Cilofexor/Firsocostat

2025 年第二季度财报发布后，吉利德科学（Gilead Sciences）宣布终止与诺和诺德（Novo Nordisk）合作的 MASH（代谢功能障碍相关脂肪性肝炎，此前称 NASH，非酒精性脂肪性肝炎）组合疗法项目，即评估 cilofexor 和 firsocostat 与司美格鲁肽联合治疗 MASH 的临床项目。这一决定意味着吉利德在纤维化疾病管线方面已完全清空，未来将更多资源转投肿瘤学及其他领域，彻底告别深耕多年的肝病领域。 MASH 是一种复杂且具有进行性的肝病，特征为肝脏脂肪过度堆积并伴随炎症，病情持续发展会引发肝脏纤维化，严重时可致肝脏疤痕形成，甚至进展到需要肝移植的终末期肝病阶段。全球范围内，MASH 患者数量庞大且呈上升趋势，巨大的未被满足的临床需求吸引了众多药企投身相关药物研发，吉利德便是其中一员，且一度投入大量人力、物力与财力，试图攻克这一医学难题，然而研发历程却布满荆棘。 回顾 2019 年末，吉利德的 NASH 药物研发遭受沉重打击。在一项纳入 392 名患者的 ATLAS II 期研究中，其研发的乙酰辅酶 A 羧化酶（ACC）抑制剂 firsocostat 和法尼醇 X 受体（FXR）激动剂 cilofexor，无论是单独使用，还是与 ASK1 抑制剂 selonsertib（此前两项 III 期研究均失败）联用，均未能有效改善肝脏疤痕（纤维化）状况。该项研究的主要目标之一是降低 NASH 患者的肝脏疤痕程度，可经过 48 周治疗，firsocostat 和 cilofexor 单药治疗组仅约 12% 的患者达到目标；联合疗法效果同样不佳，selonsertib - firsocostat 组合治疗组改善率为 16%，selonsertib - cilofexor 和 firsocostat - cilofexor 组合治疗组分别为 19% 和 21%。 面对这样的研究结果，业界观点不一。部分人认为研究失败可能源于各队列患者数量过少（firsocostat 和 cilofexor 单药组各约 30 名患者，联合用药组约 70 名患者），并指出 firsocostat/cilofexor 联合用药组有一定潜力，建议与监管机构探讨开展更大规模的 IIb 期研究。但摩根大通却直接断言，这是吉利德在 NASH 领域的又一次失利，等同于又一个项目出局。尽管在肝脏疤痕这一关键指标上遭遇挫折，吉利德仍指出，firsocostat - cilofexor 联合用药在其他 NASH 衡量指标上取得了统计学显著改善，如肝酶水平降低、疤痕的非侵入性测试结果向好，并且在次要终点，包括脂肪变性（肝脏脂肪堆积）、炎症、肝细胞气球样变以及 NAFLD 活动评分（用于衡量脂肪肝疾病活动度）等方面，均优于安慰剂组。 为打破研发僵局，吉利德将目光投向外部合作。早在 2019 年 4 月，吉利德就与诺和诺德达成临床合作意向，期望整合双方在 NASH 领域的技术、资源优势。此次合作的核心，是开展一项概念验证研究，探索诺和诺德的司美格鲁肽与吉利德的 cilofexor 和 firsocostat 联合用于 NASH 患者治疗的可行性与有效性。后续研究过程中，合作一度展现积极迹象。两家公司宣布扩大 NASH 临床合作规模，计划启动一项新的 IIb 期双盲、安慰剂对照研究，旨在评估司美格鲁肽、吉利德的 cilofexor 和 firsocostat 的固定剂量组合，单独或联合使用，对因 NASH 引起的失代偿期肝硬化（F4）患者的安全性和有效性。这项针对约 440 名患者的四臂研究，重点评估治疗对肝纤维化改善和 NASH 消退的影响。 此项 IIb 期研究的开展，是基于 2020 年 11 月公布的 IIa 期概念验证研究的积极结果。该研究在 108 名患有 NASH 伴轻度至中度纤维化的患者中，评估了司美格鲁肽单独使用或与 cilofexor/firsocostat 联合使用的情况。结果显示，所有治疗方案在 24 周内均具有良好的耐受性，最常见的不良事件为胃肠道问题。对肝脏健康生物标志物的探索性疗效终点的事后分析显示，联合治疗组在肝脏脂肪变性（通过 MRI - PDFF 测量）和肝损伤（通过血清丙氨酸转氨酶 ALT 测量）方面，取得了统计学上的显著改善，效果优于单独使用司美格鲁肽的组别。这些早期数据曾为 NASH 联合治疗带来新希望，让业界对该组合疗法充满期待。 但现实并未如人所愿，吉利德最终还是宣布终止这一合作项目。虽然一项纳入 457 名患者的 II 期临床试验已于 2024 年 12 月完成，可吉利德至今尚未公开披露任何相关数据，个中缘由引发外界诸多猜测。 除在肝病领域做出重大调整外，吉利德在肿瘤学管线方面也开启清理工作，终止了两个处于早期阶段的肿瘤学资产研发：DGKα 抑制剂 GS - 9911 和 MCL1 抑制剂 zamzetoclax (GS - 9716)。这两个候选药物此前均处于 I 期临床试验阶段，分别用于治疗晚期实体瘤和晚期实体恶性肿瘤患者。此次研发方向的重大转变，彰显出吉利德战略重心的转移，未来公司大概率会在肿瘤学及其他优势领域加大投入，力求开拓新的业绩增长点，而曾经寄予厚望的肝病领域，尤其是 MASH 治疗药物研发，或将成为吉利德发展历程中的一段过往。 识别微信二维码，可添加药时空小编 请注明：姓名+研究方向！