Akcea Therapeutics, Inc.

小核酸药物是指能利用小干扰RNA（siRNA）、microRNA（简称为miRNA）及反义核酸（ASO）等核酸小分子特异性地沉默疾病基因的表达，以治愈特定疾病的药物，包括ASO、siRNA、aptamer、sgRNA、miRNA等。其具有研发周期短、研发成功率高、特异性强、靶点丰富、效果持久、临床疗效好等优点，有望从源头进行干预，产生"治标治本"的效果，成为继小分子化药、抗体药物后的第三大类型药物。根据相关材料，预计到2025年全球小核酸药物市场将会达到112亿美元。国际上涌现了Ionis、Alnylam、Sarepta三巨头，诺华、礼来、诺和诺德、BMS等MNC纷纷投入巨资进入该领域。例如：2024年9月4日，礼来与核酸药物平台公司HAYA达成合作，后者是是一家开创性采用精准RNA引导的调控基因组靶向治疗慢性疾病的生物技术公司，双方将针对肥胖及相关代谢疾病开展临床前药物发现工作。不久前礼来刚宣布斥资7亿美金在波士顿创立核酸药物研发中心。 相较于以前小核酸药物主要用于罕见病，近年来小核酸药物越来越多用于慢性病、常见心血管疾病领域，其安全性必将是越来越受到重视的问题。本文以研发进度领先的治疗常见慢性病小核酸药物临床毒副作用数据为例，对其进行探讨。 01 主要药物的毒副作用研究 英克司兰（inclisiran） 英克司兰最初由Alnylam开发，是全球首个用于心血管领域的siRNA药物，于2020年12月在欧盟获批，用于治疗成人高胆固醇血症及混合性血脂异常，并于2021年12月获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市。国家药品监督管理总局(NMPA)于2023年8月22日正式批准心血管领域首款小干扰RNA降胆固醇药物英克司兰钠注射液（简称为英克司兰）在中国上市。该药的用法为皮下注射，首次注射后，3个月再次注射，之后每6个月一次，一年仅用两次，这种给药频率大大提高药患者的依从性。2023年销售额已达3.55亿美元。2023年7月，罗氏与Alnylam达成合作协议，以31.1亿美元的总交易额获得该药物的全球共同开发和商业化权益。 针对低密度脂蛋白胆固醇升高患者的两项英克司兰III期试验ORION-10和 ORION-11表明，英克司兰组和安慰剂组的不良事件基本相似，但英克司兰组的注射部位不良事件多于安慰剂组 (在 ORION-10 试验中为 2.6% 对 0.9%，在 ORION-11 试验中为 4.7% 对 0.5%）；但是这些不良反应通常比较轻微，没有严重或持续的不良反应。肝肾功能、肌酸激酶和高敏 C 反应蛋白水平以及血小板计数方面的实验室结果英克司兰组和安慰剂组也相似。在ORION-10和ORION-11试验中，分别有2.0%和2.5%的接受过英克司兰治疗的患者样本中检测到抗药性抗体，这些结果与检测方法有关，非药物诱导产生。 心血管疾病高风险和低密度脂蛋白胆固醇升高患者服用英克司兰的长达4年随访研究ORION-3结果表明在只接受英克司兰治疗的 284 例患者中，有 39 例（14%）报告了注射部位的不良事件；在接受换药治疗的 87 例患者中，有 12 例（14%）报告了注射部位的不良事件。可能与研究药物有关的治疗突发严重不良事件发生率为：仅使用英克司兰治疗组 1%（284 例中有 3 例），换药治疗组 1%（87 例中有 1 例）。仅接受英克司兰治疗组是指在ORION-1中接受英克司兰治疗的患者在整个 ORION-3 期间每年接受两次 300 毫克皮下注射英克司兰。换药治疗组是指在 ORION-1 中接受安慰剂治疗的患者首先接受皮下注射 Evolocumab 140 毫克，每 2 周一次，直至第 360 天，然后在 ORION-3 研究的剩余时间内过渡到每年两次接受英克司兰治疗。治疗突发不良事件大多为单个病例，严重程度从轻度到中度不等，且具有自限性。可能与研究药物有关的治疗突发不良事件（由研究者确定）发生在仅英克司兰治疗组 284 例患者中的 79 例（28%）和转换治疗组 87 例患者中的 22 例（25%）；大多数为一般疾病和用药部位反应，包括注射部位疼痛、注射部位反应、注射部位红斑等。研究期间对治疗突发肝病事件进行了仔细检查：在只接受英克司兰治疗的 284 例患者中，有 28 例（10%）发生过至少一次治疗突发肝病事件；在接受转换治疗的 87 例患者中，有 8 例（9%）发生过至少一次治疗突发肝病事件。大多数治疗突发肝脏事件都是肝酶升高，严重程度为轻度或中度。ORION-3研究结果为其他基于 siRNA 的疗法提供了不用经常给药且耐受性良好的应用前景。 另外研发发现无论受试者的肾功能如何，英克司兰都表现出了一致的安全性，无需调整剂量。不良事件在糖尿病组和非糖尿病组之间分布均匀，这表明英克司兰在不同患者背景下都具有出色的耐受性。 综合所有试验结果表明英克司兰能够有效降低低密度脂蛋白胆固醇，同时还具有良好的安全性，是各种健康状况的患者的理想选择。未来的研究应证实其长期安全性。 Zilebesiran（ALN-AGT01） 另一款长效用于心脑血管疾病的siRNA药物，它能够抑制肝脏中血管紧张素原的合成。Zilebesiran单药的试验研究KARDIA1结果表明在接受Zilebesiran治疗的患者中，16.9%发生了非严重药物相关不良事件（主要是注射部位反应和轻度高钾血症），在接受安慰剂治疗的患者中，8.0%发生了非严重药物相关不良事件。药物相关不良反应的严重程度均为轻度至中度，并且都是一过性的；在Zilebesiran组中，有超过5%的患者出现注射部位反应（19例，占6.3%）和高钾血症（16例，占5.3%）。最常见的注射部位反应症状是疼痛和红斑。4例（1.3%）接受Zilebesiran治疗的患者与0例接受安慰剂治疗的患者发生了急性肾衰竭的临床相关不良反应；9例（3.0%）接受Zilebesiran治疗的患者与1例（1.3%）接受安慰剂治疗的患者发生了肝脏不良反应；13例（4.3%）接受Zilebesiran治疗的患者与1例（1.3%）接受安慰剂治疗的患者发生了低血压；19例（6.3%）接受Zilebesiran治疗的患者与2例（2.7%）接受安慰剂治疗的患者发生了高钾血症。没有出现严重的肝脏不良事件，大多数肝功能检测结果的升高是一过性的，并在接受治疗期间缓解。 Zilebesiran与吲达帕胺2.5mg、氨氯地平5mg和奥美沙坦40mg联合用药的二期试验研究KARDIA2结果表明，联用Zilebesiran治疗与轻度高钾血症、低血压和 eGFR 下降 >30% 的发生率增加有关，但大多数情况并不严重，而且是一过性的，无需干预即可缓解。尽管该试验不足以证实Zilebesiran长期用药安全性，但这些结果支持了将每半年一次的Zilebesiran给药与标准治疗抗高血压药物相结合，以实现协同的效果的可能性。 降低脂蛋白(a)的小核酸药物 诺华和Ionis开发的Pelacarsen是一种靶向Apo(a) mRNA的ASO反义寡核苷酸类药物，它有望成为第一款有效降低脂蛋白(a)的新型降脂药物，目前在III期阶段，数据预计将于2025年公布。临床I/IIa(NCT02414594)期试验结果表明未发现与治疗相关的严重不良事件（SAE）、注射部位反应或流感样症状。临床II期(NCT03070782)试验结果显示耐受性良好，最常报告的不良事件是注射部位反应，发生率为 27%，安慰剂组为 6%，其他观察到的不良事件有尿路感染（药物组为 13%，安慰剂组为 6%）、肌痛（药物组为 12%，安慰剂组为 11%）、头痛（药物组为 11%，安慰剂组为 8%）和流感样症状（7%对6%）。大多数报告的不良反应为轻度或中度。 安进和Arrowhead开发的AMG890，也即Olpasiran，是一款靶向Lp(a)的siRNA药物，旨在降低人体载脂蛋白（a）的产生，进而降低脂蛋白，目前处于III期临床阶段。临床1期表明耐受性良好，只有一名患者出现注射部位反应。最常见的不良反应是头痛（10%：25%）和上呼吸道感染（15%；13%）。无严重不良事件报告。临床2期显示不良事件、严重不良事件和导致停药的不良事件的总体发生率在接受Olpasiran治疗的患者和接受安慰剂治疗的患者中相似，最常见的不良事件是注射部位反应（17%：11%），主要是疼痛和超敏反应（6%：2%）。 礼来和Dicerna开发的Lepodisiran（LY3819469）是一款靶向Lp(a) 的siRNA药物，开发用于动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的治疗，2024年3月启动了12500例三期临床。Lepodisiran的I期试验结果显示仅出现暂时性的注射部位反应，不良事件Lepodisiran组与安慰剂组中大致相似，没有严重的药物相关不良效应。 Zerlasiran（SLN360）是Silence Therapeutics制药公司在研的一种siRNA药物。旨在沉默LPA基因，从而降低Lp（a）水平，有望降低心脏病、心脏病发作和中风的风险。1期试验及II期试验证实，Zerlasiran安全且耐受性良好，未出现严重不良事件。观察到的轻度至中度注射部位反应，主要发生在给药后的前24小时内。C反应蛋白在24小时时出现升高，但在7天时不再出现。 其他针对常见慢性病的siRNA药物及研发公司 Plozasiran（ARO-APOC3）和Zodasiran（ARO-ANG3）都是由Arrowhead公司研发的siRNA药物，未来希望用于混合型高脂血症患者。Plozasiran是一款针对APOC3基因的siRNA药物， 最新关键性 3 期PALISADE 研究中表现出良好的安全性。最常见的不良反应是腹痛、COVID-19、鼻咽炎、头痛、恶心、背痛、上呼吸道感染和腹泻。两个plozasiran剂量组患者发生的不良事件与安慰剂组患者发生的不良事件基本相似。在安慰剂组中，严重不良事件更为常见。少数治疗组患者出现高血糖，但仅限于糖尿病前期和糖尿病患者。Zodasiran则是一款针对ANGPTL3的RNAi药物，用于混合性血脂异常患者的治疗。临床II期（ARCHES-2） 研究显示Zodasiran在混合型高脂血症患者中表现出良好的安全性。治疗组和安慰剂组之间的治疗突发不良事件（TEAEs）基本平衡，总体上反映了研究人群的合并症和基础疾病。实验室安全性评价没有出现有临床意义的变化，平均血小板计数没有变化，HbA1c变化不大。 上海舶望制药有限公司利用公司siRNA平台技术RADS自主研发的针对ANGPTL3的首 款心血管siRNA新药 BW-01，已于今年1月完成在澳洲开展的1期临床试验以及中国1期临床试验，并取得积极结果。试验数据显示，BW-01在两个试验中都表现出了良好的安全性和耐受性特征，没有死亡或导致停药和退出研究的不良事件，活性药物组没有发生严重不良事件。 Vupanorsen是一种靶向ANGPTL3的反义寡核苷酸（ASO），由辉瑞和Ionis联合开发，尽管在2b期研究中达到了主要终点,但出现了显著的安全性问题，包括肝毒性，尤其是在较大剂量时，因此停止了该药物的开发。Rosenson博士表示，Vupanorsen增加了转氨酶，并显著增加了肝脏脂肪。 另一种ASO药物Volanesorsen是一种选择性抑制APOC3、不结合N-乙酰半乳糖胺（N-acetylgalactosamine，GalNAc）的第2代ASO制剂，由Ionis及其子公司Akcea研发，Ⅰ期和Ⅱ期临床试验分别表明其能够使健康成年人和高TG血症患者的APOC3水平呈剂量依赖性降低，疗效持久且安全性良好，但由于存在血小板减少风险，该药物未在美国获得批准。2019年该药获得了欧洲药品管理局有条件地批准上市，用于家族性乳糜血症综合征（FCS）患者治疗，不良事件显然阻止了其扩大适应症人群，上市后其降低血小板的不良反应仍持续被关注。 02 尚待验证的可能的毒副作用来源 脱靶效应引起毒副作用 一旦siRNA进入细胞，它就会被整合到其他蛋白质中以形成RNA诱导的沉默复合物（RISC），然后siRNA就展开形成单链siRNA，单链siRNA可以扫描并找到互补的mRNA，诱导mRNA切割，导致mRNA的降解，阻止mRNA翻译成蛋白质，从而沉默编码该mRNA的基因。siRNA 作用过程中存在非特异性，有时候会与非靶基因之外的其它基因作用而非特异地阻断基因表达，导致意外的基因沉默或激活，进而引发不良反应，这种效用称为 siRNA 脱靶效应(off-target effects，OTEs)。目前已知脱靶效应在 mRNA 水平和蛋白质表达水平上都能够检测出来。在小鼠实验中，脱靶会引起肝脏等毒性。 脱靶效应增加了解析siRNA表型的复杂性，也阻碍了siRNA在疾病治疗中的应用。脱靶效应引起的毒副作用理论上是对siRNA药物最大的风险挑战。如何在维持在靶活性的前提下降低脱靶风险对提高小核酸药物的安全性和效力至关重要。小核酸药物的化学修饰是降低脱靶效应的主要手段。 长期抑制效应可能带来的安全隐患 siRNA药物具有长效的优势，但是长期抑制效应也可能带来安全隐患，因为正常生物体内血脂和血压都是有生理节律的。法国高血压专家Michel Azizi博士认为，Zilebesiran不仅能减少药物使用，还使血压反应的波动较小。然而，由于干扰RNA作用速度较慢，这使得Zilebesiran不适用于高血压危象的患者。此外，长期阻断RAS也带来了如何逆转其降压效果的问题，因为RAS（血管紧张素原）的长期降压效果可能带来潜在的安全问题，尽管目前临床试验结果显示毒副作用比较轻微。基于此，Alnylam已经开发了一种"解毒剂"，名为Reversir。它是一种GalNAc结合的、单链的、高亲和性寡核苷酸，与Zilebesiran链互补，可以在24小时内有效地逆转siRNA的活性。 03 总结 综上所述，目前报道的治疗常见慢性病的小核酸药物临床试验结果中不良事件都比较轻微，耐受性很好，但是仍缺乏更长时间用药的毒副作用评估。虽然降低siRNA脱靶效应的方法有很多，但没有一种方法能够完全消除siRNA的脱靶效应，同时也缺乏对siRNA脱靶效应的评估手段。已有两款ASO药物（Vupanorsen和Volanesorsen）因为毒副作用终止了开发或未被批准。针对小核酸这类新型的可能改变疾病治疗方式的药物，显然更长期的观察是非常重要且有意义的。 参考资料        1. Kausik K Ray et al. Long-term efficacy and safety of inclisiran in patients with high cardiovascular risk and elevated LDL cholesterol (ORION-3): results from the 4-year open-label extension of the ORION-1 trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2023 Feb;11(2):109-119. 2. Olatunji G et al. Inclisiran siRNA technology in the management of dyslipidemia: A narrative review of clinical trials. Curr Probl Cardiol. 2024 Apr;49(4):102419. 3. Bakris, et al. "Zilebesiran In Combination With A Standard-of-care Antihypertensive In Patients With Inadequately Controlled Hypertension - Primary Results From The Phase 2 KARDIA-2 Study"  4. Christie M Ballantyne et al. Plozasiran, an RNA Interference Agent Targeting APOC3, for Mixed Hyperlipidemia. N Engl J Med. 2024 Sep 12;391(10):899-912. 药渡媒体商务合作 媒体公关 | 新闻&会议发稿 张经理：18600036371（微信同号） 点击下方“药渡“，关注更多精彩内容 免责声明 “药渡”公众号所转载该篇文章来源于其他公众号平台，主要目的在于分享行业相关知识，传递当前最新资讯。图片、文章版权均属于原作者所有，如有侵权，请及时告知，我们会在24小时内删除相关信息。 微信公众号的推送规则又双叒叕改啦，如果您不点个“在看”或者没设为"星标"，我们可能就消散在茫茫文海之中~点这里，千万不要错过药渡的最新消息哦！👇

小核酸药物是指能利用小干扰RNA（siRNA）、microRNA（简称为miRNA）及反义核酸（ASO）等核酸小分子特异性地沉默疾病基因的表达，以治愈特定疾病的药物，包括ASO、siRNA、aptamer、sgRNA、miRNA等。其具有研发周期短、研发成功率高、特异性强、靶点丰富、效果持久、临床疗效好等优点，有望从源头进行干预，产生"治标治本"的效果，成为继小分子化药、抗体药物后的第三大类型药物。根据相关材料，预计到2025年全球小核酸药物市场将会达到112亿美元。国际上涌现了Ionis、Alnylam、Sarepta三巨头，诺华、礼来、诺和诺德、BMS等MNC纷纷投入巨资进入该领域。例如：2024年9月4日，礼来与核酸药物平台公司HAYA达成合作，后者是是一家开创性采用精准RNA引导的调控基因组靶向治疗慢性疾病的生物技术公司，双方将针对肥胖及相关代谢疾病开展临床前药物发现工作。不久前礼来刚宣布斥资7亿美金在波士顿创立核酸药物研发中心。 相较于以前小核酸药物主要用于罕见病，近年来小核酸药物越来越多用于慢性病、常见心血管疾病领域，其安全性必将是越来越受到重视的问题。本文以研发进度领先的治疗常见慢性病小核酸药物临床毒副作用数据为例，对其进行探讨。 英克司兰（inclisiran） 英克司兰最初由Alnylam开发，是全球首个用于心血管领域的siRNA药物，于2020年12月在欧盟获批，用于治疗成人高胆固醇血症及混合性血脂异常，并于2021年12月获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市。国家药品监督管理总局(NMPA)于2023年8月22日正式批准心血管领域首款小干扰RNA降胆固醇药物英克司兰钠注射液（简称为英克司兰）在中国上市。该药的用法为皮下注射，首次注射后，3个月再次注射，之后每6个月一次，一年仅用两次，这种给药频率大大提高药患者的依从性。2023年销售额已达3.55亿美元。2023年7月，罗氏与Alnylam达成合作协议，以31.1亿美元的总交易额获得该药物的全球共同开发和商业化权益。 针对低密度脂蛋白胆固醇升高患者的两项英克司兰III期试验ORION-10和 ORION-11表明，英克司兰组和安慰剂组的不良事件基本相似，但英克司兰组的注射部位不良事件多于安慰剂组 (在 ORION-10 试验中为 2.6% 对 0.9%，在 ORION-11 试验中为 4.7% 对 0.5%）；但是这些不良反应通常比较轻微，没有严重或持续的不良反应。肝肾功能、肌酸激酶和高敏 C 反应蛋白水平以及血小板计数方面的实验室结果英克司兰组和安慰剂组也相似。在ORION-10和ORION-11试验中，分别有2.0%和2.5%的接受过英克司兰治疗的患者样本中检测到抗药性抗体，这些结果与检测方法有关，非药物诱导产生。 心血管疾病高风险和低密度脂蛋白胆固醇升高患者服用英克司兰的长达4年随访研究ORION-3结果表明在只接受英克司兰治疗的 284 例患者中，有 39 例（14%）报告了注射部位的不良事件；在接受换药治疗的 87 例患者中，有 12 例（14%）报告了注射部位的不良事件。可能与研究药物有关的治疗突发严重不良事件发生率为：仅使用英克司兰治疗组 1%（284 例中有 3 例），换药治疗组 1%（87 例中有 1 例）。仅接受英克司兰治疗组是指在ORION-1中接受英克司兰治疗的患者在整个 ORION-3 期间每年接受两次 300 毫克皮下注射英克司兰。换药治疗组是指在 ORION-1 中接受安慰剂治疗的患者首先接受皮下注射 Evolocumab 140 毫克，每 2 周一次，直至第 360 天，然后在 ORION-3 研究的剩余时间内过渡到每年两次接受英克司兰治疗。治疗突发不良事件大多为单个病例，严重程度从轻度到中度不等，且具有自限性。可能与研究药物有关的治疗突发不良事件（由研究者确定）发生在仅英克司兰治疗组 284 例患者中的 79 例（28%）和转换治疗组 87 例患者中的 22 例（25%）；大多数为一般疾病和用药部位反应，包括注射部位疼痛、注射部位反应、注射部位红斑等。研究期间对治疗突发肝病事件进行了仔细检查：在只接受英克司兰治疗的 284 例患者中，有 28 例（10%）发生过至少一次治疗突发肝病事件；在接受转换治疗的 87 例患者中，有 8 例（9%）发生过至少一次治疗突发肝病事件。大多数治疗突发肝脏事件都是肝酶升高，严重程度为轻度或中度。ORION-3研究结果为其他基于 siRNA 的疗法提供了不用经常给药且耐受性良好的应用前景。 另外研发发现无论受试者的肾功能如何，英克司兰都表现出了一致的安全性，无需调整剂量。不良事件在糖尿病组和非糖尿病组之间分布均匀，这表明英克司兰在不同患者背景下都具有出色的耐受性。 综合所有试验结果表明英克司兰能够有效降低低密度脂蛋白胆固醇，同时还具有良好的安全性，是各种健康状况的患者的理想选择。未来的研究应证实其长期安全性。 Zilebesiran（ALN-AGT01） 另一款长效用于心脑血管疾病的siRNA药物，它能够抑制肝脏中血管紧张素原的合成。Zilebesiran单药的试验研究KARDIA1结果表明在接受Zilebesiran治疗的患者中，16.9%发生了非严重药物相关不良事件（主要是注射部位反应和轻度高钾血症），在接受安慰剂治疗的患者中，8.0%发生了非严重药物相关不良事件。药物相关不良反应的严重程度均为轻度至中度，并且都是一过性的；在Zilebesiran组中，有超过5%的患者出现注射部位反应（19例，占6.3%）和高钾血症（16例，占5.3%）。最常见的注射部位反应症状是疼痛和红斑。4例（1.3%）接受Zilebesiran治疗的患者与0例接受安慰剂治疗的患者发生了急性肾衰竭的临床相关不良反应；9例（3.0%）接受Zilebesiran治疗的患者与1例（1.3%）接受安慰剂治疗的患者发生了肝脏不良反应；13例（4.3%）接受Zilebesiran治疗的患者与1例（1.3%）接受安慰剂治疗的患者发生了低血压；19例（6.3%）接受Zilebesiran治疗的患者与2例（2.7%）接受安慰剂治疗的患者发生了高钾血症。没有出现严重的肝脏不良事件，大多数肝功能检测结果的升高是一过性的，并在接受治疗期间缓解。 Zilebesiran与吲达帕胺2.5mg、氨氯地平5mg和奥美沙坦40mg联合用药的二期试验研究KARDIA2结果表明，联用Zilebesiran治疗与轻度高钾血症、低血压和 eGFR 下降 >30% 的发生率增加有关，但大多数情况并不严重，而且是一过性的，无需干预即可缓解。尽管该试验不足以证实Zilebesiran长期用药安全性，但这些结果支持了将每半年一次的Zilebesiran给药与标准治疗抗高血压药物相结合，以实现协同的效果的可能性。 降低脂蛋白(a)的小核酸药物 诺华和Ionis开发的Pelacarsen是一种靶向Apo(a) mRNA的ASO反义寡核苷酸类药物，它有望成为第一款有效降低脂蛋白(a)的新型降脂药物，目前在III期阶段，数据预计将于2025年公布。临床I/IIa(NCT02414594)期试验结果表明未发现与治疗相关的严重不良事件（SAE）、注射部位反应或流感样症状。临床II期(NCT03070782)试验结果显示耐受性良好，最常报告的不良事件是注射部位反应，发生率为 27%，安慰剂组为 6%，其他观察到的不良事件有尿路感染（药物组为 13%，安慰剂组为 6%）、肌痛（药物组为 12%，安慰剂组为 11%）、头痛（药物组为 11%，安慰剂组为 8%）和流感样症状（7%对6%）。大多数报告的不良反应为轻度或中度。 安进和Arrowhead开发的AMG890，也即Olpasiran，是一款靶向Lp(a)的siRNA药物，旨在降低人体载脂蛋白（a）的产生，进而降低脂蛋白，目前处于III期临床阶段。临床1期表明耐受性良好，只有一名患者出现注射部位反应。最常见的不良反应是头痛（10%：25%）和上呼吸道感染（15%；13%）。无严重不良事件报告。临床2期显示不良事件、严重不良事件和导致停药的不良事件的总体发生率在接受Olpasiran治疗的患者和接受安慰剂治疗的患者中相似，最常见的不良事件是注射部位反应（17%：11%），主要是疼痛和超敏反应（6%：2%）。 礼来和Dicerna开发的Lepodisiran（LY3819469）是一款靶向Lp(a) 的siRNA药物，开发用于动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的治疗，2024年3月启动了12500例三期临床。Lepodisiran的I期试验结果显示仅出现暂时性的注射部位反应，不良事件Lepodisiran组与安慰剂组中大致相似，没有严重的药物相关不良效应。 Zerlasiran（SLN360）是Silence Therapeutics制药公司在研的一种siRNA药物。旨在沉默LPA基因，从而降低Lp（a）水平，有望降低心脏病、心脏病发作和中风的风险。1期试验及II期试验证实，Zerlasiran安全且耐受性良好，未出现严重不良事件。观察到的轻度至中度注射部位反应，主要发生在给药后的前24小时内。C反应蛋白在24小时时出现升高，但在7天时不再出现。 其他针对常见慢性病的siRNA药物及研发公司 Plozasiran（ARO-APOC3）和Zodasiran（ARO-ANG3）都是由Arrowhead公司研发的siRNA药物，未来希望用于混合型高脂血症患者。Plozasiran是一款针对APOC3基因的siRNA药物， 最新关键性 3 期PALISADE 研究中表现出良好的安全性。最常见的不良反应是腹痛、COVID-19、鼻咽炎、头痛、恶心、背痛、上呼吸道感染和腹泻。两个plozasiran剂量组患者发生的不良事件与安慰剂组患者发生的不良事件基本相似。在安慰剂组中，严重不良事件更为常见。少数治疗组患者出现高血糖，但仅限于糖尿病前期和糖尿病患者。 Zodasiran则是一款针对ANGPTL3的RNAi药物，用于混合性血脂异常患者的治疗。临床II期（ARCHES-2） 研究显示Zodasiran在混合型高脂血症患者中表现出良好的安全性。治疗组和安慰剂组之间的治疗突发不良事件（TEAEs）基本平衡，总体上反映了研究人群的合并症和基础疾病。实验室安全性评价没有出现有临床意义的变化，平均血小板计数没有变化，HbA1c变化不大。 上海舶望制药有限公司利用公司siRNA平台技术RADS自主研发的针对ANGPTL3的首 款心血管siRNA新药 BW-01，已于今年1月完成在澳洲开展的1期临床试验以及中国1期临床试验，并取得积极结果。试验数据显示，BW-01在两个试验中都表现出了良好的安全性和耐受性特征，没有死亡或导致停药和退出研究的不良事件，活性药物组没有发生严重不良事件。 Vupanorsen是一种靶向ANGPTL3的反义寡核苷酸（ASO），由辉瑞和Ionis联合开发，尽管在2b期研究中达到了主要终点,但出现了显著的安全性问题，包括肝毒性，尤其是在较大剂量时，因此停止了该药物的开发。Rosenson博士表示，Vupanorsen增加了转氨酶，并显著增加了肝脏脂肪。 另一种ASO药物Volanesorsen是一种选择性抑制APOC3、不结合N-乙酰半乳糖胺（N-acetylgalactosamine，GalNAc）的第2代ASO制剂，由Ionis及其子公司Akcea研发，Ⅰ期和Ⅱ期临床试验分别表明其能够使健康成年人和高TG血症患者的APOC3水平呈剂量依赖性降低，疗效持久且安全性良好，但由于存在血小板减少风险，该药物未在美国获得批准。2019年该药获得了欧洲药品管理局有条件地批准上市，用于家族性乳糜血症综合征（FCS）患者治疗，不良事件显然阻止了其扩大适应症人群，上市后其降低血小板的不良反应仍持续被关注。 脱靶效应引起毒副作用 一旦siRNA进入细胞，它就会被整合到其他蛋白质中以形成RNA诱导的沉默复合物（RISC），然后siRNA就展开形成单链siRNA，单链siRNA可以扫描并找到互补的mRNA，诱导mRNA切割，导致mRNA的降解，阻止mRNA翻译成蛋白质，从而沉默编码该mRNA的基因。siRNA 作用过程中存在非特异性，有时候会与非靶基因之外的其它基因作用而非特异地阻断基因表达，导致意外的基因沉默或激活，进而引发不良反应，这种效用称为 siRNA 脱靶效应(off-target effects，OTEs)。目前已知脱靶效应在 mRNA 水平和蛋白质表达水平上都能够检测出来。在小鼠实验中，脱靶会引起肝脏等毒性。 脱靶效应增加了解析siRNA表型的复杂性，也阻碍了siRNA在疾病治疗中的应用。脱靶效应引起的毒副作用理论上是对siRNA药物最大的风险挑战。如何在维持在靶活性的前提下降低脱靶风险对提高小核酸药物的安全性和效力至关重要。小核酸药物的化学修饰是降低脱靶效应的主要手段。 长期抑制效应可能带来的安全隐患 siRNA药物具有长效的优势，但是长期抑制效应也可能带来安全隐患，因为正常生物体内血脂和血压都是有生理节律的。法国高血压专家Michel Azizi博士认为，Zilebesiran不仅能减少药物使用，还使血压反应的波动较小。然而，由于干扰RNA作用速度较慢，这使得Zilebesiran不适用于高血压危象的患者。此外，长期阻断RAS也带来了如何逆转其降压效果的问题，因为RAS（血管紧张素原）的长期降压效果可能带来潜在的安全问题，尽管目前临床试验结果显示毒副作用比较轻微。基于此，Alnylam已经开发了一种"解毒剂"，名为Reversir。它是一种GalNAc结合的、单链的、高亲和性寡核苷酸，与Zilebesiran链互补，可以在24小时内有效地逆转siRNA的活性。 综上所述，目前报道的治疗常见慢性病的小核酸药物临床试验结果中不良事件都比较轻微，耐受性很好，但是仍缺乏更长时间用药的毒副作用评估。虽然降低siRNA脱靶效应的方法有很多，但没有一种方法能够完全消除siRNA的脱靶效应，同时也缺乏对siRNA脱靶效应的评估手段。已有两款ASO药物（Vupanorsen和Volanesorsen）因为毒副作用终止了开发或未被批准。针对小核酸这类新型的可能改变疾病治疗方式的药物，显然更长期的观察是非常重要且有意义的。 参考资料 1. Kausik K Ray et al. Long-term efficacy and safety of inclisiran in patients with high cardiovascular risk and elevated LDL cholesterol (ORION-3): results from the 4-year open-label extension of the ORION-1 trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2023 Feb;11(2):109-119. 2. Olatunji G et al. Inclisiran siRNA technology in the management of dyslipidemia: A narrative review of clinical trials. Curr Probl Cardiol. 2024 Apr;49(4):102419. 3. Bakris, et al. "Zilebesiran In Combination With A Standard-of-care Antihypertensive In Patients With Inadequately Controlled Hypertension - Primary Results From The Phase 2 KARDIA-2 Study" 4. Christie M Ballantyne et al. Plozasiran, an RNA Interference Agent Targeting APOC3, for Mixed Hyperlipidemia. N Engl J Med. 2024 Sep 12;391(10):899-912. 内容来源于网络，如有侵权，请联系删除。

寡核苷酸药物是由短核苷酸序列组成的治疗药物，大致可以分为ASO、siRNA、miRNA、saRNA和aptamer等。目前，有多款寡核苷酸药物成功上市，ASO是获批最多的药物类型。在中国上市的两款寡核苷酸药物是ASO药物诺西那生和siRNA药物英克司兰。 中国尚未有自主研发的寡核苷酸药物上市获批，但国内药企正积极布局该领域。 1 上市和在研情况 药智数据显示，不算3款已退市的药物，截至2024年8月已有16款寡核苷酸药物获批上市，其中ASO药物是目前获批最多的药物类型。 表1 全球已上市的寡核苷酸治疗药物概览；数据来源：药智数据，药智咨询整理 目前国内上市的两款寡核苷酸药物分别为Ionis/Bioge的诺西那生和Alnylam/诺华的英克司兰，分别用于治疗脊髓性肌肉萎缩症和高胆固醇血症，分别于2019和2023年在国内获批上市。 与全球相比，国内企业目前还暂无获批上市的寡核苷酸药物，但近年来，国内如维亚臻、瑞博生物、圣诺医药等药企，正在积极布局和推进寡核苷酸药物的研发。 药智数据显示，相较于全球已上市和在研的寡核苷酸药物，全球涉及的病种研究覆盖范围更广。全球寡核苷酸治疗药物适应症分布主要是罕见病和肿瘤方面（注：同一药物可能有多个适应症），而国内寡核苷酸治疗药物适应症分布主要是代谢紊乱、肿瘤、胃肠道疾病和心血管疾病方面。 从临床分期看，全球寡核苷酸治疗药物处于临床II期和临床III期阶段的占34.9%，而国内寡核苷酸治疗药物处于临床II期和临床III期阶段的为25.0%。 图1 全球寡核苷酸治疗药物适应症分布；数据来源：药智数据，药智咨询整理 图2 国内寡核苷酸治疗药物适应症分布；数据来源：药智数据，药智咨询整理 图3 全球寡核苷酸治疗药物临床分期；数据来源：药智数据，药智咨询整理 图4 国内寡核苷酸治疗药物临床分期；数据来源：药智数据，药智咨询整理 国际上，Ionis开发并上市了7款ASO药物，是ASO领域的先行者。Sarepta开发了3款ASO药物，也为第一梯队。 国内在研ASO药物仅6款产品，其中浩博医药的AHB-137、瑞博生物的RBD4988、海昶生物的HC-0201和天龙集团的CT102共四款ASO药物目前已在临床II期阶段。 国内研究最多的寡核苷酸药物类型是siRNA，大部分处于临床前阶段，但是维亚臻的VSA001和瑞博生物的RBD1007研发处于临床III期阶段，分别用于治疗脂蛋白脂肪酶缺乏症和非动脉炎性前部缺血性视神经病变。 表2 国内药企寡核苷酸治疗药物部分在研情况；数据来源：药智数据，药智咨询整理 2 市场现状 根据弗若斯特沙利文数据分析，全球寡核苷酸药物市场规模从2016年0.1亿美元增长至2021年32.5亿美元，年复合增长率高达217.8%。根据Evaluate和BCG分析，2026年全球寡核苷酸市场规模将达到150亿美元（约合人民币1067亿元）。 已上市的寡核苷酸药物市场份额高度集中，Sarepta、Ionis和Alnylam各雄踞一方，Ionis和Sarepta瓜分了ASO药品市场，而Alnylam近乎垄断siRNA药品市场。 01 国际寡核苷酸药物制药巨头 1.Ionis Ionis公司创立于1989年，是ASO药物研发的领头羊，目前共设计开发7款ASO产品。 Ionis公司的核心技术平台为配体共轭反义技术（LICA），原理是将配体与细胞表面受体特异性偶联，从而将药物递送至目标细胞和组织。 公司通过发明并进行新药的早期研究，然后将药物授权给合作伙伴，通过把药物交给领先的制药公司进行后期开发来实现药物的最大价值，这些合作伙伴包括Biogen Idec、百时美施贵宝、健赞公司、赛诺菲、葛兰素史克和礼来制药公司。 2016年，lonis和biogen将治疗罕见神经肌肉疾病脊髓性肌萎缩症的诺西那生推向市场作为第一款全球上市的ASO药物，2022年和2023年诺西那生的全球销售额超17亿美元。 2023年又与biogen推出治疗肌萎缩侧索硬化症的药物托夫生。Ionis通过专注于心血管疾病的子公司Akcea将另外两种ASO药物推向市场，包括ATTR淀粉样病药物伊诺特生（2018年）和脂蛋白脂肪酶缺乏症药物沃兰奈生（2019年）。此外，Ionis公司和阿斯利康于2023年推出多发性神经病变药物依普隆特生。 2.Sarepta Sarepta成立于1980年，是杜氏肌营养不良症领域的领导者，目前Sarepta共有4款针对杜氏肌营养不良症的药物：eteplirsen、golodirsen、casimersen和Elevidys，分别于2016年、2019年、2021年和2023年获FDA批准，其中前三者为ASO药物，Elevidys为基因疗法。 2024 H1，Sarepta四款获批疗法的产品净收入总额为7.2亿美元；2024 Q2，产品净收入总额为3.605亿美元，同比增长51%。Sarepta核心平台是基于磷酸二铵酸吗啉寡聚物（PMOs）修饰的外显子跳跃技术，原理是让pre-mRNA在翻译时跳过发生突变的外显子，从而产生能够缓解杜氏肌营养不良症的抗肌萎缩蛋白。 3.Alnylam Alnylam是siRNA领域的龙头企业，是目前在siRNA领域提交最多专利申请的公司，也是拥有最多siRNA在研药物的公司。 公司相继开发了多个递送平台，包括LNP和GalNac两大技术平台。目前全球共6款siRNA新药上市，而Alnylam就有5款siRNA药物上市，其中英克司兰是由诺华获得开发、生产和商业化的全球权利。 其他四款siRNA产品帕替司兰、吉沃西兰、鲁玛西兰和夫曲赛仑2024年H1全球总净产品收入为7.75亿美元，2024年Q2全球总净产品收入为4.1亿美元。 02 国内重点小核酸药物公司 1.圣诺医药 圣诺医药成立于2007年，相继开发了新型递送平台：PNP递送平台、GalNAc-RNAi递送平台、PDoV-GalNAc递送平台。目前圣诺医药自主研发多款小核酸药物，治疗领域广泛，覆盖肿瘤、代谢和心血管疾病等。 目前，其核心候选产品是STP705和STP707，两者是由PNP递送的TGF-β1/COX2 siRNA药物组合，该双靶点的产品已经覆盖肿瘤以及医学美容治疗领域。2023年9月，圣诺医药、天俱时工程科技集团有限公司和上海耐利流体设备有限公司三方共同达成战略合作，旨在共同为圣诺医药包括STP705在内的多个自主创新多肽核酸纳米药物（PNP制剂）在大中华区的产品上市建设相应的商业化设施。 2024年8月，圣诺医药又宣布与Gore Range Capital成立合资企业Sagesse Bio，将其RNAi治疗产品推向美容医学领域，重点开发塑身和减少脂肪的药物。该合作包括产品知识产权的转让，圣诺医药将获得高达3300万美元的里程碑付款和相应股份。 2.瑞博生物 瑞博生物成立于2007年，是一家致力于RNA干扰技术的研发企业。2013年，瑞博生物从Life Technologies Corporation（美国）引进寡核苷酸递送技术，并在此基础上优化升级基于GalNAc的RIBO-GalSTAR肝靶向递送平台，此外，瑞博生物还自主研发了寡核苷酸肿瘤靶向递送平台技术RIBO-OncoSTAR，以及RSC2.0核酸修饰平台。 公司已进入寡核苷酸药物品种的快速开发阶段，拥有8款临床品种，其中5款基于其自主研发的GalNAc寡核苷酸药物递送技术平台RIBO-GalSTARTM，具有国际竞争水平的高度特异肝靶向和高效、长效特征。 3.海昶生物 海昶生物于2013年在杭州成立，拥有自主知识产权的核酸药物递送系统QTsome™的核心技术优势。产品管线覆盖传染病预防、肿瘤免疫治疗、抗肿瘤、镇痛等领域。 目前，公司拥有6个核酸相关药物在研，进展最快的是针对肾细胞癌的HC-0201。海昶生物也在积极布局ASO药物领域，2024年4月，CDE官网公示，海昶生物研发的ASO产品HC-0301获CDE临床试验默示许可，将于国内开展首个临床试验。 HC-0301是以QTsomeTM核酸递送技术，将反义寡核苷酸Archexin包裹在LNP内研发的新一代AKT-1抑制剂，用于治疗晚期肝细胞癌。 4.舶望制药 舶望制药是一家专注于siRNA药物开发的生物科技公司，成立于2021年4月。目前，舶望制药已经推进了四个项目进入临床阶段，第五个项目也已提交临床申请，适应症领域涵盖心血管疾病、罕见病、乙肝、自身免疫、神经系统疾病等，其中BW-01项目已经进入临床II期。 2024年1月，舶望制药与诺华就RNAi疗法达成两项独家许可合作协议。第一份协议内容是将舶望的一款针对心血管疾病的I期临床产品的全球开发和商业化权益独家许可给诺华；此外，诺华还将获得针对心血管疾病的最多额外2个靶点化合物的选择权。第二份协议内容是将舶望的另一款针对心血管疾病的I/IIa期临床产品的大中华区以外区域开发和商业化权益独家授权给诺华。 5.维亚臻 ‌维亚臻生物技术是一家立足中国、放眼全球的小核酸药物疗法公司，旨在打造从研发、生产到商业化全面能力的生物医药企业。‌维亚臻生物技术公司成立于2022年维亚臻与国际领先的小核酸药物企业Arrowhead Pharmaceuticals建立了战略合作关系，共同推进小核酸药物疗法的发展。 维亚臻的临床产品管线包括多个项目，涉及不同的靶点和适应症，从临床前期到临床Ⅲ期都有涉及。公司的VSA001项目针对脂蛋白脂肪酶缺乏症（国家药监局突破性疗法认定）和APOC3家族性乳糜微粒血症综合征、严重高甘油三酯血症等，目前已进入临床III期阶段；VSA003项目针对ANGPTL3纯合子型家族性高胆固醇血症等，目前也已进入临床II期阶段。 — 结语 — 未来，随着寡核苷酸药物的应用领域和技术领域不断突破创新，技术的更新将有助于寡核苷酸药物的发展，寡核苷酸药物市场在未来将有更广阔的发展空间。 参考文献： 1、Absorption,Distribution,Metabolism,and Excretion of US Food and Drug Administration-Approved Antisense Oligonucleotide Drugs.Drug Metab Dispos.2022 Jun;50(6):888-897.doi:10.1124/dmd.121.000417.Migliorati JM,Liu S,Liu A,Gogate A,Nair S,Bahal R,Rasmussen TP,Manautou JE,Zhong XB. 2、The role of helper lipids in lipid nanoparticles(LNPs)designed for oligonucleotide delivery.Adv Drug Deliv Rev.2016 Apr 1;99(Pt A):129-137.doi:10.1016/j.addr.2016.01.022.Cheng X,Lee RJ. 3、Delivery of Oligonucleotides to the Liver with GalNAc:From Research to Registered Therapeutic Drug.Mol Ther.2020 Aug 5;28(8):1759-1771.doi:10.1016/j.ymthe.2020.06.015.Debacker AJ,Voutila J,Catley M,Blakey D,Habib N. 4、Antibody-drug conjugates:Principles and opportunities.Life Sci.2024 Jun 15;347:122676.doi:10.1016/j.lfs.2024.122676.Phuna ZX,Kumar PA,Haroun E,Dutta D,Lim SH. 5、RNA-Based Therapeutics:From Antisense Oligonucleotides to miRNAs.Cells.2020 Jan 7;9(1):137.doi:10.3390/cells9010137.Bajan S,Hutvagner G. ▌文章来源：药智网 责编：赵家帅 审核：任旭 推荐阅读 行业洞见丨重磅玩家寸步不让, mRNA+LNP技术专利战梳理 行业洞见丨2023年度100个新靶点 行业洞见丨License out爆发，创新药投资接下来怎么走？