Ervogastat

Not content with navigating Rezdiffra’s trajectory to blockbuster territory, Madrigal Pharmaceuticals has spent 2026 shopping for a range of drugs that the company hopes could work alongside its metabolic dysfunction-associated steatohepatitis (MASH) trailblazer. Madrigal kicked off the year paying $50 million to Pfizer for the rights to a DGAT2i inhibitor, before spending $60 million the following month on six preclinical siRNA programs from China’s Ribo Life Science and its Swedish subsidiary Ribocure Pharmaceuticals that Madrigal wants to use to silence genes implicated in MASH. The company explained at the time that both deals were aimed at securing therapies that could be combined with Rezdiffra. The biopharma was back at the dealmaking table in May, paying $25 million upfront to Arrowhead Pharmaceuticals for a phase 1-stage RNA interference therapeutic that had previously been rejected by Johnson & Johnson. Early clinical data had suggested the asset could reduce liver fat in a mutation found in 30% of MASH patients, including high prevalence in Hispanic populations. Combined with a preclinical GLP-1 agonist licensed from China’s CSPC Pharmaceutical for $120 million upfront last year, Madrigal now has a diverse array of MASH assets coming up behind Rezdiffra. So what’s the strategy behind this rapid pipeline expansion? “The question early on was what mechanisms we wanted,” Madrigal CEO Bill Sibold told Fierce in an interview at the company’s office in Waltham, Massachusetts. “My answer was: we want all of them,” Sibold continued. “We want anything that makes sense mechanistically or has proven already to have an effect on MASH.” It’s a sign of just how much Rezdiffra has changed the game since being approved as the first-ever treatment for MASH in 2024. Before that point, Sibold said he had counted 23 drugs across the industry that had failed to treat the fatty liver disease previously known as nonalcoholic steatohepatitis (NASH). This rollcall of failure meant MASH had become “the graveyard of drug development,” lumped in with other difficult-to-treat conditions like sepsis and lupus, he remembered. The disease occurs when fat builds up in the liver, causing inflammation and eventually cell death. It is the leading cause of liver transplants for women and the second biggest cause for men in the U.S. “Industry had been really interested in this area for a long time, but nobody could crack the nut,” Sibold said. Many companies tried and failed to find a breakthrough. Gilead’s ASK1 inhibitor selonsertib and its LOXL2 enzyme-targeting simtuzumab both flopped in the clinic, as did Genfit’s dual PPAR alpha/delta agonist elafibranor and Conatus Pharmaceuticals' pan-caspase inhibitor emricasan. Rezdiffra’s origins go back to Roche. Madrigal founder Rebecca Taub, Ph.D., left the Swiss pharma’s metabolic unit to work for VIA Pharmaceuticals, which licensed the thyroid hormone receptor (THR)-β agonist. Madrigal assumed the rights to that agreement when it was founded in 2011 and continued to develop the therapy. Sibold remembers getting a call from a recruiter about the Madrigal CEO position in 2023 while he was president for North America at Sanofi, having helped launch immunology blockbuster Dupixent. “There's no way I'm going to leave this to go to that,” he remembers of his initial reaction to the offer. But as Sibold dug into the company, educating himself on the trials and the science behind its lead asset, he became convinced that this was a unique opportunity to make a special impact. The year after Sibold joined up, Madrigal had secured Rezdiffra’s historic FDA approval. As well as the company's headquarters in West Conshohocken, Pennsylvania, the company now also has an office in Massachusetts—which Fierce visited—as well as an international outpost in Switzerland. “There were so many Big Pharma companies trying to solve [MASH], and this little Pennsylvania company of very few people had the tenacity, the guts and the grit to get there,” Sibold said. Madrigal reported $958.4 million in annual net sales for the drug in 2025. By the second quarter of this year, Rezdiffra was bringing in $364.3 million, equivalent to year-over-year growth of 71%. Sibold told Fierce that it wasn’t always this way. Early on, a MASH advocate told him: “We didn't know whether to believe you at first because it seemed like such a huge hill to climb that you guys didn't even have an approved product. But you are doing exactly what you said you would do.” After establishing itself as the market leader in MASH, what’s next? Does the company stay in its lane, expand into immunology targets or look at new indications? For Sibold, the answer lies in Madrigal’s five-word purpose: leading the fight against MASH. The biopharma wants to continue working with the MASH community it has come to know so well to build out its pipeline with more effective and comprehensive treatments for different subpopulations. Rather than generate data and hope to get bought by a bigger fish, Sibold said he is planning for an independent and sustainable company 10 to 20 years down the line. His vision is for MASH treatments to grow like other specialty markets, such as rheumatoid arthritis, psoriasis or inflammatory bowel disease, with dozens of products that generate tens of billions of dollars in annual sales. “We feel like MASH will emerge like that, and as a result, we want to have the portfolio of products that can best help all or subpopulations of patients,” Sibold said. Unlike a Big Pharma, where MASH may be one of a myriad of indications being focused on, Sibold suggested Madrigal's strength comes from the fact it is committed to the disease. This approach is reflected in trial enrollment and feedback, he said. “The community values expertise, and I think we've made a conscious decision to be experts in MASH,” he said. “Through expertise comes insight into what might be the next best mechanism, or the next best mechanism to combine with your current mechanism, or the best way to design the next trial.” Because reducing liver fat is so important to preventing or treating MASH, GLP-1s are moving into the space and posing a potential threat. Last year, Novo Nordisk’s Wegovy was approved to treat MASH, and some people have warned Sibold that Madrigal could be crushed by GLP-1s in the future. Instead, the CEO insisted more activity in the space is a good thing for Madrigal. “It's great to have another company who's putting resources into diagnosis, awareness and treatment,” he said. “There are some patients that are getting Wegovy, but it is helping to grow the market. It's not to our detriment.” But other Big Pharmas are circling. Last year saw GSK acquire the FGF21 analog efimosfermin from Boston Pharmaceuticals for $1.2 billion upfront, while Roche picked up a similar drug called pegozafermin as part of its $3.5 billion buyout of 89bio . Madrigal may be looking to become the MASH version of what Vertex Pharmaceuticals has achieved in cystic fibrosis, but that doesn’t mean Sibold and his team couldn’t eventually broaden their focus. “Would we look at other diseases? Yes. We would in time, or if the biology takes us there,” he told Fierce. But for now, the company is leaning into MASH specialization, developing relationships with patient groups, clinicians and researchers while raising Rezdiffra’s profile and growing a specialized portfolio of complementary therapies. “It's been fun. It's making a difference. It's helping patients,” Sibold said. “This is as good as it gets.

伍义行 教授，现任中国计量大学药物评价与细胞计量研究所所长。兼任国家重点研发计划项目评审专家、浙江省高校药学和中药学类专业教学指导委员会委员、中国检验检测学会标准评审专家、长三角生物技术药物计量技术委员会委员、浙江省毒理学会药理毒理专委会副主任委员、浙江省药理学会理事等。入选浙江省高校中青年学科带头人、浙江省新世纪151人才。主要从事肝脏药理与抗病毒药理、肝脏类器官构建及干细胞制剂质量控制研究。承担国家重点研发计划-干细胞及转化研究重点专项、国家自然科学基金、教育部科技重点项目、浙江省自然科学基金重点项目等20余项。培养研究生30余名。获国家质检总局优秀科技成果一等奖，发表论文90余篇，获授权发明专利12项。 摘要：代谢功能障碍相关脂肪性肝病(MASLD)及其进展形成的代谢功能障碍相关脂肪性肝炎(MASH)是全球范围内面临的严峻健康挑战，其特点是普遍流行、自然进展及致病机制复杂。近年来MASLD患病率逐年上升，尤其是向终末期肝病转化严重影响患者预后。虽然针对该适应证美国FDA已批准了2种药物(瑞美替罗和司美格鲁肽)，但现有疗法远未满足临床需求，仍不足以改善MASLD晚期纤维化等病征，以及预防重要并发症发生，尤其是其临床疗效差异性及个性化治疗仍待解决。MASLD多维交织的复杂病理机制和异质性使单一靶点药物难以实现全面覆盖，迫切需要研发具有新机制、新靶点的药物，以及新型干预治疗手段。因此，本文综述MASLD/MASH的致病机制、干预靶点及治疗药物(包括化学治疗药物、细胞治疗药物和基因治疗药物)的研究进展，重点聚焦化学和细胞治疗药物，分析了现有化学药物和干细胞及其外泌体治疗存在的问题和面临的挑战；阐明了不同靶点药物联合应用或开发多靶点药物可能是今后MASLD/MASH治疗或新药研发的方向。干细胞及外泌体作为MASLD/MASH的新型干预手段或临床治疗补充展示了良好前景，但其异质性、稳定性、长期安全性及疗效可靠性仍需更多临床研究验证。 关键词： 脂肪性肝病； 脂肪性肝炎； 靶点； 致病机制； 药物治疗； 细胞治疗； 基因治疗 脂肪性肝病是全球发病率最高的慢性肝病，包括非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)和酒精性脂肪性肝病(alcoholic fatty liver disease, AFLD)，而约20%NAFLD可进展为非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis, NASH)。2023年美国肝病学会和欧洲肝病学会等组织成立NAFLD更名专家组，将NAFLD更名为代谢功能障碍相关脂肪性肝病(metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease, MASLD)，NASH更名为代谢功能障碍相关脂肪性肝炎(metabolic dysfunction-associated steatohepatitis, MASH)，其被定义为存在一种或多种心血管代谢风险因素且无酒精摄入情况下的脂肪性肝病[1]。MASLD全球患病率为25% ~ 30%，已成为肝病相关并发症和死亡的重要原因。 MASLD与代谢综合征和2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus, T2DM)互为因果，共同增加动脉硬化性心血管疾病、慢性肾病和多种恶性肿瘤的发病风险[2]。MASH依次经历脂肪变性、炎症、纤维化过程，最终可导致肝硬化、肝衰竭甚至肝癌，其多维复杂病理特征，使单一靶点药物难以实现全面覆盖。MASH治疗药物的研发过去数十年间常被冠以“研发黑洞”，‌超过百种在研药物在临床试验中折戟。虽然美国FDA在2024和2025年已分别批准瑞美替罗(resmetirom)和司美格鲁肽(semaglutide)用于伴中度至重度肝纤维化(F2-F3期)的非肝硬化MASH成人患者治疗[3]，但现有疗法选择有限且仍远未满足临床需求。 因此，本文综述MASLD/MASH的致病机制、干预靶点及治疗药物的研究进展，旨在为MASLD/MASH治疗药物研发提供参考(图1)。 1  代谢相关脂肪性肝病及其致病机制 1980年研究报道了第一个NASH病例，发现该患者的活检标本存在明显脂肪积累和小叶肝炎的炎症细胞浸润[4]。2017年亚太地区NAFLD工作组将脂肪肝定义为：肝组织发生脂肪变性，以及不存在因大量饮酒、丙型肝炎、药物使用或遗传性疾病等导致肝脏脂肪堆积的其他原因，其特征为在没有过量饮酒的情况下与营养有关的脂肪肝，这也是NAFLD的早期定义[5]。MASLD/MASH的发病机制涉及代谢紊乱、氧化应激、炎症反应等多重通路相互作用，初次打击由肝脏脂肪聚集引发，二次打击则来自炎症因子与氧化应激等叠加损伤。除了早期的“二次打击”学说，目前主要有“多重打击”及肝-肠轴紊乱学说。 1.1  “二次打击”与“多重打击”学说 1998年“二次打击”理论首次被提出，作为历史性模型，该理论认为MASLD的发生分为2个阶段‌，第一次打击‌：血脂异常、肥胖和胰岛素抵抗等因素及低度炎症反应引起甘油三酯合成增多而氧化利用和转运减少，导致肝细胞内甘油三酯异常堆积引起MASLD；第二次打击：线粒体功能紊乱诱发氧化应激，引起肝细胞损伤、炎症因子释放及星状细胞活化，推动肝细胞损伤、炎症、纤维化等病理改变向MASH发展[6]。胰岛素抵抗是MASLD的主要特征，它会破坏肝脏中胰岛素信号传导，导致胰岛素受体底物-2表达下调，而固醇调节元件结合蛋白1c(sterol regulatory element-binding protein 1c, SREBP1c)上调，促使脂质从头合成增加，从而增加脂肪酸向肝输送，削弱对肝糖异生的抑制作用，促进外周脂肪组织分解，导致进入肝脏的游离脂肪酸增加，加剧脂肪变性。近期发现异常的肝细胞胰岛素信号传导，会导致胆汁酸生物合成途径调控失常，引起线粒体CYP27A1催化的胆固醇代谢物(25R)26-羟基胆固醇和3-羟基-5-胆甾烯-(25R)26-酸在细胞内积累，可能是导致肝细胞毒性的原因。该发现为肝脂肪变性向MASLD进展提供了新的解释，即异常的肝细胞胰岛素信号传导(类似胰岛素抵抗)作为“第一次打击”；进而促使由线粒体CYP27A1催化产生的毒性胆固醇代谢物积累作为“第二次打击”[7]。 MASLD/MASH发病机制的复杂程度远超二次打击学说，故在二次打击理论基础上“多重打击”学说被提出。该学说认为，脂肪肝的发生发展并非仅由胰岛素抵抗和氧化应激2大因素驱动，而是涉及遗传背景、代谢紊乱、肠道菌群失调、免疫炎症反应、环境因素等多重机制共同作用，这些机制相互交织、互为因果，形成复杂的病理网络，共同推动疾病进展[8]。近年研究报道，某些特定菌群如产乙醇肺炎克雷伯氏杆菌(Klebsiella pneumoniae)可直接促进肝脂肪变性，进一步证实了肠道微生态在脂肪肝发病中的重要作用[9]。Patatin样磷脂酶结构域3(patatin-like phospholipase domain containing 3, Patatin PNPLA3)、17β-羟基类固醇脱氢酶13(hydroxysteroid-17-β dehydrogenase 13, HSD17B13)、跨膜6超家族成员2(transmembrane 6 superfamily member 2, TM6SF2)、膜结合O-酰基转移酶结构域7(membrane-bound O-acyltransferase domain-containing 7, MBOAT7-TMC4)及葡萄糖激酶调节因子(glucokinase regulator, GCKR)等基因的多态性已被证实与脂肪肝的易感性和严重程度密切相关[10-11]。免疫与炎症是“多重打击”过程另一关键环节。肝脏免疫细胞异常活化、促炎因子释放以及NOD样受体家族含pyrin结构域蛋白3(NOD-like receptor family pyrin domain containing, NLRP3)炎症小体激活，共同构成持续的炎症微环境，加重肝细胞损伤，促进肝星状细胞活化与肝纤维化发展。此外，幽门螺旋杆菌(Helicobacter pylori)感染、交感神经过度激活等，也可通过影响代谢、氧化应激和免疫应答参与到“多重打击”进程中，进一步增加了疾病异质性[12]。 1.2  肝-肠轴紊乱学说 肝-肠轴是肠道与肝脏通过门静脉、胆汁酸、免疫信号等形成的双向调控通路，肝-肠轴紊乱学说的核心是：肠道微生态失衡与肠屏障功能破坏，通过肠-肝轴信号传递，直接诱发或加重肝脂肪变性及炎症反应，是脂肪肝发病的关键“肝-肠联动”机制。肠道微生物群在肠道内保持共生关系，由细菌、真菌、病毒和古细菌组成，其代谢活动影响宿主生理过程，尤其是宿主的新陈代谢和免疫[13]。肝脏血液供应主要源于门静脉，肝脏与肠道间具有密切的解剖和功能关系，即所谓的“肝-肠轴”，肠道稳态的改变会影响肝脏。肝-肠轴功能失调，如肠道菌群紊乱、小肠细菌过度生长、肠道通透性增加等，在MASLD发生发展过程中具有重要作用[14]。健康的肠道黏膜(物理屏障)和菌群平衡(生物屏障)共同构成“肠屏障”，阻止肠道内容物进入血液循环。当菌群失调持续存在时，肠屏障会出现“漏洞”，肠道黏膜通透性增加，进一步导致血液中脂多糖浓度增加。脂多糖可与门静脉血中脂多糖结合蛋白结合，形成复合物后被肝脏库普弗(Kupffer)细胞识别。肝脏识别有害物质后启动免疫和代谢异常，最终导致脂肪肝形成。此外，肠道菌群紊乱还会通过影响胆汁酸循环、改变能量代谢等途径间接加重肝脏脂肪代谢负担，推动脂肪性肝病发展。 1.3  脂质积累的分子机制 MASLD/MASH的确切发病机制尚不明确。有研究显示肝脏炎症可能先于甘油三酯积累，并且脂肪变性可保护肝脏免受损伤，这表明多次打击同时发生而不是依次作用以驱动MASLD进展[15]。脂肪酸的产生和消耗无疑是脂肪变性过程中的关键。肝脏中的脂肪酸主要来自于脂肪组织脂肪分解和从头脂肪生成(de novo lipogenesis, DNL)，在通过血液输送到肝脏过程中，胰岛素受体受损后信号传导失调，导致脂肪酸过度输送到肝脏。研究表明，葡萄糖和果糖合成的脂肪酸是MASLD患者肝脏脂肪含量增加的主要原因，在大量摄入果糖后，肝细胞中果糖被磷酸化，然后进入DNL，并大量消耗肝脏中ATP，引起细胞应激反应[16-17]。肝脏对循环脂肪酸的外源摄取很大程度上取决于由脂肪酸转运蛋白(fatty acid transport protein, FATP)、分化抗原36(cluster of differentiation 36, CD36)和位于肝细胞膜的小窝蛋白(caveolin, CAV)介导的脂肪酸转运[18]。FATP具有6种亚型，其中FATP2和FATP5存在于肝脏中，敲低这2种亚型会减少小鼠对脂肪酸的摄取[19-20]。FATP跨膜摄取的脂肪酸通过与脂肪酸结合蛋白(fatty acid-binding protein, FABP)结合运输至线粒体、内质网或细胞核，进行后续的β-氧化、甘油三酯合成和调控基因表达，部分FATP具有酰基辅酶A合成酶活性，可将脂肪酸转化为脂酰基辅酶，使其进入β-氧化或甘油三酯合成途径[19]。有数据显示，肝脏FATP5的mRNA水平与MASLD病理学变化(包括气球样变和纤维化)呈负相关，表明MASH进展期间FATP5介导的甘油三酯积累减少[21]。脂肪酸转位酶CD36介导长链脂肪酸的摄取和细胞内转运，并受过氧化物酶体增殖物激活受体γ(peroxisome proliferator-activated receptor gamma, PPAR-γ)、孕烷X受体和肝脏X受体调节[22]。通过高脂饮食导致肝脂肪变性的小鼠其CD36的mRNA和蛋白质表达增加；另外，与肝脏健康受试者相比，肥胖且肝脂肪变性受试者的肝脏CD36表达水平升高；同时免疫组化显示正常肝中CD36表达仅限于肝细胞质，但在肝脂肪变性患者中CD36却出现在肝细胞膜中表达［23-24］。 CAV有助于脂质运输和脂滴形成，CAV的2个亚型CAV-1和CAV-2，均在脂肪变性患者和脂肪性肝癌患者中大量表达。单不饱和脂肪酸(monounsaturated fatty acid, MUFA)培养不同肝细胞系后，富含CAV的癌细胞系增殖能力明显提高，推测CAV对高浓度脂肪酸环境下肝癌细胞的存活有促进作用[25]。另有研究显示，CAV-1缺失可导致健康小鼠和MASLD小鼠肝脏的基因表达谱出现明显差异，表明CAV-1具有调节MASLD小鼠代谢基因的功能[26]。脂肪酸对于细胞生存至关重要，因为它是细胞膜和重要信号分子的关键结构成分。因此，细胞已进化出将其维持在适当水平的机制，包括吸收外源性脂肪酸和DNL[27]。此外，在脂肪生成的转录调节方面主要由两个主转录因子控制，即SREBP1c和碳水化合物反应元件结合蛋白(carbohydrate response element binding protein, ChREBP)通过上调脂肪生成基因和糖酵解基因，建立肝脏中葡萄糖代谢和脂肪生成间联系，由此表明过度DNL可能会打破肝脏内甘油三酯平衡加速MASLD的发展[28]。 2  代谢相关脂肪性肝病治疗策略及批准药物 脂肪性肝病治疗的核心策略是减少肝脏脂肪沉积、改善胰岛素抵抗及抑制炎症反应，其治疗手段涵盖生活方式干预、病因管理及药物治疗等多个方面。生活方式干预包括饮食上减少热量摄入与适度锻炼，以及仍需深入研究证实的膳食补充剂、益生菌配方与咖啡因摄入等方法[29]。调整饮食习惯和健康运动仍是缓解MASLD的重要手段，临床研究表明，通过生活方式干预后超半数非肥胖MASLD患者的病情得到缓解[30]。地中海饮食和生酮饮食是目前主流的饮食干预，分别通过上调MUFA和饱和脂肪酸比例的植物性饮食与降低碳水化合物比例的饮食来降低脂肪积累和炎症水平[31-32]。通过适度有氧运动能减少肝脏甘油三酯、降低天冬氨酸转氨酶和丙氨酸转氨酶水平，改善身体机能促进全身代谢[33]。在病因管理方面，针对不同病因采取特异性治疗措施，如药物性脂肪性肝病需停用可疑药物；合并代谢综合征患者需综合管理血压、血糖和血脂；患者体内铁代谢异常者可通过阻断肝细胞外囊泡分泌或使其消耗增加以恢复肝脏铁稳态，缓解肝脂肪变性和纤维化程度。对于同时患有MASLD和肥胖症的患者，减重手术也是一种治疗方式。此外肝移植是重症MASH进展至终末期的有效治疗方法。 在药物治疗方面，尽管已有获批的MASH治疗药物，但选择范围有限[3]。甲状腺素β受体(thyroid hormone receptor-beta, THR-β)激动剂是目前MASH治疗研究的热点，它通过选择性激活THR-β调节代谢功能，从而降低肝内甘油三酯水平。2024年由美国FDA批准上市的瑞美替罗，是第一个口服小分子肝导向的选择性THR-β激动剂，也是全球首款MASH治疗药物。MAESTRO-MASH试验(MASH多中心、随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床试验)显示：用80和100 mg剂量瑞美替罗治疗12个月后，对F2或F3期肝纤维化的MASH患者分别有25.9%和29.9%的患者实现MASH缓解(相应安慰剂组为9.7%)；而在肝纤维化改善方面，分别有24.2%和25.9%的患者肝纤维化改善至少一个阶段(相应安慰剂组为14.2%)[34]。 2025年美国FDA批准司美格鲁肽用于治疗中度至重度肝纤维化MASH成人患者，是首个用于MASH适应症的胰高血糖素样肽1(glucagon-like peptide-1, GLP-1)受体激动剂。临床研究显示，司美格鲁肽2.4 mg每周1次，治疗72周，62.9%患者MASH缓解且肝纤维化无恶化(安慰剂组为34.1%)，36.8%患者肝纤维化改善且脂肪性肝炎未加重(安慰剂组为22.4%)[35]。此外，全球处于研发阶段的MASH候选药物主要分为4个类别：靶向肝-肠轴、改善代谢、抗炎和抗纤维化，但目前获批且明确对证的只有瑞美替罗和司美格鲁肽。 3  代谢相关脂肪性肝病干预靶点及候选药物 无论是生活方式干预，还是现有药物治疗，仍不足以改善MASLD/MASH晚期阶段及预防并发症发生。由于MASLD/MASH影响因素多且发病机制复杂，单一靶点药物难以覆盖多维度复杂病理特征。因此，迫切需要研发具有新机制和新靶点的药物。目前提出了不同机制的潜在靶点，涉及代谢调控、炎症/免疫、氧化应激、肝-肠轴及信号通路等。 3.1  核受体 在MASLD发生发展中扮演着“代谢总开关”核心角色，调控与脂代谢、葡萄糖代谢和炎症相关的基因表达。 3.1.1  PPAR PPAR是核激素受体超家族的脂肪酸激活转录因子，参与葡萄糖稳态、脂质代谢及炎症等代谢途径[36]。PPAR有α、β和γ 3种亚型，α亚型主要存在于肝脏并控制脂质代谢和能量平衡，还可降低脂质和血浆甘油三酯水平[37]。PPAR-β不仅参与脂肪酸氧化，还参与伤口愈合、角质形成细胞分化和脂肪生成。PPAR-γ在脂肪组织中高度表达，参与脂肪细胞分化、脂质储存、线粒体解偶联蛋白表达、胰岛素稳定等多种调控[38]。PPAR-γ激动剂具有抗炎免疫调节功能，并影响细胞周期调节和胰岛素敏感性[39-40]。研究显示1，25-二羟基维生素D3通过维生素D受体(vitamin D receptor, VDR)-PPAR-γ信号通路抑制M1型巨噬细胞极化，从而减少肝细胞中脂质积累，改善MASLD脂肪变性，在MASLD治疗中具有潜在意义[41]。 拉尼兰诺(Lanifibranor)作为一种口服泛PPAR激动剂，目前在进行Ⅲ期NASH临床研究，而在Ⅱb期NASH研究中，拉尼兰诺1 200和800 mg组分别有49%和39%的患者实现MASH缓解且纤维化无恶化(安慰剂组为22%)，同时48%和34%患者纤维化至少改善1个阶段且MASH无恶化(安慰剂组为29%)[42]。沙罗格列扎(Saroglitazar)是一种新型双重PPARα/γ激动剂，主要为PPAR-α激动剂，同时具有中等PPAR-γ激动剂活性。对10项随机对照临床试验的Meta分析显示，沙罗格列扎4 mg辅助治疗可显著降低肝酶水平和肝硬度，并改善MAFLD或MASH患者的代谢指标(血清葡萄糖和血脂谱)，该药已在印度用于非肝硬化MASH治疗[43]。此外，PPAR-γ激动剂吡格列酮(pioglitazone)对MASH有效，但其使用受限于PPAR-γ驱动的不良反应。PXL065作为吡格列酮的氘稳定对映异构体，对MASH的疗效与吡格列酮相似，但减少了PPAR-γ产生的副作用，且Ⅱ期临床试验中7.5 mg PXL065改善40% MASH患者的肝纤维化至少一个阶段（安慰剂组为17%）[44]。 3.1.2  法尼醇X受体（farnesoid X receptor, FXR） FXR是一种胆汁酸激活的核转录因子，在肝脏表达水平较高。FXR除了控制胆汁酸合成，还影响脂质、葡萄糖代谢和炎症反应，也在肝脏及肠道运输和循环中发挥关键作用[45]。FXR激动剂可分为胆汁酸衍生的FXR激动剂、非胆汁酸衍生的类固醇FXR激动剂、非甾体FXR激动剂和其他FXR激动剂。INT-787是一种新型胆汁酸FXR激动剂，可减少炎症和纤维化标志物、调节胆汁酸/脂质代谢及改善肝功能[46]。非胆汁酸衍生的类固醇FXR激动剂如非沙胺(fexaramine)和卓匹非索(Tropifexor)，非沙胺可促进脂肪褐变、棕色脂肪产热和降低炎症反应[47]；卓匹非索在一项针对MASH患者的随机多中心、双盲、安慰剂对照的Ⅱa/b期临床试验中，可持续显著降低患者肝脏脂肪含量和谷丙转氨酶水平，但观察到剂量依赖性瘙痒[48]。非甾体FXR激动剂如西乐福(cilofexor)(GS-9674)在针对MASH患者的24周双盲、安慰剂对照研究中，可显著减少患者肝脏脂肪含量、改善脂肪变性和肝纤维化程度[49-51]。 3.1.3  THR 甲状腺激素在肝脏中促进脂质输出和氧化以及DNL，控制肝脏胰岛素敏感性，抑制肝糖异生；正向调节肝脏中FAT/CD36和FABP的表达，促进游离脂肪酸流入肝细胞，同时调节细胞内脂肪酸生成，调控其进入线粒体和参与β氧化[52-53]。甲状腺激素还可通过调节其他转录因子如SREBP1c、肝脏X受体、ChREBP和PPAR-γ表达[54]。THR包括THR-α和THR-β 2种亚型，THR-β主要分布于肝脏，在脂质代谢过程中起关键作用，可通过降低低密度脂蛋白的表达促进胆固醇代谢、调控脂肪酸氧化和肝糖异生[55]。瑞美替罗作为选择性THR-β激动剂已被美国FDA批准用于MASH治疗，可刺激脂质代谢、减少脂质积累和肝纤维化，成为治疗MASH的关键选择[56-57]。另一款THR-β激动剂HSK31679(瑞美替罗衍生物)可通过干扰单葡萄糖基化过程来调节肠道脂质代谢以改善脂肪变性，而葡萄糖神经酰胺合成酶可能是HSK31679治疗的预测标志物或潜在靶点[58]。 3.2  脂肪代谢关键酶 脂肪代谢相关的酶在维持肝脏脂质稳态中发挥着核心作用，其功能失衡是MASLD发生和发展的关键环节。在生理状态下，乙酰辅酶A羧化酶(acetyl-coa carboxylase, ACC)和脂肪酸合成酶(fatty acid synthase, FASN)等共同促进肝脏的DNL，而AMP-活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase, AMPK)和肉毒碱棕榈酰基转移酶1A(carnitine palmitoyltransferase 1A, CPT1A)则主导脂肪酸氧化分解，两者处于动态平衡。在病理状态下，转录因子SREBP1c被激活，显著上调ACC、FASN及硬脂酰辅酶A去饱和酶1(stearoyl-CoA desaturase-1, SCD1)等合成酶表达；二酰基甘油酰基转移酶(diacylglycerol acyltransferase, DGAT)加速甘油三酯的最终组装；同时脂肪酸β-氧化过程受到抑制，这种代谢失衡导致肝脏脂质大量堆积，过量的脂质引发氧化应激和内质网应激，进而激活炎症通路并促进肝星状细胞活化，推动疾病从单纯性脂肪肝向脂肪性肝炎和肝纤维化进展。鉴于这些关键酶的核心地位，已成为抗MASLD/MASH药物研发的潜在靶点。 3.2.1  SCD SCD1是肝脏脂肪生成和线粒体脂质氧化中的限速酶，催化脂肪酸转化为MUFA形成甘油三酯和胆固醇酯[59]。SCD1通过特异性方式改变甘油三酯组成、减少脂肪酸再酯化，以及调节脂肪分解和甘油异生的标志物，对白色脂肪组织脂质处理具有广泛影响[60]。阿兰莫醇(aramchol)是一种SCD1部分抑制剂，可改善啮齿动物脂肪性肝炎和纤维化并减少脂肪变性，而且在一项针对MASH患者的随机、双盲、安慰剂对照的Ⅱb临床试验中，显示阿兰莫醇400和600 mg改善了患者的脂肪性肝炎和纤维化，目前处于Ⅲ期临床阶段[61-62]。A939572是另一种选择性SCD1抑制剂，它能特异性抑制SCD1酶活性并抑制从脂肪酸到MUFA的去饱和反应，还可改善依赖肠道SCD1的肥胖和脂肪变性[63]。E6646是一种新型SCD1抑制剂，可通过SCD1-ATF3信号通路显著抑制脂肪生成分化和肝脏脂肪形成；而且还能显著降低高脂饮食小鼠的肝脂肪变性、肝脂滴积累和胰岛素抵抗[64]。 3.2.2  ACC DNL的限速步骤是乙酰辅酶A转化为丙二酰辅酶A，丙二酰辅酶A由ACC催化[60]。ACC有2种亚型：ACC1和ACC2，它们协调肝脏中脂肪酸的合成和氧化，通过平衡巨噬细胞在免疫系统代谢调节中发挥关键作用[65]。研究表明，ACC抑制剂可改变活化的星状细胞的新陈代谢，减少原发性造血干细胞的激活和改善肝纤维化[66]。在人脂肪肝模型和患者中通过抑制ACC1和ACC2，脂肪变性程度均得到改善[67]。除减少肝细胞中脂质堆积外，ACC抑制还直接损害肝星状细胞的促纤维化活性[66]。ND-654是一种新型的肝脏特异性ACC抑制剂，通过模拟ACC磷酸化作用，抑制肝脏DNL和HCC的发展[68]。脯氨酰顺反异构酶1(prolyl isomerase NIMA-interacting 1, Pin1)是一种脯氨酰异构酶，可通过直接与ACC1相互作用，抑制ACC1磷酸化水平，从而抑制AMPK/ACC1信号通路激活，促进MASLD发展，提示Pin1可能是MASLD的靶点[69]。Clesacostat也是一种ACC抑制剂，2022年曾获美国FDA快速通道资格，用于治疗伴肝纤维化的MASH患者，其临床Ⅱ期试验结果显示：63% ～ 66%患者实现了MASH消退且纤维化未恶化[70]。由于Clesacostat单独使用引起血清甘油三酯升高，而与DGAT2抑制剂联用不仅明显改善肝脏脂肪积累，还减少了ACC抑制剂单独使用出现的甘油三酯紊乱[71]。但目前辉瑞公司已终止了Clesacostat与Ervogastat联用的临床研究。 3.2.3  FASN FASN是DNL途径中的一种酶，它将膳食糖乙酰辅酶A和丙二酰辅酶A的代谢物转化为一种脂肪酸——棕榈酸[72]。当FASN催化生成的棕榈酸过量时会加速MASLD进程：棕榈酸酯是合成促炎和促纤维化脂质毒素的底物，过度的积累会诱发内质网应激、产生大量活性氧、促进胰岛素抵抗等脂毒性反应，这是MASLD向MASH转变的关键因素[73]。此外，棕榈酸能直接激活肝细胞和肝内巨噬细胞的NLRP3炎性小体，推动肝脏炎症反应和纤维化进程[74-75]。FASN抑制剂TVB-2640在针对MASH患者的Ⅱa临床试验中，TVB-2640 25和50 mg显著降低了患者纤维化程度和脂肪积累[76]。研究显示，肝脏FASN缺乏改善了黑皮质素4受体(melanocortin 4 receptor knockout mouse, Mc4r)基因敲除小鼠的MASLD和T2DM，但并未改善高脂饮食喂养小鼠的MASLD和T2DM，推测抑制肝脏FASN是MASLD和T2DM的潜在治疗策略，根据肥胖病因不同对MASLD和T2DM可能有不同的影响[77]。此外，FASN抑制剂对STING通路具有显著抑制作用，可减轻败血症引起的肝损伤小鼠的炎症和脂质积累[78]。 3.2.4  DGAT 甘油三酯作为储存代谢能量的主要来源，在细胞中发挥能量储存、平衡脂质代谢稳态、物理保护等重要作用。作为甘油三酯合成的关键催化剂，DGAT将脂肪酰基酯化到二酰甘油以形成甘油三酯[79]。人类存在2种DGAT亚型：DGAT1和DGAT2。DGAT1在防止脂毒性、饥饿诱导的自噬、保护线粒体等方面发挥重要作用，抑制DGAT1会破坏脂质稳态，导致过量的脂肪酸进入线粒体进行氧化，从而产生高水平的活性氧、线粒体损伤、细胞色素c释放和细胞凋亡[80-81]。相对于DGAT1重点参与小肠和脂肪组织中脂肪酸的重新包装，DGAT2表达更具有肝脏特异性[82]。DGAT2不仅负责甘油三酯的内源性合成，还可使用外源性脂肪酸合成甘油三酯[79]。DGAT1缺失会加剧铁的消耗从而降低细胞活性并损害溶酶体稳态，而DGAT2缺失能减少甘油三酯合成和DNL，从而降低脂肪积累[82-83]。DGAT1可与缺氧诱导型脂滴相关蛋白相互作用并增加DGAT活性，促进甘油三酯合成与储存[84]。研究显示，无论是敲除DGAT2或使用DGAT2抑制剂都增加了内质网的磷脂酰乙醇胺含量，从而阻止SREBP1c裂解，最终减少脂肪酸和甘油三酯合成，为DGAT2抑制剂治疗脂肪性肝病提供了新机制[85]。近年报道，DGAT1和DGAT2抑制剂联合治疗可有效减轻肝细胞损伤和脂肪堆积，并阻碍肝星状细胞的促纤维生成途径[82]。DGAT2抑制剂Ervogastat可通过阻断甘油三酯的组装与储存减少肝脏脂肪堆积并减轻炎症[86]。在针对F2-F3期纤维化MASH患者的Ⅱ期临床试验中，单独使用DGAT2抑制剂Ervogastat未达到主要终点，联合ACC抑制剂Clesacostat后2个剂量(150 mg Ervogastat +5 mg Clesacostat， 300 mg Ervogastat +10 mg Clesacostat)均达到了主要终点，改善了纤维化程度，ACC抑制剂导致的循环甘油三酯增加可通过DGAT2抑制剂的联合使用下调[70]。另外，Ervogastat的机制与已批准上市的THR-β激动剂Resmetirom互补，故Ervogastat与Resmetirom联合应用可能是Ervogastat临床应用的方向。 3.3  GLP-1受体 过量的葡萄糖会刺激肝脏的DNL，而脂肪酸也可通过糖异生途径转化为葡萄糖[87]。当发生胰岛素抵抗时，胰岛素无法有效促进肝脏摄取葡萄糖，导致从游离脂肪酸到甘油三酯的过量积累进而发展为MASLD，而MASLD发展又会恶化胰岛素抵抗[88]。GLP-1能通过抑制食欲和延缓胃排空作用，有效减少食物摄入从而显著减轻体重，故GLP-1受体激动剂也成为突破性减重药物[89]。GLP-1通过减轻体重、改善胰岛素抵抗这两个核心环节从根本上减少肝脏内脂肪积累和炎症发生。艾塞那肽(exenatide)是最早的GLP-1受体激动剂，在口服葡萄糖刺激下可直接增加肝细胞对葡萄糖的摄取，通过刺激β氧化下调与脂肪生成相关基因表达从而改善MASLD。研究显示艾塞那肽通过调节Wnt/β-连环蛋白信号通路(Wnt/β-catenin signaling pathway,Wnt/β-catenin)，特异性降低FABP1和肝细胞核因子3α表达，从而减少脂肪变性HepG2细胞模型中的脂质积聚[90]。GLP-1受体激动剂度拉鲁肽(dulaglutide)针对MASLD合并T2DM患者的临床试验结果显示，每周1次0.75 mg剂量治疗12周后，患者体重、糖化血红蛋白A1c和转氨酶活性均显著下降，且患者总体脂肪量和肝硬度测量值也有所下降[91]。而GLP-1受体激动剂司美格鲁肽通过miR-5120通路缓解肝脂肪变性，目前已上市批准用于F2-F3期肝纤维化MASH成人患者治疗[92]。进一步研究显示，司美格鲁肽可通过下调ADAMTS样蛋白2(ADAMTS-like protein 2, ADAMTSL2)和氨基酰化酶1(aminoacylase 1, ACY1)蛋白表达、上调抗凝血酶Ⅲ(antithrombin Ⅲ, SERPINC1)和载脂蛋白F(apolipoprotein F, APOF)蛋白表达，以及下调纤维化相关基因表达，从而调节脂质代谢、炎症和纤维化通路，实现独立于减重而直接改善MASH及其纤维化[93]。GLP-1类似物利拉鲁肽(liraglutide)可通过激活转录因子EB(transcription factor EB, TFEB)调控的自噬-溶酶体通路来缓解肝脂肪变性，从而在MASLD模型中促进自噬性脂质降解[94]。 Efinopegdutide(MK-6024)是一种GLP-1受体/胰高血糖素受体(glucagon receptor, GCGR)双重激动剂，已获得美国FDA授予的快速通道资格用于治疗MASH患者。现有Ⅱa期临床试验数据(Efinopegdutide 10 mg/周与司美格鲁肽1 mg/周比较，连续治疗24周)显示：Efinopegdutide(72.7%)在降低肝脏脂肪含量方面优于司美格鲁肽(42.3%)，且安全性相当，目前仍处于Ⅱb临床试验阶段[95]。索弗度肽(survodutide)是另一种GLP-1受体/GCGR双重激动剂，针对MASH适应症的Ⅱ期临床试验结果显示，与安慰剂(18.2%)相比，83.0%的MASH成人患者接受Survodutide治疗后实现了MASH显著改善[96]。该药目前处于Ⅲ期临床阶段，已获中国、美国和欧盟突破性疗法或优先药物资格认定。替尔泊肽(tirzepatide)是一种GLP-1/葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(glucose-dependent insulinotropic polypeptide, GIP)双重受体激动剂，在针对MASH合并F2/F3期肝纤维化患者的随机Ⅱ期临床试验中，接受每周1次皮下注射替尔泊肽(5、10和15 mg)治疗52周，MASH及纤维化显著改善，尤其适用于合并肥胖或D2M的MASH患者，目前处于Ⅲ期临床阶段[97]。 3.4  其他干预靶点 成纤维细胞生长因子21(fibroblast growth factor 21, FGF21)类似物Efimosfermin alfa(BOS-580)在一项随机双盲、安慰剂对照临床试验中，针对MASH伴F2-F3期纤维化患者，每月注射1次可显著改善肝脂肪变性和纤维化，有望作为长效制剂成为MASH治疗的潜在方案[98-99]。Efruxifermin(AKR-001)作为另一种长效FGF21类似物，用于治疗MASH及其相关肝纤维化和肝硬化，半衰期3 ~ 4 d，支持每周1次皮下注射，在患有F2或F3纤维化的MASH患者中，经过24周治疗改善了肝纤维化并缓解了MASH，是首个在随机对照试验中显示可逆转MASH引起肝硬化的药物；已获美国FDA授予的针对MASH适应症的快速通道资格和突破性疗法认定，目前处于Ⅲ期临床试验阶段[100]。Pegozafermin(BIO89-100)也是一种长效FGF21类似物，用于治疗MASH尤其是伴有中重度肝纤维化(F2/F3期)及代偿期肝硬化(F4期)患者。针对MASH适应症的Ⅱb临床试验数据显示：27%患者肝纤维化显著改善，而安慰剂组为7%。Pegozafermin已获美国FDA授予的突破性疗法认定和欧盟授予的优先药物资格，目前仍处于Ⅲ期临床试验阶段[101]。 HSD17B13在肝脏脂质代谢中起关键作用，其异常表达会促使MASLD发展，而且HSD17B13在MAFLD患者肝脏中表达上调，被认为是一个很有前景的靶点。目前，针对HSD17B13靶点开发的药物主要集中于siRNA疗法，但小分子HSD17B13抑制剂如BI-3231等也展示了抗MASLD/MASH的潜力[102-103]。白三烯受体拮抗剂孟鲁司特(montelukast)在一项随机双盲、安慰剂对照临床试验中，被证实能显著降低MASH患者转氨酶活性和肝硬度，并显著改善患者相关代谢参数和肝纤维化标志物水平，提示孟鲁司特可能代表一种治疗MASH的新策略[104]。 泛磷酸二酯酶(pan-phosphodiesterase, pan-PDE)作为MASH治疗靶点，其核心机制是通过同时抑制多种PDE亚型，提高细胞内cAMP和(或)cGMP水平，从而协同调控炎症与纤维化通路。pan-PDE抑制剂可同时抑制PDE2、PDE1A、PDE4B、PDE5A等多个亚型，分别影响不同信号通路，产生抗炎、抗纤维化和改善代谢等多种功能，如pan-PDE抑制剂ZSP1601在Ⅱ期临床试验中改善了MAFLD患者的肝功能、肝脂肪含量和纤维化[105]。A3腺苷受体(adenosine A3 receptor, A3AR)是MASH的潜在靶点，其机制主要涉及抗炎与免疫调节，可下调核因子κB(nuclear factor kappa-B, NF-κB)信号通路，诱导炎症细胞凋亡和减轻肝脏炎症。如选择性A3AR激动剂Namodenoson在Ⅱ期临床试验中达到主要终点，可剂量依赖性降低丙氨酸转氨酶/天冬氨酸转氨酶水平，并改善肝脏炎症、降低脂肪含量和肝硬度[106]。AMPK被认为是MASH的潜在靶点，AMPK激活剂HTD1801(小檗碱熊去氧胆酸盐)通过激活AMPK和抑制NLRP3炎症小体，改善脂质代谢和胰岛素抵抗并抑制炎症反应。HTD1801在针对MASLD合并T2DM患者的Ⅱb期临床试验中显著降低肝脏脂肪含量，多数患者达到了与MASH组织学特征改善相关的反应标准[107]。此外，选择性糖皮质激素受体调节剂是一类正在探索的MASH治疗新策略，如处于Ⅱb临床试验阶段的Miricorilant可快速降低肝脏脂肪含量[108]。 4  代谢相关脂肪性肝病的细胞治疗药物 细胞治疗是指将正常或经基因改造的活体细胞(自体或异体)移植入患者体内，以修复、替代或再生受损组织/器官，或增强免疫细胞功能的治疗方法。主要包括免疫细胞治疗和干细胞治疗两种类型。2017年美国FDA批准全球首款嵌合抗原受体T(chimeric antigen receptor T-cell, CAR-T)细胞疗法，标志着真正进入细胞治疗时代。随着CAR-T细胞疗法在肿瘤免疫治疗中的成功，多种免疫细胞治疗技术得到了快速发展，并逐渐扩展到其他疾病治疗领域。除了免疫细胞疗法外，干细胞疗法为糖尿病、免疫系统、神经系统以及肝脏等疾病治疗开辟了新的途径。2021年《干细胞移植规范化治疗肝硬化失代偿的专家共识》系统总结了其临床应用路径，指出干细胞可用于病毒性、酒精性及代谢相关脂肪性肝病等多种病因所致肝硬化治疗，常用类型包括自体骨髓干细胞、自体外周血干细胞、脐带血干细胞及异基因间充质干细胞(mesenchymal stromal cells, MSCs)等[109]。MSCs是一类具有多向分化潜能的干细胞，具有向肝细胞、神经细胞等分化的能力，可分泌可溶性细胞因子、趋化因子和生长因子等促进组织再生和损伤修复，还具有免疫调节作用。鉴于MSCs具有免疫调节与组织修复能力，且来源广泛、免疫原性低，涉及伦理问题少，在治疗MASLD/MASH方面具有很大潜力。 4.1  MSCs治疗 MSCs作为干细胞疗法中的常见细胞来源，在调节先天免疫和适应性免疫中起着关键作用。研究显示，脂肪组织来源的MSCs(adipose-derived MSCs, AD-MSCs)移植能改善肝功能和促进脂质代谢，有助于MASLD的逆转，从而发挥肝脏保护作用[110]。脐带组织来源的MSCs(umbilical cord-derived MSCs, UC-MSCs)可改善MASLD并逆转db/db型糖尿病小鼠的代谢综合征，可能作为MASLD合并T2DM患者的潜在治疗手段[111]。研究表明UC-MSCs可显著改善T2DM小鼠MASLD，可能与调节肝组织中巨噬细胞表型和减轻肝慢性炎症相关[112]。UC-MSCs移植能有效减轻西方饮食诱导的小鼠肥胖、MASH和纤维化，该作用部分是通过调节参与葡萄糖和脂质代谢的关键基因表达实现的[113]。另有研究表明，UC-MSCs通过诱导自噬可缓解MASLD的脂肪变性、炎症和纤维化，这一过程是通过AMPK-mTOR-TFEB信号通路介导的[114]。骨髓MSCs(bone marrow-derived MSCs, BM-MSCs)线粒体转移通过修复功能障碍的线粒体可缓解糖尿病合并MASLD小鼠的脂肪变性，对改善MASLD具有潜力[115]。此外，缺乏自噬相关基因5(autophagy-related gene 5, Atg5)的MSCs可通过加速肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor, HGF)分泌来改善MASLD，提示Atg5基因修饰的MSCs可能是治疗MASLD的新选择[116]。因此MSCs治疗MASLD值得深入研究。 MSCs已被证实能保护肝脏免受脂肪性肝病的损害，但其确切机制尚不清楚。研究报道，月经血来源的子宫内膜干细胞(menstrual blood-derived stem cells, MenSCs)移植在高脂饮食诱导的MASLD小鼠模型中显著促进肝糖原储存并减少脂质堆积，进一步确定环指蛋白186(ring finger protein 186, Rnf186)是参与MenSCs治疗MASLD的新型调控因子，Rnf186通过AMPK-mTOR通路调节葡萄糖和脂质代谢，Rnf186缺失显著抑制了高脂饮食诱导的小鼠胰岛素抵抗及肝脏葡萄糖和脂质代谢异常；重要的是HGF被确定为MenSCs分泌的关键因子，能降低肝脏中Rnf186表达；缺乏HGF的MenSCs在移植到MASLD小鼠后无法减轻葡萄糖和脂质的积累。该研究为MenSCs分泌的HGF通过下调Rnf186表达从而在MASLD中发挥保护作用提供了初步证据，并提示MenSCs或Rnf186可能成为治疗MASLD/ MASH的替代手段或靶点[117]。此外，MSCs可以通过归巢效应、直接分化为肝细胞样细胞、免疫调节和抗纤维化机制促进肝损伤的修复，而且临床上MSCs还可通过分泌外囊泡(extracellular vesicles, EVs)直接或间接促进肝损伤修复[118]。 4.2  干细胞来源的EVs治疗 外泌体(exosomes, EXOs)是细胞EVs的一种，由脂质双层膜包裹，内含蛋白质、RNA、DNA等生物活性分子，由细胞分泌到胞外环境，通过自分泌、旁分泌以及内分泌方式传递其分子信息，以维持细胞稳态、清除细胞碎片以及促进细胞间和器官间通信等重要功能[119]。研究表明，AD-MSCs EXOs能显著恢复自噬通量，并在MASLD早期抑制未折叠蛋白反应通路，有望抑制MASLD向更严重肝脏病理进展并增强肝功能[120]。进一步研究揭示，AD-MSCs外囊泡(ADMSC-EVs)通过传递抗纤维化的miR-223-3p并随后抑制E2F1来延缓MASLD进展，表明载有miR-223-3p的ADMSC-EVs可能成为MASLD潜在治疗选择[121]。UC-MSCs EXOs通过miR-627-5p抑制肥胖相关基因表达调节葡萄糖和脂质代谢，减轻肝损伤，从而延缓MASLD进程[122]。UCMSC-EVs可将circ-Tulp4运送到肝细胞，环状RNA-Tubby样蛋白4(circular RNA-Tubby-like protein, circ-Tulp4)在肝细胞中抑制异质性核糖核蛋白 C/α/β-水解酶结构域包含蛋白 6(heterogeneous nuclear ribonucleoprotein C/α/β-hydrolase domain containing 6, HNRNPC/ABHD6)轴，从而减少细胞焦亡并缓解MASLD合并糖尿病，为通过调节细胞焦亡靶向MASLD合并糖尿病治疗提供了新的途径[123]。另据报道，MSC-EXOs可通过miR-24-3p靶向Kelch样ECH相关蛋白1 (Kelch-like ECH-associated protein, Keap-1)信号通路发挥肝脏保护作用[124]。MSC-EXOs通过下调NLRP3/Caspase-1/GSDMD通路改善MASLD并抑制肝细胞焦亡，经糖尿病微环境预处理的MSC-EXOs(pre-treated MSC-EXOs, pMSC-EXOs)增强了这种作用，其部分原因是上调了过氧化物氧化还原酶1(peroxiredoxin-1, PRDX1)，该结果支持pMSC-EXOs对MASLD的治疗[125]。MSC-EXOs与橄榄油联合显著改善肝脏脂质积累及肝脏炎症，提高脂肪酸氧化能力和抗氧化物储备以及降低氧化应激，并减少高脂血症相关标志基因表达，提示MSC-EXOs与橄榄油联合作用在应对高脂血症及MASLD/MASH方面具有潜力[126]。 UCMSC-EXOs能有效减少肝细胞中脂质沉积，并改善高脂饮食诱导的肝脂肪变性，其机制可能是通过钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶1(calcium/calmodulin-dependent protein kinase 1, CaMK1)介导的脂质稳态调节来预防高脂饮食引起的MASLD[127]。MSC-EVs主要积聚于肝脏，通过传递miR-31-5p可抑制肝巨噬细胞产生的血小板衍生生长因子B表达，从而阻碍MASLD进展并建立肝脏修复与神经血管改善之间的机制联系，提示MSC-EVs可通过肝-脑轴应对T2DM合并MASLD并发症[128]。此外，MSC条件培养基(MSC-conditioned medium, MSC-CM)被认为富含旁分泌因子，能修复组织并恢复受损器官的功能。研究表明，水凝胶包封的MSC-CM可改善高脂饮食诱导的部分肝切除的肝脂肪变性啮齿动物的肝再生，MSC-CM代表了一种针对需要施行肝切除手术的MASLD患者的新型治疗方法[129]。总之，MSC-EVs在治疗MASLD/MASH方面显示出良好前景[130]。 5  代谢相关脂肪性肝病的基因治疗药物 鉴于患者多种基因(如HSD17B13、PNPLA3、TM6SF2、MBOAT7、GCKR等)的变异及多态性被证实与MASLD/MASH的发生发展密切相关，故基因药物研发受到广泛关注并已取得重要进展。 HSD17B13基因突变及其引起的功能缺失可抑制慢性肝病进展，因此抑制HSD17B13基因表达可能是治疗MASH的潜在方法。GSK4532990(ARO-HSD)是一种siRNA，旨在选择性地沉默肝细胞中HSD17B13 mRNA表达，从而模拟在HSD17B13功能缺失个体中观察到的肝保护效应。临床研究显示，GSK4532990≤200 mg时耐受性良好，短期治疗MASH纤维化患者可降低肝脏HSD17B13 mRNA和蛋白表达，同时伴随丙氨酸转氨酶水平下降。GSK4532990作为首款靶向HSD17B13的siRNA药物，通过抑制HSD17B13表达，防止MASLD进展为MASH以及肝纤维化[131]。 常见的遗传变异(rs738409)导致PNPLA3蛋白第148位异亮氨酸被甲硫氨酸取代，是肝脂肪变性、炎症、纤维化、肝硬化及肝脏相关死亡的决定因素。AZD2693是一种针对PNPLA3 mRNA的肝脏靶向反义寡核苷酸。在Ⅰ期单次及多次递增剂量研究中，AZD2693安全性和耐受性良好，可降低MASH纤维化患者肝脏PNPLA3 mRNA和蛋白水平，并在PNPLA3 148M高危等位基因纯合携带者中剂量依赖性降低肝脏脂肪含量[132]。 此外，ION224是一种针对DGAT2基因的肝脏靶向的反义寡核苷酸，可抑制新生脂质合成。在一项针对MASH的Ⅱ期临床试验中，ION224 60、90 和120 mg剂量，每月1次皮下注射治疗51周后，显示免疫炎症小幅改善且纤维化程度停止恶化，提示ION224通过反义介导抑制DGAT2可能是一种有效的MASH治疗策略[133](表1)。 6  结语与展望 MASLD/MASH已成为一个重要的全球健康挑战，其特点是普遍流行、自然进展及发病机制复杂，与代谢综合征和肥胖密切相关。尽管MASLD最初表现为良性脂肪积聚，但它能进展为MASH，进而发展为终末期肝病。MASLD/MASH治疗包括生活方式调整及改善脂质代谢、增强胰岛素敏感性、平衡氧化和抗纤维化的药物。目前，全世界针对MASLD/MASH适应症只批准了2种药物：① 瑞美替罗：是由美国Madrigal Pharmaceuticals公司研发的一种选择性THR-β激动剂，美国FDA于2024年3月批准用于治疗伴有中度至晚期肝纤维化(F2-F3期)的非肝硬化MASH成人患者；欧盟EMA已于2025年8月批准；中国尚无官方批准记录(截至2026年3月)。② 司美格鲁肽：是由丹麦Novo Nordisk公司研发的一种GLP-1受体激动剂，美国FDA已于2025年8月批准用于伴中度至重度肝纤维化(F2-F3期)的非肝硬化MASH成人患者的治疗；欧盟EMA于2026年1月30日建议有条件批准；中国NMPA于2026年3月3日已受理该申请并纳入优先评审通道。 此外，2026年3月海思科医药集团研发的HSK31679片正式被NMPA纳入《突破性治疗品种名单》，拟用于治疗MASH患者，作为国内首个纳入突破性疗法的THR-β激动剂，HSK31679有望在后续审评中获得优先通道，若顺利获批将成为我国首个MASH治疗药物[134]。同时，国内自主研发已批准用于T2DM治疗的PPAR全激动剂西格列他钠(Chiglitazar)正在拓展MASH肝纤维化适应症，目前其Ⅱ期临床试结果显示：经18周治疗后，MASH患者肝脂肪含量显著下降，肝纤维化相关指标呈改善趋势[135]。除此之外，还有多种MASH候选药物在Ⅱ或Ⅲ期临床试验中显示出潜力，包括PPAR激动剂、GLP-1受体激动剂、FGF21类似物、THR-β激动剂、FASN抑制剂和DGAT2抑制剂等。另外，基因治疗也是一种策略，PNPLA3和HSD17B13基因疗法已处于Ⅱb期临床。 目前针对MASLD/MASH的治疗方案的选择和疗效依然有限，仍远未满足全部临床需求，尤其是针对不同疾病阶段、不同病理特征的个性化治疗仍待解决。MASLD/MASH的发病机制非常复杂，涉及代谢紊乱、氧化应激、炎症及免疫反应等多重通路交织作用，虽然在“二次打击”基础上提出了“多重打击”、“肝-肠轴紊乱”等多种学说，但有关MASLD/MASH脂质积累及其演变的确切分子机制至今尚未明确。MASLD/MASH固有的异质性及其复杂的发病机制阻碍了治疗干预措施的进展和临床转化，迫切需要研发具有新机制和多靶点的药物。有关MASLD/MASH的干预靶点，包括但不限于前面介绍过的关键靶点，大致可分为3大类：(1)调控代谢相关靶点：① PPARs、FXR、SREBP-1c、ACC等脂质代谢相关靶点；② GLP-1受体、AMPK等糖代谢相关靶点；(2)炎症及免疫调节靶点：① NLRP3炎症小体；② CASP8和FADD样凋亡调节因子、Toll样受体4(Toll-like receptor 4, TLR4)或CCR2/CCR5等免疫调控靶点；③ 转化生长因子α(transforming growth factor-α, TGF-α)、白细胞介素6(interleukin-6, IL-6)、IL-1β、FGF等细胞因子靶点；(3)信号通路调控相关靶点：① 凋亡信号调节激酶1、TGF-β/SMAD通路、TLR4/NF-κB通路等炎症与纤维化相关靶点；② TFEB、线粒体延伸因子等自噬与线粒体功能相关靶点；③ 核相关因子2、PRDX1等氧化应激调控靶点。此外，还包括钠-葡萄糖协同转运蛋白2(sodium-dependent glucose transporters 2, SGLT2)和二肽基肽酶4等靶点。 在这些靶点中，除了针对THR-β和GLP-1靶点已有批准上市的药物外，其它靶点的成药性还需要进一步临床验证。以Efruxifermin、Pegozafermin和Efimosfermin alfa为代表的长效FGF21类似物，展示了良好的临床前景，尤其是Efruxifermin作为首个在随机对照试验中显示可逆转MASH引起的肝硬化的药物而备受关注。而以司美格鲁肽为代表的GLP-1受体激动剂，其独立于减轻体重作用之外，而直接改善MASH及其纤维化的独特机制成为靶向GLP-1药物研发的焦点并取得了进展，如GLP-1受体/GCGR双重激动剂Efinopegdutide在降低肝脏脂肪含量方面已优于司美格鲁肽。而替尔泊肽也有望成为‌首个兼具高MASH缓解率与肝纤维化改善证据的GLP-1/GIP双重激动剂‌。此外，利用靶点特性的互补性，阿兰莫醇与Resmetirom以及Ervogastat与Resmetirom联用具有重要意义。 虽然提出了基于不同机制的各种潜在靶点，但有关针对MASLD/MASH适应证的新药研发，超百种在研药物在临床试验中折戟，说明针对MASLD/MASH这种多维复杂病理特征，单一靶点药物疗法往往难以实现全面覆盖，因此联合疗法或多靶点药物正日益被认可和重视。将CCR2/CCR5拮抗剂与FGF21类似物联用能协同改善MASH及纤维化，提示了多靶点联用疗法的潜在益处[136]。在一项针对MASLD合并T2DM患者的随机临床试验中，选择性SGLT2抑制剂Tofogliflozin和选择性PPAR-γ激动剂Pioglitazone联合治疗与单药治疗组相比，糖化血红蛋白和甘油三酯水平降低，高密度脂蛋白胆固醇、脂联素和酮体水平均升高，同时还能减少体重[137]。随机双盲、对照临床试验研究显示，SGLT2抑制剂Ertugliflozin和PPAR-γ激动剂Pioglitazone分别与维生素E联用治疗MASLD合并T2DM患者，比单药治疗更好改善MASLD[138-139]。同时，药物联用还可缓解单药治疗可能带来的不良反应，如与选择性PPARα激动剂Fenofibrate联用，可减轻非甾体类FXR激动剂Cilofexor或ACC抑制剂Firsocostat引发的甘油三酯升高[140]。此外，研发针对MASLD/MASH的双靶点或多靶点药物是解决其多重病理机制的新途径。双重FXR/HSD17B13调节剂(FXR激动剂-HSD17B13抑制剂)在多种MASH模型中表现出显著活性和安全性，值得作为一种新型抗MASH药物深入研究[141]。GLP-1/GCG/GIP三重长效激动剂Efocipegtrutide(HM15211)，针对MASH适应症在临床前及Ⅰ期临床研究中显示显著疗效，目前处于Ⅱ期临床阶段[142]。总之，不同靶点药物的联合应用或开发多靶点药物在管理MASLD/MASH方面具有重要临床意义，可能是今后MASLD/MASH临床治疗或新药研发的方向。 面对MASLD/MASH多维交织的复杂病理机制和异质性特征，现有药物治疗方案无论是单靶点药物治疗还是不同靶点药物联合疗法，往往仍不足以改善MASLD晚期纤维化等病症以及预防重要并发症发生。大型基于全球活检的MASLD队列研究表明：晚期肝纤维化的患病率很高，并且与T2DM密切相关，是MASLD临床结局和死亡率的主要独立预测因素[143]。细胞治疗作为一种具有组织修复与免疫调节双重作用的新兴治疗方法，近年来在MASLD/MASH等肝病治疗研究中备受关注。MSCs不仅具有免疫调节、抗炎特性和促进组织再生等功能，而且具有良好的生物相容性、极低的免疫原性和自我更新能力，使其成为MASLD/MASH治疗的潜在选择[144]。MSCs及其衍生的外囊泡在体外可防止诱导的肝细胞死亡，能减轻动物疾病模型的MASH症状，其不仅直接与肝细胞相互作用，还可作用于其他肝脏细胞(包括库普弗细胞和从血流中招募的巨噬细胞等)[145]。MSCs通过靶向多种分子通路(包括糖脂代谢、炎症、氧化应激、内质网应激和纤维化等)展示了减缓MASLD/MASH进展的潜力。 近年研究显示，MSCs在改善肝功能和降低MASLD疾病严重程度方面具有显著疗效[146]。为了提升MSCs治疗MASLD效果，研究表明通过体外预处理（物理或化学手段）或对MSCs进行基因改造，可提高MSCs功能[147]。虽然MSCs可分化为各种细胞类型并释放支持组织修复和再生的因子，对促进肝脏再生和损伤修复至关重要，且MSCs及其EXOs在MASLD治疗中具有很大潜力[148]，但仍需探索和改进治疗策略以解决现有的局限性和不确定性。具体包括：① 针对不同来源MSCs的疗效进行全面比较分析，阐明其作用机制尤其是与免疫细胞的互作机制；② 加强MSCs分离和扩增程序的标准化，以确保疗效的一致性和可靠性；③ 选择具有明确临床表型的患者，科学设计临床试验以确认其疗效和安全性。总之，截至2026年3月，尚无直接针对MASLD/ MASH适应症的细胞治疗药物进入新药临床试验阶段或获批上市。MSCs的异质性、长期安全性以及临床治疗方案的优化仍是重大挑战，针对MASLD的MSCs疗法还需更多的基础研究和临床验证。因此，继续深入研究MSCs及其外囊泡的作用机制并优化MSCs的临床治疗方案，以改善MASLD及相关肝脏疾病的治疗十分必要。 综上所述，MASLD/MASH作为全球性严重公共健康问题，目前批准的明确针对该适应症的特异性药物及治疗方案的选择非常有限，远未满足临床需求。鉴于其复杂的病理机制和异质性特征，单一靶点药物难以实现全面覆盖，故不同靶点药物联合应用和多靶点药物的深入研发至关重要。同时，MSCs及其衍生的EXOs作为MASLD/MASH的新型治疗手段或临床治疗补充展示了良好应用前景，但仍需更多的机制研究和临床疗效验证。 欢迎投稿  欢迎转发 本刊为北大核心期刊，中国科技核心期刊，中国科学引文数据库（CSCD）来源期刊。1天完成初审，2周完成专家外审，最快20天发表!  月刊，本刊不收取任何费用，欢迎投稿！ 期刊官网  https://journal.mlpla.mil.cn/zgylxydlxzz/ 版权归《中国药理学与毒理学杂志》所有，欢迎转发分享，转载请联系后台。