近些年, 组合创新 成为一种趋势,基于成熟靶点疗法进行组合,应用新的治疗模式,能够在一定程度上提高成功率,降低研发风险。
PD-1 是免疫治疗领域最为成功的靶点之一,其代表药物 Keytruda ,在2022年的销售额达到200亿美元,获批适应症横跨近30个癌种。不少企业布局PD-1多靶点药物,期望能够站在巨人的肩膀上,实现“1+1>2”。下文将对PD-1多靶点药物进行分析。 根据智慧芽新药情报库数据统计,当前共有126个PD-1多靶点药物,涉及46种靶点组合。 从研发药物数量来看,PD-1 × PD-L1排名第一,研发药物达到17个。85%的靶点组合研发药物少于5个,竞争程度较低。 从药物类型看,以双特异性抗体药物为主,占比为54%。
共刺激分子在免疫反应中负责向免疫细胞传递第二信号,可分为正性共刺激分子和负性共刺激分子。正性共刺激因子促进免疫细胞的增殖分化,加强免疫反应。负性共刺激因子抑制免疫细胞的增殖分化,减弱免疫反应。
细胞因子是由免疫原或其他因子刺激免疫细胞和其他细胞所产生并分泌的低分子量可溶性蛋白,具有调节机体免疫和非免疫系统发育与功能的作用。
趋化因子 可使细胞定向迁移,在肿瘤组织中,一方面有利于肿瘤细胞的转移,另一方面肿瘤组织会区域选择性分泌趋化因子,使得免疫细胞迁移到肿瘤细胞较少的区域,发挥促肿瘤的作用。 生长因子 可促进细胞的生长分化和血管生成等,有利于肿瘤细胞的增殖和侵袭。白介素主要调节免疫细胞功能,抑制或激活免疫反应。 集落刺激因子 主要参与造血调控,能够刺激多能造血干细胞和造血祖细胞增殖分化,发挥免疫激活作用。 细胞因子作用范围较广,单独使用有系统毒性,通过融合蛋白的形式,利用PD-1抗体的靶向作用,可主要作用于肿瘤组织,同时也能发挥协同免疫作用。 部分药物为溶瘤病毒,携带细胞因子基因和PD-1抗体基因,可以在裂解肿瘤细胞后,加强免疫反应。 肿瘤相关抗原是指既存在于肿瘤组织或细胞,也存在于正常组织或细胞的抗原物质,只是在肿瘤细胞的表达量远超过正常细胞。 利用肿瘤相关抗原,增加对特定癌种的靶向性,通过抑制PD-1,增加免疫反应,有利于治疗特定癌种。 2020年ASCO报道了其临床1a期(NCT03875157)的试验结果[1],如下所示。Reozalimab安全性良好,展现出了一定的疗效。 NMPA批准是基于AK104-201研究,结果如下,主要终点ORR为31%。
2022年,ASCO公布了NCT04900363(临床1/2期)和NCT04736823(临床2期)的试验结果[6]。 NCT04900363结果显示AK112在晚期非小细胞肺癌患者中耐受性良好,具有显著的抗肿瘤效果,30mg/kg Q3W组ORR和DCR均达到100%。 NCT04736823结果显示AK112联用化疗具有较好的抗肿瘤效果。 2021年,CSCO报道了Fidasimtamab的1a期临床试验结果(NCT04162327)[9]。试验中未观察到DLT,也未达到MTD。疗效方面,15名受试者(剂量≥1mg/kg)的ORR为20%。 2021, ASCO报道了MVR-T3011 IT的1/2期临床试验(NCT04370587)结果,在1×10^6 和 1× 10^7 PFU/ml两个剂量下,MVR-T3011耐受性良好,在6个可评估的受试者中,5个最佳反应为SD,展现出了一定的抗肿瘤效果[10]。 MVR-T3011 IV给药也初现疗效,低剂量(1x10^6 PFU)组有1例受试者达到SD[12]。 HX009在多种淋巴瘤模型(包括PDX和CDX等)上的展示出较高抗肿瘤活性,并且远高于其相应的单克隆抗体。 普瑞金的 Cytoplasmic Activated PD-1 CAR T Cells 进展最快,正在进行 B细胞淋巴瘤 的1期临床试验。Cytoplasmic Activated PD-1 CAR T Cells是CD19 CAR-T,携带细胞质激活的PD-1。 2021年,信达在Nature Communications发表了IBI-319的临床前数据,在CT26和MC38同基因小鼠肿瘤模型中,IBI319将T细胞的共刺激限制在富含pd -1的微环境中,如肿瘤和肿瘤引流淋巴结,降低由泛化T细胞激活引起的全身(肝脏)毒性[16]。 2022年,ASCO报道了1期临床结果,21名患者中有 15名 (71.4%)出现TRAE。转氨酶(ALT, AST)或胆红素未见药物相关性升高。在14个可评估受试者中,1名(经典霍奇金淋巴瘤)达到PR [17]。 2019年,AACR公布了临床前数据,显示RO-7284755优先结合Teff,相比于单组分,更能有效激活T细胞,抗肿瘤效果更好[18]。 2022年,ASCO报道了1期临床试验结果,6例可评价的间皮瘤患者,1例获得完全缓解(CR),2例获得部分缓解(PR),ORR为50%;在PDL1+≥5%的间皮瘤患者,3例均获得客观缓解,ORR达到100%[19]。 Izuralimab使用ICOS Fab、PD-1 scFv与应用Xtend技术的Fc相连接。Xtend FC是对FC段进行2个氨基酸的改造,可以增加对FCRN的结合,最高可延长3倍半衰期[20]。 2022年,ASCO公布了1期临床试验结果,在15mg/kg下具有良好的耐受性,展示出一定的抗肿瘤效应,有3个受试者(肉瘤/头颈部鳞状细胞癌/肾细胞癌)有PR,2个受试者(结肠直肠癌)SD大于12个月[22]。 BSI-585是四价双抗,PD-1 IgG1单抗FC段连接LILBR2单抗的scFv,在FC段进行了一些突变:AQQ突变(L234A, L235Q, K322Q),减少FcyR的结合和效应;YTE突变(M252Y, S254T, T256E),增加对FcRn的亲和力。 Oncorus的 ONCR-177 进展最快,正在进行 泛癌种 的 1期 临床试验。 2021年STIC报道了1期临床结果,安全性方面良好,没有出现DLT和大于3级的TRAE,疗效较差,8例患者中,1例PR,1例SD,6例PD[25]。
2022年11月30日,Oncorus宣布即将停止1期临床试验[26]。 [1]https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2020.38.15_suppl.3062
[2]https://doi.org/10.1158/1538-7445.AM2020-2270
[3]https://aacrjournals.org/cancerres/article/80/16_Supplement/2270/641809/Abstract-2270-RG7769-PD1-TIM3-a-novel
[4]https://oncologypro.esmo.org/meeting-resources/esmo-virtual-congress-2020/vibostolimab-an-anti-tigit-antibody-as-monotherapy-and-in-combination-with-pembrolizumab-in-anti-pd-1-pd-l1-refractory-nsclc
[5]https://oncologypro.esmo.org/meeting-resources/esmo-virtual-congress-2020/safety-and-efficacy-of-vibostolimab-an-anti-tigit-antibody-plus-pembrolizumab-in-patients-with-anti-pd-1-pd-l1-naive-nsclc
[6]https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.9040
[7]https://junshi-bioscience-v2-umb.azurewebsites.net/media/zisphutm/junshi-biosciences-2020-annual-results-en.pdf
[8]https://www.bjhanmi.com.cn/front/en/rdpipelines.jsp
[9]https://www.prnewswire.com/news-releases/innovent-releases-preliminary-results-of-the-phase-ia-dose-escalation-study-of-ibi315-anti-her2pd-1-bispecific-antibody-in-patients-with-advanced-solid-tumors-at-csco-annual-meeting-2021-301386697.html
[10]https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.2526
[11]https://mp.weixin.qq.com/s/KfBDXvhpWZx2_iRbjhqz9w
[12]https://mp.weixin.qq.com/s/-YtxuzJJch-YIQfGLw0I0Q
[13]http://hanxbio.com/newsinfo/777758.html
[14]https://ask-gene.com/wp-content/uploads/2022/12/915Poster_SITC2022_eposter_Final.pdf
[15]https://aacrjournals.org/cancerres/article/82/12_Supplement/5615/699816/Abstract-5615-YH008-a-PD-1-CD40-bispecific
[16]https://www.nature.com/articles/s41467-021-26645-6
[17]https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/210089
[18]https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/6812/presentation/2442
[19]https://shcell.com//index.php?m=Home&c=View&a=index&catid=30&id=3856
[20]https://investors.xencor.com/static-files/62cf4444-a659-4b0a-bd13-b615d0d20167
[21]https://investors.xencor.com/static-files/62cf4444-a659-4b0a-bd13-b615d0d20167
[22]https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/209993
[23]https://celldex.com/wp-content/uploads/CDX-585-SITC-2021-final-26Oct21.pdf
[24]https://jitc.bmj.com/content/9/Suppl_2/A833
[25]https://www.oncorus.com/wp-content/uploads/2021/11/ONCR-177-SITC-2021-Poster_05Nov2021_FINAL-1.pdf
[26]https://investors.oncorus.com/news-releases/news-release-details/oncorus-announces-portfolio-reprioritization-focus-iv
[27]https://img.innoventbio.com/filenew.pdf