Volanesorsen

小核酸药物行业正迎来机制性突破，以色列团队发表于《Advanced Science》的研究成果改写了癌症治疗的底层逻辑。这款全球首款精准靶向 TERRA RNA 的药物，成功破坏癌细胞 “永生化” 生存机制，首次实现从靶向蛋白到直接攻击致癌 RNA 的跨代跨越。 在小核酸技术商业化加速、靶点空间持续拓宽的行业背景下，这一突破不仅验证了 RNA 靶向策略的可行性，更将推动行业向攻克 “无药可治” 疾病的方向迈进，重塑全球生物制药竞争格局。 小核酸药物是继小分子药物、抗体药物之后的第三大类药物，凭借独特的基因调控机制，在多种难治性疾病治疗中展现出巨大潜力，成为全球生物医药领域的研究热点与产业高地。 小核酸药物是由 10-50 个核苷酸通过磷酸二酯键连接形成的短链核酸分子，包括 DNA、RNA 及其修饰衍生物。其核心作用机制是通过碱基互补配对原则，与靶标核酸（DNA 或 RNA）或蛋白质特异性结合，直接调控基因表达或阻断生物分子功能，从疾病源头发挥治疗作用。 小核酸药物的主要分类 根据作用机制与分子类型，小核酸药物主要分为以下五大类： （一）反义寡核苷酸（ASO） 单链核酸分子，通过两种机制发挥作用：一是与靶 mRNA 形成 DNA-RNA 杂合体，招募 RNase H 酶降解靶 mRNA，下调基因表达；二是阻断 pre-mRNA 剪接位点，调节蛋白表达模式。ASO 分子量较小，可通过内吞作用进入细胞，成药范围覆盖眼睛、肝脏、肌肉等多个器官。 （二）小干扰 RNA（siRNA） 双链 RNA 分子，与 RNA 诱导沉默复合体（RISC）结合后，通过完全互补配对识别靶 mRNA 并介导其降解，实现高效基因沉默。siRNA 需依赖递送载体跨越细胞膜屏障，是目前临床转化速度较快的小核酸药物类型。 （三）微小 RNA（miRNA） 单链非编码 RNA，通过与 mRNA 的 3’非编码区部分互补结合，抑制翻译或促进 mRNA 降解。单个 miRNA 可调控多个靶基因，在复杂基因网络调控中具有独特优势，适用于多基因介导的疾病治疗。 （四）小激活 RNA（saRNA） 通过招募 RNA 诱导的转录激活复合体（RITA complex），刺激靶基因转录启动与延伸，实现基因表达的上调调控，为功能缺失型基因相关疾病提供治疗新思路。 （五）核酸适配体（Aptamer） 通过 SELEX 技术筛选获得的单链核酸，依靠独特三维构象特异性结合蛋白质、病毒等靶分子，作用机制类似抗体。其优势在于热稳定性高、免疫原性低，靶标特异性范围更广，在靶向治疗与诊断领域具有广阔应用前景。 数据来源：行行查 | 行业研究数据库 www.hanghangcha.com 小核酸药物的核心技术壁垒 小核酸药物的研发与生产面临多重技术挑战，核心壁垒集中在化学修饰与递送系统两大领域： （一）化学修饰技术 天然核酸分子存在体内稳定性差、免疫原性高、细胞穿透能力弱等缺陷，必须通过化学修饰优化。核心修饰方向包括：骨架修饰（如磷硫酰化 PS）提升酶解稳定性；核糖修饰（如 2’-MOE、2’-OMe、LNA）增强靶向结合亲和力；碱基修饰降低免疫原性。先进修饰技术组合（如 PS/2’-MOE、PS/2’-cEt）可显著提升药物效能，是企业核心技术竞争力的关键。 （二）递送系统技术 小核酸药物作为大分子物质，难以自主跨越细胞膜，且易被肾脏快速清除，递送系统是其发挥疗效的关键。目前成熟的递送技术包括：GalNAc 配体偶联技术，可特异性结合肝细胞表面去唾液酸糖蛋白受体，实现肝脏靶向递送，已应用于多款 siRNA 药物；脂质纳米粒子（LNP）递送系统，通过封装保护小核酸，促进细胞内吞与内体逃逸，适用于全身给药；此外，多肽偶联、病毒载体等递送技术仍处于临床前研发阶段。 （三）生产工艺控制 小核酸药物的化学合成涉及多步反应，对纯度控制要求极高（通常需达到 99% 以上），且规模化生产过程中易出现杂质积累、批次差异等问题。高效合成工艺、精准纯化技术及质量控制体系的建立，是实现产业化的重要前提。 小核酸药物的市场规模 全球小核酸药物市场规模自2017年以来持续扩大，从约10亿美元增长至2023年的约45亿美元，显示出强劲的增长态势。小核酸药物市场在全球范围内保持了较高的成长性，未来发展前景广阔。 全球小核酸药物研发热度持续攀升，近年来进入临床阶段的项目数量显著增长。从2016年到2025年，处于临床I期、II期、III期以及申请和批准上市阶段的小核酸药物管线不断扩充，尤其在2023年达到阶段性高峰，显示出该领域研发活动的加速推进。 小核酸药物产业链构成 （一）上游：原材料与设备供应 核心包括小核酸单体、试剂、专用设备等。小核酸单体是合成药物的基础原料，生产工艺复杂、纯度要求高，目前全球市场主要由国外企业主导，国内存在较高进口依赖性；试剂包括引物、酶类等研发用材料；设备涵盖核酸合成仪、纯化系统、分析检测仪器等。国内锐博生物、凯莱英等企业已逐步布局上游原材料生产，打破进口垄断。 （二）中游：药物研发与生产 分为研发与生产两大环节。研发环节包括靶点筛选、序列设计、化学修饰优化、临床前研究及临床试验，代表企业有 Ionis、Alnylam 等国际巨头，以及国内的瑞博生物、圣诺生物等；生产环节包括原料药（API）合成与制剂生产，CDMO 企业在该环节发挥重要作用，药明康德、凯莱英等企业为全球客户提供一体化生产服务。 （三）下游：商业化与临床应用 主要包括药物注册审批、市场推广及临床使用。审批环节由各国药品监管机构负责，需完成 Ⅰ-Ⅲ 期临床试验验证安全性与有效性；市场推广以药企销售团队与医药商业公司为载体，覆盖各级医疗机构；临床应用场景集中在罕见病、心血管疾病、感染性疾病、肿瘤等领域，医疗机构是药物最终使用端，截至 2024 年末，全国 109.2 万个医疗卫生机构为药物商业化提供了广阔场景。 小核酸药物的核心优势与临床价值 （一）核心优势 靶标可及性广：理论上可靶向人类基因组中所有致病基因，包括约 70% 的非编码 RNA 及传统药物难以触及的 “不可成药” 靶点，大幅拓展治疗边界。 研发效率高：药物设计仅需基于靶基因序列，无需依赖蛋白质结构解析，研发周期较小分子药物缩短 2-3 年，Alnylam 等企业的药物开发成功率高达 64.3%，远高于行业平均水平。 疗效确定性强：通过精准调控致病基因表达，可从根源阻断疾病进展，在罕见病等领域实现 “一针救命” 的治疗效果。 生产扩展性好：同一技术平台可支撑多个药物研发，生产工艺具有较强通用性，规模效应显著。 （二）临床价值 小核酸药物已在多个治疗领域取得突破性进展：在罕见病领域，成功治疗脊髓性肌萎缩症、遗传性 ATTR 淀粉样变性等既往无有效疗法的疾病；在心血管疾病领域，为高胆固醇血症等慢性病提供长效治疗方案；在肿瘤领域，通过沉默癌基因或免疫检查点基因，开辟免疫治疗新路径；在感染性疾病领域，可靶向病毒基因组，抑制病毒复制。其临床价值不仅在于治疗疾病，更在于显著改善患者生活质量，降低长期治疗成本。 全球小核酸药物上市与临床研究进展 （一）上市药物现状 截至 2025 年，全球已有 20 余款小核酸药物获批上市，其中 ASO 药物 13 款，siRNA 药物 7 款。ASO 药物中，Ionis 公司的 Spinraza（治疗脊髓性肌萎缩症）、Waylivra（治疗家族性高乳糜微粒血症）具有里程碑意义；siRNA 药物中，Alnylam 的 Patisiran（首个 LNP 递送 siRNA 药物）、Givosiran（首个 GalNAc 偶联 siRNA 药物）推动了递送技术的产业化应用。国内尚无自主研发的小核酸药物上市，但多款产品已进入 Ⅲ 期临床试验，行业即将迎来收获期。 （二）临床研究趋势 临床研究聚焦于扩大适应症范围与优化给药方式。适应症方面，从罕见病向常见病拓展，肿瘤、心血管疾病、神经退行性疾病成为研究热点；给药方式方面，从静脉注射向皮下注射、局部给药（眼部、中枢神经系统）演进，进一步提升用药便捷性。全球在研小核酸药物超过 300 款，其中 Ⅲ 期临床试验阶段药物约 50 款，预计未来 3-5 年将迎来上市高峰。 小核酸药物行业技术发展趋势 （一）化学修饰技术迭代升级 新一代修饰技术（如 LNA、cEt、LICA）将进一步提升药物的稳定性、靶向性与生物利用度。多修饰位点组合优化成为研发重点，旨在实现 “高活性、低毒性、长半衰期” 的综合目标。 （二）递送系统精准化与多元化 肝脏靶向递送技术将持续优化，GalNAc 偶联技术的修饰效率与靶向特异性将进一步提升；非肝脏靶向递送系统（如中枢神经系统、肺部、肿瘤组织靶向）成为研发热点，有望突破当前适应症局限。此外，智能响应型递送系统（如 pH 敏感、酶敏感载体）将实现药物在病灶部位的精准释放。 （三）适应症拓展与联合治疗 从单基因罕见病向多基因复杂疾病延伸，肿瘤、代谢性疾病、自身免疫性疾病将成为核心战场。联合治疗策略（如小核酸药物与小分子药物、抗体药物、细胞治疗联合）将提升复杂疾病的治疗效果，成为行业发展新方向。 （四）产业化能力提升 规模化合成工艺将不断优化，降低生产成本；质量控制技术将更加精准，实现对微量杂质的有效检测与控制。国内企业将逐步突破上游原材料与设备的进口依赖，构建自主可控的产业化体系。 小核酸药物凭借独特的技术优势与广阔的治疗前景，正引领生物医药行业进入基因调控的新时代。随着技术壁垒的逐步突破与产业链的不断完善，小核酸药物将在更多疾病领域实现临床转化，为患者带来新的治疗希望。 欢迎评论、点赞、收藏和转发！ 有任何喜欢的行业和话题也可以查询行行查。 #优质图文扶持计划#

一、小核酸药物简介及核心技术 1.1、小核酸药物靶标丰富、药效持久、研发效率高 ➢ 小核酸药物定义：小核酸药物是由几十个核苷酸串联而成的短链核酸，按作用机制可分为两类： 以RNA为靶点、通过促进或抑制翻译来调节蛋白质表达，包括ASO（反义寡核苷酸）、siRNA（小干扰 RNA）、miRNA (微小RNA)、saRNA（小激活RNA）等； 以蛋白质为靶点的Aptamer (适配体)，可特异性结合靶蛋白，起到类似抗体的功能。 ➢ 作用机制：RNA疗法的作用机制与传统的小分子或蛋白类药物非常不同，其作用靶点是RNA，作用方式是通过碱基互补配对与mRNA结合，并调控其表达和剪接，或者模拟内源的mRNA，翻译产生有功能的蛋白。 ➢ 小核酸药物优势：提供了更广泛的候选靶点，并且具有更短的开发周期、更好的靶向性和特异性、更持久的药效、更广泛的治疗领域应用等，有望成为继小分子、抗体药物后的第三大药物类型。 1.靶标可及性广。在人类基因组编码蛋白质中，只有约1.5%（对应约2万个蛋白质）能成药，其中只有约10%-15%与疾病相关（占比0.2%，对应约2000-3000个蛋白质）。当前，已获批药物仅能对不到700种人类基因组编码蛋白质产生治疗作用（占比0.05%）。理论上，RNA拥有靶向人类基因组中所有致病基因的潜力，其潜在靶点涵盖与未成药或难成药蛋白质相关的mRNA（占比0.15%）以及非编码RNA（占比70%）。 2.靶向性/特异性强。小核酸药物可高精度、特异性靶向致病基因的mRNA，从上游调控其表达并在单碱基水平实现序列特异性，最大限度减少非疾病相关基因或细胞过程的脱靶效应。而更强的靶向性和特异性恰恰是小核酸药物在疗效和安全性方面的核心优势，因此有望开发出选择性更高、疗效更佳、副作用更小的疗法。 3.研发效率高。由于需要与复杂的蛋白质结构相匹配，而蛋白质在体内可能发生构象变化，故小分子药物早期开发和筛选复杂，其先导化合物发现具备高度偶然性，且分子优化需要大量筛选工作。抗体药物筛选因为涉及动物免疫和人源化等步骤，制备周期较长、批次间差异大。 4.给药间隔长。小核酸药物一旦进入细胞内并结合靶mRNA，能够触发RNA降解或翻译阻断，在靶基因被沉默后，生物体需要时间合成新的mRNA或蛋白质恢复功能，这种细胞基因表达的自然周期使得小核酸药物的作用时间相对更长，其药效通常可以持续数月甚至1年，而长效疗法能显著提升慢病患者依从性，打开潜在临床需求。 1.2.1、小核酸药物设计壁垒 – 序列设计 1.2.2、小核酸药物设计壁垒 – 化学修饰 ➢ 化学修饰：针对小核酸容易被吸收代谢，酶解，造成免疫应答，且难以通过细胞膜结构等，可以通过化学修饰提高小核酸药物的亲和力、稳定性、代谢性质等。常见的主要是骨架修饰的硫代磷酸酯（PS）， 2‘位置的核糖环修饰，甲基，甲氧基乙基和-氟等。 ➢ ASO作为单链核酸分子，分子量小，可以通过自递送细胞内吞进入细胞并直接与mRNA结合，经过结构修饰后在人体内不易被核酸内切酶等物质降解失效。因此主要依靠化学修饰而非递送系统，在多种器官中成药性较好。 骨架修饰：比如硫代磷酸酯（P-S替代 P-O），减少寡核苷酸的亲水性、增加了对核酸酶降解的抵抗力以及增加了其与血浆蛋白结合，进一步增加药物稳定性和半衰期。 核糖修饰：比如对核苷酸戊糖2’-羟基（2’-OH）的修饰，引入甲基、氟、卤素、胺等取代基，能够使siRNA具有更强的抵抗核酸酶水解的性能，增加siRNA在血清中的稳定性。 碱基修饰：比如在尿嘧啶的5位点引入溴（Br）或碘（I），加强腺嘌呤-尿嘧啶（A-U）之间的连接，提高碱基的相互作用，从而增强对靶 mRNA 的效应。 末端修饰：用于调整药代动力学特性，比如引入叶酸、肽和适体可以协助其跨细胞屏障转运，并特异性导向部分细胞类型；引入亲脂性基团，如胆固醇，能加强siRNA的亲脂性，增加其透过细胞膜的能力；附加荧光分子，可以研究其在体内的生物分布和摄取。 1.2.3、小核酸药物设计壁垒 – 递送系统 ➢ 药物递送：目前突破性技术主要为LNP（应用于mRNA）和GalNAc（肝靶向），其余肝外递送技术仍在开发中。 主要技术难点：（1）RNA暴露在血液中容易被血浆和组织中的核酸酶降解，（2）带负电的RNA难以透过细胞膜进入胞内发挥作用，（3）非肝靶向技术有待突破。 ➢ siRNA主要为双链，带有负电荷，主要依赖递送系统进入细胞。 1.3、小核酸工艺开发壁垒 ➢ 小核酸合成：目前主要采用成熟的固相合成技术，（1）自动化程度高。（2）反应流程简便高效且产物质量有保障，可达约50%的产率和90%的纯度。（3）该过程较为灵活，能够进行核酸衍生物规模产生，比如经修饰的单链和双链寡核苷酸、适体和偶联物。（4）规模可以很轻松地从克级扩大到数公斤级，以进行临床和商业化应用。 壁垒：工艺开发、放大和质量控制存在高壁垒，难度高于一般小分子API。前期投入包括小核酸原料药固相合成设备，洁净环境，GMP要求等。 局限性：固相载体树脂成本高昂，化学试剂昂贵（起始原料）消耗量较大（有机溶剂），以及放大生产难度较高。 未来发展：随着液相合成新技术的发展（单批次产量可达数十公斤），液相合成有望成为未来大规模生产的主流选择。 1.4、小核酸技术研发难点总结 ➢ 小核酸的创新与科研转化依旧存在技术难点 稳定性问题：如何进一步优化修饰策略，提高药物的稳定性和成药性，仍是当前研发的重点和难点。 内体逃逸瓶颈：内体的脂质双层可以捕获并保留大约99%的RNA分子，导致药物无法到达目标RNA，从而降低治疗效果并增加毒性。 器官组织特异性：目前主流的GalNAc递送系统只能实现肝脏精准靶向递，肝外递送策略仍在探索。 工艺开发壁垒：扩大规模生产中，原材料和设备的质量、速度和成本等，生产技术的纯度、通量、自动化程度、速度、GMP生产等要求。 不良反应和毒性问题：存在肝损伤、过敏等不良反应，与药物组织靶向性差、非靶标结合及递送成分毒性有关。 二、小核酸药物市场 2.1、小核酸药物发展历程 ➢ 小核酸药物发展历程 （1）技术探索期：90年代，以硫代磷酸为主的化学修饰；然而脱靶性较多，包括补体激活和序列特异性免疫激活；00年代Gapmer技术引入2‘-O-烷基（以及其它修饰）结构，增加核酸酶降解的稳定性。（2）震荡发展期：06年RNAi疗法获得诺贝尔奖；然而药物特性掌握不全以及商业化问题导致小核酸领域进入了震荡发展的阶段。（3）技术突破期：16年以来多款核酸药物获批上市，18年首个siRNA获批，GalNAc递送技术促进各类靶点和疾病的研发，小核酸领域迈入新的快速发展阶段。（4）快速发展期：应用拓展，从罕见病向慢性病延伸，开发各类肝外递送技术。 2.2、小核酸药物市场规模 ➢ 小核酸药物市场规模 根据弗若斯特沙利文， RNAi 疗法全球市场规模由 2018 年的1.2千万美元增加至 2020 年的 3.62 亿美元，CAGR为 449.2%；预计 2030 年将达到 250 亿美元。到 2030 年，RNAi 疗法在常见病及肿瘤领域的市场规模将占总市场规模的 54%。 根据弗若斯特沙利文，中国RNAi疗法的市场规模将由2022年的约4百万美元增至2025年的3亿美元以上，CAGR超300%，预计2030年将达到约30亿美元。“十三五”规划等多项国家政策促进开发生物治疗性疫苗、RNA 干扰药物等，以及《国务院关于促进医药产业健康发展的指导意见》推动广开靶点、精准及新型治疗药物。 2024年，全球小核酸药物市场规模达到52.47亿美元，同比增长18%。 2.3、小核酸全球已上市产品 ➢ 全球已上市的小核酸药物：截至2025年中，全球共获批上市22款，13款ASO药物、7款siRNA药物、2款核酸适配体药物。其中遗传罕见病类目是获批最多的适应症类别，16款小核酸药物是针对遗传罕见病，3款针对眼科疾病，1款针对心血管疾病，1款针对血液肿瘤并发症。 2.4、小核酸在研产品-全球 ➢ 小核酸全球在研热度不断增长： 根据赛柏蓝2025年3月数据，全球在研小核酸管线786条。 2.5、小核酸BD 全球范围内小核酸药物再起风云，进入BD高潮，诺华、AZ、渤健、礼来、辉瑞、罗氏、GSK、赛诺菲等纷纷下注小核酸领域。 与我国药企相关的交易包括，靖因药业与CRISPR近9亿美金共同开发，苏州瑞博与勃林格殷格翰总交易金额超20亿美元，赛诺菲以1.3亿美元预付款引进Arrowhead子公司维亚臻的一个管线的大中华区权益，舶望制药与诺华合作金额超52亿美金等。 三、小核酸药物疾病领域 3.1、杜氏肌营养不良DMD：外显子跳跃治疗持续研发中 ➢ 杜氏肌营养不良症（Duchenne Muscular Dystrophy，DMD）是最常见且最严重的儿童期遗传性肌肉退行性疾病，主要影响男性，从幼儿期肌肉无力随病情进展逐渐丧失行走能力，最终可能累及呼吸肌和心肌。该病由DMD基因突变引起，造成抗肌萎缩蛋白(dystrophin)的缺乏或功能障碍，而抗肌萎缩蛋白是肌肉力量和保护的关键蛋白质 。 市场：全球发病率约4.8/10万人男性，1/3.5-5千人活产男婴，总存活患者约13.63万人；中国发病率约3.3/10万人，总人数约7-8万人。 3.2、脊髓性肌萎缩症SMA：ASO销量较为稳定 ➢ 脊髓性肌萎缩症 (Spinal Muscular Atrophy，SMA)： 是 2 岁以下婴幼儿群体中的头号遗传病杀手，主要表现为全身肌肉萎缩无力，身体逐渐丧失各种运动功能，甚至是呼吸和吞咽，直至死亡。SMA是由运动神经元（ SMN1 ）基因的纯合缺失或功能丧失突变引起的。 市场：全球新生儿中的患病率为 1/6-10千人，美国约有患儿2.5万人, 中国约有患儿1.8-2万人。 ➢Spinraza（nusinersen诺西那生钠）：首个获得FDA批准用于SMA治疗的药物，通过鞘内注射给药。 2016年12月美国上市，开始治疗于3个月内4次注射，之后维持治疗Q4M。每次注射12.5万美元，首年6次注射花费75万美元，后续每年37.5万美元，不包括住院费用。 2019年2月我国上市。2021年纳入医保，价格从70万元降至3万元，按医保平均支付比例70%计算，Spinraza的自付标准为1万/针，年治疗支出降到10万元以下。 ➢ 格局：三足鼎立，整体市场竞争有所加剧。 ➢ 诺华的索伐瑞韦 (Zolgensma)：2019年5月上市，终身仅需一次注射，每年实际支出与Spinraza相当。 ➢ 罗氏的利司扑兰 (Evrysdi)：成本较低、口服溶液剂型对儿童较为友好，是目前唯一的SMA患者可自行用药。 3.3、转甲状腺素蛋白淀粉样变性ATTR：空间较大且增速快，多款siRNA已上市并加强研发 ➢ 转甲状腺素蛋白淀粉样变性（ATTR）：是由转甲状腺素蛋白（TTR）错误折叠，形成淀粉样纤维并沉积于组织器官中，引发系统性退行性疾病。淀粉样沉积可累及周围神经、心脏、肾脏、胃肠道等多个系统，导致器官功能进行性衰竭。可分为心脏受累（CM）、周围神经受累（PM）、以及混合型。 3.4、高血脂：小核酸超长效特质突破庞大人群的代谢慢病领域 ➢ 血脂异常：心血管疾病是全球范围内威胁人类健康的最主要的慢性非传染性疾病。以动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）为主的心血管疾病是中国城乡居民第1位死亡原因，占死因构成的40%以上。而低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C，通常被称为“坏胆固醇”）是ASCVD的重要致病因素。 市场：2018 年全国调查结果显示，≥18岁成人血脂异常总患病率为35.6%，与2015年全国调查的血脂异常患病率相比依然有所上升。 血脂指标：血液中脂类物质的总称，包括甘油三酯、胆固醇、磷脂、游离脂肪酸（FFA）等。相关血脂检测项目包括总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）。其中，LDL-C是调脂治疗的首要干预靶点，LDL-C控制水平应参照ASCVD总体风险。 按照病因分类：1）原发性（遗传性）血脂异常，与多种基因异常有关（比如HeFH杂合子/HoFH纯合型型家族性高胆固醇血症，LDL-C表达过多），有明显的遗传倾向，我国发病率仅约0.13%；2）继发性（获得性）血脂异常，受肥胖、代谢等因素影响，其中高胆固醇血症和混合型血脂异常的患病率约为 8.2%。 四、海外小核酸前沿企业 4.1、siRNA龙头已具备商业化能力，管线丰富 ➢ siRNA药物龙头，具有商业化能力的RNA疗法药企，从罕见病发展至慢病管理，不断升级修饰技术，大力拓展肝外递送 业绩：24年实现营收16.5亿美元（yoy+32.6%）。 2025Q2业绩超预期，包括Vutrisiran ATTR产品增速89%。公司预期25年实现营收，从20.5-22.5亿美元（yoy+26%-39%），上调至26.5-28.0亿美元（yoy+59%-68%）。 商业化：目前产品组合包括4款针对罕见病的siRNA产品，以及一款和Novartis合作针对降血脂的PCSK9的小核酸产品。 4.2、ASO龙头多款上市产品，从合作转向独立商业化 ➢ ASO药物龙头，自营+合作转让授权费，聚焦心脑血管、CNS领域 业绩正从依赖合作转向独立商业化：24年实现营收7.05亿美元（yoy+32.6%），主要来自合作药物的特许权使用费。2025Q2 Tryngolza业绩超预期，公司预期25年实现营收，从7.25-7.5亿美元（yoy+2.8%-6.4%），上调至8.25-8.5亿美元（yoy+17%-21%），现金20亿美金。 5款商业化上市产品： Olezarsen（Tryngolza，FCS）：首个自营销售产品，单25Q2销售1.9千万美金，25H1 2.6千万美元，25Q2超预期推动全年指引上修； Eplontersen（Wainua，ATTR）：和AZ合作，2024年销售额8.5千万美元，贡献2千万美元的特许权使用费收入，25H1实现销售8.4千万美元； Tofersen（Qalsody，SOD1-ALS）：与渤健合作，2024 年全球销售额3.2千万美元； Inotersen（Tegsedi，ATTR）和Volanesorsen（Waylivra，FCS)：欧洲由子公司Akcea销售，2024年合计营收3.4千万美元； Nusinersen（Spinraza，SMA）：授权给渤健，2024年全球销售额16亿美元，为Ionis贡献2.16亿美元特许权使用费，25H1 8.17亿美元，贡献1.02亿美元。 4.3、准商业化siRNA，通过BD或充沛现金 ➢ 聚焦心血管代谢、肺部疾病 2025年9月就核酸药物ARO-SNCA项目达成了全球独家许可及战略合作协议，2亿美元预付款 + 最高20亿美元里程碑付款 + 分级销售分成。 Plozasiran（ARO-APOC3，FCS）公司预计PDUFA 25年11月获批，计划2025年进入商业化。2025年8月中国子公司Visirna维亚臻与赛诺菲达成大中华区授权，包括1.3亿美元首付款 + 2.65亿美元里程碑 + 销售分成，已递交NDA并于2025年1月获得NMPA的突破性疗法认定和优先审评资格。 2024年11月与Sarepta合作，覆盖5款临床阶段和2款临床前管线的7个药物，包括ARO-DUX4（面肩肱型肌肉营养不良症）、ARO-DM1（DMD）、ARO-MMP7（特发性肺纤维化）、 ARO-ATXN2（脊髓小脑共济失调2的神经退行性疾病）、3款CNS（亨廷顿病和2款脊髓小脑共济失调），给予5亿美元预付款 + 3.25亿美元股权投资 + 未来5年2.5亿美元额外付款+3亿美元近期临床入组里程碑 + 额外103亿美元里程碑金额（每个项目17.2亿美元）+ 销售分成。 4.3、Arrowhead：准商业化siRNA，通过BD或充沛现金 ➢ 在研管线 Plozasiran（ARO-APOC3，SHTG）：公司预计3期临床25H2完成入组，26Q4递交NDA，峰值20-30亿美金； Zodasiran/ARO-ANG3（HoFH）：25Q2启动III期临床，公司预计25-26年读出中期数据，有望于27年上市； APOC3-PCSK9（双靶点高脂血）：25年递交欧盟CTA； ARO-INHBE（肥胖 T2DM）：25Q4 1/2a期读出数据； ARO-ALK7（肥胖 T2DM） ：25Q2 1/2a期开始给药； ARO-C3和ARO-CFB（补体介导肾病）：25H2读出I/II期数据； ARO-MAPT（tau AD）和ARO-HTT（亨廷顿病）进入临床， ARO-SCN将于26Q1进临床； ARO-RAGE（哮喘 COPD）和ARO-PNPLA3（MASH）准备2期。 4.4、AOC寡核酸抗体偶联先驱 ➢ 聚焦AOC寡核酸抗体偶联，从神经肌肉罕见病拓展至心脏病精准治疗，AOC 平台实现肝外递送 4.4、Avidity：AOC寡核酸抗体偶联先驱 2025-2026年催化剂梳理 3种罕见肌肉疾病的临床开发项目中处于领先地位，即将进入商业化： Del-zota（杜氏肌营养不良症DMD）：25Q4递交BLA； Del-desiran（强直性肌营养不良DM1）：欧美8万患者；25年7月完成3期HARBOR临床入组，26Q2读出主要终点，26H2递交上市； Del-brax（DUX4 面肩胛肱型肌营养不良症FSHD）：欧美4.5-8.7万患者；25Q2读出TORTITUDE临床数据，启动FORWARD全球3期临床，26Q3读出3期数据，26H2递交BLA。 4.5、miRNA用于IBD ➢ 运用microRNA聚焦炎症性肠病IBD Obefazimod（活动性溃疡性结肠炎）：3期临床ABTECT中8周诱导期治疗取得积极结果，ABTECT-1的临床缓解率为19.3%，ABTECT-2的临床缓解率为13.4%；公司预计26Q2读出保持期数据。克罗恩病2期中，预计26H2读出主要终点。 五、重点公司 悦康药业 ➢ 集新药研发、药品生产和流通销售于一体的医药集团，现有产品包括中药和化药制剂等，覆盖心脑血管、消化系统、抗感染、内分泌以及抗肿瘤等领域，年营业额40~50亿元。 ➢ 小核酸方面具备全自主知识产权的平台技术，管线较为丰富 创新平台：建成完整的靶点发现平台、高通量筛选平台、工艺开发及规模化制备平台、分析质控平台，具备从靶点筛选与确认、序列设计、抗原设计、 药效评价、CMC 小试和中试、临床试验、注册申报到商业化的全链条研发能力。 平台技术：在AI靶点发现、序列优化设计、LNP递送、GalNAc递送、肿瘤靶向技术TLP递送、肝外靶向递送、核苷单体修饰、共加帽等核酸药物底层关键技术上进行了系统布局，获得了一系列关键技术的专利授权，突破国外卡脖子技术，并成功应用到创新药研发管线。 截至2025年中期，LNP递送获得14项专利授权，包括美国专利，获得完全自主知识产权的阳离子脂质，以实现肝外脾脏、肺靶向递送。 GalNac已取得核心专利4项。 肝外靶向技术，从3点突破：不同形式缀合物的偶联技术和分析检测方法、与寡核苷酸的兼容性及开发制备工艺、物生物体内的药代动力学特性和靶向特异性。 研发管线：截至2025年中期，小核酸药物7项，临床阶段2项，最快临床II期，涵盖肿瘤、高血压、高血脂、血栓、减肥和慢性乙肝等；mRNA疫苗5项，FDA IND批准2项，涵盖RSV、VZV、乙肝及肿瘤mRNA等 成都先导 ➢ 主营业务为基于DEL、FBDD/SBDD等平台的小分子及核酸新药的发现与优化，年营业额15亿元。 ➢ 成都先导孵化的子公司成都先衍生物，截至2025年中持有23.20%股权。 LDR2402（AGT siRNA，高血压）：24年11月获批IND，25Q4完成1期临床； Lipisense（ANGPTL4 ASO，高血脂/高血糖）：2023年6月从Lipigon引进拥有大中华区权益，欧洲正在开展患者中的IIa期临床；目前国内I期已完成，公司预计25年进入PCC，26Q2进入IND； LDR005（INHBE，减肥）：GalNAc，国内最快，25Q4拿IND。 ➢ 技术平台：多种核酸递送系统，如GalNAc，C16等，具有自主知识产权，用于潜在的肝靶向及肝外系统靶向等 前沿生物 ➢ 核心产品为抗艾药，2023-2024年总收入1-2亿元。 ➢ 优先推进IgA肾病，潜在临床应用还包括单药或联用的系统性红斑狼疮SLE、狼疮肾炎LN、湿性AMD等。 FB7013（LP或AP）：IND-enabling阶段，进入1期临床，公司预计26年完成2期入组。 FB7011（LP+AP双靶点，预计25H2 IND）和FB7014（LP或AP）处于临床前研究。 ➢ 后续探索适应症拓展潜力 + 肝外递送平台技术 瑞博生物 ➢ 25年4月港股IPO受理 ➢ 递送技术：RiboGalSTAR肝靶向，RiboOncoSTAR多种肿瘤组织靶向性，RiboPepSTAR肝外靶向，包括肾靶、CNS、脂肪、肌肉等。 ➢ 修饰技术：RSC（Ribo Stabilization Chemistry）化学修饰平台，应用于RBD4059等；多靶点药物开发平台；模型驱动的药物研发平台（MIDD）；siRNA序列设计及筛选平台。 ➢ 专利：截至2025年4月，在全球共有458项专利及专利申请，包括229项已授权专利和229项申请中专利，涉及siRNA序列、化学修饰、递送技术、分子结构、联合疗法和临床应用等。 ➢2024年1月，共同开发NASH/MASH，总金额或超20亿美元；25年1月达到首个里程碑。 ➢2023年12月，RBD7022（PCSK9 siRNA，GalNAc）在大中华区权益，获得首付款+里程碑+最高两位数的特许权使用费率，总计超过7亿元人民币。 ➢2025年5月，Pherion合作的前2里程碑已经达到，运用AI大模型辅助siRNA药物开发。 舶望制药 ➢ siRNA平台技术RADS：具有更强活性、持久性和安全性的RNA分子，药物在某些适应症上可以实现临床上一年给药一次的预期效果。 ➢ 管线：产品线涵盖广泛，包括心血管、代谢紊乱、血液、中枢神经系统、肝炎和补体介导的疾病。 BW-01（心血管）：2023年中美澳三地获批临床；2024年1月中国、澳洲1期临床，24H1启动2期临床。 BW-20507（慢性乙肝）：2025年5月，I/IIa期临床亮相于欧洲肝脏研究学会年会（EASL）。已获NMPA突破性疗法认定。 BW-40202（补体介导的罕见病）：临床1期。 BW-20805：中美奥同步申报IND。 其他覆盖LPA、PKK、C3等多个靶点。 ➢ 2024年1月，授予一项I期临床的心血管siRNA项目 + 选择最多两个心血管靶点项目的优先权；舶望获得1.85亿美元的预付款 +里程碑 + 商业分成，总价值超过40亿美元。 BW-00163（AGT，高血压）：2025年6月，进入II期临床并获得里程碑付款。 ➢2025年9月深化合作，授予2个早研分子（sHTG + 混合型血脂异常）中国外权益 + 以及就BW-00112 (ANGPTL3，II期) 优先谈判权；舶望获得1.6亿美元的预付款 + 里程碑和期权付款 + 商业分成，总价值超过52亿美元。诺华已初步意向参与舶望下轮融资。 圣诺医药 ➢ 技术平台： 多肽纳米颗粒(PNP)递送：基于天然可降解的多肽分子，支化组氨酸赖氨酸聚合物（HKP）。在进入细胞后，组氨酸介导的质子化会导致内含体裂解，从而提升内含体逃逸效率，促进 siRNA 释 放到细胞质中的细胞作用位点。 GalAhead（GalNAc 2.0）：可以下调单类基因（mxRNA，小型化RNAi触发器）以及多类基因（muRNA，多单位 RNAi 触发器）。 PDoV-GalNAc肽对接载体：PDoV 是一种由组氨酸-赖氨酸肽序列组成的递送平台，在一个位 置用 GalNac 或其他靶向配体修饰，在其他位置用 1-2个 siRNA 序列通过其正义链的骨架偶联。在进入细胞后，与 PNP 递 送系统相似，PDoV 部分中的组氨酸会在酸性环境中质子化，从而增强 siRNA 的内含体逃逸效率。GalNAc-PDoV 平台也可以同时递送两个siRNA，发挥协同作用。 腾盛博药 石药集团 ➢ 构建先进平台：自主开发国内第一套全自动高通量核酸药物筛选平台；全国唯一一个获工信部支持的小核酸产业化项目 ➢ 突破全球专利：多个底层技术平台申请全球专利 ➢ 产品进度领先：截至25年中报，在研项目10项，管线数量和进度国内领先；3项产品已进入临床阶段，产品覆盖血脂、血压等重大慢性病 ➢ 技术升级探索：实现眼、肺、脂肪、肌肉靶向递送，解锁更广阔适应症 热景生物 热景重要参股公司尧景基因致力于新一代小核酸创新药的开发 ➢ 搭建技术平台：已分别建立了包括靶向肌肉、脂肪、心脏、肾脏和神经系统的专有递送技术平台 ➢ 获得专利授权： ➢ 2025年5月获得“抑制MSTN基因表达的 siRNA及其缀合物和应用”专利授权，该专利为MSTN基因相关的肥胖等疾病提供新的治疗方式 ➢ 已获得“抑制APP基因表达的 siRNA及其缀合物和应用”专利授权，该专利是一项针对阿尔茨海默病治疗的小核酸药物专利 ➢ 布局AI研发：小核酸药物AI设计平台自主开发的siRNA设计平台，包含SuperS核酸药物活性预测集成系统与脱靶风险评估系统，提供药物序列及修饰方式的自动化设计 信立泰药业 ➢ 建立合作关系：信立泰与安龙生物基于ANOG 小核酸药物技术平台合作开发高血压领域的小核酸药物，截至2025年中报处于临床前研发阶段 ➢ 引进药物：GW906（AGT-siRNA）：信立泰通过独家许可从国为医药引进的靶向血管紧张素原（AGT）的 siRNA 药物（1.8亿元首付款及研发里程碑+3.7亿元销售里程碑+净销售额分成）。 ➢ GW906是成都国为生物自主研发的肝靶向配体偶联siRNA药物，通过特异性沉默肝脏血管紧张素原（AGT）mRNA，抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）最上游前体蛋白的合成，从而阻断血管紧张素II的生成路径，实现长效降压效应。该候选药物以原发性高血压为靶向适应症，目前正处于临床1期研究阶段。