Pancrelipase(AbbVie)

消化系统那些事儿 你是否常常被突如其来的胃痛搅得心烦意乱？或是在大餐后，被胃胀的不适紧紧纠缠？又或者长期遭受消化不良的困扰，吃啥都不香  ？这些恼人的状况，其实都是消化系统在向你发出 “抗议” 信号。据权威数据显示，我国肠胃病患者多达 1.2 亿，相当于每 10 个人中就有 1 人被肠胃问题纠缠。像常见的胃炎、胃溃疡、胃食管反流病，还有让人苦不堪言的便秘、腹泻等，严重影响着人们的生活质量。 当这些问题出现时，药物治疗就显得尤为重要。小小的药丸、口服液，看似不起眼，却蕴含着巨大能量，能帮我们缓解症状，恢复健康。接下来，就让我们深入消化系统药物的奇妙世界，探寻它们的作用原理和使用奥秘。药物化学：解锁消化密码的钥匙 在了解消化系统药物之前，我们先来认识一下药物化学这位幕后 “英雄”。药物化学就像是一位神奇的魔法师，在分子层面施展着奇妙的法术  。它专注于研究药物的化学结构、性质、合成方法，以及药物与生物体相互作用的规律。通过对这些方面的深入探索，科学家们能够设计、合成出各种高效、安全的药物，为治疗疾病提供有力武器。 以消化系统药物为例，药物化学发挥着关键作用。就拿胃酸分泌来说，胃壁细胞上存在着组胺 H₂受体、乙酰胆碱受体和胃泌素受体等。当组胺、乙酰胆碱、胃泌素等物质与这些受体结合后，会引发一系列复杂的生物化学反应，最终导致胃酸分泌。药物化学家们针对这一机制，设计出了组胺 H₂受体拮抗剂，像西咪替丁、雷尼替丁等。这些药物能够与组胺 H₂受体特异性结合，阻断组胺的作用，从而减少胃酸分泌，达到治疗胃溃疡、十二指肠溃疡等疾病的目的。 再比如质子泵抑制剂，如奥美拉唑。药物化学家们发现，胃质子泵（H⁺/K⁺ -ATP 酶）是胃酸分泌的关键环节。于是，他们设计出了能够抑制胃质子泵活性的药物，从根本上阻断胃酸分泌，对各种原因引起的胃酸过多都有很强的抑制作用  。这种从分子层面深入研究疾病机制，进而设计出针对性药物的过程，充分展现了药物化学的魅力和价值。常见消化系统药物大盘点（一）抑酸药：胃酸的 “调控大师” 在消化系统这个大舞台上，胃酸既是重要的 “演员”，又可能成为 “捣乱分子”。适量的胃酸有助于食物消化，可一旦胃酸分泌过多，就会引发一系列问题，如胃溃疡、十二指肠溃疡、胃食管反流病等。这时，抑酸药就闪亮登场，担当起胃酸 “调控大师” 的角色。 抑酸药主要包括质子泵抑制剂（PPIs）和 H₂受体拮抗剂。先来说说质子泵抑制剂，像大名鼎鼎的奥美拉唑，它可是这一类药物的 “明星代表”  。奥美拉唑的作用机制十分巧妙，胃壁细胞内有一种特殊的酶 ——H⁺/K⁺ -ATP 酶，也被称为质子泵，它是胃酸分泌的最后环节。奥美拉唑进入人体后，会特异性地聚集在胃壁细胞的酸性环境中，转化为活性形式，然后与质子泵不可逆地结合，使其失去活性，从而阻断胃酸分泌的最终步骤，从根源上减少胃酸分泌。这种 “釜底抽薪” 的方式，让奥美拉唑的抑酸作用强大且持久，适用于各种胃酸相关疾病，尤其是症状较为严重的情况。 再看看 H₂受体拮抗剂，以西咪替丁为典型。胃黏膜上分布着组胺 H₂受体，当组胺与这些受体结合时，会刺激胃酸分泌。西咪替丁能与组胺 H₂受体竞争性结合，就像在受体这个 “座位” 上抢占先机，让组胺无法发挥作用，进而减少胃酸分泌。虽然西咪替丁的抑酸效果相对质子泵抑制剂弱一些，作用时间也较短，但它在抑制基础胃酸分泌方面有独特优势，价格也更为亲民，对于一些症状较轻的患者或者经济条件有限的人群来说，是不错的选择。不过，长期使用西咪替丁可能会出现一些副作用，比如便秘、男性乳房发育、性欲减退等  ，这也是需要我们关注的地方。（二）胃黏膜保护剂：胃黏膜的 “坚固盾牌” 胃黏膜就像胃的一层 “保护膜”，正常情况下，它能够抵御胃酸、胃蛋白酶以及各种食物的刺激。但当胃黏膜受到损伤时，胃酸和胃蛋白酶就可能乘虚而入，引发胃痛、胃胀等不适症状。胃黏膜保护剂就如同给胃黏膜打造了一面 “坚固盾牌”，帮助胃黏膜抵御这些 “敌人” 的侵害。 铝碳酸镁是常用的胃黏膜保护剂之一，它的作用方式非常独特。一方面，铝碳酸镁可以直接中和胃酸，降低胃酸的酸度，减少胃酸对胃黏膜的刺激。就像在战场上，直接削弱敌人的攻击力。另一方面，它还能在胃黏膜表面形成一层保护膜，这层保护膜就像一层铠甲，覆盖在胃黏膜上，阻止胃酸、胃蛋白酶以及其他有害物质对胃黏膜的侵蚀。同时，铝碳酸镁还具有吸附胆汁的作用，对于胆汁反流性胃炎患者来说，能有效减轻胆汁对胃黏膜的损伤。 硫糖铝也是胃黏膜保护剂家族的一员。它在酸性环境下会分解成带负电荷的胶体，这些胶体可以与胃黏膜表面的蛋白质结合，形成一层厚厚的保护膜。这层保护膜不仅能阻挡胃酸和胃蛋白酶的攻击，还能促进胃黏膜上皮细胞的修复和再生，为胃黏膜的自我修复提供良好的环境。就好比在破损的城墙外搭建了一道临时防线，同时还积极修复城墙，让胃黏膜重新恢复健康。（三）促胃肠动力药：胃肠的 “动力引擎” 你有没有过这样的经历，吃了一顿大餐后，感觉食物一直堵在胃里，胃胀得难受，还不停地打嗝、恶心？这往往是胃肠动力不足惹的祸。胃肠就像一条 “运输通道”，正常情况下，食物在胃肠的蠕动下，有序地通过各个消化环节。可当胃肠动力减弱时，食物的运输就会 “堵车”，导致消化不良、胃食管反流等问题。促胃肠动力药就像是给胃肠安装了一个 “动力引擎”，帮助它们恢复正常的蠕动功能。 多潘立酮是大家比较熟悉的促胃肠动力药，它可以直接作用于胃肠壁，通过阻断胃肠道的多巴胺 D₂受体，促进胃肠平滑肌的收缩，增强胃和小肠的蠕动，加快胃排空速度。简单来说，就是让胃肠的 “运输能力” 增强，把堵在胃里的食物尽快运送到下一个消化环节，从而缓解腹胀、腹痛、恶心、呕吐等消化不良症状。同时，多潘立酮还能增强食管下端括约肌的张力，有效防止胃内容物反流到食管，改善胃食管反流病的症状。 莫沙必利则是通过另一种机制发挥作用。它是一种 5 - 羟色胺 4（5 - HT₄）受体激动剂，能够促进乙酰胆碱的释放，刺激胃肠道蠕动，增强整个消化道的动力。与多潘立酮相比，莫沙必利不仅作用于胃和小肠，对大肠的蠕动也有促进作用，在改善消化不良症状的同时，还能一定程度上缓解便秘问题。而且，莫沙必利的副作用相对较少，安全性较高  。（四）消化酶制剂：食物消化的 “催化剂” 消化酶在我们的消化过程中扮演着至关重要的角色，它们就像一个个勤劳的 “小工人”，把食物中的大分子物质分解成小分子，以便身体吸收利用。然而，当某些疾病导致消化酶分泌不足，或者随着年龄增长消化功能逐渐减弱时，就可能出现消化不良的情况，表现为食欲不振、腹胀、腹泻等。这时候，消化酶制剂就派上用场了，它们就像是食物消化的 “催化剂”，帮助补充体内缺乏的消化酶，让食物能够顺利被消化。 胰酶肠溶胶囊是常见的消化酶制剂之一，它含有胰蛋白酶、胰淀粉酶和胰脂肪酶等多种消化酶。这些酶分别针对不同的营养物质发挥作用，胰蛋白酶能将蛋白质分解为蛋白胨，胰淀粉酶可把淀粉转化为糖，胰脂肪酶则将脂肪分解为甘油和脂肪酸  。通过补充这些消化酶，胰酶肠溶胶囊能够有效促进食物的消化和吸收，增进患者的食欲，对于胰腺外分泌功能不足的患者，如慢性胰腺炎、胰腺切除术后等，有着重要的治疗意义。 需要注意的是，消化酶制剂的活性往往受到环境因素的影响，比如胰酶肠溶胶囊在中性或弱碱性条件下活性较强，所以在服用时应避免与酸性药物同时使用，以免降低药效。一般建议在餐前半小时整粒吞服，这样可以让药物在食物消化的最佳时机发挥作用。新药研发：开拓消化系统治疗新边疆（一）前沿靶点与创新药物探索 在消化系统肿瘤治疗领域，新药研发一直是医学科研人员努力的方向，前沿靶点的研究和创新药物的探索不断取得突破  。CLDN18.2 就是近年来备受瞩目的热门靶点之一。在正常生理状态下，CLDN18.2 仅在胃粘膜上已分化的上皮细胞中表达，而在其它的健康组织中均无表达。但在胃癌、食管癌、胰腺癌等多种消化系统肿瘤中，CLDN18.2 却呈现高表达的现象，因此成为了极具潜力的治疗靶点。围绕这一靶点，多种类型的药物研发正如火如荼地进行。单抗药物 Zolbetuximab 在多项临床试验中展现出优异的疗效，联合化疗显著延长了 CLDN18.2 阳性胃癌患者的无进展生存期和总生存期，成为全球首个获批的 CLDN18.2 靶向治疗药物。ADC 药物也不甘落后，如 CMG901、IBI343 等在晚期胃癌治疗中显示出一定的客观缓解率和疾病控制率  。细胞治疗方面，CT041 这款靶向 CLDN18.2 的自体 CAR-T 细胞候选产品，在治疗 CLDN18.2 阳性的晚期消化系统肿瘤患者中，展现出良好的耐受性和安全性，客观缓解率和疾病控制率也较为可观  。 HER2 作为肿瘤领域的经典靶点，在消化系统肿瘤治疗中也不断有新的突破。以德曲妥珠单抗为代表的抗体偶联药物（ADC）成为新的探索热点。德曲妥珠单抗通过靶向 HER2 的人源化单克隆抗体与新型 DNA 拓扑异构酶 I 抑制剂偶联，具备独特的机制和强效的旁观者效应。在 2024 年的一些临床试验中，德曲妥珠单抗在转移性 HER2 + 胃食管腺癌一线治疗以及难治性胃癌三线治疗中，都取得了令人鼓舞的疗效数据，为 HER2 阳性胃癌患者带来了新的希望  。 KRAS G12C 靶向治疗则是结直肠癌领域的新星。一直以来，KRAS 由于其特殊的结构和高 GTP 亲和力，被认为是 “不可成药” 的靶点，但 KRAS G12C 特异性抑制剂的开发打破了这一困境。在 2024 年的相关学术会议上，Ib 期 CodeBreaK 101 研究探索了 Sotorasib 联合 panitumumab 和 FOLFlRl 化疗在 KRAS G12C 突变转移性结直肠癌一线治疗中的应用，最新数据显示患者的客观缓解率可达 78%，疾病控制率为 95%。二代 KRAS G12C 抑制剂 D3S-001 也崭露头角，在晚期实体瘤中的应用显示出对结直肠癌和胰腺癌患者有较高的客观缓解率  。这些进展为 KRAS G12C 突变的结直肠癌患者提供了新的治疗策略。（二）新药上市带来的新希望 2024 年，多款消化系统新药获批上市，为患者带来了实实在在的生存获益和生活质量的提升。替雷利珠单抗在消化系统肿瘤治疗中不断拓展适应症，它是一款经特殊设计的人源化 IgG4 抗 PD - 1 单克隆抗体，对 PD - 1 具有高亲和力和结合特异性。在食管癌治疗方面，基于 RATIONALE 302 试验结果，替雷利珠单抗单药治疗既往接受过系统化疗（不含 PD - 1/L1 抑制剂）后不可切除或转移性食管鳞状细胞癌的成人患者，与化疗相比，展现了具有统计学显著性和临床意义的生存获益，中位总生存期得到显著延长，且安全性特征优于化疗  。 Zolbetuximab 的获批则为 CLDN18.2 阳性胃癌患者带来了曙光。2024 年 12 月 31 日，中国国家药品监督管理局批准了 Zolbetuximab 上市，用于联合含氟尿嘧啶类和铂类药物化疗，治疗 CLDN18.2 阳性、HER2 阴性的局部晚期不可切除或转移性胃或胃食管交界处腺癌患者。其获批基于 SPOTLIGHT 和 GLOW 两项 III 期研究，在这些研究中，Zolbetuximab 联合化疗显著延长了患者的无进展生存期和总体生存期，让更多患者有机会延长生命，改善生活质量  。这些新药的上市，无疑为消化系统疾病患者打开了一扇通往希望的大门，随着医学的不断进步，相信未来会有更多有效的药物问世，为患者带来更多福音。用药小贴士：安全与合理用药指南（一）遵医嘱服药：不可忽视的原则 在使用消化系统药物时，严格遵医嘱服药是保障治疗效果和用药安全的首要原则。医生在开具药方时，会综合考虑患者的病情、年龄、身体状况以及药物的特性等多方面因素，精准确定药物的剂量和疗程。就像胃溃疡患者，医生可能会根据溃疡的大小、严重程度以及患者是否存在其他基础疾病等情况，来决定使用奥美拉唑的剂量和服用时间。如果患者自行增减药量，后果可能不堪设想。自行增加药量，不仅可能无法增强治疗效果，还会大幅增加药物不良反应的发生风险，如头晕、恶心、肝肾功能损害等；而自行减少药量或缩短疗程，则很可能导致治疗不彻底，疾病容易复发，甚至会使病情逐渐加重，原本可能通过规范治疗就能康复的胃溃疡，可能会发展成难治性溃疡，增加治疗难度和患者的痛苦。所以，一定要严格按照医生的嘱咐按时、按量服药，切不可擅自更改用药方案。（二）注意药物相互作用 消化系统药物与其他药物之间可能发生复杂的相互作用，这一点不容忽视。比如，抗酸药（如铝碳酸镁）与某些抗生素（如四环素类、喹诺酮类）合用时，抗酸药中的铝、镁等离子会与抗生素结合，形成难溶性复合物，就像给抗生素穿上了一层 “枷锁”，阻碍其吸收，从而显著降低抗生素的疗效  。再如，质子泵抑制剂（如奥美拉唑）会抑制肝药酶的活性，当它与华法林等通过肝药酶代谢的药物合用时，会使这些药物在体内的代谢速度减慢，血药浓度升高，增加出血等不良反应的发生几率。因此，在就医时，务必如实告知医生自己正在服用的所有药物，包括保健品和中药，以便医生全面评估药物相互作用的风险，调整用药方案，确保用药安全有效。如果在服药过程中需要新添加其他药物，也一定要先咨询医生或药师的意见。（三）关注不良反应 不同类型的消化系统药物可能会引发不同的不良反应。质子泵抑制剂常见的不良反应有头痛、腹泻、恶心、腹痛、胃肠胀气及便秘等，长期使用还可能导致低镁血症、骨折风险增加等问题。H₂受体拮抗剂可能会引起嗜睡、乏力、头晕等神经系统症状，以及男性乳房发育、性功能障碍等内分泌系统异常  。胃黏膜保护剂如铝碳酸镁，大剂量服用可能会导致便秘、口干等不适；硫糖铝则可能引起便秘，个别患者还可能出现皮疹、瘙痒等过敏反应。促胃肠动力药多潘立酮，可能会导致心律失常、泌乳素水平升高，进而引起乳房胀痛、溢乳等不良反应；莫沙必利虽然相对安全，但也可能出现腹泻、腹痛、口干等症状。当出现这些不良反应时，不要惊慌，应及时告知医生。如果症状较轻，医生可能会根据情况调整药物剂量或采取相应的对症处理措施；若症状严重，医生则会考虑更换药物，以保障患者的用药安全和身体健康。总结与展望 消化系统药物在维护我们的消化健康方面发挥着不可或缺的作用。从胃酸的调控到胃黏膜的保护，从胃肠动力的增强到食物消化的促进，每一类药物都有其独特的使命和价值。药物化学则为这些药物的研发和优化提供了坚实的理论基础和技术支持，让我们能够不断获得更高效、更安全的治疗药物。 随着科技的飞速发展，消化系统药物的研发前景一片光明。新的靶点不断被发现，创新药物如雨后春笋般涌现，为消化系统疾病的治疗带来了新的希望。在享受这些药物带来的益处时，我们也要时刻牢记安全与合理用药的重要性，严格遵医嘱服药，关注药物相互作用和不良反应，让药物更好地为我们的健康保驾护航。希望大家都能拥有健康的消化系统，享受美好的生活！

编者按：本文来自药智头条，作者乳酸菌；赛柏蓝授权转载，编辑遥望2月20日，艾伯维宣布其董事会一致推选现任总裁兼首席运营官（COO）Robert A. Michael接替Richard A. Gonzalez担任首席执行官（CEO），任命将于2024年7月1日起生效。与艾伯维并肩成长的Richard A. Gonzalez在掌舵11年后即将退幕，在新任CEO Robert A. Michael的领导下，“褪色”王牌修美乐的继承者何时出现？0111年市值翻17倍老将接力，艾伯维即将换帅艾伯维的传奇从2013年开始。2013年，雅培内部进行结构调整，创新药部门被拆分出去成为一家全新的公司，由此1月2日艾伯维诞生，独立在纽约证券交易所挂牌上市，在雅培工作30年的原首席运营官Richard A. Gonzalez担任CEO和董事长。据悉，艾伯维从雅培划分出之时，带走了修美乐（阿达木单抗）、Niaspan、Creon等专利药物，但当时的创新药板块非雅培重点，带走的药物中也唯有修美乐表现亮眼。更为艰辛的是，艾伯维还带走了157亿美元的高昂债务，和不及债务一半仅有72亿美元的资金。因此，新成立的艾伯维并不为人看好，在成立初期可谓是举步维艰。但好在修美乐于2012年击败利妥昔问鼎药王后，一直支撑艾伯维前行。领导人Richard A. Gonzalez也多元化广泛布局，将目光转移到并购身上。2015年3月5日，艾伯维以210亿美元的巨额投入从强生手中抢购美国抗癌药物制造商Pharmacyclics，囊获全球首款BTK抑制剂伊布替尼。不负所望，伊布替尼的销售额与日俱增，峰值销售额高达96.83亿美元。在修美乐捍卫药王宝座、光芒万丈时，Richard A. Gonzalez也深知难逃专利悬崖这一危机，于是他大力铺展重磅产品管线，收购勃林格殷格翰的Skyrizi（利生奇珠单抗）、豪掷630亿美元收购医美巨头艾尔建进军医美行业等，在自研板块更是闯出JAK1抑制剂Rinvoq（乌帕替尼）这一强力猛将。尽管如今修美乐痛失药王宝座，但在Richard A. Gonzalez的领导下，已将修美乐营收下降的影响降至最小。据公开信息，在2019年之前，艾伯维约有近七成的营收来自修美乐，而经过一系列并购之后，修美乐的营收占比已经下降至40%以下。短短十年，艾伯维一跃超过母公司雅培，成为国际制药巨头，从最初180亿美元的市值翻身到如今的市值——3102.93亿美元。Richard A. Gonzalez可谓是一个杰出的领导人，开拓一片片荒地，以优异、前瞻性的视野带领艾伯维前行。如今Richard A. Gonzalez虽已宣布即将退任，但新任CEO Robert A. Michael也是雅培、艾伯维的老将。Robert A. Michael也是由于分拆进入艾伯维，待分拆完成后他便成立并领导了艾伯维的第一个财务规划组织，担任艾伯维财务规划和分析副总裁。随后，他担任了一系列领导职务，先后担任副总裁、商业运营总监、财务总监等职位。2018年，Robert A. Michael被任命为首席财务官；2021年，他被任命为财务和商业运营副主席；2022年，他被任命为副主席兼总裁；2023年，他被任命为总裁兼COO。2024年7月Robert A. Michael即将在艾伯维履新，在其掌舵下，艾伯维又会书写怎样的传奇故事？02失去药王后的负效应已至豪掷千金冲击ADC2月2日，艾伯维发布了2023年财报，财报显示全年净收入543.18亿美元，同比下降6.4%，实现净利48.63亿美元，同比下降58.91%。艾伯维的营收下滑已是意料之中，但艾伯维已布下“新棋”，研发投入76.75亿美元，同比增长17.9%。图片来源：艾伯维2023财报艾伯维已动用各项手段，使修美乐专利到期的影响降至最低，修美乐2023年营收虽下降32.2%，但后起之秀Skyrizi（利生奇珠单抗）和Rinvoq（乌帕替尼）分别营收77.63亿美元、39.69亿美元，同比增长50.3%和57.4%。不过艾伯维血液肿瘤大将伊布替尼也开始增长乏力，2023年营收35.96亿美元，同比下降21.3%。图片来源：艾伯维2023财报艾伯维主要聚焦于5大疾病领域：免疫、肿瘤、神经科学、美容以及眼科。不难看出免疫领域是艾伯维重磅产品云集之地，而肿瘤领域在和伊布替尼一起走向下坡路——Venclexta（维奈克拉）虽然一直正向增长，但是从目前来看，尚难挑起肿瘤领域的大梁。不过站在2024年的当口回首2023年，可以发现艾伯维2023年着重调整肿瘤领域，一系列动作频频。首先是终止了5项合作：与CytomX Therapeutics的CD71 ADC药物CX-2029；与加科思的SHP2抑制剂JAB-3068、JAB-3312；与Harpoon Therapeutics的BCMA/CD3/albumin三抗HPN217；与天境生物的CD47单抗来佐利单抗；与Caribou Biosciences的异体CAR-T，斩获2023年年度退货王称号。其次在剔除管线的同时，艾伯维一掷千金加码ADC，2023年11月30日，艾伯维斥资101亿美金收购ADC先驱ImmunoGen，囊获全球首款FRa ADC药物Elahere以及一系列在研ADC产品，强势入局ADC赛道。同年12月6日，艾伯维以87亿美元收购神经生物技术公司Cerevel，获得多款处于临床阶段和临床前候选药物——具有治疗精神分裂症、帕金森病(PD)和情绪障碍等多种疾病的潜力，强化神经科学领域布局。03小结艾伯维的崛起之路与并购脱不开关系，2023年年末艾伯维虽然豪掷千金砸向ADC赛道，其实早在2016年时，艾伯维也曾在ADC领域栽过跟头。2016年，艾伯维收购Stemcentrx，囊获其核心产品ADC药物Rova-T，虽然初期研究结果喜人，但最终Rova-T的研发让艾伯维摔了不轻的一跤，也让不少人感叹狙中修美乐和伊布替尼两大重磅产品的猎手艾伯维也有失手的时候。不过失手已经是“前尘往事”，吸取教训、再度冲击ADC领域的艾伯维收获如何？我们拭目以待。END内容沟通：13810174402左下角「关注账号」，右下角「在看」，防止失联