Herpes simplex virus type 2 therapeutic vaccine(Genocea Biosciences, Inc.)

摘要：疱疹病毒1型（HSV-1）和2型（HSV-2）是慢性、高度流行的病毒感染，在全球范围内造成重大疾病负担。HSV-2是性传播的，是生殖器溃疡病（GUD）的主要原因。它还增加了HIV感染的风险，加剧了HIV的流行。HSV-1通常在儿童时期通过非性接触获得，导致口腔和眼部疾病，但也可以性传播导致GUD。HSV-1和HSV-2都会导致新生儿疱疹和神经系统疾病。鉴于HSV-1和HSV-2感染的普遍性以及现有的有限预防和控制措施，接种疫苗将是减少与HSV感染相关的全球疾病负担的最有效策略。疫苗策略包括预防性疫苗接种，这将预防易感人群中的感染，很可能会在青少年中进行；以及治疗性疫苗接种，将给予有症状的生殖器HSV-2感染者。本文档讨论了两种疫苗的价值概况。 这份针对HSV的“疫苗价值概况”（VVP）旨在提供一种高层次、全面的评估，以目前可获得的信息和数据为基础，以了解管道疫苗和类似疫苗产品的潜在公共卫生、经济和社会价值。这个VVP是由来自学术界、非营利组织、政府机构和多边组织的专家开发的。所有贡献者都对HSV VVP的各个要素拥有广泛的专业知识，并共同旨在识别当前的研究和知识差距。VVP的开发仅使用了现有的和公开可用的信息。 1.全球公共卫生对疫苗的需求 单纯疱疹病毒（HSV）在全球普遍存在，感染是终身性的，并且以周期性复发为特征。HSV 1型，最常见的表现为口腔-面部溃疡（“冷疮”），主要是通过儿童时期的口对口接触传播。HSV 2型几乎完全是通过性传播的，并且可能导致复发性疼痛性生殖器病变，称为生殖器溃疡病（GUD）。HSV-1也可以通过口-生殖器接触传播到生殖器。相当比例的生殖器HSV感染在临床上未被识别，尽管无症状时感染仍可传播，导致全球高流行率，女性中的流行率不成比例地高。2016年，全球估计有超过5亿人受到性传播的生殖器HSV感染的影响。HSV 2型还增加了HIV感染和传播的风险，从而促进了HIV的发病率和流行率。世界卫生组织（WHO）的性传播感染（STIs）全球卫生部门战略和WHO-国家过敏和传染病研究所（NIAID）的全球STI疫苗路线图强调了开发HSV疫苗的必要性，考虑到感染和疾病结果的沉重负担，缺乏治愈疗法，以及现有的干预措施，包括每日抑制性或偶发性抗病毒药物，不太可能对广泛人群产生影响。WHO对HSV疫苗的首选产品特性（PPCs）强调，预防性和治疗性疫苗在解决生殖器HSV及其对性健康和生殖健康的影响方面都可以发挥重要作用。预防性疫苗将在暴露前使用，以预防感染，进而预防生殖器溃疡病（GUD）和进一步传播，包括与HSV相关的HIV感染。治疗性疫苗将针对已经感染HSV-2的人群，以减少有症状的GUD并减少有症状和无症状的生殖器HSV-2脱落，这也可能降低HSV和与HSV相关的HIV的传播风险。如果针对HSV-2感染的疫苗也对HSV-1有活性，它们将具有更广泛的公共卫生益处。表1。 1.1显示了对疫苗开发有影响的HSV流行病学和自然史的详细信息。 当前的监测、诊断、预防和治疗方法如下。 HSV诊断可以通过病毒DNA检测或生殖器溃疡病变的培养来确认。与PCR相比，病变培养可能相对便宜，但其灵敏度也显著低于PCR。市场上有多种血清学检测，但许多检测对HSV-2的特异性低，对HSV-1的敏感性也低。更准确的检测成本高且劳动密集。因此，可靠的筛查通常不可用，诊断通常是临床做出的。对HSV感染或疾病的监测在地理上非常有限，并且在收集的数据范围上也是如此。 在过去几十年中，大多数国家没有批准新的治疗选择，抗病毒药物（通常是阿昔洛韦、瓦拉西洛韦或法米西洛韦）被用作生殖器或口腔感染的偶发治疗或抑制性治疗。偶发治疗在症状出现时使用2-10天，具体取决于药物和发作类型，其好处是减少发作的持续时间和症状。抗病毒药物对生殖器疱疹的首次发作影响最大。对于随后的复发，偶发治疗只略微减少发作持续时间。抑制性治疗，每日服用，减少复发次数，从而改善生活质量，并减少生殖器病毒脱落，这可以降低传播风险。然而，传播风险的降低是不完全的（约50%的风险降低），抑制性治疗需要每天一次或两次给药，使其不是普遍可获得的。Anamenamevir，一种新型抗病毒药物，通过抑制解旋酶-引物酶复合物的活性并中断病毒复制，最近在日本获批用于治疗复发性生殖器疱疹，第三阶段试验显示，与安慰剂相比，患者启动的单剂量治疗减少了HSV-2生殖器溃疡愈合的时间。避孕套使用和男性包皮环切也是主要的预防措施，尽管没有一种预防干预措施的效力超过50%，也没有一种在人群层面产生了重大影响。新生儿疱疹预防策略包括在有可见HSV病变时选择性剖宫产，以及妊娠晚期的抑制性抗病毒治疗。这些干预措施可能在许多中低收入国家（LMICs）由于成本和卫生基础设施的原因不可用或未被利用。此外，大多数情况下没有新生儿疱疹的监测或报告，限制了我们对这种并发症真正负担的理解，特别是在LMICs。阿昔洛韦抑制性抗病毒治疗已被证明不能降低与HSV相关的HIV感染的发病率。 1.2 流行病学、潜在间接公共卫生影响和经济负担的知识与研究差距摘要 • 尽管存在关于生殖器HSV感染的全球和区域估计，特别是针对HSV-2的，但与新生儿疱疹和GUD等疾病负担的估计大多基于使用高收入国家（HICs）的自然史数据进行的推断，涉及的国家相对较少。 • 生活质量数据在HICs之外几乎不存在，反映出对其他环境中个体和社会层面感知负担的理解不足。 • 更精确的生殖器HSV-1感染估计和对HSV-1更广泛的非生殖器疾病结果的更好量化，可以拓宽对一种对HSV-1和HSV-2感染都有影响的疫苗价值的理解。HSV疫苗可能对HSV感染的口腔、眼部和神经系统表现有重要影响，但迄今为止尚未估计全部益处。特别是，眼部疾病的发病率最近已被估计。 • 卫生经济模型依赖于疾病负担估计，因此也受到其限制的影响。此外，不同环境中与HSV感染相关的医疗资源利用尚未得到很好的描述。 • 归因于HSV的新HIV感染比例估计因地理环境和模型参数而异，影响的程度可能反映出一定程度的混杂而不是真正的因果关系。如果确定对HIV获取的影响是LMICs中HSV疫苗接种的必需效果，那么必须更好地理解HSV疫苗在减少HIV感染方面的潜在益处。 • HSV疫苗影响模型根据流行病学环境和模型假设显示出不同的结果。需要更精确地界定潜在影响的范围，以便与利益相关者就疫苗的全部公共卫生价值进行接触。• 所有上述内容将需要确定预防性与治疗性疫苗的相对价值，并与全球、国家和地方利益相关者接触，以评估HSV疫苗接种的整体感知价值。 2.潜在目标人群和交付策略 WHO PPC文件概述了与HSV疫苗目标人群相关的偏好和关键考虑因素。预防性和治疗性HSV疫苗的目标人群及相应的交付策略将有所不同，如表2a和2b所示。 3.HSV及其作为公共卫生优先事项的考虑 生殖器HSV感染和疾病的全球负担巨大，缺乏任何有效的人群级控制措施，导致全球和国家利益相关者呼吁开发HSV疫苗（表3）。 WHO强调了为性健康和生殖健康开发新创新的重要性，包括开发STI控制疫苗。WHO与美国国家过敏和传染病研究所（NIAID）以及来自世界各地的STI技术和专家合作伙伴联合创建了一个全球路线图，以推进针对各种STI的有效新疫苗的开发。在这个路线图中，HSV疫苗开发被强调为性健康和生殖健康的全球优先事项和可行目标。WHO召集全球专家为HSV疫苗制定了PPCs。与Immunization Agenda 2030的全球支持也出现了一致，该议程呼吁增加对新疫苗的研究和开发，以促进整个生命周期的健康和福祉。大多数研究支持和对HSV疫苗开发的战略重点一直在HICs中。例如，最近美国疾病控制和预防中心（CDC）和NIAID合作举办了一个关于生殖器疱疹的大型虚拟研讨会，其中HSV疫苗开发是一个关键组成部分。然而，缺乏有效的预防和控制干预措施使得生殖器HSV在国家战略中不那么突出。初步的民间社会努力已经开始强调需要新的HSV预防和治疗创新。全球利益相关者参与的优先事项包括扩大特定于LMICs的数据收集和沟通，以提高对公共卫生负担和疫苗需求的认识。 4.针对HSV疫苗的偏好/首选产品属性的现有指导 WHO在2019年通过全球协商过程为HSV疫苗制定了PPCs。表4a和4b分别复制了预防性和治疗性疫苗的WHO PPCs，已获得许可。表4c总结了适用于两种疫苗的信息。WHO PPCs不是针对特定产品，而是描述了全球使用疫苗的首选属性，特别关注LMICs。它们旨在提供早期指导，以通知随后针对特定产品的TPPs，这些TPPs尚未在全球层面为HSV疫苗开发。表5回顾了表明疫苗开发对LMIC市场使用是可行的因素。 5.疫苗开发 5.1.技术和监管成功的可能（PTRS） 在动物模型（小鼠、豚鼠、棉鼠和恒河猴）和人类研究中的广泛研究已经提高了我们对疫苗需要刺激的免疫反应的理解，但这种理解是不完整的。这些包括HSV抗原特异性中和抗体反应，这些反应被认为对预防性疫苗特别重要。适应性细胞免疫反应已被证明对清除HSV感染者的病毒很重要，刺激这些反应可能对治疗性疫苗至关重要。此外，刺激感染部位的粘膜免疫反应对预防性和治疗性疫苗都很重要。用于测量血液中HSV特异性体液和细胞介导的免疫反应的工具已经发展得很好。HSV提供了一个独特的疫苗挑战，因为免疫相关性可能是基于组织的，而不是仅在血液隔室中看到。生成粘膜免疫反应的重要性通过在动物模型中使用的“prime and pull”策略得到了证明。使用佐剂糖蛋白进行疫苗接种，然后应用咪喹莫特，一种免疫反应调节剂，对减少复发性生殖器疱疹的影响比单独接种疫苗更大。用于测量组织中的细胞和抗体反应的工具也是可用的，可能在早期临床试验中很有用。使用HSV全基因组测序的最新研究表明，HSV抗原靶标高度保守，并且存在“类型共同”的抗原，可以保护免受HSV-1和HSV-2的侵害。因此，有潜力创建一种可以对抗HSV-1和HSV-2的HSV疫苗。 HSV疫苗的临床终点一直是争论的焦点。预防性疫苗的终点包括疾病（临床明显的生殖器疱疹的发生）和感染（从HSV血清阴性转为血清阳性）。理想情况下，预防性疫苗将预防感染，这将消除传播给他人的风险。然而，感染是一个很高的标准，预防与疱疹相关的疾病可能更容易实现。由于生殖器疱疹会引起慢性炎症，这被认为会增加HIV感染的风险，甚至可能增加其他生殖器道感染的风险，如细菌性阴道病，在临床试验中，炎症和/或HIV风险的测量可能是次要结果。在LMICs中，对生殖器疱疹疾病或HSV感染的临床终点进行测量是可行的。 对于治疗性疫苗，生殖器道HSV脱落是一个被广泛接受的生物标记终点，采用新颖的试验设计，利用个体内比较脱落率的前后干预。生殖器疱疹脱落与临床病变高度相关，并且是比病变更敏感的HSV复活的测量方法，是临床试验中一个极好的生物标记，特别是在开发的早期阶段。在这些研究中，生殖器疱疹病变的复发是次要终点，脱落和病变在各种临床环境中都容易确定。生殖器道脱落研究已在LMICs中成功进行。此外，生殖器道脱落可能是病毒传播风险的生物标记。与预防性疫苗类似，次要结果可能包括生殖器道炎症或共感染。这些次要终点在LMICs中也是可行的。 在一些LMIC环境中，青少年和年轻成人期间HSV-2的获得率高。在这些人群中进行试验，这些人群已经建立了强大的STI/HIV临床试验基础设施，将为III期疗效研究提供最有效的临床试验设计，并可能在最需要有效HSV疫苗的社区中研究疫苗。这种疫苗的最终目标是在青少年（预防生殖器疱疹）和儿童（预防HSV-1感染）中使用。考虑到HSV-2的获得与感染与HIV获得的关联，青少年和年轻成人期间HIV获得率高的国家可能是预防性疫苗早期注册的候选国家。预防生殖器疱疹的疫苗可以纳入现有的青少年疫苗活动中，并且可以与其他疫苗如HPV捆绑使用。在持续HIV流行的LMICs中也可以追求治疗性疫苗。儿童HSV疫苗接种的候选设置并不一定存在。 直到最近，预防性和治疗性疫苗的疫苗策略包括针对HSV表面糖蛋白的亚单位疫苗，这些疫苗产生强烈的中和抗体反应，减毒或复制无能力的全病毒疫苗，以及基于DNA的疫苗。虽然这些先前策略尚未产生许可的疫苗，但它们提供了有关保护相关性和概念验证的重要信息，这将指导未来的HSV疫苗研究。此外，可能需要不同的免疫反应来针对HSV-naïve和HSV感染的人，因此可能需要为预防性和治疗性疫苗提供不同的疫苗平台。 5.2.预防性疫苗研究的经验教训 含有HSV-2表面糖蛋白gD2，带或不带gB2以及佐剂的亚单位疫苗已进入III期临床试验。最近的III期试验，即2012年发表的妇女Herpevac试验，招募了北美8000多名HSV-1和HSV-2血清阴性的性活跃妇女，并测试了一种gD2亚单位疫苗，该疫苗用氢氧化铝和3-O-脱酰化单磷酸脂A作为佐剂，与盲法安慰剂对照（甲型肝炎），主要结果是生殖器疱疹疾病。gD2疫苗没有预防生殖器HSV-2疾病或感染，但一些预防生殖器HSV-1疾病和感染的效果已经证明：VE（疾病）=58%，95%CI=12-80%，VE（感染）=35%，95%CI=13-52%。诱发的gD2抗体滴度与对HSV-1感染的保护相关，提供了第一个保护相关性的证据。刺激更高水平的gD2抗体，或者，刺激其他表面糖蛋白的抗体被假设可以预防生殖器HSV-1和HSV-2感染。 HSV529是一种在UL5和UL29中缺失的复制缺陷型HSV-2疫苗。这种病毒可以感染但不能在细胞中复制，并在一项小型安慰剂对照的I期试验中进行了研究，该试验分为3组：HSV-1和HSV-2血清阴性的人（n=20），无论HSV-1血清状态如何，HSV-2血清阳性的人（n=20），以及HSV-1血清阳性和HSV-2血清阴性的人（n=20）。该疫苗总体上安全且耐受性良好，大多数参与者注意到轻度注射部位疼痛/触痛和一些全身反应。仅在HSV-1/HSV-2血清阴性的人中，对全病毒的中和抗体被诱导并在1年内持续存在，接种疫苗后所有3组的gD2抗体都增加了。然而，该疫苗在少数HSV血清阴性参与者中诱导了CD4+和CD8+ T细胞反应。在HSV血清阳性的人中，诱导了多能HSV-2特异性CD4+ T细胞，但没有CD8+ T细胞。这些结果提供了一个概念验证，即免疫反应可以被复制缺陷病毒刺激。未来的设计可能将复制缺陷型HSV-2与额外的方式结合，如佐剂或主要增强策略，以优化免疫反应。 5.3.治疗性疫苗研究的经验教训 作为治疗性疫苗，亚单位蛋白和DNA疫苗已在有症状的生殖器疱疹疾病的HSV-2血清阳性人中进行了测试。在一项使用含有截短的gD2/ICP-4.2与基质M佐剂的亚单位疫苗的I/II期剂量发现临床试验中，接种疫苗后HSV脱落的风险立即减少了53%，在接种疫苗后6个月减少了42%，病变率也有显著下降。在类似的人群中进行的后续II/III期研究中，最佳剂量（GEN-003，每种抗原60ug/75ug佐剂）与接种疫苗后脱落立即减少55%有关，这一效果持续到接种疫苗后12个月。此外，接种疫苗后12个月，病变率下降了47%。优化的疫苗剂量诱导了抗原特异性IgG和CD4+ T细胞反应，这些反应在12个月内保持在基线值以上。虽然这种候选疫苗目前没有进一步追求，但它提供了一个概念验证，即自然免疫可以通过疫苗增强，以改变慢性HSV-2感染者生殖器HSV感染的自然历史。 最近还发表了一项使用DNA疫苗候选物COR-1的I/IIa期研究，该疫苗包含两个质粒，包含密码子修饰的全长gD2和一个与泛素序列融合的截短gD2，旨在刺激CD8+ T细胞反应。有症状的生殖器疱疹病史的HSV-2血清阳性人被纳入随机、安慰剂对照的研究，以评估疫苗的安全性以及对疫苗的体液和细胞免疫反应。在这项研究中，疫苗看起来安全，并且有趋势表明疫苗特异性免疫反应被诱导，但样本量太小，无法确定COR-1是否刺激免疫反应。 综合来看，这些研究预防性和治疗性HSV疫苗候选物的先前疫苗研究揭示了疫苗可以刺激对HSV的免疫反应，但是需要进行额外的研究来理解局部和全身免疫反应以及如何刺激它们以开发有效的疫苗。尽管如此，该领域不断增长的知识证明了开发HSV疫苗的可行性。 5.4 临床管线中疫苗候选物概述 HSV疫苗开发是一个快速发展的领域，有几个新颖的候选物和平台正在进行早期阶段的临床试验，其他候选物也即将进行I期临床试验。目前正在招募临床试验或在过去5年中已完成研究的疫苗列在表6中。有多种平台，包括mRNA、蛋白亚单位、DNA和复制缺陷的活病毒候选物，已经在临床试验中进行了测试。候选物可能作为治疗性疫苗、预防性疫苗或两者都进行测试。在临床前领域，新的设计包括单周期复制gD2缺失HSV-2菌株、ICP0缺失的减毒HSV-2、UL37突变的非神经侵袭性减毒HSV-1，以及正在研究的鼻内给药的gD2/gB2亚单位与纳米乳液佐剂。此外，在动物HSV-1眼部模型中，HSV-1 0ΔNLS也被证明可以产生强大的抗体反应，并在挑战时保护免受眼部感染。 6.疫苗对疾病负担和传播的健康、社会和经济影响  一些模型已经检查了预防性和治疗性疫苗对HSV的公共卫生影响，少数还探索了对HIV获得和传播的潜在影响。2015年，WHO召集了一次专家会议，就HSV-2影响建模进行咨询，以总结已完成的工作和仍然存在的空白。为准备那次会议，进行了相关模型的审查，并随后发表。这篇综述总结并比较了八个疫苗影响模型，六个是针对假设的预防性疫苗，一个治疗性的，一个模拟了预防性和治疗性疫苗的影响。在此之后，又发表了三个模型，一个治疗性的[96]和另外两个预防性和治疗性疫苗的。这11个模型的概述列在表7和表8中。由于假设和报告的结果不同，直接模型比较具有挑战性。发表的模型中不成比例的数量集中在预防性HSV疫苗上，尽管当前的开发重点在很大程度上是治疗性疫苗，见表9。 迄今为止，没有研究具体估计HSV疫苗的社会和经济影响，从而限制了对HSV疫苗可能带来的潜在好处的全面理解。经济负担估计可以用来理解通过预测的发病率或患病率的减少，模型疫苗实施可能避免的潜在成本。仍需要成本效益估计来全面调查HSV疫苗的社会和经济影响。 6.1 模型研究中测量疫苗预期社会经济影响的知识与研究差距摘要 我们对HSV对生活质量影响的理解存在许多差距。有几项研究试图使用工具或量表来测量生殖器疱疹对健康相关生活质量的影响，以确定质量调整生命年（QALYs）。然而，这些研究大多数是在十多年前进行的，集中在HICs，并且不能转换为残疾/效用权重；这个文献需要用更现代的度量和在不同环境中更新。缺乏HSV特异性度量突显了需要更多和更好的数据来理解不同人群中生活质量的影响，然后可以用来探索疫苗接种的社会经济影响。 我们还见证了COVID-19大流行期间疫苗公平性的影响，如果我们在开发HSV疫苗时不考虑其社会经济影响，可能会发生类似的情况。这可能会在目前承受最大HSV负担的LMIC中产生持久而深远的影响。 6.2 模型健康影响对疾病负担和传播的知识与研究差距摘要 Spicknall等人的模型审查发现了许多差距，包括以下几点： •大多数模型相对简单，没有纳入特定人群和环境的异质性，并且代表的范围有限。 •结果主要限于HSV感染（发病或流行），很少有关于GUD、HIV-1或新生儿疱疹的结果。 •没有模型研究HSV-1对发病率的贡献，包括心理社会负担。 •不确定性和敏感性分析仍然有限。 •大多数研究没有考虑HSV-2/HIV治疗。 •由于模型的疫苗接种场景彼此非常不同，且覆盖率和结果信息在研究中报告不一致，因此模型结果难以跨模型比较。 •没有研究调查如果两者都可用，治疗性和预防性疫苗的联合使用。 •没有研究考虑与疫苗接种相关的潜在风险。改进以填补差距的可能方向： •HSV疫苗的成本效益分析。 •评估治疗性疫苗影响的模型仍然有限；需要研究疫苗效力的现实和理想假设（自上次审查以来只有2项新研究发表）。 •更好地进行预防性和治疗性疫苗的头对头比较，具有可比和更现实的扩大规模场景。 •考虑人群异质性的模型，并能再现不同的疫苗接种策略（即，性别和年龄结构，有症状和无症状感染）。 •定义有助于确定实现这些目标所需的PPC的公共卫生目标/目标（例如，在x年内达到%的减少）。 •定义所有模型分析中要包括的最小一组标准疫苗接种场景（随时间的覆盖率，目标人群），以便于模型比较。 •在更多样的环境中进行评估，并分析包括更广泛结果范围的分析。 •敏感性分析，以了解模型假设（特别是关于HSV-2自然史）对干预影响的影响，以便于模型比较。 •探索HSV-1、HSV-2和HIV之间的动态和相互作用，HSV脱落、病毒载量和传染性之间的关系，以及在保留对疫苗影响重要的关键特征的同时，对HSV自然史进行建模的最简单方法，将对开发这些更复杂的模型至关重要。 •估计HSV-1疫苗接种对与疱疹相关的口腔、眼部和神经系统疾病的潜在影响。 •模型还可以更详细地探索由流行病学背景（例如，性行为，HSV-2和HIV患病率）、疫苗特性（例如，生物学疫苗效果，保护持续时间）和疫苗接种策略（例如，目标人群，覆盖率）定义的多维参数空间。 7.疫苗的社会和/或经济影响 这部分内容在第6节中已经讨论过。 8.政策考虑和融资 世界卫生组织（WHO）的政策建议是通过免疫战略咨询专家组（SAGE）提出的。这些政策建议，连同WHO对产品的预认证，将被Gavi，疫苗联盟在融资决策中考虑。任何可用的HSV疫苗预计将通过其疫苗投资策略（VIS）进行评估，该策略每5年进行一次周期性评估。VIS流程以一种健全和透明的机制为中心，根据一系列标准评估疫苗产品，包括健康和经济影响、对公平和社会保护的贡献、可行性和实施成本等因素。 然而，HSV疫苗很可能会受到许多中等收入国家（MICs）和其他非Gavi国家的青睐，如果产品及其制造商专注于高收入国家（HICs）市场，这些国家仍将面临可负担性的挑战。许多国家可能会在决策中寻求WHO的政策建议。然而，引入决策更有可能基于公共需求和卫生经济建模，特别是对卫生系统的节省成本，甚至个人的生产力和生活质量。因此，了解疫苗的目标人群以及如何获得疫苗以实现最大的个人和人群层面影响将非常重要。 9.可及性和实施的可行性  对潜在未来HSV疫苗的可及性和实施的考虑总结在表10 10.结论 HSV-1和HSV-2是高度流行的感染，具有多种临床相关的表现形式，影响人类健康。HSV-1和HSV-2引起慢性、无法治愈的感染，其疾病表现因人而异，一生都在变化。虽然大多数人会有亚临床感染，其他人会有间歇性症状，并且有将病毒传播给性伴侣和新生儿（在生殖器HSV感染的情况下）的风险，或者会有与HSV-1相关的口腔、眼部或神经系统感染。因此，HSV疫苗开发一直专注于两个并行的策略：1）预防性疫苗接种，目标是在易感人群中预防感染；2）治疗性疫苗接种，目标是减少已经感染的人的症状，并可能减少进一步传播的风险。 开发预防性和治疗性HSV疫苗都有可能大大改善人类健康，特别是在受HSV感染影响最大的人群中，如妇女和性少数群体，并可以减少LMICs和HICs之间在感染方面的差距。 为了推动人用及兽用疫苗行业交流，共同探讨该领域的最新研发进展、产业化现状及未来发展趋势，生物制品圈联合四叶草会展将于2024年8月16日-17日在苏州共同举办“第三届新型疫苗研发峰会”。诚邀全国相关领域专家、学者和企业家共享学术盛会。现将有关事宜通知如下。 名称：2024第三届新型疫苗研发峰会 时间：2024年8月16-17日（周五-周六） 地点：苏州（酒店定向通知） 主办单位：四叶草会展、生物制品圈 媒体支持：药时空、抗体圈、细胞基因研究圈 会议费用：点击二维码即可查询。 报名方式：扫描下方二维码→ 填写表格 → 报名成功（报名志愿者，免交报名费，承担一定工作任务）！ 转发分享福利：疫苗研发企业、科研院校和监管机构人员，前30位报名人员转发分享会议信息可免费参会（不含餐饮）报名后，扫描下方二维码加工作人员微信后，发送截图即可。 组委会获得报名信息后，根据报名信息进行初筛，并进一步与报名者沟通确认，实现精准邀请，最终有机会进入大会微信群（严格审核通过）。 大会日程 已经确定的报告人 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

在新冠疫情背景下，公众对疫苗的认知度得到了极大的提升。作为疫苗的灵魂伴侣-佐剂，也从幕后走到了台前。佐剂在疫苗免疫机体产生抗体的过程中发挥着关键作用，其主要作用是辅助免疫应答及调节免疫反应。目前，佐剂的作用机制尚未完全研究清楚，且每个佐剂的作用也各不相同。按照佐剂的功能可将其大致分为三类，第一类佐剂具有储存、释放和靶向抗原作用，第二类佐剂具有免疫调节作用，第三类佐剂是兼具以上两种功能的佐剂。其中，铝佐剂的应用范围最为广泛，但会引起注射部位反应，诱导细胞免疫的能力较弱，不能冷冻活冻干，上述缺点在一定程度上限制了它的实际应用。表1 国内外使用铝佐剂的疫苗资料来源：申万宏源研究随着新型疫苗的不断涌现，对疫苗佐剂的要求越来越高。但疫苗佐剂的开发存在很高的技术壁垒，需要兼顾安全性和有效性，同时还要满足规模化生产需求，这些问题限制了新型佐剂的研发进展。二十多年来，FDA批准上市的新型佐剂仅有七款，分别为MF59、AS03、AS01、AS04、CpG 1018，以及新冠紧急使用的Matrix-M佐剂。表2 已获批上市的新型疫苗佐剂资料来源：《已上市人用预防疫苗佐剂的研究进展》，《获批上市疫苗中佐剂的研究进展》从全球研发趋势来看，新型疫苗佐剂向着Toll样受体激活剂、复合佐剂和纳米颗粒等多元化方向发展。Toll样受体（TLR）是天然免疫系统的重要成分，TLR受体激动剂被认为是一类非常有前途的疫苗佐剂。一系列研究证实，TLR4激动剂吡喃葡萄糖基脂质A（GLA-SE）作为H5N1流感疫苗佐剂[1]，在II期临床实验中免疫效果良好，并在结核疫苗[2]、肿瘤抗原疫苗[3]进行了测试。TLR7激动剂Imiquimod作为癌症疫苗佐剂用于头颈基底细胞癌[4]和黑色素瘤[5]的治疗，具有良好的耐受性和免疫原性。此外，TLR9激动剂MGN1703、IC31、SD-101也有望成为候选疫苗佐剂[6-8]。在复合佐剂领域，由磷脂、胆固醇和皂苷组成的复合物ISCOMATRIX能诱导广泛而有效的体液和细胞免疫应答，已在流感疫苗[9]、呼吸道合胞病毒[10]、生殖器疱疹病毒疫苗GEN-003[11]、新冠疫苗[12]等多款疫苗中开展临床研究。另有研究表明，由双链RNA类似物及TLR配体组成的Poly I:C/PIKA佐剂可显著提高狂犬疫苗在成人体内的抗体水平和T细胞反应[13]。近年来，纳米颗粒作为疫苗佐剂和递送系统也发展较快。例如，阳离子脂质体VCL-HB01在DNA登革热疫苗I期临床试验中表现出良好的安全性和耐受性[14]。使用纳米凝胶作为递送系统的肺炎链球菌疫苗[15]，在动物模型中经鼻内免疫，证明纳米凝胶装在的疫苗有效且安全。与此同时，国内也涌现出一批优秀企业，试图突破这一卡脖子领域。例如，瑞科生物对标葛兰素史克的AS01、AS03、AS04研发了三款新型佐剂，分别开展了针对带状疱疹疫苗、新冠疫苗、HPV疫苗的研发。迈科康生物自主研发的复合新型佐剂MA105佐剂系统，已被用于重组带状疱疹疫苗的研发。依生生物开发的皮卡佐剂已经在狂犬疫苗、乙肝疫苗上开展临床研究。此外，华泰诺、华普生物、沃森生物/上海泽润生物、智飞生物、三叶草生物也开始布局新型疫苗佐剂。随着对先天免疫信号通路的认知不断加深，更多潜在的新型疫苗佐剂会不断被发现。我们有理由相信，疫苗佐剂将迎来新的黄金时代。参考文献：1.Pillet S, et al. Humoral and cell-mediated immune responses to H5N1 plant-made virus-like particle vaccine are differentially impacted by alum and GLA-SE adjuvants in a phase 2 clinical trial. NPJ vaccines 2018;3(1):1-92.Penn-Nicholson A, et al. Safety and immunogenicity of the novel tuberculosis vaccine ID93+ GLASE in BCG-vaccinated healthy adults in South Africa: a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 1 trial. Lancet Respir Med 2018;6(4):287-298.3.Bakos O, et al. Combining surgery and immunotherapy: turning an immunosuppressive effect into a therapeutic opportunity. J ImmuoTherapy of Cancer 2018; 6(1):1-11.4.Singh S, et al. Topical imiquimod as a neo-adjuvant chemotherapy for cartilage salvage in the treatment of nodular basal cell carcinomas of the head and neck. Indian Journal of Dermatology, Venereology and Leprology 2021;87(3):1-45.Meneveau MO，et al. Immunogenicity in humans of a transdermal multipeptide melanoma vaccine administered with or without a TLR7 agonist. J Immunother Cancer 2021; 9:e002214.6.Burghardt Wittig, et al. MGN1703, an immune-modulator and toll-like receptor 9 (TLR-9) agonist: From bench to bedside. Critical Reviews in Oncology/Hematology 2015; 94(1):31-44.7.Norrby M, et al. Safety and immunogenicity of the novel H4: IC31 tuberculosis vaccine candidate in BCG-vaccinated adults: two phase I dose escalation trials. Vaccine 2017;35(12):1652-1661.8.Suliman S, et al. Dose optimization of H56: IC31 vaccine for tuberculosis-endemic populations. A double-blind, placebo-controlled, dose-selection trial. Am J Respir Crit Care Med 2019;199(2): 220-231.9.Windon RG，et al. Local immune responses to influenza antigen are synergistically enhanced by the adjuvant ISCOMATRIX. Vaccine 2002; 20: 490–497.10.Morelli A,et al. ISCOMATRIX adjuvant in the development of prophylactic and therapeutic vaccines. In:Immunopotentiators in modern vaccines. Elsevier; 2017. p. 311-332.11.Wagoner V, et al. Effects of Different Doses of GEN-003, a Therapeutic Vaccine for Genital Herpes Simplex Virus-2, on Viral Shedding and Lesions: Results of a Randomized Placebo-Controlled Trial. J Infec Diseases 2018; 12:1890-1899.12. Heath PT, et al.Safety and Efficacy of NVX-CoV2373 Covid-19 Vaccine. N ENGL J MED 2021; 385(13) :1172-1183.13. Kalimuddin S, et al. A phase II randomized study to determine the safety and immunogenicity of the novel PIKA rabies vaccine containing the PIKA adjuvant using an accelerated regimen. Vaccine 2017;35(51):7127-7132.14.Danko JR, et al. Safety and immunogenicity of a tetravalent dengue DNA vaccine administered with a cationic lipid-based adjuvant in a phase 1 clinical trial. Am J Trop Med Hyg 2018;98(3): 849-856.15. 杨雪华等. 纳米凝胶的研究进展[J]. 食品与药品, 2022年第2期, 183-187.