Influenza Vaccine, Adjuvanted(Seqirus GmbH)

最近最冤枉的拒批或许是Moderna的流感疫苗。 2月11日，Moderna宣布了公司mRNA流感疫苗mRNA-1010遭到FDA拒绝批准的消息，一石激起千层浪，虽说公司表示这次拒批不会对2026年的财务指引造成影响，市场反应可做不了假，公司股价在当日夜间的盘后交易跌去了8.88%。 Moderna这次显然觉得自己很冤枉，是真的急了，指名道姓说RTF是CBER中心主任Prasad签署，这次声明的措辞异常尖锐，公司还把FDA的RTF信直接公开了。 24年没意见 这次的案例其实和之前RP1的有点类似，都是“前朝的剑斩不了本朝的官”，“不是我沟通设计的临床，直接不认”，以前的临床在2024年4月的三期临床试验前咨询中与FDA沟通后设计的，当时FDA还不是现在的特朗普班子。 当时FDA给出的指导意见是，一方面认可在三期研究中使用已上市标准剂量流感疫苗作对照可行；另一方面建议针对65岁以上参与者，使用免疫规划咨询委员会（ACIP）优先推荐用于老年人的高剂量疫苗（如Fluzone HD、Fluad或Flublok）作为对照，因为Moderna疫苗与这类优先推荐疫苗比较的有效性数据，有助于ACIP为其在老年人群中使用提供推荐依据。同时，CBER也表示若Moderna坚持对≥65岁参与者用标准剂量流感疫苗作对照，同意其在知情同意书中加入相关声明的计划。 2024年4月提交方案后，直至2024年9月研究启动前的这段时间里，CBER没有对三期试验的充分性提出任何异议，也没有给出临床搁置意见。 25年有意见 2025年以后，前FDA官员纷纷离职，新来的特朗普班子对于疫苗的态度可不好，还对对照组有高要求，不过按理来说，mRNA-1010有和已上市疫苗的对照组，还有已上市疫苗高剂量组做对照作为支持数据，问题大概不大？ 2025年8月，mRNA-1010成功完成三期效力试验，且达到所有预设主要终点。在此情况下，Moderna与CBER举行提交前会议，为正式提交生物制品许可申请（BLA）做准备。 CBER在书面反馈中要求在提交材料里包含关于对照组的支持性分析，并强调这些数据是审查BLA时的重要问题。这表明CBER希望看到更详细、深入的数据来支撑Moderna的申请，以确保疫苗的有效性和安全性等方面有充分依据。 Moderna也照做了，按照CBER要求，他们在提交材料中提供了额外分析，包括来自另一项将mRNA-1010与已上市高剂量流感疫苗进行比较的三期试验数据，积极配合CBER的审查要求。 这个时间点完全没有看到被拒批的迹象。 但是之后出具的RTF可完全不是这个说法。 RTF表示，选择已获批的标准剂量季节性流感疫苗作为对照是拒绝启动审查Moderna申请的唯一原因。具体而言，该函件指出，缺乏一项“充分且良好对照”的研究，其对照组“未能反映当前最佳治疗标准”。 当时24年FDA给的A，B方案，A方案标准剂量做对比是Moderna推动上市的关键实验，B方案有落实，作为支持性数据支持mRNA-1010上市。A权重更高。而现在FDA的潜台词或许是B权重得更高……？ 不过，这样的回复仍然有些迷惑，因为实际上没给Moderna指点通往上市的途径，那现在Moderna表示要召开A类会议去问了，要不让FDA翻译翻译“什么叫做对照组未能‘反映当前最佳治疗标准’”？ 参考来源： https://feeds.issuerdirect.com/news-release.html?newsid=7346090610333866&symbol=MRNA https://static.modernatx.com/pm/6cef78f8-8dad-4fc9-83d5-d2fbb7cff867/38ab7558-636c-40d1-b49a-c8f51a7afa1a/38ab7558-636c-40d1-b49a-c8f51a7afa1a_viewable_rendition__v.pdf

监管地震：FDA 针对 mRNA-1010 的“拒绝受理”裁定及其核心争议 在 2026 年初的生物医药领域，一场突如其来的监管风暴打破了新冠疫情后市场的短暂宁静。2026 年 2 月 10 日，Moderna 公司（NASDAQ: MRNA）正式对外披露，美国食品药品监督管理局（FDA）下属的生物制品评估与研究中心（CBER）已就其在研季节性流感疫苗 mRNA-1010 的生物制品许可申请（BLA）发出拒绝受理（Refusal-to-File, RTF）信函 。这一决定不仅意味着该疫苗在美国市场的上市进程陷入停滞，更释放出联邦政府在公共卫生政策和疫苗审查标准上发生剧变的强烈信号 。 RTF 信函不同于一般的完整回复函（CRL），它代表 FDA 在初步审查阶段即认为申报资料存在根本性缺陷，甚至不具备进入正式审查程序的资格 。根据历史数据统计，在过去十年中，FDA 每年收到的数千份新药或生物制品申请中，仅有约 4% 会收到此类信函，其罕见程度可见一斑 。更令业界震惊的是，Moderna 为加速此次审查，还消耗了一枚价值不菲的优先审评券（Priority Review Voucher, PRV），而 RTF 决定使得这一战略资产的使用效能降至冰点 。 FDA 做出这一决定的核心理由指向了临床试验的设计逻辑。信函指出，Moderna 提交的关键性 3 期临床试验 P304 缺乏“充分且对照良好”的设计，主要原因在于该试验选择的对照组——一种已上市的标准剂量季节性流感疫苗（如 GSK 的 Fluarix）——被认为未能反映目前美国针对老年人群的“最佳可用护理标准”（Best-Available Standard of Care） 。尽管该疫苗在 50 岁及以上受试者中展现出优于现有标准疫苗的效力，但在监管机构眼中，未能直接对比“最强”疗法已构成程序性瑕疵 。 下表详细梳理了此次 mRNA-1010 BLA 申请遭拒的关键节点：关键时间点事件描述监管性质与后果 2024 年 4 月 Moderna 提交 3 期方案并获得 CBER 书面反馈 确立初步合规共识，允许使用标准剂量作为对照 2024 年 9 月 P304 试验正式启动，招募逾 4 万名受试者 进入大规模临床验证阶段 2025 年 6 月 宣布 3 期试验阳性结果，达到主要有效性终点 获得相对于标准疫苗的优越性证据 2025 年 8 月 预提交会议，CBER 警告对照组分析将是“重大审查问题” 风险预警信号出现，监管重心发生偏移 2026 年 1 月 Moderna 正式提交 BLA，行使优先审评券 寻求在 2026 年底获批上市 2026 年 2 月 3 日 FDA 正式签发拒绝受理（RTF）信函 监管程序实质性中断，不启动科学审查 2026 年 2 月 10 日 Moderna 公开消息，股价随之暴跌 市场信心受挫，引发广泛社会讨论科学基石：mRNA-1010 的临床表现与技术特性分析 在分析监管冲突之前，必须首先审视 mRNA-1010 本身的科学属性。作为 Moderna 流感管线的领头羊，mRNA-1010 是一种四价疫苗，旨在针对世界卫生组织（WHO）推荐的四种季节性流感病毒株，包括甲型流感 H1N1、H3N2 以及乙型流感 Victoria 系和 Yamagata 系 。临床效力数据：P304 试验的深度解构 Moderna 提交的 BLA 主要基于两项大规模 3 期临床研究。其中，P304 研究是一项在 11 个国家开展的、涵盖 40,805 名 50 岁及以上成年人的观察者盲、随机、活性对照试验 。该研究通过病例驱动（case-driven）的方式，直接评估疫苗预防实验室确诊流感病例的能力。 研究结果显示，mRNA-1010 达到了预设的最严苛优越性标准。相对于作为活性对照的标准剂量疫苗，mRNA-1010 的总体相对疫苗效力（rVE）为 26.6% 。在针对不同亚型病毒的保护力分析中，该疫苗同样表现稳健：流感病毒亚型/毒株相对疫苗效力 (rVE)95% 置信区间 (CI)结论总体人群 (≥50岁) 26.6% 16.7% - 35.4% 显著优越性A/H1N1 毒株 29.6% 未披露详细范围 显著优越性A/H3N2 毒株 22.2% 未披露详细范围 显著优越性B/Victoria 系 29.1% 未披露详细范围 显著优越性老年人群 (≥65岁) 27.4% 未披露详细范围 对脆弱群体保护力显著 这些数据表明，从纯粹的公共卫生获益角度看，mRNA-1010 每年可能比现有的标准疫苗额外减少数十万例流感感染 。尤其是在流感病毒快速变异的年份，mRNA 平台能够比传统基于鸡蛋的制造工艺缩短数月的毒株匹配时间，从而提供更具时效性的防护 。技术优势：抗原忠实度与制造速度 mRNA 技术的核心优势在于其合成生物学的本质。传统流感疫苗生产通常需要在受精鸡蛋中培养病毒，这往往会导致所谓的“蛋适应性突变”（Egg-adaptive mutations），使得最终产出的疫苗抗原与循环中的野生型病毒出现偏差 。而 mRNA 疫苗直接将编码病毒血凝素（HA）蛋白的遗传指令注入人体，由受试者自身的细胞合成抗原，从而确保了极高的抗原忠实度 。 此外，mRNA-1010 在针对甲型流感（尤其是 A/H3N2）的保护力上展现出传统疫苗难以企及的优势。H3N2 毒株以其高变异性和高致病性著称，往往是导致老年人住院和死亡的主因。在 P304 试验中，mRNA-1010 对该毒株的免疫原性显著增强，这在科学界被视为流感防控领域的重要里程碑 。安全性与反应原性：一种必要的权衡 然而，更强的免疫反应往往伴随着更高的反应原性。临床数据显示，接种 mRNA-1010 的受试者发生局部和全身性不良反应的频率高于传统疫苗组。不良反应类型mRNA-1010 组发生率传统疫苗对照组发生率临床严重程度注射部位疼痛 70.1% 43.1% 多为轻至中度全身性不良反应 65.8% 48.7% 持续 1-2 天发热 5.6% 1.7% 发生率约为对照组三倍 虽然大多数副作用在 48 小时内即可缓解，且未观察到严重的不良事件（SAE），但在疫苗犹豫和怀疑论盛行的当下，这种副作用特征无疑增加了市场准入的复杂性 。Moderna 表示，已在申请文件中充分披露了这些安全性数据，而 FDA 的 RTF 信函也明确表示其决定并非基于安全性担忧 。监管冲突的焦点：关于“最佳护理标准”对照组的法律与伦理辩论 RTF 决定引发了关于 FDA 监管权威边界的深度法律讨论。Moderna 首席执行官斯特凡内·班塞尔（Stéphane Bancel）多次强调，FDA 的这一立场与其先前的书面指导意见严重背歧 。“最佳护理标准”之争：监管逻辑的迁移 FDA 此次拒绝受理的核心理由是，针对 65 岁以上的老年受试者，Moderna 应当使用美国疾病控制与预防中心（CDC）免疫接种咨询委员会（ACIP）优先推荐的高效力疫苗（如 Fluzone HD、Fluad 或 Flublok）作为对照，而非普通标准剂量疫苗 。 然而，Moderna 的抗辩逻辑同样有力： 书面确认的效力：在 2024 年 4 月的预 3 期咨询中，CBER 曾书面表示：“虽然我们建议您使用 ACIP 优先推荐的疫苗……但我们同意在 3 期研究中使用已获许可的标准剂量疫苗作为对照是可以接受的。” 。 伦理合规性：对于在 65 岁以上人群中使用标准剂量作为对照的伦理疑虑，Moderna 按照 FDA 建议在知情同意书（ICF）中明确告知受试者存在其他优先推荐的疫苗，这一做法此前已获批准 。 法规缺失：美国联邦法规 21 C.F.R. § 314.126 仅要求研究必须是“对照良好的”，但并未在法律条文中明确规定对照组必须是“市场上效果最好的药物” 。程序正义与工业界的焦虑 法律专家杜里特·瑞丝（Dorit Reiss）指出，FDA 这一决策具有高度的随意性。在研究开始前给予“绿灯”，在研究成功结束后通过“拒绝受理”这种极端行政手段直接叫停程序，这在疫苗监管史上极其罕见 。这种做法实质上是在“比赛中途移动球门柱”，极大地破坏了生物医药企业的预期管理和战略规划。 对于工业界而言，如果“最佳护理标准对照”成为所有新药申请的强制性门槛，那么临床试验的成本和风险将呈几何倍数增长。企业不仅要证明新药有效，还要证明其优于目前已知的“最强竞争对手”。在流感疫苗领域，这意味着每一个新型 mRNA 疫苗都必须直接挑战高价、高剂量的传统王牌产品，这无疑会抑制中小企业的创新动力 。政治与政策的交汇：肯尼迪与普拉萨德时代的公共卫生架构重组 此次事件绝非孤立的行政决策，而是美国政府更广泛疫苗政策转型的冰山一角。在卫生与公共服务部（HHS）部长罗伯特·F·肯尼迪（Robert F. Kennedy Jr.）的领导下，美国正在经历一场自 1902 年《生物制品管制法》以来最深刻的疫苗监管制度重塑 。肯尼迪的“彻底改变”：从资助到限制 肯尼迪部长长期以来对 mRNA 技术持公开批评态度，并质疑其在预防呼吸道感染方面的真实效能。2025 年 8 月，HHS 宣布单方面撤销总额约 5 亿美元的 mRNA 疫苗研发资助，受影响的项目包括 Moderna 的禽流感和季节性流感疫苗开发计划 。肯尼迪声称：“数据表明这些疫苗无法有效保护免受上呼吸道感染。”尽管公共卫生学界普遍认为这一断言缺乏可靠的实证支持 。 肯尼迪还提出了一项被其称为“激进背离”的计划，即要求所有新疫苗必须进行纯安慰剂对照的安全性测试。在流感这种已有成熟有效疫苗的领域，强行要求对照组接种安慰剂不仅违背了《赫尔辛基宣言》的伦理原则，更会使受试者暴露在可预防的健康风险中 。维奈·普拉萨德的监管新规：普拉萨德备忘录 作为 FDA 疫苗监管部门（CBER）的新任负责人，维奈·普拉萨德（Vinay Prasad）不仅是该 RTF 信函的签署人，更是这一系列政策调整的执行者 。在 2025 年 11 月流出的一份内部备忘录中，普拉萨德明确提出要废除延用了数十年的“流感疫苗简捷审批流程” 。 下表对比了传统监管框架与普拉萨德框架下的要求差异：审查维度传统监管框架 (Pre-2025)普拉萨德/肯尼迪新规 (Post-2025)产业影响主要终点 允许使用免疫原性桥接 (HAI 滴度) 强制要求病例驱动的相对有效性 (rVE) 研究周期延长 2-3 年对照组要求 已获许可的活性对照 (不限剂量) 强制要求“最佳护理标准”或纯安慰剂 开发成本增加数亿美元受试者规模 数千人规模即可支持上市 动辄 4 万人以上的大规模试验 推高行业准入门槛组合疫苗审批 支持成分递交，共享效力数据 要求各成分必须独立完成所有 3 期验证 创新组合产品上市推迟 普拉萨德的做法引发了十几位前任 FDA 专员的联合署名抗议，他们认为这些改变正在削弱美国应对未来大流行的能力，并可能导致明年冬季出现流感疫苗供应短缺 。市场连锁反应：Moderna 的财务挑战与全球疫苗工业的寒冬 监管决定的宣布在资本市场引发了剧烈震荡。2026 年 2 月 10 日美股盘后，Moderna 股价跌幅一度达到 11%，次日开盘延续跌势，股价滑落至每股 38 美元左右，回到了疫情前的低位水平 。财务指引与 PRV 的战略性损失 Moderna 此前对 2026 年寄予厚望，认为流感疫苗 mRNA-1010 的上市将成为继 COVID-19 疫苗之后的新增长支柱，支持其实现 2028 年现金流平衡的目标 。RTF 裁定不仅延迟了预期的收入贡献，还让公司损失了一枚价值约 1 亿美元的优先审评券（PRV）——即便后续重新提交，该券的优先审评权是否依然有效在程序上仍存疑问 。 分析师指出，Moderna 目前的处境极其尴尬： 研发重心转移：公司已宣布将大幅减少呼吸道疫苗的后期投入，转而将剩余资源倾斜向肿瘤（如黑色素瘤疫苗 mRNA-4157）和罕见病领域，以规避当前极度不稳定的疫苗政策环境 。 资本成本上升：由于监管风险变得不可预测，机构投资者对 Moderna 的估值模型中加入了更高的风险溢价，这使得公司未来融资的难度和成本显著增加 。对同行的“寒蝉效应”：辉瑞与其他开发者 Moderna 的遭遇在疫苗界产生了强烈的寒蝉效应。辉瑞（Pfizer）及其合作伙伴 BioNTech 目前也有一款在研的 mRNA 流感疫苗处于 3 期临床后期 。由于两家公司的试验设计在很大程度上具有相似性，市场普遍猜测辉瑞是否也会遭遇类似的 RTF 对待 。 这种政策上的不确定性正在改变全球生物技术产业的资本流向。多家原本计划在美国建立流感疫苗生产线的跨国药企已开始评估将工厂迁往欧洲或亚太地区的可能性，以确保其研发成果能够在一个相对理性且可预测的监管环境中转化为商业产品 。国际视野：全球监管差异下的地缘生物医药格局 与美国境内的监管僵局形成鲜明对比的是，mRNA-1010 在其他主要国际市场的审批进展目前依然保持正常。Moderna 已宣布，其 BLA 已被欧盟（EMA）、加拿大卫生部（Health Canada）和澳大利亚治疗用品管理局（TGA）正式接受并启动审查 。欧洲与澳洲的“实用主义”审查 欧洲药品管理局（EMA）和澳大利亚 TGA 在评估流感疫苗时，更倾向于综合权衡疫苗的制造灵活性、毒株匹配度以及群体免疫获益。相比于美国突如其来的“最佳标准”强制要求，这些地区的监管机构更认同 Moderna 提供的免疫原性优越性数据 。 下表概括了 mRNA-1010 在全球各主要地区的准入状态：监管机构当前状态预期获批时间关键评审考量美国 FDA拒绝受理 (RTF)无限期推迟 对照组设计不符合“最佳标准”欧盟 EMA 已接受审查 2026 年底/2027 年初 注重制造速度与跨毒株保护力加拿大卫生部 已接受审查 2026 年底/2027 年初 强调预防流感相关的住院获益澳洲 TGA 已接受审查 2027 年初 应对南半球流感季节的灵活性生物医药资产的“监管套利” 如果这种监管分化持续下去，全球生物医药产业可能会出现一种奇特的“监管套利”现象。美国虽然是全球最大的医药市场，但极端的准入门槛和政治化干扰可能促使创新药企首先在欧洲或亚洲市场推出新一代技术产品。这不仅意味着美国民众可能无法第一时间享受到更有效的疫苗保护，也可能削弱美国在全球生物医学研究中的领导地位 。产业前瞻：在不确定性中重塑 mRNA 技术的未来路径 尽管 Moderna 遭到了阶段性的挫折，但 mRNA 技术在呼吸道疾病预防中的科学地位并未被完全否定。当前的关键在于，企业如何在高压政治与科学严谨性之间寻找平衡。组合疫苗（Combo Vaccines）的曲折之路 mRNA 技术的终极商业愿景是“一年一针”，即同时涵盖流感、新冠（COVID-19）和呼吸道合胞病毒（RSV）的组合疫苗 。Moderna 的组合疫苗候选物 mRNA-1083 此前已因 FDA 要求更多的独立成分效力数据而被撤回 。 现在的监管逻辑意味着，即使 mRNA-1083 的新冠成分极为优秀，如果其流感成分在对照组设计上被认为“不够先进”，整个组合产品都将无法上市 。这实际上迫使企业不得不拆分管线，进行更多重复性的大规模临床试验，极大地推迟了这种高度便利性产品的问世 。应对策略：Type A 会议与可能的妥协 Moderna 已向 FDA 申请召开紧急的 Type A 会议，旨在理解“前进的路径” 。 可能的解决方案包括： 追加桥接试验：Moderna 可能会被要求在 2026 年冬季开展一项针对高剂量疫苗的头对头非劣效性研究。虽然这会耗费额外资金，但至少能保住其申报资格 。 重新定义受试人群：如果 FDA 坚持认为老年人对照组有问题，Moderna 可能会尝试先寻求 18-50 岁人群的审批，因为这一年龄组并无“高剂量”优先推荐的顾虑 。 法律诉讼：虽然极少有药企选择直接起诉 FDA，但在当前这种规则被认为“随意更改”的情况下，Moderna 可能会通过法律途径质疑 FDA RTF 决定的正当性 。结论与专家建议 综上所述，FDA 拒绝受理 Moderna mRNA-1010 的上市申请，标志着美国疫苗监管进入了一个极度严苛且具有浓厚政治色彩的新阶段。从纯粹的技术指标看，mRNA-1010 是一款相对于现有标准剂量疫苗具有显著提升的优秀产品；但从监管程序看，它不幸成为了联邦政府收紧疫苗管控、打压 mRNA 技术的“首个牺牲品”。 对于生物医药领域的同行和投资者，本报告提出以下三点核心建议： 重新审视对照组策略：未来的所有疫苗临床试验设计，必须将“最佳可用护理标准”纳入核心考量，即使这在伦理和招募上极具挑战。 分散地理监管风险：在推进美国境内 BLA 的同时，应平行加速欧洲和亚太地区的申报流程，以对冲单一市场监管巨变带来的毁灭性影响。 强化真实世界证据（RWE）积累：由于前瞻性临床试验的审批门槛不断提高，企业应更注重在已获批国家积累大规模真实世界数据，作为说服后续监管机构的补充弹药。 在这场科学与权力的博弈中，mRNA 技术的未来依旧光明，但通往终点的道路已变得异常崎岖。Moderna 的遭遇不仅是一家公司的挫折，更是整个公共卫生体系在面对科学创新与政治质疑时的一次深刻阵痛。 本报告基于 2026 年初已披露的监管文件、公司声明及市场分析，旨在为生物医药专业人士提供中立、深度且具前瞻性的决策参考。