂组缓解率（16%）相比达到统计显著水平（p<0.001）。PRA023在两项试验中均表现出良好的耐受性。 2、24 亿美元！礼来收购 DICE Therapeutics，加注免疫领域 6 月 20 日，礼来宣布与纳斯达克上市企业 DICE Therapeutics 达成了收购最终协议，以每股 48 美元现金（总计约 24 亿美元）溢价 40% 收购 DICE 所有流通股。这项收购预计在 2023Q3 完成。DICE Therapeutics 拥有的 DELSCAPE 平台旨在释放口服药物的潜力，针对慢性自身免疫性疾病和炎症性疾病开发一系列高效口服小分子药物，其关键项目为 IL-17小分子抑制剂产品组合。在2016 和 2017 年，DICE Therapeutics 亦曾与赛诺菲和罗氏（基因泰克）达成平台研发合作。在 DICE 的口服 IL-17 抑制剂产品组合中，进展最快的 DC-806 已经推进到 II 期临床，此外还有 DC-853 在早期开发中，拥有差异化的活性和代谢稳定性。IL-17 是已验证的自身免疫领域靶点。目前已上市的 3 款同靶点药物以诺华的司库奇尤单抗（Cosentyx）为首，2022 年度 3 款药物共实现超 73 亿美元的全球销售额。不过，这些药物均为单抗类药物，采用皮下注射方式给药，DICE 则通过开发口服小分子药物为切入口，开发具有潜在差异化优势的新药。值得一提的是，依奇珠单抗（Taltz）正是礼来的重要管线之一。通过收购囊获同靶点口服药物有望完善巩固其自免领域产品布局。DICE 认为，结合 IL-17A 单抗注射剂 Cosentyx 的治疗优势与 PDE4 口服药物Otezla 的给药便利性，是银屑病口服药物开发的一大机会。预计到 2026 年，银屑病单项适应症将为 IL-17 类药物带来 75.05 亿美元收入、而全适应症有望超过 110 亿美元规模，该公司的 IL-17 管线有望成为一个强力竞争者。

优先审批突破性疗法生物类似药快速通道并购

2023-06-20

·佰傲谷BioValley

君实生物PD-1/VEGF 双抗申报临床

就在昨晚，君实生物PD-1/VEGF双抗JS207申请获国家药品监督管理局受理，主要适应症为晚期恶性肿瘤。JS207为君实自主研发的重组人源化抗PD-1和VEGF双特异性抗体，主要用于晚期恶性肿瘤的治疗。鉴于VEGF和PD-1在肿瘤微环境中的共表达，JS207可同时以高亲和力结合于PD-1与VEGFA，可阻断PD-1与PD-L1和PD-L2的结合，并同时阻断VEGF与VEGF受体的结合，具有免疫治疗药物和抗血管生成药物的疗效特性，利用免疫治疗和抗血管生成的协同作用，达到更好的抗肿瘤活性。PD-1抗体与VEGF阻断剂的联合疗法已在多种瘤种(如肾细胞癌、非小细胞肺癌和肝细胞癌)中显示出强大的疗效，与联合疗法相比，JS207作为单一药物同时阻断这两个靶点，可能会更有效地阻断这两个通路，从而增强抗肿瘤活性。临床前体内药效实验显示，JS207具有显著的抑瘤作用，并呈现剂量效应。此外，动物对JS207的耐受性良好。截至公告日期，国内外尚无同类靶点双特异性抗体产品获批上市。除去JS207之外，君实还拥有PD-1/TGF-β双抗JS201、CD3/CD20双抗JS201、EGFR/cMET双抗、IL-2/PD-1双抗和CD112R/TIGIT双抗。目前进展较快其他双抗是PD-1/TGF-β的JS201，是君实生物进军双抗领域的“先驱”，也是全球首款针对PD-1和TGF-β的双特异性抗体。肿瘤微环境中PD-1和TGF-β通常会同时高表达，TGF-β是免疫抑制的重要驱动因素，进而介导抗PD-1单抗的原发性耐药。理论上，同时阻断PD-1和TGF-β两个免疫抑制信号可产生协同作用，进而抑制肿瘤生长。目前，JS201的最高研发状态为在美II期临床（NCT04951947），正在患者招募中。国内最高研发状态为I期临床，于2021年5月6日获CDE临床默示许可，适应症为晚期恶性实体瘤。参考资料：1.https://www.163.com/dy/article/I7LL2LUB0534Q32Z.html?spss=dy_author近期热门视频更多精彩视频，尽在佰傲谷视频号，欢迎关注~本周好文推荐如需转载请联系佰傲谷并在醒目位置注明出处﹀‍‍ 点亮在看，传递信息♥

临床1期临床申请上市批准申请上市

2023-03-24

·SYNAPSE

PD-1多靶点药物研发进展一览

近些年，组合创新成为一种趋势，基于成熟靶点疗法进行组合，应用新的治疗模式，能够在一定程度上提高成功率，降低研发风险。 PD-1是免疫治疗领域最为成功的靶点之一，其代表药物Keytruda，在2022年的销售额达到200亿美元，获批适应症横跨近30个癌种。不少企业布局PD-1多靶点药物，期望能够站在巨人的肩膀上，实现“1+1>2”。下文将对PD-1多靶点药物进行分析。竞争格局根据智慧芽新药情报库数据统计，当前共有126个PD-1多靶点药物，涉及46种靶点组合。共有54%的靶点组合药物进入临床阶段，进展最快的靶点组合是PD-1 × CTLA-4 和 PD-1 × LAG-3，均已有药物获批上市。从研发药物数量来看，PD-1 × PD-L1排名第一，研发药物达到17个。85%的靶点组合研发药物少于5个，竞争程度较低。从药物类型看，以双特异性抗体药物为主，占比为54%。靶点组合 1. 共刺激分子共刺激分子在免疫反应中负责向免疫细胞传递第二信号，可分为正性共刺激分子和负性共刺激分子。正性共刺激因子促进免疫细胞的增殖分化，加强免疫反应。负性共刺激因子抑制免疫细胞的增殖分化，减弱免疫反应。 2. 细胞因子细胞因子是由免疫原或其他因子刺激免疫细胞和其他细胞所产生并分泌的低分子量可溶性蛋白，具有调节机体免疫和非免疫系统发育与功能的作用。趋化因子可使细胞定向迁移，在肿瘤组织中，一方面有利于肿瘤细胞的转移，另一方面肿瘤组织会区域选择性分泌趋化因子，使得免疫细胞迁移到肿瘤细胞较少的区域，发挥促肿瘤的作用。生长因子可促进细胞的生长分化和血管生成等，有利于肿瘤细胞的增殖和侵袭。白介素主要调节免疫细胞功能，抑制或激活免疫反应。集落刺激因子主要参与造血调控，能够刺激多能造血干细胞和造血祖细胞增殖分化，发挥免疫激活作用。细胞因子作用范围较广，单独使用有系统毒性，通过融合蛋白的形式，利用PD-1抗体的靶向作用，可主要作用于肿瘤组织，同时也能发挥协同免疫作用。部分药物为溶瘤病毒，携带细胞因子基因和PD-1抗体基因，可以在裂解肿瘤细胞后，加强免疫反应。 3. 肿瘤相关抗原肿瘤相关抗原是指既存在于肿瘤组织或细胞，也存在于正常组织或细胞的抗原物质，只是在肿瘤细胞的表达量远超过正常细胞。利用肿瘤相关抗原，增加对特定癌种的靶向性，通过抑制PD-1，增加免疫反应，有利于治疗特定癌种。 4. 其他临床药物 1. PD-1 × PD-L1 信达的Reozalimab进展最快，目前处于临床2期，适应症为鳞状细胞癌和结外NK-T细胞淋巴瘤。 Reozalimab是重组全人源化IgG1抗体，PD-1抗体部分为LY3342903，PD-L1抗体部分为LY3300054，FC端沉默。 2020年ASCO报道了其临床1a期（NCT03875157）的试验结果[1]，如下所示。Reozalimab安全性良好，展现出了一定的疗效。 2. PD-1 × LAG-3 BMS的Nivolumab/Relatlimab进展最快，2022年FDA和EMA批准上市，用于治疗黑色素瘤。 Nivolumab/Relatlimab为PD-1单抗和LAG-3单抗的复方药物（240 mg nivolumab + 80 mg Relatlimab），其中Nivolumab已上市，Relatlimab目前仍处于临床3期研究中。 RELATIVITY-047（NCT03470922）的临床结果是获批的基础，结果如下。其主要终点mPFS为10.1个月(Nivolumab/Relatlimab) vs 4.6 个月(Nivolumab)，HR为0.75。 3. PD-1 × CLTA-4 康方生物的Cadonilimab进展最快，2022年NMPA附条件批准其上市，用于治疗宫颈癌。 NMPA批准是基于AK104-201研究，结果如下，主要终点ORR为31%。 4. PD-1 × TIM-3 罗氏的RO-7121661进展最快，目前正在进行食管鳞状细胞癌和食管癌的2期临床试验。 RO-7121661为靶点PD-1和TIM-3的双特异性抗体，对PD-1亲和力高于TIM-3（KD 250 pM vs 130 nM），Fab使用了Crossmab技术，Fc使用了KiH技术和PG-LALA突变。 2020年，AACR公布了RO-7121661的临床前数据，在huPD-1/huTIM-3转基因C57/BL6小鼠中相比PD-1单抗，更好地抑制MC38肿瘤细胞的生长[3]。 5. PD-1 × TIGIT 默克的MK-7684A进展最快，目前正在进行非小细胞肺癌/小细胞肺癌的3期临床试验。 MK-7684A为Pembrolizumab+Vibostolimab复方疗法，Pembrolizumab已上市，Vibostolimab还处于三期临床中。 2020年，ESMO报道了1期临床结果，数据如下。MK-7684A针对未使用过抗PD-1/PD-L1疗法的非小细胞肺癌患者效果较好，针对使用抗PD-1/PD-L1疗法后复发性非小细胞肺癌患者欠佳[4-5]。 6. PD-1× VEGF 康方生物Ivonescimab的进展最快，正在进行非小细胞肺癌/非鳞非小细胞肺癌的3期临床试验。 Ivonescimab为四价双特异性抗体，对PD-1和VEGF的亲和力与贝伐珠单抗和纳武利尤单抗相当。 2022年，ASCO公布了NCT04900363（临床1/2期）和NCT04736823（临床2期）的试验结果[6]。 NCT04900363结果显示AK112在晚期非小细胞肺癌患者中耐受性良好，具有显著的抗肿瘤效果，30mg/kg Q3W组ORR和DCR均达到100%。 NCT04736823结果显示AK112联用化疗具有较好的抗肿瘤效果。 7. PD-1 × TGF-β 君实的JS201进展最快，目前正处于2期临床中，适应症为小细胞肺癌。 JS201由完整PD-1抗体（特瑞普利单抗）与TGF-BRII ECD连接而成[7]。 8. PD-1× HER2 韩美和信达联合开发的Fidasimtamab进展最快，正在进行胃癌/胃食管交界癌的1/2期临床试验。 Fidasimtamab是使用韩美的PENTAMBODY的平台开发的双抗[8]。 2021年，CSCO报道了Fidasimtamab的1a期临床试验结果（NCT04162327）[9]。试验中未观察到DLT，也未达到MTD。疗效方面，15名受试者（剂量≥1mg/kg）的ORR为20%。 9. PD-1 × IL-12R 亦诺微的MVR-T3011进展最快，目前正在进行肝癌/非小细胞肺癌的2期临床试验 MVR-T3011是一种溶瘤病毒疗法，基于HSV-I型疱疹病毒骨架，增加两个外源基因PD-1抗体Fab和IL-12，在裂解肿瘤细胞的同时，促进肿瘤微环境的免疫反应。目前MVR-T3011以静脉注射（IV）和瘤内注射（IT）进行了临床试验。 2021, ASCO报道了MVR-T3011 IT的1/2期临床试验（NCT04370587）结果，在1×10^6 和 1× 10^7 PFU/ml两个剂量下，MVR-T3011耐受性良好，在6个可评估的受试者中，5个最佳反应为SD，展现出了一定的抗肿瘤效果[10]。 2023年2月，亦诺微公开了MVR-T3011 IT的II期临床试验结果。针对晚期黑色素瘤，MVR-T3011的mPFS为12.9个月。针对头颈部鳞癌，MVR- T3011的ORR为25.0%[11]。 MVR-T3011 IV给药也初现疗效，低剂量（1x10^6 PFU）组有1例受试者达到SD[12]。 10. PD-1 × CD47 翰思生物的HX-009进展最快，已进入临床2期，适应症为淋巴瘤。 HX-009由PD-1单抗与SIRPα通过柔性肽片段链接而成。2022年，SITC报道了HX-009的临床前数据，HX-009对PD-1结合力强于CD47，减少对非肿瘤组织的CD47结合[13]。 HX009在多种淋巴瘤模型（包括PDX和CDX等）上的展示出较高抗肿瘤活性，并且远高于其相应的单克隆抗体。 11. PD-1 × E6 天科雅的TC-E202目前进展最快，已进入临床1/2期，用于治疗宫颈癌。 TC-E202属于TCR细胞疗法，在编码HPV16 E6 TCR的同时，编码抗PD-1的单链抗体可变区片段。经病毒转染，T细胞能够表达HPV16 E6 TCR并同时分泌抗PD-1的单链抗体。当TC-E202输入患者体内，经改造的T细胞表面表达的TCR能有效识别宫颈癌肿瘤抗原HPV16 E6。经肿瘤抗原激活的T细胞被激活，能够起到杀伤肿瘤的作用，同时经改造的T细胞还可以分泌PD-1单链抗体，能有效消除肿瘤微环境的抑制，增加T细胞的浸润，增强TC-E202注射液对实体瘤的疗效。 12. PD-1 × IL-15R AskGene的ASKG-915进展最快，目前正在进行实体瘤的1期临床试验。 ASKG-915是应用smartkine技术制造，由PD-1单抗、Sushi结构域、IL-15蛋白、可裂解连接子和MASK蛋白构成的融合蛋白。在蛋白酶过表达的肿瘤中，ASKG-915的连接子断裂，释放出活性药物。 13. PD-1× CD19 普瑞金的Cytoplasmic Activated PD-1 CAR T Cells进展最快，正在进行B细胞淋巴瘤的1期临床试验。Cytoplasmic Activated PD-1 CAR T Cells是CD19 CAR-T，携带细胞质激活的PD-1。 14. PD-1 × CD3 小野制药的ONO-4685研究进展最快，目前正在进行治疗复发性T细胞淋巴瘤的1期临床试验。 ONO-4685是靶向PD-1和CD3的双特异性抗体。 15. PD-1 × CD40 祐和医药的YH008进展最快，正在进行1期临床，适应症为血液瘤和实体瘤。 YH008是抗PD-1/CD40 Fc沉默的IgG1亚型双特异性抗体，应用了LALA突变。 2022年，AACR报道了临床前数据，YH008在B-hPD-1/CD40小鼠B16F10肿瘤模型中显示出剂量依赖的抗肿瘤活性，该抗体以PD-1依赖的方式激活CD40，促进树突细胞增殖和活化，增加肿瘤浸润CD8+ T细胞/Treg细胞比率[15]。 16. PD-1 × 4-1BB 信达的IBI-319进展最快，正在进行泛癌种的1期临床试验。 IBI-319为全人源化IgG1，Fab为PD-1单抗和4-1BB单抗，FC段沉默。使用的PD-1单抗为信迪利单抗，进行了少量突变（重链上的M54S），减少甲硫氨酸的氧化。使用的4-1BB单抗在重链的CDR区进行了M101A和G106A突变，减少甲硫氨酸氧化和对4-1BB的亲和力。 2021年，信达在Nature Communications发表了IBI-319的临床前数据，在CT26和MC38同基因小鼠肿瘤模型中，IBI319将T细胞的共刺激限制在富含pd -1的微环境中，如肿瘤和肿瘤引流淋巴结，降低由泛化T细胞激活引起的全身(肝脏)毒性[16]。 2022年，ASCO报道了1期临床结果，21名患者中有 15名 (71.4%)出现TRAE。转氨酶(ALT, AST)或胆红素未见药物相关性升高。在14个可评估受试者中，1名（经典霍奇金淋巴瘤）达到PR [17]。整体来看IBI319耐受性较好，没有出现4-1BB抗体的肝毒性，具有一定的疗效。 17. PD-1 × IL-2R 罗氏的RO-7284755进展最快，目前正在进行实体瘤的1期临床试验 2019年，AACR公布了临床前数据，显示RO-7284755优先结合Teff，相比于单组分，更能有效激活T细胞，抗肿瘤效果更好[18]。 18. PD-1 × MSLN 上海细胞治疗研究院的anti-PD1 MSLN-CAR-T进展最快，目前正在进行1/2临床试验 anti-PD1 MSLN-CAR-T是自分泌PD1纳米抗体间皮素CAR-T细胞。 2022年，ASCO报道了1期临床试验结果，6例可评价的间皮瘤患者，1例获得完全缓解(CR)，2例获得部分缓解（PR），ORR为50%；在PDL1+≥5%的间皮瘤患者，3例均获得客观缓解，ORR达到100%[19]。 19. PD-1 × CTLA4 × MSLN 上海细胞治疗研究院的Anti-CTLA-4 and PD-1 CAR-T cell therapy进展最快，处于实体瘤的1期临床（NCT03182803）中。 Anti-CTLA-4 and PD-1 CAR-T cell therapy是表达PD-1和CTLA-4抗体的间皮素CAR-T细胞疗法。 20. PD-1 × ICOS Xencor的Izuralimab进展最快，正在进行黑色素瘤的1/2期试验 Izuralimab使用ICOS Fab、PD-1 scFv与应用Xtend技术的Fc相连接。Xtend FC是对FC段进行2个氨基酸的改造，可以增加对FCRN的结合，最高可延长3倍半衰期[20]。 2021年，SITC报道了临床前数据，相比于PD-1单抗，Izuralimab激活T细胞效果更好[21]。 2022年，ASCO公布了1期临床试验结果，在15mg/kg下具有良好的耐受性，展示出一定的抗肿瘤效应，有3个受试者（肉瘤/头颈部鳞状细胞癌/肾细胞癌）有PR，2个受试者（结肠直肠癌）SD大于12个月[22]。 21. PD-1 × IL21R 安进的AMG 256进展最快，正在进行1期实体瘤临床试验。 AMG 256是IgG1 PD-1抗体与IL12的融合蛋白。 22. PD-1 × LILBR2 Celldex的BSI-585进展最快，目前正在进行实体瘤的1期临床试验 BSI-585是四价双抗，PD-1 IgG1单抗FC段连接LILBR2单抗的scFv，在FC段进行了一些突变：AQQ突变(L234A, L235Q, K322Q)，减少FcyR的结合和效应；YTE突变(M252Y, S254T, T256E)，增加对FcRn的亲和力。 2021年，SITC报道了临床前数据，BSI-585能够激活髓细胞和T细胞，在黑色素瘤小鼠中，相比于PD-1单抗和LILBR2单抗抗肿瘤效果更强[23-24]。 23. PD-1 × CCL4 × IL-12 × Flt3L × CTLA4 Oncorus的ONCR-177进展最快，正在进行泛癌种的1期临床试验。 ONCR-177是一种重组HSV-1溶瘤病毒疗法，携带五个免疫调节转基因（IL-12、FLT3L、CCL4、抗PD-1和抗CTLA-4抗体） 2021年STIC报道了1期临床结果，安全性方面良好，没有出现DLT和大于3级的TRAE，疗效较差，8例患者中，1例PR，1例SD，6例PD[25]。 2022年11月30日，Oncorus宣布即将停止1期临床试验[26]。 24.PD-1 × α4β7 艾伯维的ABBV-1882进展最快，目前正在进行治疗HIV感染的1期临床试验 ABBV-1882是ABBV-181 (PD1单抗)和 ABBV-382 (α4β7单抗)的组合疗法，ABBV-181和ABBV-382均未上市，分别处于临床2期和临床1期。 25. PD-1 × IL2RA 信达的IBI363进展最快，正在进行实体瘤/淋巴瘤的1期临床试验。 IBI363为PD-1抗体和IL-2的融合蛋白，其中IL-2主要作用于IL-2Rα，临床前数据显示其能显著激活CD8+T细胞[27]。参考资料： [1]https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2020.38.15_suppl.3062 [2]https://doi.org/10.1158/1538-7445.AM2020-2270 [3]https://aacrjournals.org/cancerres/article/80/16_Supplement/2270/641809/Abstract-2270-RG7769-PD1-TIM3-a-novel [4]https://oncologypro.esmo.org/meeting-resources/esmo-virtual-congress-2020/vibostolimab-an-anti-tigit-antibody-as-monotherapy-and-in-combination-with-pembrolizumab-in-anti-pd-1-pd-l1-refractory-nsclc [5]https://oncologypro.esmo.org/meeting-resources/esmo-virtual-congress-2020/safety-and-efficacy-of-vibostolimab-an-anti-tigit-antibody-plus-pembrolizumab-in-patients-with-anti-pd-1-pd-l1-naive-nsclc [6]https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.9040 [7]https://junshi-bioscience-v2-umb.azurewebsites.net/media/zisphutm/junshi-biosciences-2020-annual-results-en.pdf [8]https://www.bjhanmi.com.cn/front/en/rdpipelines.jsp [9]https://www.prnewswire.com/news-releases/innovent-releases-preliminary-results-of-the-phase-ia-dose-escalation-study-of-ibi315-anti-her2pd-1-bispecific-antibody-in-patients-with-advanced-solid-tumors-at-csco-annual-meeting-2021-301386697.html [10]https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.2526 [11]https://mp.weixin.qq.com/s/KfBDXvhpWZx2_iRbjhqz9w [12]https://mp.weixin.qq.com/s/-YtxuzJJch-YIQfGLw0I0Q [13]http://hanxbio.com/newsinfo/777758.html [14]https://ask-gene.com/wp-content/uploads/2022/12/915Poster_SITC2022_eposter_Final.pdf [15]https://aacrjournals.org/cancerres/article/82/12_Supplement/5615/699816/Abstract-5615-YH008-a-PD-1-CD40-bispecific [16]https://www.nature.com/articles/s41467-021-26645-6 [17]https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/210089 [18]https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/6812/presentation/2442 [19]https://shcell.com//index.php?m=Home&c=View&a=index&catid=30&id=3856 [20]https://investors.xencor.com/static-files/62cf4444-a659-4b0a-bd13-b615d0d20167 [21]https://investors.xencor.com/static-files/62cf4444-a659-4b0a-bd13-b615d0d20167 [22]https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/209993 [23]https://celldex.com/wp-content/uploads/CDX-585-SITC-2021-final-26Oct21.pdf [24]https://jitc.bmj.com/content/9/Suppl_2/A833 [25]https://www.oncorus.com/wp-content/uploads/2021/11/ONCR-177-SITC-2021-Poster_05Nov2021_FINAL-1.pdf [26]https://investors.oncorus.com/news-releases/news-release-details/oncorus-announces-portfolio-reprioritization-focus-iv [27]https://img.innoventbio.com/filenew.pdf

免疫疗法细胞疗法临床研究

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
肿瘤	临床2期	中国	上海君实生物医药科技股份有限公司	2024-01-23
晚期癌症	临床1期	中国	上海君实生物医药科技股份有限公司	2021-07-14
小细胞肺癌	临床申请	中国	-	2021-06-01