Influenza Vaccine, Adjuvanted(Seqirus GmbH)

监管地震：FDA 针对 mRNA-1010 的“拒绝受理”裁定及其核心争议 在 2026 年初的生物医药领域，一场突如其来的监管风暴打破了新冠疫情后市场的短暂宁静。2026 年 2 月 10 日，Moderna 公司（NASDAQ: MRNA）正式对外披露，美国食品药品监督管理局（FDA）下属的生物制品评估与研究中心（CBER）已就其在研季节性流感疫苗 mRNA-1010 的生物制品许可申请（BLA）发出拒绝受理（Refusal-to-File, RTF）信函 。这一决定不仅意味着该疫苗在美国市场的上市进程陷入停滞，更释放出联邦政府在公共卫生政策和疫苗审查标准上发生剧变的强烈信号 。 RTF 信函不同于一般的完整回复函（CRL），它代表 FDA 在初步审查阶段即认为申报资料存在根本性缺陷，甚至不具备进入正式审查程序的资格 。根据历史数据统计，在过去十年中，FDA 每年收到的数千份新药或生物制品申请中，仅有约 4% 会收到此类信函，其罕见程度可见一斑 。更令业界震惊的是，Moderna 为加速此次审查，还消耗了一枚价值不菲的优先审评券（Priority Review Voucher, PRV），而 RTF 决定使得这一战略资产的使用效能降至冰点 。 FDA 做出这一决定的核心理由指向了临床试验的设计逻辑。信函指出，Moderna 提交的关键性 3 期临床试验 P304 缺乏“充分且对照良好”的设计，主要原因在于该试验选择的对照组——一种已上市的标准剂量季节性流感疫苗（如 GSK 的 Fluarix）——被认为未能反映目前美国针对老年人群的“最佳可用护理标准”（Best-Available Standard of Care） 。尽管该疫苗在 50 岁及以上受试者中展现出优于现有标准疫苗的效力，但在监管机构眼中，未能直接对比“最强”疗法已构成程序性瑕疵 。 下表详细梳理了此次 mRNA-1010 BLA 申请遭拒的关键节点：关键时间点事件描述监管性质与后果 2024 年 4 月 Moderna 提交 3 期方案并获得 CBER 书面反馈 确立初步合规共识，允许使用标准剂量作为对照 2024 年 9 月 P304 试验正式启动，招募逾 4 万名受试者 进入大规模临床验证阶段 2025 年 6 月 宣布 3 期试验阳性结果，达到主要有效性终点 获得相对于标准疫苗的优越性证据 2025 年 8 月 预提交会议，CBER 警告对照组分析将是“重大审查问题” 风险预警信号出现，监管重心发生偏移 2026 年 1 月 Moderna 正式提交 BLA，行使优先审评券 寻求在 2026 年底获批上市 2026 年 2 月 3 日 FDA 正式签发拒绝受理（RTF）信函 监管程序实质性中断，不启动科学审查 2026 年 2 月 10 日 Moderna 公开消息，股价随之暴跌 市场信心受挫，引发广泛社会讨论科学基石：mRNA-1010 的临床表现与技术特性分析 在分析监管冲突之前，必须首先审视 mRNA-1010 本身的科学属性。作为 Moderna 流感管线的领头羊，mRNA-1010 是一种四价疫苗，旨在针对世界卫生组织（WHO）推荐的四种季节性流感病毒株，包括甲型流感 H1N1、H3N2 以及乙型流感 Victoria 系和 Yamagata 系 。临床效力数据：P304 试验的深度解构 Moderna 提交的 BLA 主要基于两项大规模 3 期临床研究。其中，P304 研究是一项在 11 个国家开展的、涵盖 40,805 名 50 岁及以上成年人的观察者盲、随机、活性对照试验 。该研究通过病例驱动（case-driven）的方式，直接评估疫苗预防实验室确诊流感病例的能力。 研究结果显示，mRNA-1010 达到了预设的最严苛优越性标准。相对于作为活性对照的标准剂量疫苗，mRNA-1010 的总体相对疫苗效力（rVE）为 26.6% 。在针对不同亚型病毒的保护力分析中，该疫苗同样表现稳健：流感病毒亚型/毒株相对疫苗效力 (rVE)95% 置信区间 (CI)结论总体人群 (≥50岁) 26.6% 16.7% - 35.4% 显著优越性A/H1N1 毒株 29.6% 未披露详细范围 显著优越性A/H3N2 毒株 22.2% 未披露详细范围 显著优越性B/Victoria 系 29.1% 未披露详细范围 显著优越性老年人群 (≥65岁) 27.4% 未披露详细范围 对脆弱群体保护力显著 这些数据表明，从纯粹的公共卫生获益角度看，mRNA-1010 每年可能比现有的标准疫苗额外减少数十万例流感感染 。尤其是在流感病毒快速变异的年份，mRNA 平台能够比传统基于鸡蛋的制造工艺缩短数月的毒株匹配时间，从而提供更具时效性的防护 。技术优势：抗原忠实度与制造速度 mRNA 技术的核心优势在于其合成生物学的本质。传统流感疫苗生产通常需要在受精鸡蛋中培养病毒，这往往会导致所谓的“蛋适应性突变”（Egg-adaptive mutations），使得最终产出的疫苗抗原与循环中的野生型病毒出现偏差 。而 mRNA 疫苗直接将编码病毒血凝素（HA）蛋白的遗传指令注入人体，由受试者自身的细胞合成抗原，从而确保了极高的抗原忠实度 。 此外，mRNA-1010 在针对甲型流感（尤其是 A/H3N2）的保护力上展现出传统疫苗难以企及的优势。H3N2 毒株以其高变异性和高致病性著称，往往是导致老年人住院和死亡的主因。在 P304 试验中，mRNA-1010 对该毒株的免疫原性显著增强，这在科学界被视为流感防控领域的重要里程碑 。安全性与反应原性：一种必要的权衡 然而，更强的免疫反应往往伴随着更高的反应原性。临床数据显示，接种 mRNA-1010 的受试者发生局部和全身性不良反应的频率高于传统疫苗组。不良反应类型mRNA-1010 组发生率传统疫苗对照组发生率临床严重程度注射部位疼痛 70.1% 43.1% 多为轻至中度全身性不良反应 65.8% 48.7% 持续 1-2 天发热 5.6% 1.7% 发生率约为对照组三倍 虽然大多数副作用在 48 小时内即可缓解，且未观察到严重的不良事件（SAE），但在疫苗犹豫和怀疑论盛行的当下，这种副作用特征无疑增加了市场准入的复杂性 。Moderna 表示，已在申请文件中充分披露了这些安全性数据，而 FDA 的 RTF 信函也明确表示其决定并非基于安全性担忧 。监管冲突的焦点：关于“最佳护理标准”对照组的法律与伦理辩论 RTF 决定引发了关于 FDA 监管权威边界的深度法律讨论。Moderna 首席执行官斯特凡内·班塞尔（Stéphane Bancel）多次强调，FDA 的这一立场与其先前的书面指导意见严重背歧 。“最佳护理标准”之争：监管逻辑的迁移 FDA 此次拒绝受理的核心理由是，针对 65 岁以上的老年受试者，Moderna 应当使用美国疾病控制与预防中心（CDC）免疫接种咨询委员会（ACIP）优先推荐的高效力疫苗（如 Fluzone HD、Fluad 或 Flublok）作为对照，而非普通标准剂量疫苗 。 然而，Moderna 的抗辩逻辑同样有力： 书面确认的效力：在 2024 年 4 月的预 3 期咨询中，CBER 曾书面表示：“虽然我们建议您使用 ACIP 优先推荐的疫苗……但我们同意在 3 期研究中使用已获许可的标准剂量疫苗作为对照是可以接受的。” 。 伦理合规性：对于在 65 岁以上人群中使用标准剂量作为对照的伦理疑虑，Moderna 按照 FDA 建议在知情同意书（ICF）中明确告知受试者存在其他优先推荐的疫苗，这一做法此前已获批准 。 法规缺失：美国联邦法规 21 C.F.R. § 314.126 仅要求研究必须是“对照良好的”，但并未在法律条文中明确规定对照组必须是“市场上效果最好的药物” 。程序正义与工业界的焦虑 法律专家杜里特·瑞丝（Dorit Reiss）指出，FDA 这一决策具有高度的随意性。在研究开始前给予“绿灯”，在研究成功结束后通过“拒绝受理”这种极端行政手段直接叫停程序，这在疫苗监管史上极其罕见 。这种做法实质上是在“比赛中途移动球门柱”，极大地破坏了生物医药企业的预期管理和战略规划。 对于工业界而言，如果“最佳护理标准对照”成为所有新药申请的强制性门槛，那么临床试验的成本和风险将呈几何倍数增长。企业不仅要证明新药有效，还要证明其优于目前已知的“最强竞争对手”。在流感疫苗领域，这意味着每一个新型 mRNA 疫苗都必须直接挑战高价、高剂量的传统王牌产品，这无疑会抑制中小企业的创新动力 。政治与政策的交汇：肯尼迪与普拉萨德时代的公共卫生架构重组 此次事件绝非孤立的行政决策，而是美国政府更广泛疫苗政策转型的冰山一角。在卫生与公共服务部（HHS）部长罗伯特·F·肯尼迪（Robert F. Kennedy Jr.）的领导下，美国正在经历一场自 1902 年《生物制品管制法》以来最深刻的疫苗监管制度重塑 。肯尼迪的“彻底改变”：从资助到限制 肯尼迪部长长期以来对 mRNA 技术持公开批评态度，并质疑其在预防呼吸道感染方面的真实效能。2025 年 8 月，HHS 宣布单方面撤销总额约 5 亿美元的 mRNA 疫苗研发资助，受影响的项目包括 Moderna 的禽流感和季节性流感疫苗开发计划 。肯尼迪声称：“数据表明这些疫苗无法有效保护免受上呼吸道感染。”尽管公共卫生学界普遍认为这一断言缺乏可靠的实证支持 。 肯尼迪还提出了一项被其称为“激进背离”的计划，即要求所有新疫苗必须进行纯安慰剂对照的安全性测试。在流感这种已有成熟有效疫苗的领域，强行要求对照组接种安慰剂不仅违背了《赫尔辛基宣言》的伦理原则，更会使受试者暴露在可预防的健康风险中 。维奈·普拉萨德的监管新规：普拉萨德备忘录 作为 FDA 疫苗监管部门（CBER）的新任负责人，维奈·普拉萨德（Vinay Prasad）不仅是该 RTF 信函的签署人，更是这一系列政策调整的执行者 。在 2025 年 11 月流出的一份内部备忘录中，普拉萨德明确提出要废除延用了数十年的“流感疫苗简捷审批流程” 。 下表对比了传统监管框架与普拉萨德框架下的要求差异：审查维度传统监管框架 (Pre-2025)普拉萨德/肯尼迪新规 (Post-2025)产业影响主要终点 允许使用免疫原性桥接 (HAI 滴度) 强制要求病例驱动的相对有效性 (rVE) 研究周期延长 2-3 年对照组要求 已获许可的活性对照 (不限剂量) 强制要求“最佳护理标准”或纯安慰剂 开发成本增加数亿美元受试者规模 数千人规模即可支持上市 动辄 4 万人以上的大规模试验 推高行业准入门槛组合疫苗审批 支持成分递交，共享效力数据 要求各成分必须独立完成所有 3 期验证 创新组合产品上市推迟 普拉萨德的做法引发了十几位前任 FDA 专员的联合署名抗议，他们认为这些改变正在削弱美国应对未来大流行的能力，并可能导致明年冬季出现流感疫苗供应短缺 。市场连锁反应：Moderna 的财务挑战与全球疫苗工业的寒冬 监管决定的宣布在资本市场引发了剧烈震荡。2026 年 2 月 10 日美股盘后，Moderna 股价跌幅一度达到 11%，次日开盘延续跌势，股价滑落至每股 38 美元左右，回到了疫情前的低位水平 。财务指引与 PRV 的战略性损失 Moderna 此前对 2026 年寄予厚望，认为流感疫苗 mRNA-1010 的上市将成为继 COVID-19 疫苗之后的新增长支柱，支持其实现 2028 年现金流平衡的目标 。RTF 裁定不仅延迟了预期的收入贡献，还让公司损失了一枚价值约 1 亿美元的优先审评券（PRV）——即便后续重新提交，该券的优先审评权是否依然有效在程序上仍存疑问 。 分析师指出，Moderna 目前的处境极其尴尬： 研发重心转移：公司已宣布将大幅减少呼吸道疫苗的后期投入，转而将剩余资源倾斜向肿瘤（如黑色素瘤疫苗 mRNA-4157）和罕见病领域，以规避当前极度不稳定的疫苗政策环境 。 资本成本上升：由于监管风险变得不可预测，机构投资者对 Moderna 的估值模型中加入了更高的风险溢价，这使得公司未来融资的难度和成本显著增加 。对同行的“寒蝉效应”：辉瑞与其他开发者 Moderna 的遭遇在疫苗界产生了强烈的寒蝉效应。辉瑞（Pfizer）及其合作伙伴 BioNTech 目前也有一款在研的 mRNA 流感疫苗处于 3 期临床后期 。由于两家公司的试验设计在很大程度上具有相似性，市场普遍猜测辉瑞是否也会遭遇类似的 RTF 对待 。 这种政策上的不确定性正在改变全球生物技术产业的资本流向。多家原本计划在美国建立流感疫苗生产线的跨国药企已开始评估将工厂迁往欧洲或亚太地区的可能性，以确保其研发成果能够在一个相对理性且可预测的监管环境中转化为商业产品 。国际视野：全球监管差异下的地缘生物医药格局 与美国境内的监管僵局形成鲜明对比的是，mRNA-1010 在其他主要国际市场的审批进展目前依然保持正常。Moderna 已宣布，其 BLA 已被欧盟（EMA）、加拿大卫生部（Health Canada）和澳大利亚治疗用品管理局（TGA）正式接受并启动审查 。欧洲与澳洲的“实用主义”审查 欧洲药品管理局（EMA）和澳大利亚 TGA 在评估流感疫苗时，更倾向于综合权衡疫苗的制造灵活性、毒株匹配度以及群体免疫获益。相比于美国突如其来的“最佳标准”强制要求，这些地区的监管机构更认同 Moderna 提供的免疫原性优越性数据 。 下表概括了 mRNA-1010 在全球各主要地区的准入状态：监管机构当前状态预期获批时间关键评审考量美国 FDA拒绝受理 (RTF)无限期推迟 对照组设计不符合“最佳标准”欧盟 EMA 已接受审查 2026 年底/2027 年初 注重制造速度与跨毒株保护力加拿大卫生部 已接受审查 2026 年底/2027 年初 强调预防流感相关的住院获益澳洲 TGA 已接受审查 2027 年初 应对南半球流感季节的灵活性生物医药资产的“监管套利” 如果这种监管分化持续下去，全球生物医药产业可能会出现一种奇特的“监管套利”现象。美国虽然是全球最大的医药市场，但极端的准入门槛和政治化干扰可能促使创新药企首先在欧洲或亚洲市场推出新一代技术产品。这不仅意味着美国民众可能无法第一时间享受到更有效的疫苗保护，也可能削弱美国在全球生物医学研究中的领导地位 。产业前瞻：在不确定性中重塑 mRNA 技术的未来路径 尽管 Moderna 遭到了阶段性的挫折，但 mRNA 技术在呼吸道疾病预防中的科学地位并未被完全否定。当前的关键在于，企业如何在高压政治与科学严谨性之间寻找平衡。组合疫苗（Combo Vaccines）的曲折之路 mRNA 技术的终极商业愿景是“一年一针”，即同时涵盖流感、新冠（COVID-19）和呼吸道合胞病毒（RSV）的组合疫苗 。Moderna 的组合疫苗候选物 mRNA-1083 此前已因 FDA 要求更多的独立成分效力数据而被撤回 。 现在的监管逻辑意味着，即使 mRNA-1083 的新冠成分极为优秀，如果其流感成分在对照组设计上被认为“不够先进”，整个组合产品都将无法上市 。这实际上迫使企业不得不拆分管线，进行更多重复性的大规模临床试验，极大地推迟了这种高度便利性产品的问世 。应对策略：Type A 会议与可能的妥协 Moderna 已向 FDA 申请召开紧急的 Type A 会议，旨在理解“前进的路径” 。 可能的解决方案包括： 追加桥接试验：Moderna 可能会被要求在 2026 年冬季开展一项针对高剂量疫苗的头对头非劣效性研究。虽然这会耗费额外资金，但至少能保住其申报资格 。 重新定义受试人群：如果 FDA 坚持认为老年人对照组有问题，Moderna 可能会尝试先寻求 18-50 岁人群的审批，因为这一年龄组并无“高剂量”优先推荐的顾虑 。 法律诉讼：虽然极少有药企选择直接起诉 FDA，但在当前这种规则被认为“随意更改”的情况下，Moderna 可能会通过法律途径质疑 FDA RTF 决定的正当性 。结论与专家建议 综上所述，FDA 拒绝受理 Moderna mRNA-1010 的上市申请，标志着美国疫苗监管进入了一个极度严苛且具有浓厚政治色彩的新阶段。从纯粹的技术指标看，mRNA-1010 是一款相对于现有标准剂量疫苗具有显著提升的优秀产品；但从监管程序看，它不幸成为了联邦政府收紧疫苗管控、打压 mRNA 技术的“首个牺牲品”。 对于生物医药领域的同行和投资者，本报告提出以下三点核心建议： 重新审视对照组策略：未来的所有疫苗临床试验设计，必须将“最佳可用护理标准”纳入核心考量，即使这在伦理和招募上极具挑战。 分散地理监管风险：在推进美国境内 BLA 的同时，应平行加速欧洲和亚太地区的申报流程，以对冲单一市场监管巨变带来的毁灭性影响。 强化真实世界证据（RWE）积累：由于前瞻性临床试验的审批门槛不断提高，企业应更注重在已获批国家积累大规模真实世界数据，作为说服后续监管机构的补充弹药。 在这场科学与权力的博弈中，mRNA 技术的未来依旧光明，但通往终点的道路已变得异常崎岖。Moderna 的遭遇不仅是一家公司的挫折，更是整个公共卫生体系在面对科学创新与政治质疑时的一次深刻阵痛。 本报告基于 2026 年初已披露的监管文件、公司声明及市场分析，旨在为生物医药专业人士提供中立、深度且具前瞻性的决策参考。

Caught in the crossfire of the US's tumultuous and controversial vaccine policy overhaul, Moderna is the latest drugmaker stunned by a negative decision from the FDA that seemed to contradict earlier feedback. The biotech said Tuesday it received a refusal-to-file (RTF) letter from the FDA's Center for Biologics Evaluation and Research (CBER) after using a priority review voucher to speed along its regulatory filing for mRNA-based influenza vaccine candidate mRNA-1010, submitted in January.The letter, signed by CBER Director Vinay Prasad, did not identify any issues with mRNA-1010's safety or efficacy. Instead, the FDA's decision not to review the vaccine's application was based on the company's use of a licensed seasonal flu vaccine comparator in clinical studies. "It should not be controversial to conduct a comprehensive review of a flu vaccine submission that uses an FDA-approved vaccine as a comparator in a study that was discussed and agreed on with CBER prior to starting," Moderna CEO Stéphane Bancel said in a company release.According to Moderna, the letter cited the lack of an "adequate and well-controlled" study with a comparator arm that "does not reflect the best-available standard of care." However, the biotech argued that the RTF letter was "inconsistent with previous written communications from CBER," pointing to feedback it received on its Phase III study protocol.In an April 2024 note, CBER wrote that "it would be acceptable to use a licensed standard dose influenza vaccine as the comparator," though it recommended the drugmaker instead use a vaccine recommended for adults ages 65 and up by the Centers for Disease Control and Prevention's Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP), such as Fluzone HD, Fluad or Flublok. The agency concluded that if Moderna proceeded "with using a standard dose influenza vaccine comparator in participants ≥65 years of age, we agree with your plan to include statements in the Informed Consent Form." According to the drugmaker, CBER did not flag any issues with the study protocol before it was launched in September 2024 — but did so after the Phase III efficacy trial had finished and met its agreed-upon primary endpoints. In the study, which recruited 40,817 participants aged 50 and older, mRNA-1010 achieved a relative vaccine efficacy against influenza illness of 26.6% compared to Fluarix, a flu shot marketed by GSK.Following a pre-submission meeting with CBER in August 2025, Moderna said the agency requested that supportive analyses on the comparator be included in the submission, noting that it would be a "significant issue during review of your BLA." The drugmaker did so, and also shared data from a separate Phase III trial that evaluated mRNA-1010's safety and immunogenicity against a licensed high-dose influenza vaccine. In that trial, the mRNA shot demonstrated superior seroconversion rates and geometric mean titre ratios against all strains included in the vaccine."At no time in the pre-submission written feedback or meeting did CBER indicate that it would refuse to review the file," Moderna said. It has requested a Type A meeting with CBER "to understand the basis for the RTF letter." The drugmaker noted that regulators in the EU, Canada and Australia have all accepted its mRNA-1010 application for review, and more global submissions are expected this year. Vaccines in the crosshairs The RTF letter is the latest setback for Moderna since the US began reworking its vaccine policies under the direction of Health and Human Services (HHS) Secretary Robert F. Kennedy Jr., who has shepherded stricter vaccine development guidelines and an overhaul of the CDC's childhood vaccine schedule (see – ViewPoints: 'It's only going to get worse' — Offit's 2026 vaccine outlook).Amidst the flurry of changes in the past year, mRNA technology in particular has come under fire. In August, HHS cancelled funding for 22 mRNA vaccine programmes, including Moderna's experimental mRNA-based bird flu jab. At the time, Kennedy said the wind-down of agency support for the technology was because "the data show these vaccines fail to protect effectively against upper respiratory infections like COVID and flu," though he did not provide any data to support his claim.Increased scrutiny on mRNA-based vaccines also prompted Moderna last year to withdraw its FDA application for mRNA-1083, a combination influenza/COVID-19 candidate, based on a request for additional Phase III flu efficacy data. The biotech had planned to submit a filing for the combo vaccine once the review for mRNA-1010 was under way. Fellow vaccine developer Pfizer also has an mRNA flu shot in late-stage development, though it's unclear whether it will also be hit with an RTF letter. In a Phase III trial, the pharma's jab demonstrated superiority over Fluzone on the study's primary endpoint of relative efficacy.FDA about-faceOutside of the vaccine landscape, other drugmakers have raised concerns with unexpected FDA rejections on products that succeeded in pivotal testing. Most recently, Regenxbio's Hunter syndrome gene therapy received a complete response letter (CRL), though the company asserted on Monday that it had addressed all issues raised "through the submission of additional data and responses to numerous information requests."Regenxbio and Moderna are part of a growing cohort of companies who have called out inconsistent feedback from the FDA.Sanofi's tolebrutinib was rebuffed by the FDA late last year in what it called a "significant and meaningful change in direction from the feedback the agency previously provided." Similarly, Corcept Therapeutics' relacorilant was rejected in December in what the company called a "surprise and disappointment" in the face of a pivotal trial that had met its primary endpoint.For a breakdown on other high-profile rejections from the agency last year — including those handed down to Ultragenyx Pharmaceuticals, Capricor Therapeutics, Atara Biotherapeutics and Replimune — see Vital Signs: The FDA's 2025 report card.