MRG-004A

关注并星标CPHI制药在线 近期，获悉一则好消息：泛 RAS抑制剂 RMC-6236 在二线治疗中，携带任意 RAS 突变的患者中位总生存期达到了 14.5 个月。 终于！胰腺癌或许即将迎来一款具有颠覆性的新药！ 胰腺癌堪称所有癌症中死亡率最高的一种，是当之无愧的 "癌王"。这一方面是因为癌症本身具有极强的侵袭性，疾病进展迅速；另一方面，胰腺癌的肿瘤组织通常十分致密，化疗药物难以有效渗透，且目前尚无对胰腺癌特别有效的其他治疗药物。 当前，胰腺癌的一线治疗药物组合主要为化疗。若要追求更长的生存期，就需选择多种化疗药物联合治疗，其中位总生存期约为 8.7 个月至 11.1 个月。然而，只有体能状态良好的患者才能耐受其不良反应，很多患者根本无法接受这种治疗。而一线单药化疗的中位总生存期不足半年。 一、颠覆胰腺癌治疗--RMC-6236 是什么 RMC-6236 是一款由 Revolution Medicines 研发的首创泛 RAS 抑制剂。它可靶向突变和野生型 RAS 在 GTP 结合（具活性，ON）状态下，通过与细胞内伴侣蛋白亲环蛋白 A 结合，产生抑制性二元复合物，该复合物再与活性 GTP 结合的 RAS 来形成三元复合物，并通过破坏与效应物的相互作用来抑制 RAS 信号传导。 KRAS 靶点在癌症领域备受瞩目，据统计，在所有肿瘤中，RAS 突变导致的肿瘤约占 30%，RAS突变在胰腺癌患者中的发生率特别高，约为92%，常见的RAS突变包括G12X（X = A、D、R、S或V）、G13X和Q61X[2]，而其中 KRAS 突变的比例高达 85%，故 KRAS 被称为 "靶点之王"。但由于 KRAS 一度被认为是 "不可成药" 靶点，直至 2021 年安进的 KRAS G12C 抑制剂 Lumakras 获批，才打破了这一标签。然而，KRAS G12C 抑制剂只能针对该种突变的癌症患者，对于其他突变或者野生型的患者并不适用。RMC-6236 则有可能实现对所有 KRAS 突变的 "通杀"。MC-6236作为一款泛RAS抑制剂，可以同时抑制多种RAS突变类型，其中就覆盖了以上常见突变。 目前，泛 KRAS 抑制剂的研发尚处于早期阶段，全球在研的泛 KRAS 抑制剂共有多款，但均处于临床前或早期临床阶段。例如，全球首款 KRAS multi 抑制剂 JAB-23400 由加科思所研发，能够同时抑制 KRAS 激活与非激活状态，对 HRAS、NRAS 无抑制作用，在体内和体外均具有较好的抗癌效果。YL-17231 为 KRAS 突变型口服小分子药物，能与 KRAS 的 switch II 区结合，对多种 KRAS 突变体有很好的抑制作用。mRNA-5671 由 Moderna 开发，能在体内产生大量的抗原，引导 T 细胞寻找并攻击表达 4 种关键 KRAS 突变体的细胞。BI-2865 由勃林格殷格翰与 MSKCC 合作开发，作为泛 KRAS 抑制剂，能阻断 16 种 KRAS 突变蛋白，可有效阻断肺癌、结肠癌以及胰腺癌细胞的生长。 二、RMC-6236 令人瞩目的临床疗效数据 今年 7 月，其 1b 期 RMC-6236-001 研究公布了 127 名胰腺导管腺癌患者的疗效及安全性结果。分析表明，RMC-6236 单药用于二线治疗 KRAS G12X 或任何 RAS 突变的 PDAC 患者时，中位无进展生存期（PFS）分别达到 8.1 个月、7.6 个月。而依据历史数据，这部分患者接受其他治疗的中位 PFS 仅为 2 至 3.5 个月 [2]。 10 月的学术会议上，进一步公布的总生存期（OS）数据更是令人惊喜。在 KRAS G12X 或任何 RAS 突变的 PDAC 患者中，二线治疗后的中位 OS 均为 14.5 个月 [1]。这一数据远超预期，充分展现了其在改变胰腺癌治疗格局方面的巨大潜力。 最后，该药物的安全性也极具优势。3 级及以上治疗相关不良反应仅为 22%，且无患者因治疗相关不良事件（TRAE）而停止治疗。最常见的治疗相关不良事件是皮疹和胃肠道相关毒性，严重程度主要为 1 级或 2 级。最常见的报告≥3 级治疗相关不良事件为皮疹（8%）、口腔炎（3%）和腹泻（2%）。 考虑到 I 期临床数据给出的积极信号，Revolution Medicines 计划展开 RASolute 302 随机对照 3 期临床试验，以检视每日一次口服 RMC-6236 作为二线疗法时，与研究者所选择的标准化疗药物相比，在转移性 PDAC 患者中的疗效与安全性。该试验预计共招募 460 位患者，主要终点为肿瘤带有 RAS G12X 突变患者的 PFS 与 OS，次要终点为所有患者的 PFS、OS、ORR、缓解持续时间（DOR）与患者生活质量（QoL）。试验预计于 2024 年下半年启动，2026 年上半年会有主要终点 PFS 的结果。 三、RMC-6236 的临床应用前景 RMC-6236 在胰腺癌治疗中展现出了卓越的疗效。数据远高于过往同类试验的基准中位数，为胰腺癌患者带来了新的希望。 其一，可能成为未来联用 ADC 基石药物，与 CD3/CLDN18.2 双抗联用在胰腺癌中也展现出潜力。 2024 年，Revolution pharmaceuticals 公布旗下 RAS (ON) 多选择抑制剂 RMC-6236 早期临床数据显示，其在胰腺癌中具有优异的疗效。今年可谓是胰腺癌之年，除了 RAS (ON) 多选择抑制剂，ADC 也有初步的积极数据读出，如信达的 CLDN18.2 ADC（IBI343），乐普生物的 TF ADC（MRG004A）在胰腺癌患者中均显示出了初步的抗肿瘤活性。阿斯利康在 Clinicaltrials.gov 网站上注册了三期临床试验，为未来小分子靶向治疗 + ADC 提供了一定的思路。未来 RMC-6236 也或成为未来一线联用 ADC 重要基石药物。同时，CD3/CLDN18.2 双抗也在胰腺癌中展现了初步的疗效，或许也是 RMC-6236 联用的一种可能。 其二，作为泛 KRAS 抑制剂，具有更广泛的覆盖群体、能够解决耐药性问题以及与其他靶向药物联合使用具有更好的治疗效果。能够针对多种 KRAS 突变类型，包括常见的 G12X（X = A、D、R、S 或 V）、G13X 和 Q61X 等突变。在当前的临床方案中，一般是先在 KRAS 突变体中使用突变体选择性抑制剂，产生耐药性后再选用 Pan-KRAS 抑制剂，从而在后期获得额外的临床效益。此外，Pan-KRAS 抑制剂还可以防止或延缓 RAS 突变之间的代偿性激活，减少耐药的发生，提高治疗效果。与其他靶向药物联合使用，如与针对 SOS1、SHP2 等相关靶点的药物联用，以彻底阻断 RAS 突变的促癌作用，可以增强抗肿瘤的综合效应，同时降低毒副作用。 参考文献： [1].https://www.globenewswire.com/en/news-release/2024/10/23/2967583/0/en/Revolution-Medicines-Presents-Updated-Data-from-RMC-6236-Monotherapy-Study-in-Patients-with-Advanced-Pancreatic-Ductal-Adenocarcinoma.html [2].https://ir.revmed.com/static-files/eeeb0690-0ef4-44b8-b5fe-8d11d8df3c9a [3].https://clinicaltrials.gov/study/NCT06625320?intr=RMC-6236&rank=6 END 【智药研习社近期直播预告】 来源：CPHI制药在线 声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。 投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~

胰腺癌由于恶性程度高，且一直缺少有效药物治疗，素有“癌症之王”的称号。但是研发界对于攻克该癌种的努力从未停止。 近日，恒瑞医药宣布伊立替康脂质体（Ⅱ）联合治疗晚期胰腺癌Ⅲ期研究结果登载于Nature子刊《信号转导与靶向治疗》上，研究结果表明，伊立替康脂质体联合方案相较于对照组，胰腺癌患者死亡风险降低了37%。 化疗之外的下一个时代，或许ADC药物将成为抗击胰腺癌的主力军。例如信达生物以cluadin18.2为靶点的ADC与乐普生物以EGFR为靶点的ADC各有惊喜，在胰腺癌的缓解率上都展现了具有突破性的疗效。 此外，康方也在免疫疗法上对胰腺癌进行突破，探索双抗联用对胰腺癌的治疗。 癌症之王这道口子，正在被越撕越大。 >01< 胰腺癌与创新化疗 “癌症之王”胰腺癌的预后极差，生存期非常短，5年生存率约为10%，该癌种早期无明显症状，发现即晚期，晚期的治疗方式也非常有限。 根据中国临床肿瘤学会（CSCO）发布的诊疗指南，对于晚期胰腺癌而言，无论一线还是二线，治疗的主要手段都是化疗。一线而言，较为主要的疗法是吉西他滨联用白蛋白紫杉醇，二线是纳米脂质体伊立替康。 目前在该癌种上，PD-1等免疫检查点抑制剂还没有获批，各类大分子疗法的推进遇到了非常大的障碍，这与胰腺癌本身的一些特性密切相关。 根据综述《PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂治疗胰腺癌研究进展》，大多数类型的胰腺癌被认为属于静态免疫或耐药的肿瘤，因为PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂治疗胰腺癌的临床效果和敏感性高度依赖肿瘤免疫微环境和PD-L1的表达水平。 但是发挥免疫作用的细胞主要分布于瘤周间质，而肿瘤内实质分布非常少，而胰腺恶性肿瘤的间质组织血管化差，肿瘤间质中成纤维细胞丰富，含有大量的促结缔组织增生基质。 这样的情况下，别说T细胞等免疫相关细胞难以从间质进入肿瘤实质，就连大分子药物也难以进入，从而导致PD-1单抗难以发挥出其满意的功效。 对化疗小分子药物剂型的创新，加强药物对肿瘤内部的渗透，是前些年发展胰腺癌疗法的重要方向。伊立替康脂质体注射液ONIVYDE最早由Academic Medical Center与HERMES BioSciences开发，后来，中国台湾的智擎生技（Pharma Engine）引进了亚洲区域权益。而近期，恒瑞在原研方的基础上进行改进，开发出了创新型的伊立替康脂质体——HR070803。 该脂质体在前人基础上进一步突破，使其药物释放更加具有持久性，不易被网状内皮系统吸收，通过增加在血液循环的时间，来提高对肿瘤组织渗透的可能性。与原研药物相比，该药的差异化优势在于分子粒径更小（ONIVYDE分子直径超过100nm，而该分子的直径为80-90nm），更加利于向肿瘤内部进行渗透。 根据恒瑞该药III期临床数据，治疗组的OS为7.4个月，而安慰剂组的OS为5个月，HR值达到了0.63，治疗组的患者显著获益。 图片来源：https://www.nature.com/articles/s41392-024-01948-4 无进展生存期的获益则更加明显：治疗组的mPFS为4.2个月，安慰剂组的mPFS为1.5个月，HR达到了0.36。 图片来源：https://www.nature.com/articles/s41392-024-01948-4 恒瑞在该药上，可以说是大获成功的。 >02< 胰腺癌与IBI343 ADC是化疗的延续，依靠着旁观者效应，也许ADC药物能够对该癌种起到意想不到的治疗效果。 信达的claudin18.2靶向ADC——IBI343已经公布了初步疗效，令人惊喜。 信达的IBI343目前结构是较为清晰的，其抗体是HB37A6，抗体亲和力比Zolbetuximab（IMAB362，claudin18.2单抗）高一个数量级，linker用的是synaffix糖基定点偶联技术，其平台的核心差异化在于linker的亲水性，这是目前ADC发展的主要方向，增加亲水性有助于延长ADC药物的血液循环时间，有助于延长药物起效时长，和上文的脂质体剂型创新类似，都是为了增加ADC药物到达肿瘤的可能性。 payload方面，IBI343用的是exatecan，和DXD一样，二者都是喜树碱毒素的衍生物，结构差异主要在于烷环上氨基和酰胺＋羟基结构的差异，当然，喜树碱类毒素的主要活性结构在于最下面的内酯环和羟基的手性结构。结构上的差异使得二者毒性上有差异，Exatecan的毒性是比DXD强上许多的，这使得二者的DAR值设计上会有差异，信达的IBI343的DAR值为4，而第一三共以DXD为payload的ADC药物DAR值，例如DS-8201为8。这是为了提升IBI343的安全性，扩大治疗窗口。 IBI343由于糖基定点偶联，可以说强在它的稳定性，但在旁观者效应的杀伤上，或许不如Dxd，各有优劣。 信达的IBI343可以说是为消化道肿瘤而生的，claudin18.2这个靶点就是为了应对各类消化道癌症，但上一时代的相关单抗并未突破胰腺癌的桎梏。但目前IBI343展现了希望。 今年ASCO上，IBI343展现了治疗晚期胰腺癌初步的疗效。 患者基线上，入组35名晚期胰腺导管腺癌（PDAC）或胆道癌（BTC）患者，所有受试者既往均接受至少1线治疗，中位治疗线数为2线。也就是说，患者中位数线数上，都接受过伊立替康脂质体的治疗。 治疗效果上，在25例至少接受过1次基线后肿瘤评估的受试者中，7例达到部分缓解(PR)，其中5例为PDAC患者。在6 mg/kg剂量组，CLDN18.2 IHC1/2/3+≥60%的受试者中，13例至少进行了1次基线后肿瘤评估，其中5例受试者达到PR，ORR达到了38.5%。 安全性方面，25.7%受试者发生三级及以上与治疗相关的不良反应时间，对于ADC来说，这个安全性可以接受。 目前，它被FDA授予快速通道资格。 >03< 其他潜力管线 除了上述管线外，胰腺癌目前的探索管线还有相当一部分。 乐普生物靶向TF的ADC管线便是其中非常优异的潜力股。TF靶点的开发热度相比而言并不算高，seagen的唯一一款获批上市的TF靶点ADC药物名为tisotumab vedotin，主要获批治疗宫颈癌。 乐普的管线MRG004A同样使用的是synaffix糖基定点偶联技术，亲水的linker延长在血液中循环的时间。不过它的payload为MMAE，或许毒素会比较general，与tisotumab vedotin的毒素相同，可能是在linker上的改进使得其在治疗潜力上更进一步。 在MRG004A的初步临床试验数据同样在今年ASCO披露，在接受MRG004A 2.0mg/kg单药治疗12名可评估的胰腺癌患者中，客观缓解率（ORR）达33.3%（4/12），疾病控制率（DCR）高达83.3%（10/12）。5例组织因子高表达（TF≥50%）且前线治疗线数2线以内的胰腺癌患者之中，4名患者达到了部分缓解（PR），1例疾病稳定（SD），ORR达到了80%，DCR达到了100%。 此外，安全性数据目前来看也可以接受，总的63名实体瘤患者中，仅7.9%（5/63）的患者出现严重不良事件。 目前，乐普生物的MRG004A获得了FDA授予的在胰腺癌适应症上的孤儿药认定。 除了ADC外，康方致力于在抗体疗法上撕开一道口子，用双抗的联用打破ICIs疗法无法用于胰腺癌的魔咒。根据clinical trial网站的检索，其在今年10月开展了AK104联合AK112治疗胰腺癌的Ib/II期试验，编号为NCTO6646055。 结果如何，静候佳音。 结语：胰腺癌被称为“癌王”不是没有缘由，但“癌王”终会被新型疗法战胜，ADC作为化疗的延续，将会在胰腺癌治疗上打出如何出色的战绩，将会在接下来的III期大型试验中进一步展现。 参考来源： 1.汝继轩,吴川林,张占田,等.PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂治疗胰腺癌研究进展[J].中华胰腺病杂志,2021,21(2):143-147.DOI:10.3760/cma.j.cn115667-20200108-00003. 2.https://doi.org/10.1038/s41392-024-01948-4 3.AACR摘要集 4.CSCO诊疗指南 声明：本内容仅用作医药行业信息传播，为作者独立观点，不代表药智网立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系maxuelian@yaozh.com。 责任编辑 | 史蒂文 转载开白 | 马老师 18996384680（同微信） 商务合作 | 王存星 19922864877（同微信）  阅读原文，是受欢迎的文章哦