Etokimab

思维导图 一、过敏发病机制与 2 型炎症反应 过敏的病因与2 型炎症反应高度相关，其病理过程可分为多个关键阶段，具体如下：上皮屏障破坏与警报素激活 初始过敏原暴露会破坏上皮完整性，上皮细胞、成纤维细胞及免疫细胞释放警报素（包括 IL-25、IL-33、TSLP）。其中，IL-33 主要在细胞损伤后释放，且可被蛋白酶加工为高活性亚型；这些警报素协同作用，诱导树突状细胞表达 OX40 配体和 2 型细胞因子，激活 2 型固有淋巴细胞（ILC2s）分泌 IL-13 和 IL-5，促进 Th2 细胞发育和嗜酸性粒细胞募集。2 型细胞因子介导的免疫反应 经典 2 型细胞因子（IL-4、IL-5、IL-13）由先天和适应性免疫细胞分泌，IL-4 主要来自嗜碱性粒细胞和 Th2 细胞，IL-13 主要来自 Th2 细胞和 ILC2s，IL-5 来自激活的 ILC2s、Th2 细胞等。 IL-4 通过 I 型（IL-4Ra+γc）或 II 型（IL-4Ra+IL-13Ra1）受体信号，是 B 细胞类别转换为 IgE 的关键；IL-13 不影响 IgE 产生，但调控组织纤维化和杯状细胞增生；IL-5 通过 IL-5Ra+βc 受体复合物，促进嗜酸性粒细胞的募集、存活和增殖。IgE 介导的过敏效应 过敏原特异性 IgE 与嗜碱性粒细胞、肥大细胞表面的高亲和力受体 FcεRI 稳定结合（解离速度比 IgG1 与 FcγRI 慢至少 10 倍），使这些细胞致敏。 过敏原再次暴露时，致敏细胞快速脱颗粒，释放组胺、前列腺素等介质，引发过敏症状；此外，IgE 还通过 FcεRI（树突状细胞）和低亲和力受体 CD23 促进抗原提呈，放大免疫反应。二、治疗性单克隆抗体的分类与临床应用（一）抗 IgE 通路抗体1. 经典抗 IgE 抗体 药物名称 作用机制 临床获批情况 关键特性奥马珠单抗 结合游离 IgE，竞争性阻断其与 FcεRI 结合；下调嗜碱性粒细胞、树突状细胞表面 FcεRI 2003 年获批哮喘，2014 年 CSU，2016 年儿童过敏性哮喘，2020 年 CRSwNP，2024 年食物过敏 形成 3:3 六聚体免疫复合物，血清总 IgE 升高 6-10 倍；可缓慢解离 IgE:FcεRI 复合物利格珠单抗 高亲和力结合 IgE（KD~17pM），强效阻断 IgE 与 FcεRI 结合 多项 III 期临床（哮喘、CSU 等）未达预期，2024 年计划开展更高剂量食物过敏试验 对 IgE:CD23 相互作用的抑制较弱；无法解离 IgE:FcεRI 复合物HAE1 亲和力比奥马珠单抗高 25 倍（Fab KD~0.6nM），强效抑制 IgE 与 FcεRI 结合 II 期研究因 2 例 hypersensitivity 反应终止 可更强效解离 IgE:FcεRI 复合物，快速脱敏嗜碱性粒细胞2. 靶向 IgE 产生细胞的抗体奎利珠单抗 识别 B 细胞表面膜 IgE（mIgE）的 M1' 结构域，通过抗体依赖性细胞毒性（ADCC）诱导 mIgE+B 细胞凋亡；I/II 期试验降低总 IgE 35%、过敏原特异性 IgE 40%，但后续哮喘、CSU II 期试验未改善临床结局，开发已停止。Xmab7195 改造 Fc 区增强与 FcγRIIb 结合，促进抗 IgE:IgE 复合物清除；Ia 期试验中，IgE 300-3000kU/L 患者单剂量静脉输注后游离 IgE<4kU/L，但 Ib 期后结果未公开。3. 其他 IgE 靶向分子UB-221 结合 IgE 的 Cε3 结构域，不干扰 IgE 与 CD23 结合；I 期试验中，CSU 患者游离 IgE 显著降低，每周 UAS7 评分剂量依赖性下降，血清半衰期 16-22 天。IgE TRAP-Fc（YH35324） FcεRIα 胞外域与 IgD/IgG4 Fc 融合，对 IgE 亲和力比奥马珠单抗高 69 倍； cynomolgus 猴中可将游离 IgE 抑制至检测限以下并维持 10 天，I 期试验显示安全性良好。（二）抗细胞因子 / 细胞因子受体抗体1. 已获批药物 药物名称 靶点 作用机制 获批适应症 关键疗效数据度普利尤单抗 IL-4Rα 阻断 IL-4 和 IL-13 信号，抑制 Th2 反应；减少 B 细胞向 IgE 转换 中重度 AD、哮喘、CRSwNP、EoE、结节性痒疹、COPD（嗜酸性粒细胞升高） 需 1 年治疗使 IgE 降低约 70%；哮喘试验中降低急性加重率，改善肺功能贝那利珠单抗 IL-5Rα 阻断 IL-5 信号，通过 ADCC 诱导嗜酸性粒细胞凋亡 重度嗜酸性哮喘（附加维持治疗） 显著降低嗜酸性粒细胞计数，减少哮喘急性加重率，改善肺功能美泊利单抗 IL-5 高亲和力结合 IL-5，抑制其与受体作用 重度嗜酸性哮喘、EGPA、高嗜酸性粒细胞综合征（HES）、CRSwNP（附加治疗） 单剂量静脉注射可降低血嗜酸性粒细胞，持续 30 天；减少哮喘急性加重率瑞利珠单抗 IL-5 亲和力比美泊利单抗高 11-26 倍，强效中和 IL-5 重度嗜酸性哮喘（附加维持治疗） 与美泊利单抗临床结局无显著差异tezepelumab TSLP 结合 TSLP，阻断其与受体复合物作用，抑制炎症级联 重度哮喘（附加维持治疗） 无论基线嗜酸性粒细胞计数均有效；降低血嗜酸性粒细胞、FeNO 和 IgE 水平，减少急性加重率lebrikizumab IL-13 阻断 IL-13 与 IL-4Rα/IL-13Ra1（II 型受体）结合，抑制下游信号 特应性皮炎 改善皮肤清除率、瘙痒及睡眠干扰；哮喘中仅在嗜酸性粒细胞 / FeNO 升高人群有效2. 临床 III 期试验中的药物（部分） 靶点 药物名称 研发公司 适应症 试验编号 IL-4Rα CM310 凯得生物 哮喘、AD、CRSwNP NCT05186909、NCT05715320 IL-5 Depemokimab GSK 哮喘 NCT04718389 IL-13 Tralokinumab Leo Pharma AD NCT03526861 IL-33 Etokimab Anaptys Bio 重度嗜酸性哮喘、花生过敏 NCT02920021 TSLP CSJ117 诺华 哮喘 NCT04410523（三）其他在研抗体Barzolvolimab（CDX-0159） 靶向 KIT 受体，改造 Fc 区延长半衰期；Ia 期试验显示持续减少肥大细胞，Ib 期改善慢性诱导性荨麻疹症状，II 期 CSU 试验正在进行。Lirentelimab（AK002） 靶向 Siglec-8，通过 ADCC 耗竭嗜酸性粒细胞；AD 和 CSU II 期试验未达主要终点，开发停止；后续 AK006（靶向 Siglec-6）进入 I 期试验。DS-2741a 靶向 ORAI1（CRAC 通道亚基），抑制 T 细胞和肥大细胞激活；小鼠模型中改善特应性皮炎，需进一步评估安全性。三、抗体疗效比较与临床决策适应症覆盖差异 奥马珠单抗适应症最广，涵盖哮喘、CSU、CRSwNP、食物过敏； 度普利尤单抗在 AD、EoE 等多适应症中有效； 抗 IL-5/IL-5Rα 抗体主要限于嗜酸性哮喘及相关疾病。头对头与间接比较 直接比较（141 例重度嗜酸性哮喘）：度普利尤单抗、美泊利单抗、瑞利珠单抗在急性加重时间、肺功能等指标上无显著差异； 间接比较（14 项 RCT）：度普利尤单抗在降低哮喘年重度急性加重率、改善 FEV1 方面优于奥马珠单抗、贝那利珠单抗等； 网络 Meta 分析（9201 例）：tezepelumab 和度普利尤单抗在急性加重率、肺功能改善上优于贝那利珠单抗、美泊利单抗。临床决策因素 需结合患者疾病表型（如 IgE 水平、嗜酸性粒细胞计数）、合并症、药物给药频率（如奥马珠单抗每 2-4 周给药）及储存要求等。四、未来方向与创新（一）下一代 IgE 抑制剂分子工程优化现有抗体 通过酵母展示技术筛选高亲和力、高解离活性的奥马珠单抗变体（如 C02-H2L2），可在治疗剂量下几小时内脱敏嗜碱性粒细胞； 改造奥马珠单抗（如 AB1904Am15），改善稳定性和亲和力，在人 FcRn 转基因小鼠中半衰期延长 2 倍以上。新型支架探索 设计锚蛋白重复蛋白（DARPin）如 KIH_E07_79，可快速解离 IgE:FcεRI 复合物，终止小鼠过敏反应； 纳米抗体 sdab 026 通过捕获 IgE 闭合构象阻断其与 FcεRI 结合，双特异性纳米抗体 - Fc 融合蛋白在小鼠模型中有效。（二）联合治疗策略抗 IgE + 变应原免疫治疗（AIT） 奥马珠单抗可降低 AIT 的过敏反应风险，增强临床疗效；如一项多中心试验显示，奥马珠单抗联合 AIT 治疗桦树 / 草花粉过敏性鼻炎，疗效优于单独 AIT。BCMAxCD3 双特异性抗体 + 抗 IL4Rα BCMAxCD3 可耗竭浆细胞，短期降低所有免疫球蛋白亚型；联合抗 IL4Rα 可持续抑制 IgE，小鼠和猴模型中均观察到 IgE 持续降低，无过敏反应。已获批生物制剂联合 现有约 38 例病例报告（如奥马珠单抗 + 度普利尤单抗）显示，联合治疗在哮喘合并 AD 患者中改善疗效，无严重不良事件，但需大规模试验验证。（三）多效单分子设计 未来需开发整合多种作用模式的分子，如同时中和游离 IgE、解离 IgE:FcεRI 复合物、抑制 IgE 产生的单抗体，以实现更全面的过敏抑制。四、结论与展望 当前治疗性单克隆抗体已显著改善过敏疾病管理，但仍存在不足（如利格珠单抗临床疗效未达预期、部分抗体适应症局限）。未来需进一步阐明 IgE 与 CD23 相互作用的临床意义、优化抗体组织分布、开发多效分子；结合生物标志物指导的精准治疗，将为过敏患者提供更安全、有效的治疗选择。关键问题问题 1：在已获批的抗 IgE 单克隆抗体中，奥马珠单抗的作用机制有哪些独特之处？这些独特机制如何影响其临床应用？答案 奥马珠单抗的独特作用机制主要包括三点：复合物形成与 IgE 调节 奥马珠单抗与游离 IgE 结合形成以 3:3 六聚体为主的免疫复合物，而非大尺寸聚集物，这些复合物不被血清清除，导致血清总 IgE 升高至基线的 6-10 倍，但 “中和态” IgE 仍可结合过敏原，形成 “过敏原陷阱”，增强治疗保护作用。FcεRI 下调与缓慢解离 除竞争性阻断 IgE 与 FcεRI 结合外，奥马珠单抗可下调循环嗜碱性粒细胞和树突状细胞表面的 FcεRI 水平（通过 FcεRI 降解加速和新细胞生成时缺乏 IgE 稳定）；且在生理浓度下，随时间推移可主动解离已形成的 IgE:FcεRI 复合物，而利格珠单抗等其他抗 IgE 抗体无此能力。CD23 抑制 奥马珠单抗的结合表位与 CD23 在 IgE 上的结合位点显著重叠，可强效抑制 IgE 与 CD23 的相互作用，减少 IgE 介导的抗原提呈（IgE-FAP），而利格珠单抗对 IgE:CD23 相互作用的抑制较弱。 这些机制使奥马珠单抗适应症广泛（覆盖哮喘、CSU、CRSwNP、食物过敏），但也存在局限，如需每 2-4 周给药、成人 IgE 水平 > 700kU/L 时无法使用，需结合患者 IgE 水平和体重调整剂量。问题 2：度普利尤单抗作为靶向 IL-4Rα 的抗体，其在过敏治疗中的优势与局限性分别是什么？与抗 IL-5/IL-5Rα 抗体相比，适用人群有何差异？答案一、度普利尤单抗的优势多通路阻断 IL-4Rα 是 IL-4 和 IL-13 受体的共同亚基，度普利尤单抗可同时阻断这两种 2 型细胞因子的信号，抑制 Th2 反应的多个环节（如 B 细胞 IgE 转换、组织纤维化、杯状细胞增生），因此适应症广泛，包括中重度 AD、哮喘、CRSwNP、EoE 等。上游干预 相较于靶向下游效应分子（如 IgE、IL-5），度普利尤单抗在过敏 cascade 上游发挥作用，可减少 IgE 产生（1 年治疗降低约 70%），对过敏病理的干预更根本。跨适应症疗效 在合并多种过敏疾病（如哮喘合并 AD）的患者中，单一药物可同时改善多种症状，减少用药种类。二、度普利尤单抗的局限性IgE 抑制不完全 其对 IgE 的抑制需 1 年才能达到约 70%，且效果弱于奥马珠单抗，无法完全清除游离 IgE。部分患者响应不佳 对非 2 型炎症主导的过敏疾病（如部分 AD 患者的非 IgE 介导炎症）疗效有限。三、与抗 IL-5/IL-5Rα 抗体的适用人群差异 特征 度普利尤单抗适用人群 抗 IL-5/IL-5Rα 抗体（美泊利单抗等）适用人群 炎症标志物依赖 适用于 2 型炎症标志物（嗜酸性粒细胞、FeNO）升高或正常人群 仅适用于嗜酸性粒细胞升高的患者（如重度嗜酸性哮喘） 核心疾病表型 多表型（如 AD 的皮肤炎症、哮喘的气流受限、EoE 的食管炎症） 以嗜酸性粒细胞浸润为核心的疾病（如嗜酸性哮喘、EGPA） 合并症考量 适合合并 AD、CRSwNP 等多过敏疾病的患者 适合单一嗜酸性相关疾病患者，对 AD 等无明显疗效问题 3：下一代过敏治疗性单克隆抗体的研发重点是什么？目前有哪些关键技术或策略可突破现有抗体的局限性（如奥马珠单抗的给药频率、利格珠单抗的疗效不足）？答案一、下一代抗体的研发重点多作用模式整合 突破现有抗体单一作用机制（如仅中和游离 IgE），开发同时具备 “中和游离 IgE + 解离 IgE:FcεRI 复合物 + 抑制 IgE 产生” 的分子，以实现更彻底的过敏抑制。药代动力学优化 延长抗体半衰期，减少给药频率（如现有奥马珠单抗每 2-4 周给药），提升患者依从性。组织靶向性增强 改善抗体在局部组织（如皮肤、肠道黏膜）的分布，针对局部产生的 IgE（如肠道黏膜局部高浓度过敏原特异性 IgE）发挥作用，弥补现有抗体对局部过敏病理干预不足的问题。二、突破现有局限性的关键技术 / 策略分子工程改造亲和力与解离活性优化 通过酵母展示技术筛选奥马珠单抗变体（如 C02-H2L2），在 Fab 肘部插入柔性甘氨酸 linker，增强其解离 IgE:FcεRI 复合物的能力，可在治疗剂量下几小时内脱敏嗜碱性粒细胞，解决现有抗体脱敏速度慢的问题。Fc 区改造 引入 YTE 突变（如 AB1904Am15），增强与 FcRn 的结合，延长血清半衰期（在人 FcRn 转基因小鼠中延长 2 倍以上），减少给药频率；或改造 Fc 区增强与 FcγRIIb 的结合（如 Xmab7195），促进抗 IgE:IgE 复合物清除，提升 IgE 抑制效率。新型支架应用 采用更小的结合支架（如 DARPin、纳米抗体），如 KIH_E07_79（DARPin-Fc 融合蛋白），可快速解离 IgE:FcεRI 复合物，在小鼠模型中终止已启动的过敏反应和过敏休克，解决现有抗体无法快速控制急性过敏的局限；纳米抗体 sdab 026 通过捕获 IgE 闭合构象，同时阻断其与 FcεRI 结合并解离已形成的复合物，双特异性纳米抗体 - Fc 融合蛋白在小鼠中显示强效抗过敏作用。联合治疗设计抗 IgE+AIT 奥马珠单抗可降低 AIT 过程中的过敏反应风险（如花生 AIT 中，患者耐受剂量从半颗花生提升至 9 颗），增强 AIT 诱导的免疫耐受，延长疗效持续时间，解决 AIT 安全性低、起效慢的问题。BCMAxCD3 + 抗 IL4Rα BCMAxCD3 双特异性抗体可耗竭浆细胞，短期降低所有免疫球蛋白（包括 IgE），联合抗 IL4Rα 可阻断 B 细胞向 IgE 的类别转换，在小鼠和猴模型中实现 IgE 持续抑制（其他免疫球蛋白 3-5 周恢复基线，IgE 持续抑制），解决现有抗 IgE 抗体停药后 IgE 反弹的问题。 附： 根据提供的最新文档信息（截至 2025 年 11 月），文中提及的CM310、Depemokimab、Tralokinumab、Etokimab 等药物的临床试验均有明确进展，具体按药物分类梳理如下：一、CM310（Stapokibart，抗 IL-4Rα 单抗） 作为凯得生物自主研发的靶向 IL-4Rα 的人源化单抗，其临床试验覆盖过敏及肿瘤多领域，最新进展聚焦过敏相关适应症：特应性皮炎（AD） 已完成 1 项针对中重度 AD 的 II 期剂量递增试验（NCT 相关记录，2025 年 11 月更新）：共纳入 39 例患者，评估 75mg、150mg、300mg 及 “600mg 负荷 + 300mg 维持” 等剂量的安全性、药代动力学（PK）及初步疗效，结果未完全公开，但试验状态标注为 “Completed”，意味着核心数据已收集完毕。 另有 1 项 III 期试验（CM310-101116）处于 “Not yet recruiting” 状态，计划针对中重度 AD， primary completion date 为 2026 年 3 月，目前尚未启动患者招募。过敏性鼻炎 2 项 II 期试验进展分化：针对季节性过敏性鼻炎的 CM310-107105 试验（Not yet recruiting，2025 年 3 月完成主要终点）、针对过敏性鼻炎的 “Mizar” 试验（Recruiting，2025 年 10 月完成主要终点），前者尚未启动，后者正处于患者招募阶段，成功率预测分别为 21%、22%。其他过敏相关适应症 哮喘（III 期，CM310-002）：处于 “Recruiting” 状态，计划 2032 年 5 月完成主要终点，成功率预测 51%； 慢性鼻 - 鼻窦炎伴鼻息肉（CRSwNP，III 期，CM310-102208）：已完成试验（2024 年 6 月），但成功率仅 12%，提示该适应症下疗效可能未达预期。二、Depemokimab（抗 IL-5 超长效单抗） 葛兰素史克（GSK）研发的超长效抗 IL-5 单抗，核心优势为每 6 个月给药 1 次，目前在过敏及嗜酸性相关疾病中进展显著：重度嗜酸性哮喘 关键 III 期试验 SWIFT-1（NCT04719832）和 SWIFT-2（NCT04718103）：2024 年 9 月公布完整结果，汇总分析显示 52 周内哮喘急性发作年化率较安慰剂降低 54%，需住院 / 急诊的严重恶化减少 72%，安全性与安慰剂相当；数据已发表于《新英格兰医学杂志》，并用于全球监管申报。 转换治疗试验 NIMBLE（III 期）：评估从美泊利单抗 / 贝那利珠单抗转换为 Depemokimab 的疗效，2025 年 9 月完成主要终点，成功率预测 46%，结果尚未详细披露。其他 IL-5 介导疾病 嗜酸性肉芽肿性多血管炎（EGPA，III 期，OCEAN）：部分队列 “Recruiting”（2026 年 10 月完成），部分 “Active, not recruiting”（2025 年 11 月完成），成功率 46%； 慢性鼻 - 鼻窦炎伴鼻息肉（CRSwNP，III 期，ANCHOR 1&2）：已完成试验（2024 年 7 月），成功率仅 11%，可能因疗效不足未推进； 高嗜酸性粒细胞综合征（HES，III 期，DESTINY）：处于 “Recruiting” 状态，具体完成时间未明确。三、Tralokinumab（抗 IL-13 单抗） Leo Pharma 研发的抗 IL-13 单抗，已获批中重度特应性皮炎（AD），最新进展聚焦手部受累 AD： IIIb 期 ADHAND 试验（NCT05958407）：2025 年 11 月公布 32 周数据，证实其在手部 AD 中的持久疗效 ——16 周盲法期后，开放标签治疗阶段仍能显著降低疾病严重度（IGA-AHE、HECSI 评分）、瘙痒及疼痛，安全性与安慰剂相当，无新安全信号；该结果进一步支持其在 “高负担部位 AD” 中的应用，补充了现有适应症的临床证据。四、Etokimab（抗 IL-33 单抗） Anaptys Bio 研发的抗 IL-33 单抗，目前仅公开 1 项针对中重度 AD 的 II 期试验（ATLAS）进展： 试验设计为随机、双盲、安慰剂对照，评估 20mg q4w、300mg 负荷 + 150mg q8w 等多个剂量组的疗效与安全性，2019 年 12 月已完成主要终点（实际研究完成日期），但未披露具体疗效数据；后续未提及 III 期试验计划，推测可能因早期结果未达预期，暂未推进至后期开发。总结：核心进展与趋势已取得关键突破的药物 Depemokimab（哮喘 III 期成功，申报在即）、Tralokinumab（手部 AD IIIb 期证实持久疗效）；处于关键招募 / 推进阶段的药物 CM310（AD、过敏性鼻炎 II/III 期分化推进）；进展受阻的方向 CM310 的 CRSwNP 适应症（III 期成功率 12%）、Etokimab 的 AD 适应症（II 期后无后续）。 整体来看，针对 IL-4Rα、IL-5、IL-13 等经典 2 型炎症靶点的药物仍是研发重点，且 “长效化”（如 Depemokimab 每 6 个月给药）、“局部高负担部位针对性”（如 Tralokinumab 手部 AD）成为新的研发方向。 文献地址： Eggel A, Pennington LF, Jardetzky TS. Therapeutic monoclonal antibodies in allergy: Targeting IgE, cytokine, and alarmin pathways. Immunol Rev. 2024 Nov;328(1):387-411. doi: 10.1111/imr.13380                                                                                                                              . Epub 2024 Aug 19. PMID: 39158477; PMCID: PMC11659931. 封面来自网络