《The Lancet Neurology》(柳叶刀神经学)研究揭示：截至2021年，全球约34亿人罹患神经系统疾病，占全球人口43%，其中1100万人因此丧生。神经疾病已超越心血管病，成为全球疾病负担的首位原因。1990-2021年间，神经疾病导致的健康损失年增长率高达18.2%。导致神经系统受损的十大疾病包括：脑卒中、新生儿脑病、偏头痛、阿尔茨海默病与其他痴呆症、糖尿病神经病变、脑膜炎、癫痫、早产儿神经系统并发症、自闭症谱系障碍和神经系统肿瘤。
传统神经疾病治疗的四大困境
1.血脑屏障的阻碍：
血脑屏障是保护中枢神经系统的精密结构，但它也像一道“天堑”，将绝大多数大分子药物和超过98%的小分子化合物阻挡在脑组织之外，使得全身给药（口服、静脉注射）效率极低。
2.药物靶向性差：
即使少数药物能够进入大脑，也往往分布不均，无法精准富集在病变部位，导致疗效有限且全身性副作用增加。
3.疾病修饰疗法匮乏：
对于多数神经退行性疾病，现有药物（如多巴胺替代疗法治疗帕金森病、胆碱酯酶抑制剂治疗阿尔茨海默病）仅能暂时缓解症状，无法延缓或阻止疾病的根本性进展。
4.侵入性治疗的风险：
一些先进的疗法如脑内注射或鞘内注射，虽能绕过血脑屏障，但其创伤大、感染风险高、技术门槛严苛，难以广泛地应用于患者群体。
外泌体：神经修复的“天然信使”
外泌体是细胞自然分泌的纳米级囊泡（直径在30-150纳米之间），被誉为细胞间的“通信兵”。它不仅具备天然穿透血脑屏障的能力，还拥有精准的靶向归巢特性和多重修复机制，既是理想的“药物快递车”，本身更是具有多效治疗功能的生物制剂。
干细胞外泌体接力成为神经疾病治疗的新突破口
间充质干细胞来源的外泌体：再生医学的新前沿
鼻腔给药：直通大脑的“隐秘捷径”
将外泌体与鼻腔给药结合，是打通“最后一公里”的巧妙策略。鼻腔给药并非新鲜概念，但其用于中枢神经递送的价值近年才被高度重视。
2023年10月，上海交通大学医学院附属瑞金医院王刚团队完成了国际首个采用间充质干细胞来源的外泌体喷鼻治疗阿尔茨海默病的临床试验。
外泌体每周滴鼻2次，经过12周干预后，中剂量组受试者的认知功能得到改善，表现为ADAS-cog评分降低，MOCA-B评分升高，海马萎缩得到改善。该试验建议4X10^8颗粒的剂量用于扩大临床研究。
据估计，全球每年有超过5000万人患TBI，50%的人在一生中至少会经历一次TBI，其中跌倒是导致TBI主要原因，机动车事故是造成TBI死亡主要原因。科学家们利用人类脂肪来源的干细胞产生的外泌体作为治疗手段，在TBI后48小时，通过鼻内递送干细胞外泌体，可以高效地穿透血脑屏障，到达损伤部位。
2024年由宣武医院发起的GD-iExo-003在急性缺血性脑卒中的疗效正在招募受试者，主要评估静脉注射人诱导多能干细胞外泌体 (GD-iExo-003) 在急性缺血性卒中的安全性和初步疗效。
鼻腔-大脑的三条通路
1.嗅觉神经通路：
药物通过嗅粘膜，沿嗅觉神经元直接进入嗅球，进而扩散至大脑深处。
2.三叉神经通路：
药物通过鼻粘膜上皮，被三叉神经末梢摄取，转运至脑干和大脑。
3.血管和脑脊液通路：
药物可通过粘膜下的毛细血管或与蛛网膜下腔的连接进入循环。
这三条通路的优势在于：
1.极速起效：
完全绕开了全身循环和血脑屏障，药物可在数分钟至一小时内到达大脑，效率远超静脉注射。
2.无创且便捷：
非侵入性给药极大提升了患者的依从性，适合长期、家庭化用药。
3.提高生物利用度：
减少了药物在肝脏的首过效应和全身暴露带来的副作用。
外泌体鼻喷疗法的优势与前景
将外泌体作为治疗载体，通过鼻腔喷入的方式给药，构成了一个“强强联合”的完美治疗方案：外泌体作为高效且智能的“货物”（治疗分子）与“货车”（递送系统）的结合体，而鼻腔-大脑通路则提供了直达大脑的“高速公路”。
面对全球神经疾病治疗的严峻挑战，外泌体鼻喷疗法代表了一种从理念到技术的范式转移。它巧妙地将生物载体（外泌体）与创新递送路径（鼻腔-大脑通路）相结合，为跨越血脑屏障，实现中枢神经系统的精准、无创、高效治疗开辟了充满希望的疆域。
参考文献：
[1]Xie X, Song Q, Dai C, Cui S, Tang R, Li S, Chang J, Li P, Wang J, Li J, Gao C, Chen H, Chen S, Ren R, Gao X, Wang G. Clinical safety and efficacy of allogenic human adipose mesenchymal stromal cells-derived exosomes in patients with mild to moderate Alzheimer's disease: a phase I/II clinical trial. Gen Psychiatr. 2023 Oct 11;36(5):e101143. doi: 10.1136/gpsych-2023-101143. PMID: 37859748; PMCID: PMC10582850.
[2]Moss LD, Sode D, Patel R, Lui A, Hudson C, Patel NA, Bickford PC. Intranasal delivery of exosomes from human adipose derived stem cells at forty-eight hours post injury reduces motor and cognitive impairments following traumatic brain injury. Neurochem Int. 2021 Nov;150:105173. doi: 10.1016/j.neuint.2021.105173. Epub 2021 Aug 25. PMID: 34453976; PMCID: PMC8511339.
[3]The Effect of GD-iExo-003 in Acute Ischemic Stroke (ExoCURE).ClinicalTrials.gov. ID NCT06138210.
