Etokimab

思维导图 一、过敏发病机制与 2 型炎症反应 过敏的病因与2 型炎症反应高度相关，其病理过程可分为多个关键阶段，具体如下：上皮屏障破坏与警报素激活 初始过敏原暴露会破坏上皮完整性，上皮细胞、成纤维细胞及免疫细胞释放警报素（包括 IL-25、IL-33、TSLP）。其中，IL-33 主要在细胞损伤后释放，且可被蛋白酶加工为高活性亚型；这些警报素协同作用，诱导树突状细胞表达 OX40 配体和 2 型细胞因子，激活 2 型固有淋巴细胞（ILC2s）分泌 IL-13 和 IL-5，促进 Th2 细胞发育和嗜酸性粒细胞募集。2 型细胞因子介导的免疫反应 经典 2 型细胞因子（IL-4、IL-5、IL-13）由先天和适应性免疫细胞分泌，IL-4 主要来自嗜碱性粒细胞和 Th2 细胞，IL-13 主要来自 Th2 细胞和 ILC2s，IL-5 来自激活的 ILC2s、Th2 细胞等。 IL-4 通过 I 型（IL-4Ra+γc）或 II 型（IL-4Ra+IL-13Ra1）受体信号，是 B 细胞类别转换为 IgE 的关键；IL-13 不影响 IgE 产生，但调控组织纤维化和杯状细胞增生；IL-5 通过 IL-5Ra+βc 受体复合物，促进嗜酸性粒细胞的募集、存活和增殖。IgE 介导的过敏效应 过敏原特异性 IgE 与嗜碱性粒细胞、肥大细胞表面的高亲和力受体 FcεRI 稳定结合（解离速度比 IgG1 与 FcγRI 慢至少 10 倍），使这些细胞致敏。 过敏原再次暴露时，致敏细胞快速脱颗粒，释放组胺、前列腺素等介质，引发过敏症状；此外，IgE 还通过 FcεRI（树突状细胞）和低亲和力受体 CD23 促进抗原提呈，放大免疫反应。二、治疗性单克隆抗体的分类与临床应用（一）抗 IgE 通路抗体1. 经典抗 IgE 抗体 药物名称 作用机制 临床获批情况 关键特性奥马珠单抗 结合游离 IgE，竞争性阻断其与 FcεRI 结合；下调嗜碱性粒细胞、树突状细胞表面 FcεRI 2003 年获批哮喘，2014 年 CSU，2016 年儿童过敏性哮喘，2020 年 CRSwNP，2024 年食物过敏 形成 3:3 六聚体免疫复合物，血清总 IgE 升高 6-10 倍；可缓慢解离 IgE:FcεRI 复合物利格珠单抗 高亲和力结合 IgE（KD~17pM），强效阻断 IgE 与 FcεRI 结合 多项 III 期临床（哮喘、CSU 等）未达预期，2024 年计划开展更高剂量食物过敏试验 对 IgE:CD23 相互作用的抑制较弱；无法解离 IgE:FcεRI 复合物HAE1 亲和力比奥马珠单抗高 25 倍（Fab KD~0.6nM），强效抑制 IgE 与 FcεRI 结合 II 期研究因 2 例 hypersensitivity 反应终止 可更强效解离 IgE:FcεRI 复合物，快速脱敏嗜碱性粒细胞2. 靶向 IgE 产生细胞的抗体奎利珠单抗 识别 B 细胞表面膜 IgE（mIgE）的 M1' 结构域，通过抗体依赖性细胞毒性（ADCC）诱导 mIgE+B 细胞凋亡；I/II 期试验降低总 IgE 35%、过敏原特异性 IgE 40%，但后续哮喘、CSU II 期试验未改善临床结局，开发已停止。Xmab7195 改造 Fc 区增强与 FcγRIIb 结合，促进抗 IgE:IgE 复合物清除；Ia 期试验中，IgE 300-3000kU/L 患者单剂量静脉输注后游离 IgE<4kU/L，但 Ib 期后结果未公开。3. 其他 IgE 靶向分子UB-221 结合 IgE 的 Cε3 结构域，不干扰 IgE 与 CD23 结合；I 期试验中，CSU 患者游离 IgE 显著降低，每周 UAS7 评分剂量依赖性下降，血清半衰期 16-22 天。IgE TRAP-Fc（YH35324） FcεRIα 胞外域与 IgD/IgG4 Fc 融合，对 IgE 亲和力比奥马珠单抗高 69 倍； cynomolgus 猴中可将游离 IgE 抑制至检测限以下并维持 10 天，I 期试验显示安全性良好。（二）抗细胞因子 / 细胞因子受体抗体1. 已获批药物 药物名称 靶点 作用机制 获批适应症 关键疗效数据度普利尤单抗 IL-4Rα 阻断 IL-4 和 IL-13 信号，抑制 Th2 反应；减少 B 细胞向 IgE 转换 中重度 AD、哮喘、CRSwNP、EoE、结节性痒疹、COPD（嗜酸性粒细胞升高） 需 1 年治疗使 IgE 降低约 70%；哮喘试验中降低急性加重率，改善肺功能贝那利珠单抗 IL-5Rα 阻断 IL-5 信号，通过 ADCC 诱导嗜酸性粒细胞凋亡 重度嗜酸性哮喘（附加维持治疗） 显著降低嗜酸性粒细胞计数，减少哮喘急性加重率，改善肺功能美泊利单抗 IL-5 高亲和力结合 IL-5，抑制其与受体作用 重度嗜酸性哮喘、EGPA、高嗜酸性粒细胞综合征（HES）、CRSwNP（附加治疗） 单剂量静脉注射可降低血嗜酸性粒细胞，持续 30 天；减少哮喘急性加重率瑞利珠单抗 IL-5 亲和力比美泊利单抗高 11-26 倍，强效中和 IL-5 重度嗜酸性哮喘（附加维持治疗） 与美泊利单抗临床结局无显著差异tezepelumab TSLP 结合 TSLP，阻断其与受体复合物作用，抑制炎症级联 重度哮喘（附加维持治疗） 无论基线嗜酸性粒细胞计数均有效；降低血嗜酸性粒细胞、FeNO 和 IgE 水平，减少急性加重率lebrikizumab IL-13 阻断 IL-13 与 IL-4Rα/IL-13Ra1（II 型受体）结合，抑制下游信号 特应性皮炎 改善皮肤清除率、瘙痒及睡眠干扰；哮喘中仅在嗜酸性粒细胞 / FeNO 升高人群有效2. 临床 III 期试验中的药物（部分） 靶点 药物名称 研发公司 适应症 试验编号 IL-4Rα CM310 凯得生物 哮喘、AD、CRSwNP NCT05186909、NCT05715320 IL-5 Depemokimab GSK 哮喘 NCT04718389 IL-13 Tralokinumab Leo Pharma AD NCT03526861 IL-33 Etokimab Anaptys Bio 重度嗜酸性哮喘、花生过敏 NCT02920021 TSLP CSJ117 诺华 哮喘 NCT04410523（三）其他在研抗体Barzolvolimab（CDX-0159） 靶向 KIT 受体，改造 Fc 区延长半衰期；Ia 期试验显示持续减少肥大细胞，Ib 期改善慢性诱导性荨麻疹症状，II 期 CSU 试验正在进行。Lirentelimab（AK002） 靶向 Siglec-8，通过 ADCC 耗竭嗜酸性粒细胞；AD 和 CSU II 期试验未达主要终点，开发停止；后续 AK006（靶向 Siglec-6）进入 I 期试验。DS-2741a 靶向 ORAI1（CRAC 通道亚基），抑制 T 细胞和肥大细胞激活；小鼠模型中改善特应性皮炎，需进一步评估安全性。三、抗体疗效比较与临床决策适应症覆盖差异 奥马珠单抗适应症最广，涵盖哮喘、CSU、CRSwNP、食物过敏； 度普利尤单抗在 AD、EoE 等多适应症中有效； 抗 IL-5/IL-5Rα 抗体主要限于嗜酸性哮喘及相关疾病。头对头与间接比较 直接比较（141 例重度嗜酸性哮喘）：度普利尤单抗、美泊利单抗、瑞利珠单抗在急性加重时间、肺功能等指标上无显著差异； 间接比较（14 项 RCT）：度普利尤单抗在降低哮喘年重度急性加重率、改善 FEV1 方面优于奥马珠单抗、贝那利珠单抗等； 网络 Meta 分析（9201 例）：tezepelumab 和度普利尤单抗在急性加重率、肺功能改善上优于贝那利珠单抗、美泊利单抗。临床决策因素 需结合患者疾病表型（如 IgE 水平、嗜酸性粒细胞计数）、合并症、药物给药频率（如奥马珠单抗每 2-4 周给药）及储存要求等。四、未来方向与创新（一）下一代 IgE 抑制剂分子工程优化现有抗体 通过酵母展示技术筛选高亲和力、高解离活性的奥马珠单抗变体（如 C02-H2L2），可在治疗剂量下几小时内脱敏嗜碱性粒细胞； 改造奥马珠单抗（如 AB1904Am15），改善稳定性和亲和力，在人 FcRn 转基因小鼠中半衰期延长 2 倍以上。新型支架探索 设计锚蛋白重复蛋白（DARPin）如 KIH_E07_79，可快速解离 IgE:FcεRI 复合物，终止小鼠过敏反应； 纳米抗体 sdab 026 通过捕获 IgE 闭合构象阻断其与 FcεRI 结合，双特异性纳米抗体 - Fc 融合蛋白在小鼠模型中有效。（二）联合治疗策略抗 IgE + 变应原免疫治疗（AIT） 奥马珠单抗可降低 AIT 的过敏反应风险，增强临床疗效；如一项多中心试验显示，奥马珠单抗联合 AIT 治疗桦树 / 草花粉过敏性鼻炎，疗效优于单独 AIT。BCMAxCD3 双特异性抗体 + 抗 IL4Rα BCMAxCD3 可耗竭浆细胞，短期降低所有免疫球蛋白亚型；联合抗 IL4Rα 可持续抑制 IgE，小鼠和猴模型中均观察到 IgE 持续降低，无过敏反应。已获批生物制剂联合 现有约 38 例病例报告（如奥马珠单抗 + 度普利尤单抗）显示，联合治疗在哮喘合并 AD 患者中改善疗效，无严重不良事件，但需大规模试验验证。（三）多效单分子设计 未来需开发整合多种作用模式的分子，如同时中和游离 IgE、解离 IgE:FcεRI 复合物、抑制 IgE 产生的单抗体，以实现更全面的过敏抑制。四、结论与展望 当前治疗性单克隆抗体已显著改善过敏疾病管理，但仍存在不足（如利格珠单抗临床疗效未达预期、部分抗体适应症局限）。未来需进一步阐明 IgE 与 CD23 相互作用的临床意义、优化抗体组织分布、开发多效分子；结合生物标志物指导的精准治疗，将为过敏患者提供更安全、有效的治疗选择。关键问题问题 1：在已获批的抗 IgE 单克隆抗体中，奥马珠单抗的作用机制有哪些独特之处？这些独特机制如何影响其临床应用？答案 奥马珠单抗的独特作用机制主要包括三点：复合物形成与 IgE 调节 奥马珠单抗与游离 IgE 结合形成以 3:3 六聚体为主的免疫复合物，而非大尺寸聚集物，这些复合物不被血清清除，导致血清总 IgE 升高至基线的 6-10 倍，但 “中和态” IgE 仍可结合过敏原，形成 “过敏原陷阱”，增强治疗保护作用。FcεRI 下调与缓慢解离 除竞争性阻断 IgE 与 FcεRI 结合外，奥马珠单抗可下调循环嗜碱性粒细胞和树突状细胞表面的 FcεRI 水平（通过 FcεRI 降解加速和新细胞生成时缺乏 IgE 稳定）；且在生理浓度下，随时间推移可主动解离已形成的 IgE:FcεRI 复合物，而利格珠单抗等其他抗 IgE 抗体无此能力。CD23 抑制 奥马珠单抗的结合表位与 CD23 在 IgE 上的结合位点显著重叠，可强效抑制 IgE 与 CD23 的相互作用，减少 IgE 介导的抗原提呈（IgE-FAP），而利格珠单抗对 IgE:CD23 相互作用的抑制较弱。 这些机制使奥马珠单抗适应症广泛（覆盖哮喘、CSU、CRSwNP、食物过敏），但也存在局限，如需每 2-4 周给药、成人 IgE 水平 > 700kU/L 时无法使用，需结合患者 IgE 水平和体重调整剂量。问题 2：度普利尤单抗作为靶向 IL-4Rα 的抗体，其在过敏治疗中的优势与局限性分别是什么？与抗 IL-5/IL-5Rα 抗体相比，适用人群有何差异？答案一、度普利尤单抗的优势多通路阻断 IL-4Rα 是 IL-4 和 IL-13 受体的共同亚基，度普利尤单抗可同时阻断这两种 2 型细胞因子的信号，抑制 Th2 反应的多个环节（如 B 细胞 IgE 转换、组织纤维化、杯状细胞增生），因此适应症广泛，包括中重度 AD、哮喘、CRSwNP、EoE 等。上游干预 相较于靶向下游效应分子（如 IgE、IL-5），度普利尤单抗在过敏 cascade 上游发挥作用，可减少 IgE 产生（1 年治疗降低约 70%），对过敏病理的干预更根本。跨适应症疗效 在合并多种过敏疾病（如哮喘合并 AD）的患者中，单一药物可同时改善多种症状，减少用药种类。二、度普利尤单抗的局限性IgE 抑制不完全 其对 IgE 的抑制需 1 年才能达到约 70%，且效果弱于奥马珠单抗，无法完全清除游离 IgE。部分患者响应不佳 对非 2 型炎症主导的过敏疾病（如部分 AD 患者的非 IgE 介导炎症）疗效有限。三、与抗 IL-5/IL-5Rα 抗体的适用人群差异 特征 度普利尤单抗适用人群 抗 IL-5/IL-5Rα 抗体（美泊利单抗等）适用人群 炎症标志物依赖 适用于 2 型炎症标志物（嗜酸性粒细胞、FeNO）升高或正常人群 仅适用于嗜酸性粒细胞升高的患者（如重度嗜酸性哮喘） 核心疾病表型 多表型（如 AD 的皮肤炎症、哮喘的气流受限、EoE 的食管炎症） 以嗜酸性粒细胞浸润为核心的疾病（如嗜酸性哮喘、EGPA） 合并症考量 适合合并 AD、CRSwNP 等多过敏疾病的患者 适合单一嗜酸性相关疾病患者，对 AD 等无明显疗效问题 3：下一代过敏治疗性单克隆抗体的研发重点是什么？目前有哪些关键技术或策略可突破现有抗体的局限性（如奥马珠单抗的给药频率、利格珠单抗的疗效不足）？答案一、下一代抗体的研发重点多作用模式整合 突破现有抗体单一作用机制（如仅中和游离 IgE），开发同时具备 “中和游离 IgE + 解离 IgE:FcεRI 复合物 + 抑制 IgE 产生” 的分子，以实现更彻底的过敏抑制。药代动力学优化 延长抗体半衰期，减少给药频率（如现有奥马珠单抗每 2-4 周给药），提升患者依从性。组织靶向性增强 改善抗体在局部组织（如皮肤、肠道黏膜）的分布，针对局部产生的 IgE（如肠道黏膜局部高浓度过敏原特异性 IgE）发挥作用，弥补现有抗体对局部过敏病理干预不足的问题。二、突破现有局限性的关键技术 / 策略分子工程改造亲和力与解离活性优化 通过酵母展示技术筛选奥马珠单抗变体（如 C02-H2L2），在 Fab 肘部插入柔性甘氨酸 linker，增强其解离 IgE:FcεRI 复合物的能力，可在治疗剂量下几小时内脱敏嗜碱性粒细胞，解决现有抗体脱敏速度慢的问题。Fc 区改造 引入 YTE 突变（如 AB1904Am15），增强与 FcRn 的结合，延长血清半衰期（在人 FcRn 转基因小鼠中延长 2 倍以上），减少给药频率；或改造 Fc 区增强与 FcγRIIb 的结合（如 Xmab7195），促进抗 IgE:IgE 复合物清除，提升 IgE 抑制效率。新型支架应用 采用更小的结合支架（如 DARPin、纳米抗体），如 KIH_E07_79（DARPin-Fc 融合蛋白），可快速解离 IgE:FcεRI 复合物，在小鼠模型中终止已启动的过敏反应和过敏休克，解决现有抗体无法快速控制急性过敏的局限；纳米抗体 sdab 026 通过捕获 IgE 闭合构象，同时阻断其与 FcεRI 结合并解离已形成的复合物，双特异性纳米抗体 - Fc 融合蛋白在小鼠中显示强效抗过敏作用。联合治疗设计抗 IgE+AIT 奥马珠单抗可降低 AIT 过程中的过敏反应风险（如花生 AIT 中，患者耐受剂量从半颗花生提升至 9 颗），增强 AIT 诱导的免疫耐受，延长疗效持续时间，解决 AIT 安全性低、起效慢的问题。BCMAxCD3 + 抗 IL4Rα BCMAxCD3 双特异性抗体可耗竭浆细胞，短期降低所有免疫球蛋白（包括 IgE），联合抗 IL4Rα 可阻断 B 细胞向 IgE 的类别转换，在小鼠和猴模型中实现 IgE 持续抑制（其他免疫球蛋白 3-5 周恢复基线，IgE 持续抑制），解决现有抗 IgE 抗体停药后 IgE 反弹的问题。 附： 根据提供的最新文档信息（截至 2025 年 11 月），文中提及的CM310、Depemokimab、Tralokinumab、Etokimab 等药物的临床试验均有明确进展，具体按药物分类梳理如下：一、CM310（Stapokibart，抗 IL-4Rα 单抗） 作为凯得生物自主研发的靶向 IL-4Rα 的人源化单抗，其临床试验覆盖过敏及肿瘤多领域，最新进展聚焦过敏相关适应症：特应性皮炎（AD） 已完成 1 项针对中重度 AD 的 II 期剂量递增试验（NCT 相关记录，2025 年 11 月更新）：共纳入 39 例患者，评估 75mg、150mg、300mg 及 “600mg 负荷 + 300mg 维持” 等剂量的安全性、药代动力学（PK）及初步疗效，结果未完全公开，但试验状态标注为 “Completed”，意味着核心数据已收集完毕。 另有 1 项 III 期试验（CM310-101116）处于 “Not yet recruiting” 状态，计划针对中重度 AD， primary completion date 为 2026 年 3 月，目前尚未启动患者招募。过敏性鼻炎 2 项 II 期试验进展分化：针对季节性过敏性鼻炎的 CM310-107105 试验（Not yet recruiting，2025 年 3 月完成主要终点）、针对过敏性鼻炎的 “Mizar” 试验（Recruiting，2025 年 10 月完成主要终点），前者尚未启动，后者正处于患者招募阶段，成功率预测分别为 21%、22%。其他过敏相关适应症 哮喘（III 期，CM310-002）：处于 “Recruiting” 状态，计划 2032 年 5 月完成主要终点，成功率预测 51%； 慢性鼻 - 鼻窦炎伴鼻息肉（CRSwNP，III 期，CM310-102208）：已完成试验（2024 年 6 月），但成功率仅 12%，提示该适应症下疗效可能未达预期。二、Depemokimab（抗 IL-5 超长效单抗） 葛兰素史克（GSK）研发的超长效抗 IL-5 单抗，核心优势为每 6 个月给药 1 次，目前在过敏及嗜酸性相关疾病中进展显著：重度嗜酸性哮喘 关键 III 期试验 SWIFT-1（NCT04719832）和 SWIFT-2（NCT04718103）：2024 年 9 月公布完整结果，汇总分析显示 52 周内哮喘急性发作年化率较安慰剂降低 54%，需住院 / 急诊的严重恶化减少 72%，安全性与安慰剂相当；数据已发表于《新英格兰医学杂志》，并用于全球监管申报。 转换治疗试验 NIMBLE（III 期）：评估从美泊利单抗 / 贝那利珠单抗转换为 Depemokimab 的疗效，2025 年 9 月完成主要终点，成功率预测 46%，结果尚未详细披露。其他 IL-5 介导疾病 嗜酸性肉芽肿性多血管炎（EGPA，III 期，OCEAN）：部分队列 “Recruiting”（2026 年 10 月完成），部分 “Active, not recruiting”（2025 年 11 月完成），成功率 46%； 慢性鼻 - 鼻窦炎伴鼻息肉（CRSwNP，III 期，ANCHOR 1&2）：已完成试验（2024 年 7 月），成功率仅 11%，可能因疗效不足未推进； 高嗜酸性粒细胞综合征（HES，III 期，DESTINY）：处于 “Recruiting” 状态，具体完成时间未明确。三、Tralokinumab（抗 IL-13 单抗） Leo Pharma 研发的抗 IL-13 单抗，已获批中重度特应性皮炎（AD），最新进展聚焦手部受累 AD： IIIb 期 ADHAND 试验（NCT05958407）：2025 年 11 月公布 32 周数据，证实其在手部 AD 中的持久疗效 ——16 周盲法期后，开放标签治疗阶段仍能显著降低疾病严重度（IGA-AHE、HECSI 评分）、瘙痒及疼痛，安全性与安慰剂相当，无新安全信号；该结果进一步支持其在 “高负担部位 AD” 中的应用，补充了现有适应症的临床证据。四、Etokimab（抗 IL-33 单抗） Anaptys Bio 研发的抗 IL-33 单抗，目前仅公开 1 项针对中重度 AD 的 II 期试验（ATLAS）进展： 试验设计为随机、双盲、安慰剂对照，评估 20mg q4w、300mg 负荷 + 150mg q8w 等多个剂量组的疗效与安全性，2019 年 12 月已完成主要终点（实际研究完成日期），但未披露具体疗效数据；后续未提及 III 期试验计划，推测可能因早期结果未达预期，暂未推进至后期开发。总结：核心进展与趋势已取得关键突破的药物 Depemokimab（哮喘 III 期成功，申报在即）、Tralokinumab（手部 AD IIIb 期证实持久疗效）；处于关键招募 / 推进阶段的药物 CM310（AD、过敏性鼻炎 II/III 期分化推进）；进展受阻的方向 CM310 的 CRSwNP 适应症（III 期成功率 12%）、Etokimab 的 AD 适应症（II 期后无后续）。 整体来看，针对 IL-4Rα、IL-5、IL-13 等经典 2 型炎症靶点的药物仍是研发重点，且 “长效化”（如 Depemokimab 每 6 个月给药）、“局部高负担部位针对性”（如 Tralokinumab 手部 AD）成为新的研发方向。 文献地址： Eggel A, Pennington LF, Jardetzky TS. Therapeutic monoclonal antibodies in allergy: Targeting IgE, cytokine, and alarmin pathways. Immunol Rev. 2024 Nov;328(1):387-411. doi: 10.1111/imr.13380                                                                                                                              . Epub 2024 Aug 19. PMID: 39158477; PMCID: PMC11659931. 封面来自网络

前言 哮喘作为全球最常见的慢性呼吸系统疾病，对患者生活质量造成严重影响。尤其重度哮喘患者，即使采用高剂量吸入性糖皮质激素联合长效β2受体激动剂（ICS-LABA）治疗，仍难以控制症状。近年来，生物靶向药物的出现为重度哮喘治疗带来了革命性变化，让我们一起了解这些"精准武器"如何改变哮喘治疗格局。 一、重度哮喘：定义与表型多样性 重度哮喘是一种以持续性气道炎症、高反应性及气道重塑为特征的复杂异质性疾病。根据GINA 2025和我国《支气管哮喘防治指南（2024年版）》的定义，重度哮喘指即使坚持使用最大剂量优化ICS-LABA治疗并控制诱发因素，病情仍无法控制；或在降低高剂量治疗时病情加重。哮喘的表型具有多样性和复杂性，包括：临床和生理相关表型变应原相关表型炎症相关表型随着对哮喘病理机制认识的深入，生物靶向药物治疗已成为重度哮喘管理的重要手段，通过精准干预特定炎症通路或分子靶点，显著改善了重度哮喘的治疗效果。 二、已获批上市的生物靶向药物 目前，已获批用于治疗重度哮喘的生物靶向药物主要包括以下几类：1. 抗IgE单抗：奥马珠单抗作用机制：特异性结合游离IgE的Cε3区域，降低游离IgE水平，抑制IgE与效应细胞表面高亲和力受体FcεRⅠ结合适应人群：6岁及以上IgE介导型哮喘患者，经ICS和LABA治疗后症状未控制疗效：显著降低哮喘急性发作率，减少口服糖皮质激素（OCS）依赖，改善肺功能与生活质量特色：可用于治疗变应性支气管肺曲霉病（ABPA）2. 抗IL-5/5R单抗：美泊利珠单抗、瑞利珠单抗、本瑞利珠单抗作用机制：抑制IL-5与嗜酸性粒细胞结合，减少嗜酸性粒细胞活化及存活适应人群：重度嗜酸性粒细胞性哮喘患者给药频率：美泊利珠单抗：100mg/4周本瑞利珠单抗：30mg（前3次/4周，之后/8周）瑞利珠单抗：3mg/kg/4周（静脉注射）或110mg/4周（皮下注射）特色：本瑞利珠单抗给药频率更少，疗效可维持5年；新型长效抗IL-5单抗（Depemokimab）给药频率可长达半年1次3. 抗IL-4Rα单抗：度普利尤单抗作用机制：与IL-4Rα特异性结合，阻断IL-4、IL-13通路适应人群：12岁及以上青少年和成人哮喘患者给药方案：初始剂量400mg，后续200mg/2周特色：对低T2炎症表型和无过敏状态的患者也有效；可改善合并慢性鼻窦炎并鼻息肉（CRSwNP）的哮喘患者症状4. 抗TSLP单抗：特泽鲁单抗作用机制：与游离TSLP结合，阻断其与靶细胞结合，减轻气道炎症给药方案：210mg/4周特色：不仅能有效降低高T2炎症哮喘患者的年急性发作率，还能减少低T2炎症（BEC<150/μl；FeNO<25 ppb）哮喘患者的急性发作次数 三、研究阶段的生物靶向药物 除了已上市药物，目前还有多种生物靶向药物正处于临床研究阶段：1. 抗IL-13/TSLP双抗：Lunsekimig（SAR443765）特点：同时阻断IL-13/TSLP两条信号通路，可能产生协同作用进展：Ⅰb期研究显示其用药安全性良好，与单独使用TSLP或IL-13单抗相比，更显著减少FeNO2. 抗IL-33单抗：依特吉单抗、艾托奇单抗、艾特利单抗作用机制：靶向IL-33，抑制其诱导ILC2激活和Th2细胞极化进展：Ⅱ期临床试验显示可显著改善哮喘控制情况、肺功能和生活质量3. 其他潜在靶点抗IL-9单抗：MEDI-528，对运动诱发型哮喘可能有效前列腺素D2/CRTH2拮抗剂：Fevipiprant，对中性粒细胞性哮喘可能有应用前景CXCR2拮抗剂：针对低T2炎症型重度中性粒细胞性哮喘 四、挑战与未来展望 尽管生物靶向药物已取得显著成效，但仍面临以下挑战：覆盖范围有限：目前药物主要针对T2炎症表型，对低T2炎症哮喘的覆盖不足治疗时机把握：如何在哮喘早期启动单抗治疗，减少气道重塑的发生治疗转换标准：缺乏客观指标指导单抗转换的时机和种类疗效监测与管理：缺乏可靠的评估指标用于定期监测疗效和预后预测 未来发展方向： 开发有效覆盖低T2炎症哮喘的生物靶向药物探索单抗联合治疗策略，如抗IL-13/TSLP双靶点生物靶向药物研发更便捷的给药方式，如吸入式生物靶向药物（如LQ036）建立个体化精准治疗方案，基于生物标志物指导治疗选择 结语 生物靶向药物治疗已使重度哮喘治疗从传统的糖皮质激素治疗走向个体化的精准治疗时代。奥马珠单抗、美泊利珠单抗、本瑞利珠单抗、度普利尤单抗、特泽鲁单抗等已通过随机对照试验和真实世界观察得到验证，显著降低重度哮喘患者的急性发作次数，改善生活质量及症状控制。随着生物靶向药物的进一步发展，未来有望帮助患者将治疗目标从症状缓解提升至临床缓解，为重度哮喘患者带来更美好的生活质量。参考文献：周梓聪, 罗慧婷, 陈晓莹, 等. 重度支气管哮喘的生物靶向药物治疗进展[J]. 中华结核和呼吸杂志, 2025, 48(9): 870-877.二、引爆"高反应性"：让气道变得极度敏感 气道高反应性是哮喘的核心特征，感染会将其推向极致。神经暴露，敏感倍增： 感染损伤上皮，使下方的感觉神经末梢暴露。这些神经变得异常敏感，轻微刺激（冷空气、烟雾、甚至正常呼吸）就能引发剧烈反应。收缩物质泛滥： 暴露的神经末梢和堆积的炎性物质相互作用，释放大量神经肽和细胞因子，强力刺激平滑肌收缩。水肿雪上加霜： 感染增加血管通透性，导致气道壁水肿。水肿本身略微增加阻力，但关键在于它让平滑肌收缩的阻塞效果被几何级放大（研究显示阻力可剧增80倍！）。协同过敏原： 病毒感染与吸入性过敏原狼狈为奸。感染不仅本身刺激组胺等炎性介质释放，还会显著增强机体对过敏原的反应，更容易诱发哮喘发作（迟发相反应比例大幅上升）。