Volanesorsen

学术审核专家：李勇教授 引言 2026 年 1 月 6 日，全球首个 APOC3 靶向 siRNA 药物——普乐司兰钠注射液在中国获批上市。这一里程碑事件的意义，远不止于为某一种罕见病提供了新的治疗选择。 它标志着困扰临床数十年的「甘油三酯难降」困局正在被打破，降甘油三酯治疗正式迈入精准靶向时代。 一个被长期忽视的临床难题 在血脂管理领域，存在一个显著的「偏科」现象：胆固醇管理蓬勃发展，甘油三酯治疗却长期停滞不前。 回顾过去 30 年的血脂管理进程，降胆固醇领域可谓硕果累累： • 1987 年：首个他汀类药物洛伐他汀获批，开启胆固醇管理新纪元 • 2003 年：依折麦布获批，提供胆固醇吸收抑制新机制 • 2015 年：PCSK9 抑制剂上市，实现 LDL-C 的「超强化」降低 • 2020 年：siRNA 药物英克司兰获批，开创每年两针的便捷治疗模式 相比之下，降甘油三酯药物的进展令人唏嘘： • 贝特类药物：1960 年代问世，至今仍是主力军 • 烟酸：因副作用大、心血管获益存疑，逐渐退出一线 • 高纯度鱼油：2019 年 Vascepa 获批，但降幅有限、争议不断 • 专用靶向药物：长期空白 甘油三酯：不只是「次要指标」 长期以来，甘油三酯被视为血脂管理中的「次要指标」，临床关注度远低于 LDL-C。然而，越来越多的证据表明，这种认知需要被彻底纠正。 流行病学数据令人警醒： 据《中国居民营养与慢性病状况报告（2020 年）》[1]显示，我国 18 岁及以上居民高脂血症总体患病率高达 35.6%。严重高甘油三酯血症（sHTG，TG ≥ 5.6 mmol/L）在中国影响近 2000 万人群健康。 双重威胁：心血管疾病与急性胰腺炎 威胁一：心血管剩留风险——即使经过强化他汀治疗将 LDL-C 降至目标值，仍有相当比例的患者发生心血管事件。 研究表明，甘油三酯升高是构成这种「剩留风险」的重要因素[2]。 威胁二：急性胰腺炎——当甘油三酯 ≥ 5.6 mmol/L时，急性胰腺炎风险急剧上升。重度急性胰腺炎死亡率可达 30%[4]，约 32% 的患者会经历反复发作[5]。 与胆固醇危害需要数十年积累不同，严重高甘油三酯血症的威胁是即时性的。 现有降甘油三酯手段：为何难以令人满意？ 一、贝特类药物：主力军的局限 贝特类药物通过激活 PPARα 受体、增强 LPL 活性来促进甘油三酯分解。疗效局限：甘油三酯降幅通常为 25%-50%，对基线 TG 极高的患者即使降低 50% 仍可能处于高风险区间；对 LPL 功能缺陷患者（如 FCS）基本无效。 心血管获益方面，ACCORD[14]、FIELD[15]等大型试验的主要终点未达到统计学显著性，但亚组分析显示高 TG 低 HDL-C 患者可能获益。近期 PROMINENT 试验[16]进一步探索了这一方向。 二、烟酸：副作用之困 烟酸可降低甘油三酯 20%-50%，但潮红反应发生率高达 70%-80%[6]，严重影响依从性；可能加重糖尿病患者的代谢紊乱；AIM-HIGH、HPS2-THRIVE试验心血管获益未证实。美国已基本退出临床使用。 三、高纯度 Omega-3 脂肪酸：争议中的希望 2019 年 Vascepa 基于 REDUCE-IT 试验获批，但甘油三酯降幅仅约 20%，难以满足高 TG 患者需求；STRENGTH 试验未能复制阳性结果；获益机制争议不断。 核心问题在于：传统药物的作用机制存在天然天花板。它们要么依赖 LPL 功能（贝特类），要么降幅有限（鱼油），要么副作用太大（烟酸）。临床迫切需要全新的治疗靶点和药物。 APOC3：打开甘油三酯代谢的「总开关」 在寻找新靶点的过程中，科学家将目光投向了载脂蛋白 C-III（APOC3）[7]——一个在甘油三酯代谢中扮演「总开关」角色的关键分子。 APOC3 的三重作用机制： • 抑制 LPL 活性：阻止甘油三酯水解，导致TRL在血液中蓄积 • 阻碍肝脏清除：抑制肝脏对TRL残粒的摄取 • 促进 VLDL 分泌：从源头增加血液中的甘油三酯负荷 2014 年《新英格兰医学杂志》两项里程碑研究[3,8]证实：携带 APOC3 功能缺失型基因变异的人群，血浆甘油三酯水平降低约 40%，冠心病风险降低约 40%。 更具临床价值的发现是：即使 LPL 功能完全缺失，抑制 APOC3 仍然能够有效降低甘油三酯。这为所有高甘油三酯患者提供了不依赖 LPL 的替代机制。 APOC3抑制剂的三代演进：从「能用」到「好用」 第一代：Volanesorsen——疗效惊艳，安全性成短板 疗效令人振奋：APOC3 降低 70%-80%，甘油三酯降低 56%-86%。但安全性问题严重：21% 的患者出现血小板减少症，79% 出现注射部位反应，需每周给药。2018 年美国 FDA 拒绝批准，2019 年欧盟有条件批准[10]。 第二代：技术升级，安全性突破 Olezarsen（GalNAc-ASO）：2024 年 12 月获美国 FDA 批准[11]，每月给药一次，TG 降幅 43.5-59%，无血小板减少风险。 普乐司兰钠（GalNAc-siRNA）：2026 年 1 月获中国 NMPA 批准，每 3 个月给药一次，TG 降幅 78-80%，安全性与安慰剂相似。 从对比数据可以清晰看出，普乐司兰钠在多个关键维度实现了「代际跨越」： • 疗效更强：TG 降幅 78-80%，显著优于 Olezarsen 的 42.5-57% • 靶点抑制更彻底：APOC3 降幅达 93-96% • 给药更便捷：每 3 个月一次，一年仅需 4 次 • 安全性优异：无血小板减少风险 临床证据：从罕见病到常见病的拓展 FCS：填补治疗空白 PALISADE 研究[9]（NEJM 发表）：入组 75 例患者，基线 TG 2044 mg/dL，10 个月 TG 降幅-78% 至 -80%（P < 0.001），急性胰腺炎风险降低 83%。 sHTG：更大的患者群体 严重高甘油三酯血症在中国影响约 2000 万人。SHASTA-2 研究[12]显示普乐司兰钠 TG 降幅达 74%，2024 年 9 月获 FDA 突破性疗法认定。 Olezarsen 的 sHTG 适应症 3 期试验（CORE、CORE2、ESSENCE）入组超 2400 例，结果预计 2025 年下半年公布。 混合型血脂异常：心血管获益的探索 MUIR 研究[13]探索了普乐司兰钠在混合型血脂异常患者中的应用，TG 降幅 74%。这一适应症的开发，将潜在获益人群从数万（FCS）、数千万（sHTG）扩展到数亿（混合型血脂异常）。 对中国心血管领域的启示 一、甘油三酯管理理念的革新 长期以来，「重胆固醇、轻甘油三酯」的观念在临床实践中根深蒂固。此次创新药物的获批将进一步推动甘油三酯管理理念的临床落地。未来，「LDL-C 达标后仍有高 TG」的患者有望获得更积极的干预策略。 二、从「难降」到「能降」的跨越 传统药物降幅 25%-50%，往往难以使高 TG 患者达标。新一代 APOC3 抑制剂降幅 78%-80%，可将大多数患者的 TG 降至安全范围，为既往「无药可控」的 sHTG/FCS 患者提供了治疗选择。 三、给药便利性的革命 每 3 个月一次的给药频率，将极大改善患者依从性。对比每日口服贝特类药物、每周注射的第一代 APOC3 抑制剂，一年仅需 4 次给药大幅降低治疗负担。 四、技术平台的验证与拓展 继 PCSK9 靶向 siRNA 之后，APOC3 靶向 siRNA 的成功获批进一步验证了 GalNAc-siRNA 技术平台在心血管代谢领域的应用价值。未来，更多基于siRNA 技术的创新靶点药物有望进入临床开发。 五、「全球新」药物的中国速度 普乐司兰钠于 2025 年 11 月获美国 FDA 批准上市，仅约两个月后 FCS 适应症即在中国获批上市，充分体现了中国对全球创新药的支持力度和监管效率。 未来展望：甘油三酯管理的新格局 短期（1-2 年）：sHTG 适应症在中国和全球获批，惠及更多患者；临床积累更多真实世界数据。 中期（3-5 年）：心血管结局试验数据公布，明确心血管获益；适应症拓展至混合型血脂异常；可能进入心血管疾病二级预防指南。 长期（5-10 年）：与他汀、PCSK9 抑制剂等形成血脂管理的完整工具包；「胆固醇+甘油三酯」双靶点管理成为新常态；有望显著降低心血管剩留风险。 从传统降脂药的「难以满意」，到第一代靶向药的「疗效可期但安全受限」，再到新一代 siRNA 药物的「高效、安全、便捷」——降甘油三酯治疗的进化史，正是创新药研发「持续突破、永不止步」的生动写照。 这一历史性突破，不仅填补了 FCS/sHTG 治疗的空白，更预示着整个甘油三酯管理领域正在迎来变革。对于中国数千万高甘油三酯血症患者而言，一个更有效、更安全的治疗时代已经到来。  李勇教授： 复旦大学附属华山医院心内科 高甘油三酯血症（HTG）越来越被视为一种重要的代谢紊乱，其临床意义远超出单纯的甘油三酯升高。流行病学数据显示，轻中度 HTG（TG 150–499 mg/dL）影响约 10% 的成年人口，而严重 HTG（TG ≥ 880 mg/dL）和极严重 HTG（TG > 2000 mg/dL）的发生率较低，分别为 0.2% 和 0.014%。 关键的是，严重 HTG 会增加急性胰腺炎的风险，占所有病例的近 10%，并与高达 10% 的住院死亡率相关。 从病理生理学角度来看，载脂蛋白C 3（ApoC 3）在甘油三酯代谢中发挥核心作用，它通过抑制脂蛋白脂酶（LPL）并降低肝脏对富含甘油三酯脂蛋白（TRLs）的清除，从而使得 TG 水平大幅升高现。 遗传研究进一步验证了 ApoC 3 作为治疗靶点的作用，显示 ApoC 3 基因的功能缺失突变与较低的 TG 水平和降低的心血管风险相关。 虽然传统的降脂药物（如他汀类药物、贝特类药物、烟酸和 omega-3 脂肪酸）可以适度降低 TG 水平，但它们无法充分控制家族性乳糜微粒血症（FCS）或严重多基因 HTG 患者的 TG 水平。 更重要的是，在多项心血管结局临床试验（CVOT）中，目前指南推荐用于降低 TG 水平的贝特类或烟酸类药物均未能减少心血管事件或胰腺炎事件的风险。 在此背景下，靶向 ApoC 3 mRNA 的药物已成为有前景的干预措施。第一代反义寡核苷酸（ASO）volanesorsen 在 FCS 患者中显示出高达 77% 的 TG 降低，然而，其因多发的血小板减少症而安全性备受质疑，在美国未获 FDA 批准。 新一代靶向 ApoC 3 药物已基本解决了这些安全问题。Olezarsen 是一种靶向 ApoC 3 的反义寡核苷酸ASO，针对肝脏 APOC3 mRNA，实现 TG 降幅高达 60%，并降低胰腺炎风险，而不引起血小板减少症。 最近，olezarsen 获得 FDA 批准用于 FCS，并正在更广泛的 HTG 人群中进行评估。 最值得注意的是，普乐司兰（plozasiran）是一种针对肝细胞 ApoC 3 的小干扰 RNA（siRNA），提供每 3 月用药一次的长时疗效。在 FCS 和持续性乳糜微粒血症中 TG 降低高达 80%。在 PALISADE 研究中，普乐司兰治疗 FCS 患者 12 个月急性胰腺炎发生风险降低 83%。 它还可有利地调节其他致动脉粥样硬化标志物，包括 ApoB 和非 HDL-C，从而定位为预防胰腺炎和降低 ASCVD 风险的双重疗法。 与之前的 ASO 不同，普乐司兰表现出优越的安全性，没有显着的血液学或肝毒性。普乐司兰已获得美国 FDA 和中国 NMPA 批准上市。 尽管取得了这些进展，但关键的未满足需求仍然存在。首先，需要强有力的 CVOT 来确定 ApoC 3 抑制是否能减少 ASCVD 事件。其次，在常规实践中，遗传筛查和甘油三酯表型分析的获取有限，阻碍了患者的精确分层。 第三，缺乏长期安全性和成本效益数据，尤其是在 FCS 以外的人群中。 总之，靶向 ApoC 3 抑制药物标志着 HTG 管理中的范式转变，在现有药物不足以控制的 sHTG 和 FCS 等疾病中提供强效、针对性的 TG 降低。普乐司兰和 olezarsen 处于这一治疗演变的领先位置。 期待大规模和长期的 CVOT 以确定这些靶向 ApoC 3 的新型 RNA 药物能达成 TG 大幅降低与 ASCVD 和胰腺炎预防的实际临床获益之间的差距。 专家介绍 李勇 教授 复旦大学附属华山医院心内科 • 复旦大学医学院内科学教授 • 复旦大学附属华山医院内科学（心血管病学）主任医师 • 复旦大学博士研究生导师 • 中国国家心血管病专家委员会委员 • 中国高血压联盟副主席 • 中国心血管代谢联盟副主席 • 国家心血管病专家委员会心血管代谢医学专业委员会常务委员 • 中华医学会心血管病分会高血压学组委员 • 中国医师协会高血压专业委员会常务委员 • 中国医师协会心力衰竭专业委员会常务委员 • 中国医师协会心血管内科医师分会第一、二、三届委员会委员 • Fellow , European Society of Cardiology ( FESC ) ▲上下滑动查看▼ ✩ 本文仅供医疗卫生等专业人士参考 题图来源：图虫创意 策划：Alex 投稿：panzirong@dxy.cn 参考文献 [1]. 中国居民营养与慢性病状况报告（2020年）. [2]. Fruchart JC, et al. Residual macrovascular risk in 2013. Cardiovasc Diabetol. 2014;13:26. [3]. TG and HDL Working Group. N Engl J Med. 2014;371(1):22-31. [4]. Deng LH, et al. World J Gastroenterol, 2008. [5]. Sun D, et al. Adv Clin Med. 2018;8:318-324. [6]. Jacobson TA, et al. J Clin Hypertens. 2006;8(1):35-41. [7]. Norata GD, et al. Trends Pharmacol Sci. 2015;36(10):675-687. [8]. Jorgensen AB, et al. N Engl J Med. 2014;371(1):32-41. [9]. Gaudet D, et al. N Engl J Med. 2014;371(23):2200-2206. [10]. European Medicines Agency. Waylivra EPAR Product Information. 2019. [11]. Watts GF, et al. N Engl J Med. 2025;392(2):127-137. [12]. SHASTA-2: Gaudet D, et al. Plozasiran (ARO-APOC3) for Severe Hypertriglyceridemia: The SHASTA-2 Randomized Clinical Trial. JAMA Cardiol. 2024;9(7):620-630. [13]. MUIR: Ballantyne CM, et al. Plozasiran, an RNA Interference Agent Targeting APOC3, for Mixed Hyperlipidemia. N Engl J Med. 2024;391:899-912. [14].Ginsberg HN, Elam MB, Lovato LC, et al. 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2026 年 1 月 6 日，赛诺菲普乐司兰钠（Plozasiran）在中国获批。而在全球视野下，针对 APOC3 靶点的竞争已进入白热化阶段，Ionis 的同靶点药物 Olezarsen 也是这一赛道的关键玩家。 这是罕见的一幕：针对同一个靶点，代表 ASO（反义寡核苷酸）与 siRNA（小干扰 RNA）两种不同技术路线的“集大成者”，在同一时期展开角逐。 随着近年来siRNA药物在代谢领域的强势表现，业界关于“技术迭代”与“主导权更替”的讨论从未止步。但随着这两款药物的相继获批，我们发现事实远非简单的“替代”或“终结”。这两款药物的并存，实际上揭示了小核酸药物领域殊途同归的科学进阶与差异化的临床抉择。 一、疗效对决：siRNA 在 FCS 数据上略胜一筹 长期以来，业界普遍关注siRNA的“催化沉默”机制与ASO的“1:1 化学计量”机制在临床上的转化差异。在家族性乳糜微粒血症综合征（FCS）这一极难治疗的适应症上，两者的 III 期临床数据展现出了不同的特征。 · 普乐司兰钠（siRNA）： 根据刚刚支持中国获批的 III 期及全球 PALISADE 研究数据，其在 FCS 患者中展现了惊人的爆发力，甘油三酯（TG）较基线降幅达到了80% 左右。 · Olezarsen（ASO）： 作为这一领域的先行者，在其关键 III 期 BALANCE 研究中，也证实了显著的疗效。尽管其报告的经安慰剂调整后 TG 降幅（约 50% 区间）在直观数值上低于普乐司兰钠，但这很大程度上源于统计口径的严谨性，其临床意义依然极高，足以改变患者无药可用的现状。 虽然缺乏头对头（Head-to-Head）研究，且不同试验的基线特征可能影响读数，但需警惕统计方法（绝对降幅 vs 相对降幅）带来的视觉偏差——若统一口径，两者的实际降脂效力均非常强劲。相比于单纯的深度比拼，siRNA 的优势更多体现于 RISC 复合体高效的循环切割机制，这种机制带来的长效性更契合 FCS 慢病管理的长期依从性需求。 二、安全性正名：ASO 已迈过“毒性”门槛 对于ASO，行业过去最大的顾虑笼罩在第一代药物Volanesorsen的“血小板减少症”阴影下。但必须指出，新一代药物已不可同日而语。 Olezarsen采用了 LICA（配体偶联反义技术，即 GalNAc-ASO）。这一技术的引入，极大提升了入肝效率，从而大幅降低了给药剂量。FDA 披露的审评资料及学术发表显示，Olezarsen未再出现严重的血小板减少信号，其安全性特征较前代有了质的飞跃。 而普乐司兰钠在安全性上同样表现优异。在多项临床研究中，总体不良事件与安慰剂组相当。这标志着，无论是 siRNA 还是 ASO，通过 GalNAc 技术，都已有效解决了早期核酸药物的脱靶与毒性痛点。 三、真正的分水岭：给药频率与慢病管理逻辑 若疗效都能满足临床基线，未来的市场分流将由什么决定？答案是：依从性。这或许是 siRNA 目前最显著的差异化优势： · Olezarsen (ASO)： 通常为每月一次（Q4W）皮下注射。 · 普乐司兰钠 (siRNA)： 仅需每季度一次（Q3M）皮下注射。 在 FCS 这种罕见病领域，患者可能愿意为了治疗而接受每月注射。但如果未来适应症拓展至高甘油三酯血症（SHTG）这一更广泛的慢病群体，“一年仅需四次”的普乐司兰钠无疑拥有更好的依从性潜力和医疗经济学优势。 四、产业思考：不是“替代”，而是“各司其职” 普乐司兰钠在中国的先发获批，确实让 siRNA 在代谢赛道上抢占了身位。但这并不意味着 ASO 技术的落幕。相反，科学界越来越清晰地认识到两者的互补版图： · siRNA： 凭借 RISC 机制和长效性，在细胞质中对 mRNA 的降解效率极高，是肝源性分泌蛋白（如 APOC3、PCSK9）的强力克星。 · ASO： 作为一个单链分子，拥有进入细胞核的独特能力。在需要干预前体 mRNA（pre-mRNA）剪接、外显子跳跃的神经肌肉疾病（如 SMA）领域，ASO 依然是无可替代的王者。 结束语 普乐司兰钠的上市，是 siRNA 技术成熟度的一次完美展示：更深的降幅、更长的间隔。 对于中国医药从业者而言，这不仅是一个新药的引进，更是对后续国产管线（如恒瑞、瑞博）的一次高标准定调。在 APOC3 这个靶点上，siRNA 似乎正在确立其 Best-in-Class 的地位；而 ASO 则需要在特定适应症和差异化机制上继续寻找属于自己的高光时刻。 免责声明： 文章内容仅供参考，不构成投资建议。投资者据此操作，风险自担, 关于对文中陈述、观点判断保持中立，不对所包含内容的准确性、可靠性或完整性提供任何明示或暗示的保证。请读者仅作参考，并请自行承担全部。 联系我们 I-RNA 2026 展位火热预定中！ 扫码立即咨询 电话：13816031174 （同微信） 赞助形式包括但不仅限于演讲席位、会场展位、会刊彩页、晚宴赞助、会议用品宣传等。 点击此处“阅读全文”咨询更多精彩！