A Phase 2, Open-Label Study to Evaluate the Safety and Antitumor Activity of Praluzatamab Ravtansine (CX-2009) in Advanced HR-Positive/HER2-Negative Breast Cancer and of Praluzatamab Ravtansine as Monotherapy and in Combination With Pacmilimab (CX-072) in Advanced Triple-Negative Breast Cancer (CTMX-2009-002)

A Phase 2, clinical study in advanced, metastatic breast cancer that will evaluate CX-2009 monotherapy in both Hormone Receptor(HR) positive/HER2 negative breast cancer and in TNBC, and evaluate CX-2009+CX-072 in TNBC

开始日期2020-12-29

申办/合作机构

CytomX Therapeutics, Inc.

NCT03993379

/ Terminated临床2期

A Phase 2, Open-Label, Multi-cohort Study of PD-L1 Probody Therapeutic CX-072 in Combination With Other Anticancer Therapy in Adults With Solid Tumors

To obtain evidence of antitumor effect of CX-072 in combination with anticancer therapy in adult patients with solid tumor based upon overall response rate by Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST)

开始日期2019-11-20

申办/合作机构

CytomX Therapeutics, Inc.

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2021-10-01·Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research1区 · 医学

First-in-Human Study of the Biodistribution and Pharmacokinetics of 89Zr-CX-072, a Novel Immunopet Tracer Based on an Anti–PD-L1 Probody

1区 · 医学

Article

作者: Kist de Ruijter, Laura ; Giesen, Danique ; Gietema, Jourik A. ; Kok, Iris C. ; Hooiveld-Noeken, Jahlisa S. ; Brouwers, Adrienne H. ; Nguyen, Margaret T.L. ; Lu, Hong ; Jalving, Mathilde ; de Vries, Elisabeth G.E. ; de Groot, Derk J.A. ; Vasiljeva, Olga ; Elias, Sjoerd G. ; Lub-de Hooge, Marjolijn N.

Abstract:

Purpose::

CX-072, a PD-L1–targeting Probody therapeutic, is engineered to be activated by tumor proteases that remove a masking peptide. To study effects on biodistribution and pharmacokinetics, we performed 89Zr-CX-072 positron emission tomography (PET) imaging.

Experimental Design::

Patients received ∼1 mg, 37 MBq 89Zr-CX-072 plus 0, 4, or 9 mg unlabeled CX-072 and PET scans at days 2, 4, and 7. After that, treatment comprised 10 mg/kg CX-072 q2 weeks (n = 7) + 3 mg/kg ipilimumab q3w 4× (n = 1). Normal organ tracer uptake was expressed as standardized uptake value (SUV)mean and tumor uptake as SUVmax. PD-L1 expression was measured immunohistochemically in archival tumor tissue.

Results::

Three of the eight patients included received 10-mg protein dose resulting in a blood pool mean SUVmean ± SD of 4.27 ± 0.45 on day 4, indicating sufficient available tracer. Tumor uptake was highest at day 7, with a geometric mean SUVmax 5.89 (n = 113) and present in all patients. The median follow-up was 12 weeks (4–76+). One patient experienced stable disease and two patients a partial response. PD-L1 tumor expression was 90% in one patient and ≤1% in the other patients. Mean SUVmean ± SD day 4 at 10 mg in the spleen was 8.56 ± 1.04, bone marrow 2.21 ± 0.46, and liver 4.97 ± 0.97. Four patients out of seven showed uptake in normal lymph nodes and Waldeyer's ring. The tracer was intact in the serum or plasma.

Conclusions::

89Zr-CX-072 showed tumor uptake, even in lesions with ≤1% PD-L1 expression, and modest uptake in normal lymphoid organs, with no unexpected uptake in other healthy tissues.

2021-07-01·Journal for immunotherapy of cancer2区 · 医学

CX-072 (pacmilimab), a Probody^®PD-L1 inhibitor, in advanced or recurrent solid tumors (PROCLAIM-CX-072): an open-label dose-finding and first-in-human study

2区 · 医学

ArticleOA

作者: Autio, Karen A ; Naing, Aung ; Ott, Patrick A ; Uboha, Nataliya ; Garcia-Corbacho, Javier ; Eskens, Ferry A L M ; De Vries, Elisabeth G E ; LoRusso, Patricia ; Thistlethwaite, Fiona ; Hannah, Alison L ; Durm, Greg ; Stroh, Mark ; Randhawa, Manreet ; Bendell, Johanna ; Arkenau, Hendrik-Tobias ; Gil-Martin, Marta ; Spira, Alexander ; Boni, Valentina

Background:

Probody®therapeutics are antibody prodrugs that are activated in the tumor microenvironment by tumor-associated proteases, thereby restricting the activity to the tumor microenvironment and minimizing ‘off-tumor’ toxicity. We report dose-escalation and single-agent expansion phase data from the first-in-human study of CX-072 (pacmilimab), a Probody checkpoint inhibitor directed against programmed death-ligand 1 (PD-L1).

Methods:

In the dose-escalation phase of this multicenter, open-label study (NCT03013491), adults with advanced solid tumors (naive to programmed-death-1/PD-L1 or cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4 inhibitors) were enrolled into one of seven dose-escalation cohorts, with pacmilimab administered intravenously every 14 days. The primary endpoints were safety and determination of the maximum tolerated dose (MTD). In the expansion phase, patients with one of six prespecified malignancies (triple-negative breast cancer [TNBC]; anal squamous cell carcinoma [aSCC]; cutaneous SCC [cSCC]; undifferentiated pleomorphic sarcoma [UPS]; small bowel adenocarcinoma [SBA]; and thymic epithelial tumor [TET]); or high tumor mutational burden (hTMB) tumors were enrolled. The primary endpoint was objective response (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors v.1.1).

Results:

An MTD was not reached with doses up to 30 mg/kg. A recommended phase 2 dose (RP2D) of 10 mg/kg was chosen based on pharmacokinetic and pharmacodynamic findings in the expansion phase. Ninety-eight patients enrolled in the expansion phase: TNBC (n=14), aSCC (n=14), cSCC (n=14), UPS (n=20), SBA (n=14), TET (n=8), and hTMB tumors (n=14). Of 114 patients receiving pacmilimab at the RP2D, grade ≥3 treatment-related adverse events (TRAEs) were reported in 10 patients (9%), serious TRAEs in six patients (5%), and treatment discontinuation due to TRAEs in two patients (2%). Grade ≥3 immune-related AEs occurred in two patients (rash, myocarditis). High PD-L1 expression (ie, >50% Tumor Proportion Score) was observed in 22/144 (19%) patients. Confirmed objective responses were observed in patients with cSCC (n=5, including one complete response), hTMB (n=4, including one complete response), aSCC (n=2), TNBC (n=1), UPS (n=1), and anaplastic thyroid cancer (n=1).

Conclusions:

Pacmilimab can be administered safely at the RP2D of 10 mg/kg every 14 days. At this dose, pacmilimab had a low rate of immune-mediated toxicity and showed signs of antitumor activity in patients not selected for high PD-L1 expression.

Trial registration number:

NCT03013491.

2021-07-01·Journal for immunotherapy of cancer2区 · 医学

CX-072 (pacmilimab), a Probody PD-L1 inhibitor, in combination with ipilimumab in patients with advanced solid tumors (PROCLAIM-CX-072): a first-in-human, dose-finding study

2区 · 医学

ArticleOA

作者: Ott, Patrick A ; de Vries, Elisabeth Ge ; Garcia-Corbacho, Javier ; Lu, Lawrence ; Stroh, Mark ; Autio, Karen A ; Bendell, Johanna ; Hamid, Omid ; Thistlethwaite, Fiona ; Plummer, Ruth ; Cho, Daniel C ; Sanborn, Rachel E ; Boni, Valentina

Background:

Probody® therapeutics are antibody prodrugs designed to be activated by tumor-associated proteases. This conditional activation restricts antibody binding to the tumor microenvironment, thereby minimizing ‘off-tumor’ toxicity. Here, we report the phase 1 data from the first-in-human study of CX-072 (pacmilimab), a Probody immune checkpoint inhibitor directed against programmed death-ligand 1 (PD-L1), in combination with the anti-cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4 (anti-CTLA-4) antibody ipilimumab.

Methods:

Adults (n=27) with advanced solid tumors (naive to PD-L1/programmed cell death protein 1 or CTLA-4 inhibitors) were enrolled in the phase 1 combination therapy dose-escalation portion of this multicenter, open-label, phase 1/2 study (NCT03013491). Dose-escalation pacmilimab/ipilimumab followed a standard 3+3 design and continued until the maximum tolerated dose (MTD) was determined. Pacmilimab+ipilimumab was administered intravenously every 3 weeks for four cycles, followed by pacmilimab administered every 2 weeks as monotherapy. The primary objective was identification of dose-limiting toxicities and determination of the MTD. Other endpoints included the rate of objective response (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors v.1.1).

Results:

Twenty-seven patients were enrolled in pacmilimab (mg/kg)+ipilimumab (mg/kg) dose-escalation cohorts: 0.3+3 (n=6); 1+3 (n=3); 3+3 (n=3); 10+3 (n=8); 10+6 (n=6); and 10+10 (n=1). Dose-limiting toxicities occurred in three patients, one at the 0.3+3 dose level (grade 3 dyspnea/pneumonitis) and two at the 10+6 dose level (grade 3 colitis, grade 3 increased aspartate aminotransferase). The MTD and recommended phase 2 dose was pacmilimab 10 mg/kg+ipilimumab 3 mg/kg administered every 3 weeks. Pacmilimab-related grade 3–4 adverse events (AEs) and grade 3–4 immune-related AEs were reported in nine (33%) and six (22%) patients, respectively. Three patients (11%) discontinued treatment because of AEs. The overall response rate was 19% (95% CI 6.3 to 38.1), with one complete (anal squamous cell carcinoma) and four partial responses (cancer of unknown primary, leiomyosarcoma, mesothelioma, testicular cancer). Responses lasted for >12 months in four patients.

Conclusions:

The MTD and recommended phase 2 dose of pacmilimab (10 mg/kg)+ipilimumab (3 mg/kg) every 3 weeks is active and has a favorable tolerability profile.

项与 CX-072 相关的新闻（医药）

2024-11-06

·生物制品圈

抗体药物偶联物在癌症治疗中的发展

摘要:近年来，抗体药物偶联物（ADCs）领域取得了显著突破，过去十年中有15种ADCs成功进入市场。这一重大发展使ADCs成为抗癌药物领域增长最快的领域之一，证明了它们在治疗多种恶性肿瘤方面的有效性。尽管如此，ADCs在更广泛应用、提高疗效和减少副作用方面仍存在未满足的临床需求。ADC通常由抗体、连接子和有效载荷组成，三者的结合对药物结构、药代动力学特性和疗效有深远影响。因此，优化关键组成部分为开发效力更强、副作用更少的ADCs提供了机会。在这篇综述中，我们全面回顾了ADC的当前发展和前景，分析了全球及中国市场上市的ADCs和正在进行的产品线，强调了几个特定于不同制药企业和生物技术公司的ADC平台和技术，并讨论了新的相关技术、下一代ADCs的可能性以及临床研究的方向。 1.背景生物制药技术的进步使得抗体药物偶联物（ADCs）这一新型抗癌药物得以发展，并开启了一个取得了显著成就的癌症治疗新时代。ADC由抗体、载荷（高效毒性药物分子）和连接两者的连接子组成。基于这种结构，ADCs通过抗体对目标抗原的特异性识别和释放有效载荷来消灭目标细胞，作为靶向药物和化疗药物的结合体发挥作用。一些ADCs的小分子能够穿透细胞膜，进一步杀死周围的肿瘤细胞，这被称为旁观者杀伤效应。此外，一些ADCs还具有抗体免疫效应，如补体依赖性细胞毒性（CDC）、抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）和抗体依赖性细胞吞噬作用（ADCP）。 ADC与传统靶向药物或化疗药物的区别如下。首先，传统抗体通过抑制促进肿瘤生长的某些信号通路或生理过程来发挥作用。对于ADC来说，抗体部分与肿瘤细胞上的目标抗原结合后，细胞毒性有效载荷通过直接抑制肿瘤细胞的有丝分裂或破坏DNA结构来发挥抗肿瘤效应，因此理论上ADCs比抗体具有更强的杀伤效率，并且由于其靶向特异性，ADCs的系统毒性低于常见化疗药物，提供更好的安全性。其次，对于已经对现有靶向治疗产生耐药性的患者，作用于同一目标的ADC可能仍然有效，这将进一步扩大其抗肿瘤治疗的适应症。例如，人表皮生长因子受体2（HER2）是乳腺癌的重要靶标。HER2阳性的转移性乳腺癌患者在抗HER2治疗失败后，仍能从曲妥珠单抗德鲁替康（Enhertu，DS-8201）这种抗HER2 ADC中获得持续的益处。最引人注目的是，由于旁观者杀伤效应，Enhertu对HER2低表达的乳腺癌患者也有效，重新定义了HER2阳性乳腺癌的分类。最后，ADCs还可以攻击新的治疗靶点；例如，萨库图珠单抗戈维替康（Trodelvy，IMMU-132），它针对滋养层细胞表面抗原2（TROP2），为晚期三阴性乳腺癌治疗提供了新的途径。TROP2有望成为多种实体瘤的新治疗靶点。药物偶联物的第一个概念可以追溯到保罗·埃尔利希1913年的“神奇子弹”，近90年后，成分和技术的优化最终使得第一个ADC，吉妥珠单抗奥唑米辛（Mylotarg）得以上市并临床应用。迄今为止，已有15种ADCs获得批准，超过200种在临床试验中进行了评估。ADCs在过去十年中一直是抗癌药物增长最快的领域之一。尽管ADCs的出现是一个重大进步，但也带来了新的困境：如何设计和组合ADC的各个组成部分以获得最佳反应。关于体内效应和代谢过程，目标选择、药物结构、识别位点和连接子类型等，任何变化都可能导致药物疗效、毒性、药代动力学和精确释放方面的显著差异。所有这些因素都对化学制造和控制（CMCs）、临床前研究以及随后的临床试验提出了严重挑战。因此，抗体设计、连接子技术、有效载荷和连接过程，以及各种生物技术和制药公司的技术平台，已成为ADCs发展的主要内容。由于许多参考资料已经回顾了ADC的发展历史、作用机制、关键成分的分子方面和临床应用，但很少有系统总结ADC的研发和平台技术，特别是在中国。在这篇综述中，我们关注了ADC的当前发展和前景。我们提供了全球及中国市场上市ADCs和正在进行的产品线的分析，强调了几个特定于不同制药企业和生物技术公司的ADC平台和技术。我们还回顾了新技术，并讨论了下一代ADCs的可能性和临床研究的方向。 2.ADCs的批准和临床应用自2000年美国食品药品监督管理局（U.S. FDA）批准Mylotarg以来，全球迄今已有15种ADCs获得批准，其中13种ADCs仍在市场销售（表1）。其中，belantamab mafodotin（Blenrep）因三期确认试验失败而撤市，moxetumomab pasudotox（Lumoxiti）因销售不佳而自愿撤市。Mylotarg也因严重的静脉闭塞病从大多数主要市场撤出，并在剂量分割后于2017年重新获得批准。尽管最初批准的前两个ADCs主要针对血液系统恶性肿瘤，如白血病和霍奇金淋巴瘤，但随后几年对ADCs在实体瘤中的应用开发兴趣激增。选择性的实体瘤亚型，如乳腺癌、肺癌和胃癌，也能从ADCs中受益（表1）。此外，在目前全球积极临床评估的189种ADCs中，超过80%（156种ADCs）已在实体瘤中实施。这些获批ADCs的关键组成部分观察到显著多样性。CD33是第一个被ADC靶向的受体，而HER2是被靶向最多的受体，目前有3种HER2靶向ADCs获批用于4种肿瘤类型（表1）。这些获批ADCs中使用的抗体主要IgG亚型是IgG1，有2个例外（IgG4）。IgG1抗体具有更长的血清半衰期、更高的Fcγ受体（FcγR）结合效率、更强的ADCC和CDC效应，并且不太可能形成聚合物。因此，IgG1是最常用的ADC抗体。IgG4具有较低的免疫激活效应，适用于不希望抗体介导的细胞毒性的情况，这在辉瑞的Mylotarg和inotuzumab ozogamicin（Besponsa）中被采用。尽管2种ADCs采用了不可切割的连接子以限制非靶向毒性，但大多数获批ADCs（13/15；87%）仍包含可切割的连接子，以实现更好的旁观者杀伤效应。在有效载荷方面，60%的ADCs含有微管结合剂，20%是DNA靶向剂，这两种都是高效的细胞毒素，因为只有1%-2%的细胞毒素分子能进入目标组织，能够内化进入的毒素量更少。同时，携带拓扑异构酶（Top）I抑制剂有效载荷的ADCs具有更高的药物-抗体比（DAR），显示出巨大潜力，如trastuzumab deruxtecan（Enhertu）相对于trastuzumab emtansine（Kadcyla）的更好表现。 3.ADC研发现状除了15种获批的ADCs外，全球目前有189种ADCs正在积极进行临床评估。然而，在2000年首个ADC获批后，从2010年代初到2016年，每年进入临床试验的新ADCs数量仅为0到3个，之后ADCs的开发蓬勃发展（图1A）。2022年，全球有46种新ADCs进入临床试验。在中国，尽管首个ADC直到2014年才进入临床试验，但此后新ADCs的数量急剧增加，特别是在过去3年中，分别有9、23和34种新ADCs进入临床试验。如图1B所示，大多数（>80%）新ADCs仍处于早期阶段（研究性新药[IND]，I期和I/II期）在全球和中国都是如此。图1 ADCs的发展格局。(A) 2011年至2022年全球及中国进入临床试验的新ADCs数量。(B) 全球（左图）和中国（右图）不同阶段临床评估中的ADCs数量。缩写：ADCs，抗体-药物偶联物；IND，研究性新药；NDA，新药申请。然而，已有33种新ADCs进入中晚期临床研究（表2），这些ADCs可能在未来几年内获批并上市，为我们提供更多治疗难治性疾病的选择。HER2-ADC、TROP2-ADC和表皮生长因子受体（EGFR）-ADC仍然是最常见的三种类型，超过一种这样的ADC已进入III期临床试验及以后阶段（表2）。在中国，除了国家药品监督管理局（NMPA）批准的HER2-ADC disitamab vedotin（Aidixi）外，TROP2-ADC SKB264和EGFR-ADC MRG003都已进入III期临床试验，并在I/II期试验中显示出有希望的抗肿瘤反应，非小细胞肺癌（NSCLC）患者的客观反应率（ORR）为44%，头颈鳞状细胞癌（HNSCC）患者为40%。Claudin 18.2也是一个有前景的靶点，有12种新ADCs正在临床评估中，仅次于HER2（图2A）。首创的Claudin 18.2-ADC，CMG901，在经大量预处理的胃/胃食管结合部（G/GEJ）癌患者群体中显示出良好的活性，并且安全性可控，为Claudin 18.2-ADC的进一步临床开发奠定了基础。c-Met-ADC也有8种新药正在研究中，1种已进入III期临床试验。相比之下，尽管已有2种CD22-ADC获批，但只有3种新的CD22-ADC正在积极临床评估中，排在前10个ADC靶点中最少（图2A）。此外，两种获批的CD22-ADCs之一，moxetumomab pasudotox（Lumoxiti），最近被阿斯利康自愿撤回。针对前10个实体的ADCs几乎贡献了全球新ADCs格局的一半（48%）（图2B）。这一趋势在中国尤为明显，63%的新开发的ADCs集中在这些前10个靶点上（图2B）。此外，中国新ADCs中几乎有四分之一（23%）针对HER2，表明在HER2-ADCs开发中存在激烈的竞争。图2 目前正在临床评估中的ADC管线的目标和作用机制的多样性。(A) 目前正在临床评估中的ADC管线的前10个靶点。(B) 全球和中国ADC靶点多样性的比较。(C) 全球和中国ADC管线中有效载荷的多样性。缩写：ADCs，抗体-药物偶联物；CLDN 18.2，紧密蛋白18亚型2；c-Met，肝细胞生长因子受体；EGFR，表皮生长因子受体；FRα，叶酸受体α；HER2，人表皮生长因子受体-2；IND，研究性新药；NDA，新药申请；TROP2，滋养层细胞表面抗原2。在有效载荷方面，微管结合剂仍然是新ADC最常用的有效载荷，在全球占45%，在中国占49%（图2C）。有趣的是，带有Top I抑制剂的新ADC（20%）构成了快速增长的调查药物的一部分，比带有DNA靶向剂的更为丰富（9%）（图2C）。此外，带有新有效载荷的ADC，如光敏剂、免疫调节剂和RNA pol II抑制剂，正在积极进行临床评估。从2000年首个ADC Mylotarg获批到2011年第二个ADC brentuximab vedotin（Adcetris）获批，历时11年；此外，首个ADC Mylotarg在2010年被撤回，所有这些都表明ADC开发的技术障碍。然而，鉴于靶点、抗体、连接子、偶联方法和有效载荷的多样性，以及这些组分的各种组合，已经建立了独特的ADC平台，以加快新ADC的探索和验证（表3）。 Seagen ADC平台通过使用微管结合剂单甲基奥瑞他汀E（MMAE）和单甲基奥瑞他汀F（MMAF）作为其主要有效载荷来区分自己。MMAE显示出高渗透性，能够产生强大的旁观者杀伤效应，而MMAF更亲水，聚集倾向更低，系统毒性更低。值得注意的是，这两种有效载荷构成了15种获批ADC的40%，并在新ADC的开发中被显著使用。此外，Seagen还创新了一种可切割的连接子MC-Val-Cit，这也有助于旁观者杀伤效应。这种连接子被广泛整合到获批的ADC和目前正在开发的ADC中。 Immunogen平台致力于ADC开发已有40多年，以其在利用另一类微管结合剂方面的专业知识而闻名，即emtansine（DM1）和ravtansine（DM4）。这些有效载荷已被用于获批的ADC曲妥珠单抗emtansine（Kadcyla）和mirvetuximab soravtansine（Elahere）。Immunogen不仅在有效载荷方面表现出色，还在靶点选择、抗体开发和连接子开发方面表现出色。该平台拥有多种可切割和不可切割的连接子，包括4-(N-马来酰亚胺甲基)环己烷羧酸N-羟基琥珀酰亚胺酯（SMCC）连接子、N-琥珀酰亚胺-4-(2-吡啶二硫基)戊酸酯（SPP）连接子、磺酸-N-琥珀酰亚胺-4-(2-吡啶二硫基)丁酸酯（SPDB）连接子和三肽可切割连接子。开创性的deruxtecan（Dxd）技术使第一三共药业处于ADC平台的前沿。Dxd有效载荷显示出克服对传统微管结合化疗药物如紫杉醇的耐药性的能力。此外，它显示出高渗透性，能够产生强大的旁观者杀伤效应，这一点在DESTINY-Breast04研究的结果中得到了证实，其中曲妥珠单抗deruxtecan（T-Dxd）被证明对“HER2低”乳腺癌患者有效。第一三共药业通过引入Gly-Gly-Phe-Gly（GGFG）连接子进一步区分自己，旨在减少ADC的疏水性，这导致ADC在血浆中异常稳定，清除率极低，并且允许高DAR。在中国，RemeGen平台在ADC开发方面领先。以其独家偶联方法ThioBridge技术为特色，RemeGen提供了创新的组合，包括能够共价耦合一或多个抗体自由硫醇的连接子。RemeGen平台的一个值得注意的成就是disitamab vedotin（Aidixi）的开发，这是唯一一个源自中国国内生物技术研究所的获批ADC。KELUNBIOTECH是中国另一个著名的ADC平台，以其OptiDC技术而闻名，该技术允许ADC的定制设计，为各种生物靶点优化它们。这些ADC平台每个都有自己的独特特点，专注于基于各自的核心技术开发差异化的ADC产品。这极大地推动了ADC的研发。在不久的将来，我们可以期待见证更多先进和改进的ADC药物的出现。 4.抗体药物偶联物(ADCs)的未来发展趋势抗体药物偶联物(ADCs)近年来已经开始改变癌症治疗的格局。自15种ADCs进入市场以来，全球目前有189种ADCs正在积极进行临床评估。如何满足临床需求和改进药物设计已成为ADC开发的主要挑战，这也将影响ADC产品的开发模式和策略。本节总结了主要的创新，并讨论了下一代ADCs的未来方向和新的可能性。总的来说，这主要是基于药物成分和最佳临床应用模式的开创性探索（图3）。图3 ADC结构创新和治疗优化策略。(A) 新型抗体指定策略，如条件性抗体（左上）、双特异性抗体（右上；左侧代表双表位ADC，右侧代表双靶点ADC）、非内化抗体（左下）和新型药物载体，如肽、核酸适配体、类病毒、小分子（右下）。(B) ADC链接器的创新，如紫外线（UV）或近红外（NIR）控制的链接器（上）和“点击释放”链接器（下）。(C) ADC有效载荷工程方法，包括但不限于双有效载荷ADC（左上）、前药-ADC（右上；PBD）和携带新型有效载荷的ADC，如抗体-NK细胞偶联药物、放射性同位素-药物偶联物和抗体-siRNA偶联物（下）。(D) 利用药物基因组学分析和类器官/PDX模型为基础的药物筛选方法，实现个体化治疗，并相应调整ADC给药。(E) ADC联合治疗的范式包括与化疗（左上）、靶向治疗（右上）、免疫治疗（左下）和新型联合策略，如与放疗或其他ADC联合（右下）。缩写：ADC，抗体-药物偶联物；UV，紫外线；NIR，近红外；NK细胞，自然杀伤细胞；PBD，吡咯并苯并二氮杂卓；PDX，患者衍生异种移植；PD-1，程序性死亡-1；PD-L1，程序性死亡-1配体。 4.1.靶标抗原的选择适当的靶标在ADCs的药理特性中起着决定性作用。目前，获批的ADC药物的靶标抗原是特定在典型肿瘤细胞中过表达的蛋白质，如实体瘤中的HER2、TROP2和Nectin4，以及血液恶性肿瘤中的CD19、CD22、CD33和CD30。最近，新的ADC靶标的研究和开发已经全面展开，靶标抗原的选择策略也在不断更新。一个有前景的方法是寻找肿瘤中的突变蛋白，因为它们通常具有更高水平的泛素化修饰，并且比野生型蛋白更容易内化和降解。针对携带致癌突变蛋白的ADCs可以最大化治疗的特异性。随着肿瘤免疫基础研究的推进，ADC的靶标开发近年来已逐渐从传统肿瘤抗原扩展到微环境和癌症干细胞抗原。基于这一概念的越来越多的ADCs未来可能会进入临床前和临床研究。此外，生物信息学和计算机辅助药物筛选技术的进步极大地加速了抗原选择的发展。鉴于理想的抗原特性，包括肿瘤和正常组织之间的差异表达、表面定位以及配体相互作用后的内化，研究人员也在尝试整合多组学测序数据来预测和开发最适合靶向的新ADC抗原。这些新靶标的发现将大大扩展未来ADC治疗的适应症。 4.2.抗体/新递送工具的设计目前，众多技术平台致力于优化ADC抗体。未来升级ADC抗体的方向包括选择抗体血清型、增加抗体人源化、调整和优化抗体结构等。已经提出了一些新的ADC抗体设计理念，如条件性抗体ADCs、双特异性ADCs、非内化ADCs以及用其他类型的分子替代抗体的车辆，这将引领ADCs未来研发的趋势。条件性抗体ADCs仅在肿瘤微环境中激活，预计将增加治疗窗口，显著增强靶向效应，并减少非肿瘤毒性。Cytomx公司提出的“前体抗体”概念在初始状态下不发挥作用，只有在体内的化学反应或酶转化后才变得活跃。基于这一概念开发的几种药物，如CX-2009、CX-072和Pb-Tx，在临床试验中的疗效已初步得到确认。另一种流行的设计是双特异性ADC，它针对同一抗原的2个不同结合表位或同一肿瘤细胞上的2个不同抗原。目前，正在开发的双特异性ADC管线主要集中于HER2、EGFR、c-Met和TROP2等靶点。已有十一种双特异性ADC获得美国FDA或欧洲药品管理局（EMA）批准进行临床试验（表4）。代表性药物，如再生元的cMet/cMet双抗体ADC（REGN5093-M114），是一种双表位ADC。BL-B01D1是目前唯一的双抗EGFR×HER3 ADC，最近一项I期临床研究报道了其对经过大量治疗的转移性/局部晚期实体瘤的疗效和安全性。尽管双靶点提供了更好的疗效，但可能存在治疗窗口过窄的问题，双抗体的设计也可能导致更大的毒性。如何设计具有更好靶向效果和更低非靶向毒性的双特异性ADC也是一个值得探索的方向。典型的ADC需要在与靶标结合后被内化以释放有效载荷。非内化ADC不依赖于内化过程，而是通过靶向肿瘤细胞上的非内化抗原来实现有效载荷的传递和释放。Pyxis Oncology的PYX-201是首个进入临床开发的非内化ADC。它靶向纤连蛋白的外域B（EDB-FN），这是一种在细胞外基质（ECM）中表达的蛋白质，无需穿透在癌症中常见的间质和ECM屏障，允许毒素在肿瘤细胞外释放。毒素的高脂溶性发挥旁观者效应以杀死肿瘤细胞。PYX-201在实体瘤中的I期临床试验，PYX-201-101试验，已正式启动（NCT05720117）。非内化ADC在临床实践中的疗效也值得期待。除了改进和优化抗体结构，另一种有前景的方法是去除单克隆抗体（mAb）递送结构，并将有效载荷与低分子量多肽片段或其他类型的分子递送工具耦合。已开发出多种新药，如肽-药物偶联物（PDCs）、小分子-药物偶联物（SMDCs）、寡核苷酸-药物偶联物（ApDCs）和纳米粒子-药物偶联物（NDCs）。这类ADC的主要技术挑战是它们可能在血浆中迅速被清除，但如果能克服这一障碍，它有潜力用于治疗难以接近的肿瘤，包括那些血管供应不良和中枢神经系统肿瘤。这些新药也大大扩展了ADC药物的应用范围，并具有广阔的研发前景。 4.3.连接子连接子保证了ADC的控制释放。近年来，在连接子设计方面取得了许多重要进展，这将有助于指导未来的连接子开发。首先是光响应可切割连接子的出现，它采用了近红外（NIR）光锁定策略。经过NIR光照射后，ADC在照射的肿瘤区域有效地以位点特异性方式释放有效载荷。还报道了一种新型紫外线（UV）光控ADC。引入UV控制的邻硝基苄基作为切割触发器，含有邻硝基苄基连接子的ADC在用UV光照射后活性显著增加，比未照射的ADC在体外细胞毒性试验中的活性高达50倍。Wang等人开发了一种生物正交可切割连接子，使用了经典的生物正交切割对Cu(I)-BTTAA和dsProc，这种连接子主要在体外进行了探索。这类ADC仍有许多问题需要解决，如反应效率、反应速率、底物稳定性、生物相容性和操作便利性，因此离临床应用还有很长的路要走。为了进一步实现药物分子的控制释放，研究人员开始探索一种新型智能ADC，“点击释放”策略。首先是Soni等人报道的点击化学反应“Staudinger连接”。其次是Tagworks研究人员使用的四嗪/反式环辛烯基点击反应，以及Bernard等人首次报道的基于偶极离子/环烷基化合物的点击化学反应。Tagworks Pharmaceuticals的研究人员近年来改进了他们的点击释放策略，使其比以往更有效。基于“点击释放”策略设计的ADC也保证了安全性和可控性，这在未来ADC药物的开发中非常有价值。 4.4.结合方法的进步迄今为止，大多数ADC的结合在赖氨酸或链间半胱氨酸等规范氨基酸残基上随机发生，缺乏特异性，导致DAR和药物分布的异质性。位点特异性结合技术，包括工程化半胱氨酸结合、非天然氨基酸结合、糖基化结合和抗体轻链（或重链）的C末端结合，使抗体和小分子能够固定在位点并定量结合，结果具有高均匀性、良好的稳定性和更好的活性，这种方法正逐渐成为新一代ADC的选择。此外，为了解决传统耦合技术DAR低的问题，Dantari的T-HDC技术“包装”有效载荷，使用聚合物分子然后将聚合物包装的有效载荷与抗体耦合。这种载荷释放系统可以携带更多的有效载荷，一个抗体可以携带超过60个有效载荷分子。Mersana的多弹头ADC平台Dolaflexin也使用聚合物开发高DAR ADC药物。然而，基于该平台开发的多弹头ADC在临床上遭遇重大挫折，有严重不良反应的报告。基于这项技术的新ADC药物也值得在未来研究中探索。 4.5.有效载荷的优化微管抑制剂和DNA烷基化剂多年来一直主导着ADC有效载荷。随着基础研究的发展，有效载荷优化的有前景方式层出不穷。首先，有效载荷的发展趋势已逐渐从细胞毒药物转向其他非细胞毒机制剂，主要包括Top 2抑制剂、RNA聚合酶抑制剂、B细胞淋巴瘤-超大（Bcl-xL）抑制剂和免疫刺激剂。另一种创新的有效载荷设计是前药-ADC，它只能在进入肿瘤细胞后被激活并释放，进一步增强药物的特异性和治疗窗口。除了升级单一有效载荷外，一种潜在的策略是携带两种不同或相似作用机制的有效载荷。这些双有效载荷ADC可以将两种协同有效载荷传递给肿瘤细胞，以实现更好的疗效，并在一定程度上解决化疗耐药性和抗原表达异质性问题。然而，双有效载荷ADC的发展受到其高研发成本和技术难度的阻碍。此外，ADC有效载荷变得越来越多样化，全新的有效载荷目前正在开发中。例如，Acepodia正在开发抗体-自然杀伤（NK）细胞偶联药物，将肿瘤靶向抗体直接连接到其专有的NK细胞系表面，以更好地杀伤肿瘤（NCT04319757）。Rakuten Aspyrian正在开发Illuminox™，这是一种光免疫治疗平台，旨在将癌症靶向药物（例如，抗体药物）与光激活偶联物配对，然后使用光应用系统激活它们以杀伤肿瘤。针对额外的新型有效载荷、放射性药物偶联物的早期临床试验也在进行中，这些偶联物旨在选择性地传递放射性有效载荷。受ADC概念的启发，抗体-小干扰RNA（siRNA）偶联物作为潜在的靶向siRNA药物传递工具出现，可以克服当前siRNA传递的障碍。此外，还有关于新有效载荷的持续研究，包括抗体-类固醇偶联物（NCT05556226）、抗体-抗生素偶联物（AACs）和降解者-抗体偶联物。相信这些带有新型有效载荷的ADC将很快以其独特的优势为肿瘤治疗开辟新领域。 4.6.从临床前研究中完善药物递送方案除了ADC本身的优化和升级外，如何利用现有的ADC药物通过临床和转化研究策略提高其临床疗效也值得探索。一种有前景的方法是采用分次/阶段性剂量方案，在降低峰值浓度的同时保持抗肿瘤剂量强度。与普通化疗类似，这种方法有助于减少血清浓度引起的最大毒性，并延长药物的存在时间，从而确保更多进入细胞周期的肿瘤细胞受到药物的影响。ADC药物进入血液循环后，不可避免地会发生非靶向毒性。如何在靶向和非靶向毒性之间取得平衡也是临床前研究中亟待解决的问题。如前所述，一种新的核素偶联药物出现了，可以使疾病“可见和可治疗”。例如，有研究使用锆89标记的曲妥珠单抗和正电子发射断层扫描（PET）评估不同靶病变的HER2状态，结合成像分析和荧光脱氧葡萄糖（F18）标记的PET/计算机断层扫描（CT）成像，并评估不同靶病变的HER2状态。它可以预测哪些患者/病变将更多地受益于HER2 ADC治疗，从而为治疗选择提供更多可能性。此外，基于临床前研究模型的快速发展，已有尝试使用患者衍生异种移植（PDX）模型或类器官进行体内/体外药物敏感性测试以指导治疗。然而，目前在这个领域还没有关于ADC药物的研究。总之，需要更紧密地结合临床前研究和临床实践，以实现未来ADC更精细的药物治疗管理。 4.7.使用预测标志物筛选合适人群 ADC药物主要依赖其抗体定位到治疗靶标，因此在选择ADC治疗的合适人群时，应首先考虑靶标的表达。ADC的另一个重要组成部分是有效载荷，有效载荷的机制可能导致ADC敏感人群的差异。此外，作为一种相对复杂的大分子物质，ADC可能与简单的抗体药物和化疗药物大不相同。随着未来更多具有不同机制的ADC的出现和更多的联合临床试验，ADC预测标志物也将是进一步研究的值得方向。例如，可以在ADC本身的机制或药物代谢效应方面研究广谱标志物。还可以结合多组学测序数据分析，构建特定人群的ADC药物反应预测签名或对目标人群中的治疗反应进行分层。此外，循环肿瘤DNA（ctDNA）和液体活检领域的进展使得为ADC找到更通用的血液肿瘤标志物成为可能。总之，生物标志物引导的精确人群分层和治疗将是ADC临床应用未来的一个方向。 4.8.理性组合治疗的探索越来越多的临床前和临床研究开始探索ADC的组合治疗，主要包括传统化疗、靶向治疗、免疫治疗和其他组合治疗方法。首先，药物组合设计从传统化疗的“1+1”概念出发，利用ADC载荷作为细胞毒药物的特性。例如，作用于S期并引起G2/M期阻滞的DNA损伤药物可以与在G2/M期最有效的微管抑制剂适当组合，以增强抗肿瘤增殖效应。其次，作为一种新型的靶向化疗，ADC的疗效在很大程度上取决于靶向程度。因此，可以选择有助于增加ADC靶标抗原表达的组合方法，以增强ADC的治疗效果。此外，ADC的有效载荷不仅限于细胞毒药物。例如，放射性载荷与化疗的组合可能在放疗和化疗的组合中发挥作用，ADC与化疗的新组合，如抗体-siRNA偶联物、抗体细胞偶联物和降解者-抗体偶联物，也值得尝试。这些新药可能解决传统治疗方法靶向性低和非靶向毒性高的问题，并具有广阔的发展前景。目前，ADC与靶向治疗的组合主要关注HER2靶向ADC药物在乳腺癌中的应用。几项临床试验使用曲妥珠单抗emtansine与针对HER2的ADC药物pertuzumab联合使用，试图取代化疗药物的作用，但组合的效果并不令人满意。这表明ADC与化疗药物之间仍存在差异，未来的研究不应简单地将两者替换，需要更多的临床前和临床研究来确认。另一方面，如果将针对HER2的ADC与酪氨酸激酶抑制剂（TKI）联合使用，可能实现对EGFR途径的双重阻断，并实现更好的治疗指数，如曲妥珠单抗emtansine与neratinib的组合。机制尚未完全了解，有报道称这可能与TKIs改变细胞表面HER2分子的丰度有关。此外，一些研究报告了抗血管生成药物与ADC的组合，因为抗血管生成药物可能增加血管通透性，促进ADC药物传递到靶标位置，从而增强ADC的效果。ADC药物与更多靶向治疗药物的组合效果也值得进一步探索。几项ADC与免疫治疗的组合研究也在进行中。目前，ADC与免疫治疗的组合主要集中在免疫检查点程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）或程序性死亡配体1（PD-L1）上。EV-103队列K，一项随机队列研究，旨在评估enfortumab vedotin（Padcev）单独使用或与Keytruda联合作为一线治疗，用于不能接受顺铂化疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者，显示了ORR的改善（ORR：45.2% vs. 64.5%）。除了针对肿瘤细胞，ADC还可以作用于肿瘤微环境中的各种免疫细胞或ECM。例如，针对CD73的ADC在临床前研究中已显示出初步的治疗活性。在临床前模型中，针对癌症相关成纤维细胞的ADC与pembrolizumab联合使用可以增强CD8+ T细胞的活性。当ADC与免疫治疗联合使用时，需要考虑一些问题，如ADC和免疫治疗药物对患者免疫系统的综合影响，这对临床前模型开发提出了更高要求，因为动物和人类的免疫环境通常存在一些差异。基于ADC和免疫治疗药物的多样性以及组合的可能机制，与免疫治疗联合使用的ADC具有非常大的研究空间，其前景值得期待。有一些新的组合视角值得探索。例如，与传统的化疗药物组合或化疗与靶向药物的组合不同，双有效载荷ADC的设计和开发可以直接在靶标处发挥组合效应，有助于减少非靶向毒性问题。ADC与放疗联合使用的第一项研究，disitamab vedotin（Aidixi）与放疗和免疫治疗在HER2阳性晚期难治性实体瘤治疗中的联合使用，也报告了初步的II期数据，为ADC与放疗的联合使用提供了证据。此外，ADC在新辅助治疗中的应用以及两个ADC的组合也是未来非常有趣的研究方向。 5.结论作为一种创新的药物治疗方法，ADC在肿瘤治疗领域具有巨大的市场潜力和临床价值。然而，它们并非没有挑战、困难和激烈的竞争。在过去的十年中，ADC的设计不断改进，技术陆续现代化。新的抗体形式、新的递送系统、非内化抗原靶标、新型细胞毒载荷和位点特异性结合方法已被探索以促进ADC的发展。尽管如此，仍有许多问题需要解决：更好地理解作用机制；识别有效的治疗反应生物标志物；增强药物在实体瘤中的渗透性；在减少毒性的同时提高疗效；探索最佳的给药方式和克服药物抗性。重要的是，最近的ADC产品展示了令人兴奋的可能性，表明我们已经进入了一个“一切都可以偶联”的时代。虽然许多创新尚待临床验证，但这一领域的研究已经取得了令人鼓舞的结果。坚信ADC在未来十年具有光明的前景，有望改变肿瘤治疗的格局。

抗体药物偶联物临床结果

2024-07-09

·生物制品圈

抗体药物偶联物在癌症治疗中的开发：概述与展望

摘要:近年来，抗体-药物偶联物（ADCs）取得了显著突破，在过去十年中已有15种ADCs成功进入市场。这一重大发展使ADCs成为抗癌药物领域增长最快的领域之一，证明了它们在治疗各种恶性肿瘤中的有效性。尽管如此，ADCs的更广泛应用、更好的疗效和更少的副作用仍然是一个未满足的临床需求。ADC通常由抗体、连接子和有效载荷组成，这三者的结合对药物结构、药代动力学特性和疗效有深远影响。因此，关键组成部分的优化为开发效力更高、副作用更少的ADCs提供了机会。在这篇综述中，我们全面回顾了ADCs的当前发展和前景，分析了全球及中国市场上的ADCs和正在进行的产品管线，强调了几个不同的制药企业和生物技术公司的ADC平台和技术，并讨论了新一代ADCs的可能性和临床研究的方向。 1.背景生物制药技术的进步使得抗体药物偶联物（ADCs）这一新型抗癌药物得以发展，并在癌症治疗领域取得了显著成就。ADC由抗体、载荷（高效率的有毒药物分子）以及连接两者的连接子组成。基于这种结构，ADC通过抗体对目标抗原的特异性识别以及载荷的释放来消除目标细胞，充当靶向药物和化疗药物的结合体。某些ADC的小分子能够穿透细胞膜，进一步杀死周围的肿瘤细胞，这被称为旁观者杀伤效应。此外，一些ADC还具有抗体免疫效应，如补体依赖性细胞毒性（CDC）、抗体依赖性细胞毒性（ADCC）和抗体依赖性细胞吞噬作用（ADCP）。 ADC与传统靶向药物或化疗药物的区别如下。首先，传统抗体通过抑制促进肿瘤生长的某些信号通路或生理过程发挥作用。对于ADC，抗体部分与肿瘤细胞上的目标抗原结合后，细胞毒性载荷通过直接抑制肿瘤细胞的有丝分裂或破坏DNA结构来发挥其抗肿瘤效应，因此从理论上讲，ADC的杀伤效率比抗体更强，并且由于其靶向特异性，ADC的系统毒性低于普通化疗药物，提供了更好的安全性。其次，对于已经对现有靶向治疗产生耐药性的患者，作用于同一目标的ADC可能仍然有效，这将进一步扩大其抗肿瘤治疗的适应症。例如，人表皮生长因子受体2（HER2）是乳腺癌的重要靶点。转移性乳腺癌患者在抗HER2治疗失败后，使用曲妥珠单抗偶联药物（Enhertu，DS-8201），一种抗HER2的ADC，仍然获得了持续的益处。最引人注目的是，由于旁观者杀伤效应，Enhertu在低HER2表达的乳腺癌患者中也有效，重新定义了HER2阳性乳腺癌的分类。最后但同样重要的是，ADC还可以攻击新的治疗靶点；例如，针对滋养层细胞表面抗原2（TROP2）的萨卡图珠单抗戈维替康（Trodelvy，IMMU-132）为晚期三阴性乳腺癌治疗提供了新的途径。TROP2有望成为多种实体瘤的新治疗靶点。药物偶联物的最初概念可以追溯到1913年保罗·埃尔利希的“神奇子弹”，在近90年后，组分和技术的优化最终使得第一种ADC，吉妥珠单抗奥佐加米辛（Mylotarg）得以市场化并临床应用。迄今为止，已有15种ADC获得批准，超过200种在临床试验中进行了评估。在过去十年中，ADC一直是抗癌药物增长最快的领域之一。尽管ADC的出现是一个重大进步，但它也带来了一个新的困境：如何设计和组合ADC的各个组分以获得最佳反应。关于体内效应和代谢过程，目标选择、药物结构、识别位点和连接子类型等，任何变化都可能导致药物效力、毒性、药代动力学和精确释放的显著差异。所有这些因素都对化学制造和控制（CMCs）、临床前研究以及随后的临床试验提出了严重挑战。因此，抗体设计、连接子技术、载荷和连接过程，以及各种生物技术和制药公司的技术平台，已成为ADC开发的主要障碍。由于众多参考资料已经回顾了ADC的发展历史、作用机制、关键组分的分子方面以及临床应用，很少有系统总结ADC的研发和平台技术，特别是在中国。在这篇综述中，我们专注于ADC的当前发展和前景。我们提供了全球以及中国市场上ADC和正在进行的产品线分析，突出了几个特定于不同制药企业和生物技术公司的ADC平台和技术。我们还回顾了新技术，并讨论了下一代ADC的可能性和临床研究的方向。 2.ADCs的批准和临床应用自2000年美国食品药品监督管理局（U.S. FDA）批准Mylotarg以来，迄今为止全球已有15种ADC获得批准，其中13种ADC仍在市场销售（表1）。其中，belantamab mafodotin（Blenrep）因三期确认性试验失败而撤回[28]，moxetumomab pasudotox（Lumoxiti）因销售不佳而自愿撤市。Mylotarg也因严重的肝静脉闭塞病从大多数主要市场撤出，并在剂量分割后于2017年重新获得批准。表1 截至2023年3月获批上市的ADCs 最初批准的前两种ADC主要针对血液恶性肿瘤，如白血病和霍奇金淋巴瘤，随后几年见证了对ADC在实体瘤开发中的兴趣激增。选择性的实体瘤亚型，如乳腺癌、肺癌和胃癌，也能从ADC中获益（表1）。此外，在目前全球正在进行的189项ADC临床评估中，超过80%（156种ADC）已在实体瘤中实施。这些批准的ADC的关键组分观察到显著的多样性。CD33是ADC首次靶向的受体，而HER2是最受靶向的受体，目前有3种针对HER2的ADC获得批准用于4种肿瘤类型（表1）。这些批准的ADC中使用的抗体主要IgG亚型是IgG1，有2个例外（IgG4）。IgG1抗体具有较长的血清半衰期、更高的Fcγ受体（FcγR）结合效率、更强的ADCC和CDC效应，并且不太可能形成聚合物。因此，IgG1是最常用的ADC抗体。IgG4具有较低的免疫激活效应，适用于不希望抗体介导的细胞毒性的情况，这在辉瑞的Mylotarg和inotuzumab ozogamicin（Besponsa）中得到应用。尽管2种ADC使用了不可切割的连接子来限制非靶向毒性，但大多数批准的ADC（13/15；87%）仍包括可切割的连接子，以实现更好的旁观者杀伤效应[31]。在有效载荷方面，60%的这些ADC含有微管结合剂，20%是DNA靶向剂，它们都是非常有效的细胞毒素，因为只有1%-2%的细胞毒素分子能进入目标组织，内化毒素的数量甚至更少。同时，携带拓扑异构酶（Top）I抑制剂有效载荷的ADC具有更高的药物-抗体比（DAR），展现出巨大潜力，如trastuzumab deruxtecan（Enhertu）对trastuzumab emtansine（Kadcyla）的更好表现。 3.ADC研发的现状除了15种批准的ADC外，目前全球有189种ADC正在进行临床评估。然而，在2000年第一种ADC获批后，从2010年代初到2016年，每年进入临床试验的新ADC数量仅为0到3，之后ADC的开发蓬勃发展（图1A）。2022年，全球有46种新ADC进入临床试验。在中国，尽管第一种ADC直到2014年才进入临床试验，但此后新ADC的数量急剧增加，特别是在过去3年中有9种、23种和34种新ADC进入临床试验。图1 ADCs的发展格局。(A) 2011年至2022年全球和中国新进入临床试验的ADCs数量。(B) 全球（左图）和中国（右图）不同阶段临床评估中的ADCs数量。缩写：ADCs，抗体-药物偶联物；IND，新药调查；NDA，新药申请。如图1B所示，大多数（>80%）新ADC仍处于早期阶段（新药调查[IND]、I期和I/II期）在全球和中国都是如此。然而，有33种新ADC已进入中晚期临床研究（表2），这些可能在未来几年内获得批准并上市，为我们治疗难治性疾病提供更多选择。表2 已进入中晚期临床研究及以后的ADCs有前景的靶标 HER2-ADC、TROP2-ADC和表皮生长因子受体（EGFR）-ADC仍然是最常见的三种类型，并且不止一种这样的ADC已进入III期临床试验及以后（表2）。在中国，除了国家药品监督管理局（NMPA）批准的HER2-ADC disitamab vedotin（Aidixi）外，TROP2-ADC SKB264和EGFR-ADC MRG003都已进入III期临床试验，并在非小细胞肺癌（NSCLC）患者的I/II期试验中显示出有希望的抗肿瘤反应，客观反应率（ORR）分别为44%[34]和头颈鳞状细胞癌（HNSCC）患者的40%。Claudin 18.2也是一个有前景的靶点，有12种新ADC正在进行临床评估，排名第二，仅次于HER2（图2A）。首创的Claudin 18.2-ADC，CMG901，在胃/胃食管结合部（G/GEJ）癌症患者的大量预处理人群中表现出有利的活性，并具有可管理的安全概况，为Claudin 18.2-ADC的进一步临床发展奠定了基础[36]。c-Met-ADC也有8种新药正在研究中，1种已进入III期临床试验。相比之下，尽管已有2种CD22-ADC获批，但只有3种新的CD22-ADC正在进行积极的临床评估，在前10个ADC靶标中排名最低（图2A）。此外，两种批准的CD22-ADC之一，moxetumomab pasudotox（Lumoxiti），最近被阿斯利康自愿撤回。针对前10个实体的ADC贡献了近一半（48%）的全球新ADC格局（图2B）。这一趋势在中国更为明显，63%的新开发的ADC集中在这些前10个靶标上（图2B）。此外，中国新ADC中有近四分之一（23%）针对HER2，表明在HER2-ADCs的开发中存在激烈的竞争。图2 目前正在临床评估中的ADCs管线的目标和作用机制的多样性。(A) 目前正在临床评估中的ADCs管线的前10个靶标。(B) 全球和中国ADCs目标多样性的比较。(C) 全球和中国ADC管线中有效载荷的多样性。缩写：ADCs，抗体-药物偶联物；CLDN 18.2，紧密蛋白18亚型2；c-Met，肝细胞生长因子受体；EGFR，表皮生长因子受体；FRα，叶酸受体α；HER2，人表皮生长因子受体-2；IND，新药调查；NDA，新药申请；TROP2，滋养层细胞表面抗原2。在有效载荷方面，微管结合剂仍然是新ADCs最常采用的有效载荷，在全球占比45%，在中国占比49%（图2C）。有趣的是，携带拓扑异构酶（Top）I抑制剂的新ADCs（20%）构成了快速增长的调查药物部分，并且比携带DNA靶向剂的ADCs（9%）更为丰富（图2C）。此外，携带新有效载荷的ADCs，如光敏剂、免疫调节剂和RNA聚合酶II抑制剂，正在进行积极的临床评估。从2000年第一个ADC Mylotarg获批到2011年第二个ADC brentuximab vedotin（Adcetris）获批，历时11年；此外，第一个ADC Mylotarg在2010年被撤回，这些都表明了ADC开发中的技术壁垒。然而，鉴于靶标、抗体、连接子、偶联方法和有效载荷的多样性，以及这些组分的各种组合，已经建立了独特的ADC平台，以加速新ADCs的探索和验证（表3）。表3 ADC开发者和技术平台 Seagen ADC平台通过使用微管结合剂单甲基长春胺E（MMAE）和单甲基长春胺F（MMAF）作为其主要有效载荷而独具特色。MMAE表现出高渗透性，能够实现强大的旁观者杀伤效应，而MMAF更亲水，聚集倾向更低，系统毒性更小。值得注意的是，这两种有效载荷构成了15种批准的ADCs中的40%，并在新ADCs的持续开发中占据显著位置。此外，Seagen还创新了一种可切割的连接子MC-Val-Cit，这也有助于旁观者杀伤效应。这种连接子被广泛整合到批准的ADCs和目前正在开发的ADCs中。 Immunogen平台致力于ADC开发已有40多年，并以其利用另一类微管结合剂，即emtansine（DM1）和ravtansine（DM4）的专业技能而闻名。这些有效载荷分别在批准的ADCs trastuzumab emtansine（Kadcyla）和mirvetuximab soravtansine（Elahere）中得到应用。Immunogen不仅在有效载荷方面表现出色，还在靶标选择、抗体开发和连接子开发方面表现出色。该平台拥有多样化的可切割和不可切割连接子，包括4-(N-Maleimidomethyl)环己烷羧酸N-羟基琥珀酰亚胺酯（SMCC）连接子、N-琥珀酰亚胺-4-(2-吡啶二硫)戊酸酯（SPP）连接子、磺酸-N-琥珀酰亚胺-4-(2-吡啶二硫)丁酸酯（SPDB）连接子和三肽可切割连接子。开创性的deruxtecan（Dxd）技术使Daichi Sankyo处于ADC平台的前沿。Dxd有效载荷展示了克服对传统微管结合化疗药物如紫杉醇的抗性的能力。此外，它表现出高渗透性，能够实现有效的旁观者杀伤效应，DESTINY-Breast04研究结果证明了这一点，其中trastuzumab deruxtecan（T-Dxd）在“HER2-low”乳腺癌患者中证明了其有效性。Daichi Sankyo进一步通过引入Gly-Gly-Phe-Gly（GGFG）连接子来区分自己，该连接子旨在降低ADC的疏水性，这导致在血浆中具有最小清除率的异常稳定的ADC，并且还允许高DAR。在中国，RemeGen平台在ADC开发方面处于领先地位。以其独特的偶联方法ThioBridge技术而著称，RemeGen提供了创新的组合，包括能够共价偶联抗体一个或多个游离硫醇的连接子。RemeGen平台的值得注意的成就是disitamab vedotin（Aidixi）的开发，这是唯一一个源自中国国内生物技术研究所的批准ADC。KELUNBIOTECH是中国另一个著名的ADC平台，以其OptiDC技术而闻名，该技术允许ADCs的定制设计，为各种生物靶标优化它们。这些ADC平台各自具有独特的特点，侧重于基于各自的核心技术开发差异化的ADC产品。这显著推动了ADCs的研发。在不久的将来，我们可以期待见证更多先进和改进的ADC药物的出现。 4.ADCs的未来发展方向近年来，ADCs已经开始改变癌症治疗。迄今为止，已有15种ADCs进入市场，全球有189种ADCs正在进行积极的临床评估，如何满足临床需求和改进药物设计已成为ADC开发的主要挑战，这也将影响ADC产品的开发模式和策略。本节总结了主要的创新，并讨论了下一代ADCs的未来方向和新的可能性。总的来说，这主要是基于药物组成和最佳临床应用模式的开创性探索（图3）。图 3 ADC结构创新和治疗优化策略。(A) 新型抗体定位策略，如条件性抗体（左上）、双特异性抗体（右上；左侧代表双表位ADC，右侧代表双靶标ADC）、非内化抗体（左下）以及新型药物载体，如肽、核酸适配体、类病毒、小分子（右下）。(B) ADC连接子的创新，如UV（紫外）或NIR（近红外）控制的连接子（上）和“点击释放”连接子（下）。(C) ADC有效载荷工程方法，包括但不限于双有效载荷ADCs（左上）、前药-ADC（右上；PBD）以及携带新型有效载荷的ADCs，如抗体-NK细胞偶联药物、放射性药物偶联物和抗体-siRNA偶联物（下）。(D) 利用药物基因组学分析和类器官/PDX模型基础的药物筛选等方法实现个体化治疗，并相应地调整ADC给药。(E) ADC联合治疗的范式，包括与化疗（左上）、靶向治疗（右上）、免疫治疗（左下）以及新型联合策略，如与放疗或其他ADCs的联合（右下）。缩写：ADC，抗体-药物偶联物；UV，紫外；NIR，近红外；NK细胞，自然杀伤细胞；PBD，吡咯并苯并二氮杂环；PDX，患者来源的异种移植；PD-1，程序性死亡-1；PD-L1，程序性死亡-1配体。 4.1.靶标抗原的选择适当的靶标在ADCs的药理特性中起着决定性作用。目前，批准的ADC药物的靶标抗原是典型肿瘤细胞中过度表达的特定蛋白质，如实体瘤中的HER2、TROP2和Nectin4，以及血液恶性肿瘤中的CD19、CD22、CD33和CD30。最近，新ADC靶标的研究和开发已经全面展开，靶标抗原的新选择策略也在不断更新。一个有前景的方法是在肿瘤中寻找突变蛋白，因为它们通常具有更高水平的泛素化修饰，并且比野生型蛋白更容易内化和降解。针对携带致癌突变蛋白的ADCs可以实现治疗的最大特异性。随着肿瘤免疫基础研究的推进，ADC的靶标开发近年来已逐渐从传统肿瘤抗原扩展到微环境和癌症干细胞抗原。基于这一概念的越来越多的ADCs未来可能会进入临床前和临床研究。此外，生物信息学和计算机辅助药物筛选技术的进步大大加速了抗原选择的发展。考虑到理想的抗原特性，包括肿瘤和正常组织之间的差异表达、表面定位以及配体相互作用后的内化，研究人员也在尝试整合多组学测序数据来预测和开发最适合靶向的新型ADC抗原。这些新靶标的发现将大大扩展未来ADC治疗的适应症。 4.2 抗体设计/新型递送工具目前，众多技术平台致力于优化ADC抗体。升级ADC抗体的未来方向包括选择抗体亚型、增加抗体人源化、调整和优化抗体结构等。已经提出了一些新的ADC抗体设计理念，如条件性抗体ADCs、双特异性ADCs、非内化ADCs以及用其他类型的分子替代抗体作为载体，这将引领ADCs未来研发的趋势。条件性抗体ADCs只有在肿瘤微环境中才被激活，有望增加治疗窗口，显著增强靶向效应，并减少非肿瘤毒性。Cytomx公司提出的“前体药物”概念，在初始状态下不发挥作用，只有在体内经过化学反应或酶转化后才变得活跃。基于这一概念开发的几种药物，如CX-2009、CX-072和Pb-Tx，在临床试验中的有效性已初步得到证实。另一种流行的设计是双特异性ADC，它针对同一肿瘤细胞上的同一抗原的2个不同结合表位或2个不同抗原。目前，正在开发的双特异性ADCs主要针对HER2、EGFR、c-Met和TROP2等靶标。已有11种双特异性ADCs获得美国FDA或欧洲药品管理局（EMA）批准进行临床试验（表4）。代表性药物，如Regeneron的cMet/cMet双抗体ADC (REGN5093-M114)，是一种双表位ADC。BL-B01D1目前是唯一的双抗EGFR × HER3 ADC，在最近报告的I期临床研究中，它对经过大量治疗的转移性/局部晚期实体瘤的疗效和安全性进行了评估。尽管双靶标提供更好的疗效，但可能存在治疗窗口过窄的问题，双抗体的设计也可能导致更大的毒性。如何设计具有更好靶向效应和更低非靶向毒性的双特异性ADC也是一个值得探索的方向。表4 双特异性ADCs的产品管线典型的ADC需要在与目标结合后内化以释放有效载荷。非内化ADC不依赖于内化过程，而是通过靶向肿瘤细胞上的非内化抗原来实现有效载荷的传递和释放。Pyxis Oncology的PYX-201是第一个进入临床开发的非内化ADC。它针对纤维连接蛋白的外域B（EDB-FN），一种在细胞外基质(ECM)中表达的蛋白质，无需穿透在癌症中常见的间质和ECM屏障，允许毒素在肿瘤细胞外释放。毒素的高脂溶性发挥旁观者效应以杀死肿瘤细胞。PYX-201在实体瘤中的I期临床试验，PYX-201-101试验，已正式启动(NCT05720117)。非内化ADC在临床实践中的疗效也值得期待。除了改进和优化抗体结构外，另一种有前景的方法是去除单克隆抗体（mAb）递送结构，将有效载荷偶联到分子量更低的多肽片段或其他类型的分子递送工具。已经开发了多种新药，如肽-药物偶联物（PDCs）、小分子-药物偶联物（SMDCs）、核酸适配体-药物偶联物（ApDCs）和纳米粒子-药物偶联物（NDCs）。这类ADCs的主要技术挑战是它们可能在血浆中被迅速清除，但如果这个障碍能够克服，它有潜力用于治疗难以接触的肿瘤，包括那些血管供应不良和中枢神经系统肿瘤。这些新药也大大扩展了ADC药物的应用范围，并具有广阔的研发前景。 4.3.连接子连接子确保ADCs的可控递送。近年来，在连接子设计方面取得了许多重要进展，这将有助于指导未来连接子的发展。首先是光响应可切割连接子的出现，它采用近红外（NIR）光锁定策略。在NIR光照射后，ADC能够在照射的肿瘤区域以特定部位的方式有效释放有效载荷。还报道了一种新型的紫外光（UV）光控ADC。引入了UV控制的邻硝基苄基作为切割触发器，含有邻硝基苄基连接子的ADCs在UV光照射后活性显著增加，体外细胞毒性试验中比未照射的ADCs高出50倍。Wang等人开发了一种生物正交可切割连接子，使用经典的生物正交切割对Cu(I)-BTTAA和dsProc，这种连接子主要在体外进行了探索。这类ADC仍有许多问题需要解决，如反应效率、反应速率、底物稳定性、生物相容性和操作便利性，因此离临床应用还有很长的路要走。为了进一步实现药物分子的可控释放，研究人员开始探索一种新型智能ADC，“点击释放”策略。首先是Soni等人报道的点击化学反应“Staudinger连接”。其次是Tagworks研究人员使用的四嗪/反式环辛烯基点击反应，以及Bernard等人首次报道的基于偶极离子/环烷炔化合物的点击化学反应。Tagworks制药公司的研究人员近年来改进了他们的点击释放策略，使其比以前更有效。基于“点击释放”策略设计的ADCs也保证了安全性和可控性，这在未来ADC药物的开发中非常有价值。 4.4.偶联方法的进步迄今为止，大多数ADC的偶联在赖氨酸或链间半胱氨酸等规范氨基酸残基上随机发生，缺乏特异性，导致DAR和药物分布的异质性。位点特异性偶联技术，包括工程化半胱氨酸偶联、非天然氨基酸偶联、糖基化偶联和抗体轻链（或重链）C末端偶联，使抗体和小分子能够固定在位点并定量偶联，结果具有高均匀性、良好的稳定性和更好的活性，这种方法正逐渐成为新一代ADC的选择。此外，为了解决传统偶联技术DAR低的问题，Dantari的T-HDC技术使用聚合物分子“包装”有效载荷，然后将聚合物包装的有效载荷偶联到抗体上。这种载荷释放系统可以携带更多的有效载荷，一个抗体可以携带超过60个有效载荷分子。Mersana的多弹头ADC平台Dolaflexin也使用聚合物开发高DAR ADC药物。然而，基于该平台开发的多弹头ADC在临床中遭遇重大挫折，有严重不良反应的报道。基于这项技术的新ADC药物在未来研究中也值得探索。 4.5.有效载荷的优化微管抑制剂和DNA烷基化剂多年来一直主导着ADC有效载荷。随着基础研究的发展，有效载荷优化的有希望的方法层出不穷。首先，有效载荷的发展趋势已逐渐从细胞毒素药物转向其他非细胞毒素机制剂，主要包括Top 2抑制剂、RNA聚合酶抑制剂、B细胞淋巴瘤-超大（Bcl-xL）抑制剂和免疫刺激剂。有效载荷的另一个创新设计是前药-ADC，它只能在进入肿瘤细胞后被激活和释放，进一步提高药物的特异性和治疗窗口。除了升级单一有效载荷外，一个潜在的策略是携带两种不同或相似作用机制的有效载荷。这些双有效载荷ADCs可以向肿瘤细胞传递两种协同有效载荷，以实现更好的疗效，并在一定程度上解决化疗耐药性和抗原表达异质性问题。然而，双有效载荷ADC的开发受到其高研发成本和技术难度的限制。此外，ADC有效载荷已变得越来越多样化，现在正在开发全新的有效载荷。例如，Acepodia正在开发将肿瘤靶向抗体直接连接到其专有NK细胞系表面的抗体-自然杀伤（NK）细胞偶联药物，以更好地杀死肿瘤（NCT04319757）。Rakuten Aspyrian正在开发Illuminox™，这是一种光免疫治疗平台，旨在将癌症靶向药物（例如，抗体药物）与光活化偶联物配对，然后使用光应用系统激活它们以杀死肿瘤。针对额外的新型有效载荷，放射性药物偶联物的设计正在进行早期临床试验，以选择性地递送放射性有效载荷。受到ADC概念的启发，抗体-小干扰RNA（siRNA）偶联物已作为潜在的靶向siRNA药物递送工具出现，可以克服当前siRNA递送的障碍。此外，正在进行新有效载荷的研究，包括抗体-类固醇偶联物（NCT05556226）、抗体-抗生素偶联物（AACs）和降解剂-抗体偶联物。人们相信，这些具有新型有效载荷的ADCs将凭借其独特的优势，很快为肿瘤治疗开辟新的领域。 4.6.从临床前研究中完善药物递送方案除了ADC本身的优化和升级外，如何通过临床和转化研究策略利用现有的ADC药物提高其临床疗效也值得探索。一种有希望的方法是采用分次/阶段性给药方案，在减少峰值浓度的同时保持抗肿瘤剂量强度。类似于常规化疗，这种方法有助于减少血清浓度造成的最高毒性，并延长药物的存在时间，从而确保更多进入细胞周期的肿瘤细胞受到药物的影响。ADC药物进入血液循环后，不可避免地会发生非靶向毒性。如何在靶向和非靶向毒性之间取得平衡也是临床前研究中迫切需要解决的问题。如前所述，一种新型的核素偶联药物已经出现，可以使疾病“可见和可治疗”。例如，有研究使用锆89标记的曲妥珠单抗和正电子发射断层扫描（PET）评估不同靶病变的HER2状态，结合成像分析和氟脱氧葡萄糖（F18）标记的PET/计算机断层扫描（CT）成像，并评估不同靶病变的HER2状态。它可以预测哪些患者/病变将从HER2 ADC治疗中受益更多，从而为治疗选择提供更多可能性。此外，基于临床前研究模型的快速发展，已有尝试使用患者来源的异种移植（PDX）模型或类器官进行体内/体外药物敏感性测试以指导治疗。然而，目前尚无ADC药物在这方面的研究。总之，需要将临床前研究与临床实践更紧密地结合起来，以实现未来ADC更精细的药物治疗管理。 4.7.使用预测标记筛选合适的人群 ADC药物主要依赖其抗体定位到治疗靶标，因此在选择ADC治疗的合适人群时，首先应考虑靶标的表达。ADC的另一个重要组成部分是有效载荷，有效载荷的机制可能导致ADC敏感人群的差异。此外，作为一种具有相对复杂结构的大分子物质，ADC可能与简单的抗体药物和化疗药物非常不同。随着未来更多具有不同机制的ADC的出现和更多联合临床试验的开展，ADC预测标记也将是未来研究值得探索的方向。例如，可以从ADC本身的作用机制或药物代谢的影响角度研究广谱标记。还可以结合多组学测序数据分析，构建特定人群的ADC药物反应预测签名或对目标人群中的治疗反应进行分层。此外，循环肿瘤DNA（ctDNA）和液体活检领域的进展使其成为可能，为ADC找到更普遍的血液肿瘤标记。总之，生物标记物引导的精确人群分层和治疗将是ADC临床应用未来的一个方向。 4.8.探索合理的联合治疗越来越多的临床前和临床研究已经开始探索ADC的联合治疗，主要包括传统化疗、靶向治疗、免疫治疗和其他联合治疗。首先，药物组合从传统化疗“1 + 1”概念的角度设计，利用ADC有效载荷作为细胞毒素药物的特性。例如，可以在G2/M期与微管抑制剂最大效率地结合使用的，作用于S期并引起G2/M期停滞的DNA损伤药物，以增加抗肿瘤增殖效应。其次，作为一种新型的靶向化疗，ADC的疗效在很大程度上取决于靶向程度。因此，可以选择有助于增加ADC靶标抗原表达的联合方法，以增加ADCs的疗效。此外，ADC有效载荷不仅限于细胞毒素药物。例如，放射性有效载荷与化疗的结合可能在放疗和化疗的结合中发挥作用，ADC与化疗的新组合，如抗体-siRNA偶联物、抗体细胞偶联物和降解剂-抗体偶联物，也值得尝试。这些新药可能解决传统治疗方法靶向性低和非靶向毒性高的问题，并具有广阔的发展前景。目前，ADC与传统治疗的联合主要关注乳腺癌中靶向HER2的ADC药物的应用。几项临床试验使用曲妥珠单抗emtansine与pertuzumab（一种靶向HER2的ADC）联合，试图取代化疗药物的作用，但联合的效果并不令人满意。这表明ADC和化疗药物之间仍有差异，未来的研究不应简单地将两者替换，需要更多的临床前和临床研究来确认。另一方面，如果将针对HER2的ADC与酪氨酸激酶抑制剂（TKI）联合使用，可能实现对EGFR途径的双重阻断，并实现更好的治疗指数，如曲妥珠单抗emtansine与neratinib的组合。其机制尚未完全明了，有报道称这可能与TKIs改变细胞表面HER2分子的丰度有关。此外，一些研究报告了抗血管生成药物与ADCs的组合，因为抗血管生成药物可能增加血管通透性，促进ADC药物向目标部位的传递，从而增强ADCs的效果。ADC药物与更多靶向治疗药物联合使用的疗效也值得进一步探索。目前正在探索几种ADC与免疫疗法的组合。目前，ADC与免疫疗法的结合主要集中在免疫检查点程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）或程序性死亡配体1（PD-L1）上。EV-103队列K是一项随机队列研究，旨在评估enfortumab vedotin（Padcev）单独使用或与Keytruda联合作为一线治疗，用于不能接受顺铂化疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者，显示了ORR的提高（ORR：45.2% vs. 64.5%）。除了针对肿瘤细胞，ADC还可以作用于肿瘤微环境中的各种免疫细胞或ECM。例如，针对CD73的ADC在临床前研究中已显示出初步的治疗活性。在临床前模型中，针对与癌症相关的成纤维细胞的ADC在与pembrolizumab联合使用时可以增强CD8+ T细胞的活性。当ADCs与免疫疗法联合使用时，需要考虑一些问题，如ADC和免疫治疗药物对患者免疫系统的综合效应，这对临床前模型开发提出了更高的要求，因为动物和人类的免疫环境通常存在一些差异。基于ADCs和免疫治疗药物的多样性以及可能的联合机制，ADCs与免疫疗法的结合具有非常大的研究空间，其前景值得期待。有一些新的联合视角值得探索。例如，不是传统的化疗药物组合或化疗与靶向药物的组合，而是设计和开发双有效载荷ADCs可以直接定位到目标发挥联合效应，这有助于减少非靶向毒性问题。ADC与放疗联合使用的第一项研究，disitamab vedotin（Aidixi）与放疗和免疫疗法联合治疗HER2阳性晚期难治性实体瘤，也报告了初步的II期数据，为ADCs与放疗联合的有效性提供了证据。此外，ADCs在新辅助治疗中的应用以及两种ADCs联合使用的探索也是未来非常有趣的研究方向。 5.结论作为一种创新的药物治疗方法，ADCs在抗肿瘤治疗领域具有巨大的市场潜力和临床价值。然而，它们并非没有挑战、困难和激烈的竞争。在过去的十年中，ADC的设计不断改进，技术陆续现代化。新的抗体形式、新的递送系统、非内化抗原靶标、新型细胞毒素有效载荷和位点特异性偶联方法已被探索，以促进ADCs的发展。尽管如此，仍有许多问题需要解决：更好地了解作用机制；确定有效的治疗方法反应生物标记物；增强实体瘤中的药物渗透性；在提高疗效的同时减少毒性；探索最佳的给药方式和克服药物抗性。重要的是，最近的ADC产品展示了激动人心的可能性，表明我们已经进入了一个“一切皆可偶联”的时代。虽然无数的创新等待临床验证，但在这一领域进行的研究已经取得了令人鼓舞的结果。坚信ADCs在未来十年有着光明的未来，准备彻底改变抗肿瘤治疗的格局。版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

抗体药物偶联物临床2期临床结果

2023-03-27

·BioSpace

CytomX Therapeutics Reports Full Year 2022 Financial Results and Provides Business Update

- Internal focus on next generation therapeutic pipeline including ongoing Phase 1 for CX-904 (EGFRxCD3) and anticipated IND filings for CX-2051 (EpCAM-directed ADC) and CX-801 (Interferon alpha-2b) in the second half of 2023 - - Bristol Myers Squibb advances Anti-CTLA-4 non-fucosylated Probody®, BMS-986288, from Phase 1 to Phase 2 clinical evaluation as lead, next-generation CTLA-4 program - - Continued progress in strategic alliances including first clinical candidate milestone in Probody T-Cell Bispecific collaboration with Astellas and initiation of Regeneron and Moderna collaborations - - CytomX to evaluate future development opportunities for CX-2029 (conditionally activated CD71-directed ADC) and pursue additional strategies for CD71 targeting following AbbVie’s decision not to advance the program into additional clinical studies - - CytomX to host conference call today at 5 p.m. EST / 2 p.m. PST SOUTH SAN FRANCISCO, Calif., March 27, 2023 (GLOBE NEWSWIRE) -- CytomX Therapeutics, Inc., (Nasdaq: CTMX), a leader in the field of conditionally activated, localized biologics, today reported full year 2022 financial results and provided a business update. “2022 was an important year of transition for CytomX as we proactively restructured our organization to maximize long-term success and value creation. We entered 2023 with considerable momentum across our therapeutic pipeline including our first Probody T-cell bispecific in the clinic and preparing for two new, wholly-owned IND filings anticipated this year. We continue to optimize and leverage our leading Probody platform to create high impact therapeutic candidates with the potential to maximize overall benefit for patients. With our recently announced collaborations with Moderna and Regeneron, we are further extending the reach of our science, broadening our pipeline, and bringing important non-dilutive capital into the company. These accomplishments underscore our leadership in conditionally activated, localized biologic therapies and we look forward to a year of strong execution in 2023 that will also include a reassessment of our CX-2029 and CD71 strategy following AbbVie’s decision not to further advance the program,” said Sean McCarthy, D.Phil., chief executive officer and chairman of CytomX Therapeutics. Fourth Quarter Business Highlights and Recent Developments CX-904, T-cell-engaging bispecific (TCB) EGFRxCD3, Phase 1 clinical study ongoing – CX-904 is a conditionally activated TCB designed to target the epidermal growth factor receptor (EGFR) on cancer cells and the CD3 receptor on T cells within the tumor microenvironment. CX-904 is being evaluated by CytomX in an ongoing Phase 1 study in patients with advanced solid tumors. The first patient was dosed in May 2022 and the dose escalation portion of the study continues to advance and is now in the 3+3 stage having successfully completed initial single patient cohorts. The continued progression of CX-904 is a key priority for the company in 2023 with the primary goal of assessing safety and determining a recommended dose, or doses, for subsequent expansions in select tumor types. This program is partnered with Amgen in a global co-development alliance with CytomX retaining the right to opt into a profit share in the U.S. IND filings anticipated in 2H 2023 for Wholly Owned CX-801, Interferon (IFN) alpha-2b, and CX-2051, EpCAM-directed ADC – For CytomX’s next generation molecules, the company has selected the previously validated anti-cancer targets, EpCAM and IFNa2b, respectively, that have been limited in their potential due to systemic toxicities. In the molecular design of CX-2051 and CX-801, we have incorporated our platform expertise and clinical learnings to optimize predicted therapeutic index in order to potentially broaden the clinical utility of these promising agents through localization to the tumor microenvironment. CytomX anticipates filing INDs for both programs in the second half of 2023. BMS advancement of BMS-986288 to Phase 2 – In February 2023, BMS published pipeline updates that included moving the Anti-CTLA-4 non-fucosylated Probody®, BMS-986288, from Phase 1 to Phase 2. BMS prioritized the BMS-986288 Probody® program over the other two molecules in its CTLA-4 pipeline – the Probody®, BMS-986249, and the antibody, BMS-986218. CX-2029: Updated Phase 2 data and next steps – CX-2029 is a conditionally activated ADC directed toward CD71, the transferrin receptor. In January 2023, updated Phase 2 results were announced from the cohort expansion study which included squamous esophageal cancer, squamous non-small cell lung cancer (sqNSCLC), and head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC). The Phase 2 data demonstrated encouraging clinical activity in unselected, heavily pre-treated patients with tumors of squamous histology including a 21% objective response rate (ORR) in squamous esophageal cancer and a 10% ORR in squamous non-small cell lung cancer (sqNSCLC). The adverse event (AE) pro consistent with Phase 1 observations with anemia (82.6% all grade, 76.1% grade 3+) being the most common treatment related adverse event (TRAE). On March 21, 2023, AbbVie notified the company that it would not advance CX-2029 into additional clinical studies and provided notice of termination of the 2016 CD71 License and Collaboration Agreement. As a result of the termination, CytomX will regain full rights to CD71 and has an exclusive option to re-acquire full rights to CX-2029. CytomX will evaluate potential next steps for CX-2029 as well as pursue next-generation strategies for targeting CD71. CytomX and AbbVie have also concluded their research activities under a 2016 Discovery License and Collaboration Agreement. Clinical candidate milestone achievement in Astellas TCB collaboration – In January 2023, Astellas nominated a collaboration clinical candidate, the first Probody® TCB molecule to progress in the alliance, triggering a $5 million dollar milestone payment to CytomX. CytomX and Astellas are collaborating on additional conditionally activated TCB programs, and CytomX is eligible to receive future preclinical, clinical, and commercial milestones. CytomX retains a cost share and co-commercialization option on a select number of targets. New strategic research collaboration with Moderna – In December 2022, CytomX entered a collaboration and licensing agreement to create investigational mRNA-based conditionally activated therapies utilizing Moderna’s mRNA technologies and CytomX’s Probody® therapeutic platform. The research collaboration will leverage core scientific advances at Moderna and CytomX with the strategy of encoding potent, masked biologics with mRNA, for the potential treatment of oncology and non-oncology conditions. CytomX received an upfront payment of $35 million, including $5 million of pre-paid research funding, and is eligible to receive up to approximately $1.2 billion in future development, regulatory, and commercial milestone payments, along with tiered royalties on global net sales of any products that are commercialized under the agreement. Moderna has the option to participate in a future CytomX equity financing, subject to certain terms, conditions and regulatory requirements. New strategic research collaboration with Regeneron – In November 2022, CytomX entered its collaboration with Regeneron to enable the development of investigational next-generation bispecific immunotherapies using CytomX’s Probody® and Regeneron's Veloci-Bi® platforms. The Probody® platform has the potential to widen the therapeutic window and minimize on-target, off-tumor effects for these next-generation T-cell engaging therapies, potentially addressing tumor types that have historically been unresponsive to immunotherapy. CytomX received a $30 million upfront payment in December 2022 and is eligible for up to approximately $2 billion in research, development, regulatory and sales-based milestones. Priorities for 2023 CX-904 (EGFRxCD3): Continue patient enrollment and dose escalation in ongoing Phase 1 study File 2 New INDs (wholly-owned): CX-801 (IFNa2b) and CX-2051 (EpCAM) projected in the second half of 2023 CX-2029 (CD71 ADC): Determine next steps for CD71 program, including CX-2029 Next-Generation CTLA-4 Program: Continued clinical progress for BMS-986288 Collaborations: Initiation of R&D activities with our newest collaborators, Regeneron and Moderna, and ongoing activities with Astellas, Amgen and BMS Full Year 2022 Financial Results Cash, cash equivalents and investments totaled $194 million as of December 31, 2022, compared to $305 million as of December 31, 2021 and $194 million as of September 30, 2022. The cash balance at December 31, 2022 includes the $30 million upfront payment received under the Regeneron agreement, but excludes the $35 million cash payment received under the Moderna agreement in the first quarter of 2023. Total revenue was $53.2 million for the year ended December 31, 2022, compared to $37.3 million in 2021. The increase in revenue was driven by higher estimated percentages of completion for the research and development programs in the company’s collaborations with AbbVie, Astellas and Bristol Myers Squibb, partially offset by decreased revenue under the Amgen Agreement driven by a lower estimated percentage of completion for the CX-904 program due to an increase in the projected hours-to-completion. Research and development expenses decreased by $2.5 million during year ended December 31, 2022, to $111.6 million compared to $114.2 million in 2021. The decrease in research and development expenses was driven by a decrease in clinical trial and lab contract services for CX-2009, CX-072, CX-2029, CX-904 and pre-clinical programs, offset by $5.3 million of restructuring expenses. General and administrative expenses increased by $3.6 million during the year ended December 31, 2022 to $42.8 million compared to $39.2 million in 2021 primarily driven by $2.4 million of restructuring expenses and a $1.0 million increase in professional expenses related to new collaboration agreements. Overall expenses related to the company restructuring announced in July 2022 were $7.7 million consisting primarily of employee-related expenses and severance benefits. The restructuring is substantially complete as of December 31, 2022. On March 27, 2023, CytomX Therapeutics, Inc. filed an amended 2021 Annual Report on Form 10-K/A which included restated financial statements for the years ended December 31, 2019, 2020, and 2021 and the quarterly periods for 2020 and 2021. CytomX’s 2022 Annual Report on Form 10-K includes restated interim information for the 2022 quarterly periods. Please refer to the 2021 Form 10-K/A and 2022 Form 10-K for a full description of the restatement and the corresponding financials. The financial results contained in this press release reflect the restated financial statements in CytomX’s most recent SEC filings. Conference Call & Webcast CytomX management will host a conference call and simultaneous webcast today at 5 p.m. ET (2 p.m. PT) to discuss the financial results and provide a business update. Participants may access the live webcast of the conference call from the Events and Presentations page of CytomX’s website at . Participants may register for the conference call here and are advised to do so at least 10 minutes prior to joining the call. An archived replay of the webcast will be available on the Company’s website. About CytomX Therapeutics CytomX is a clinical-stage, oncology-focused biopharmaceutical company focused on developing novel conditionally activated, biologics localized to the tumor microenvironment. By pioneering a novel class of conditionally activated biologics, powered by its Probody® technology platform, CytomX’s goal is to transcend the limits of current cancer treatments. CytomX’s robust and differentiated pipeline comprises five therapeutic candidates across multiple treatment modalities including antibody-drug conjugates (“ADCs”), T-cell engaging bispecific antibodies (“TCBs”), and immune modulators such as cytokines and checkpoint inhibitors (“CPIs”). CX-2029 is an investigational conditionally activated antibody-drug conjugate (ADC) directed toward CD71. CytomX’s clinical pipeline also includes cancer immunotherapeutic candidates against validated targets such as the CTLA-4-targeting Probody therapeutic BMS-986288, partnered with Bristol Myers Squibb, as well as CX-904, a conditionally activated T-cell-engaging bispecific antibody targeting the epidermal growth factor receptor (EGFR) on tumor cells and the CD3 receptor on T cells, which is partnered with Amgen. In addition, CytomX has a diverse preclinical portfolio of wholly-owned assets including CX-801, an interferon alpha-2b Probody cytokine that has broad potential applicability in traditionally immuno-oncology sensitive as well as insensitive (cold) tumors and CX-2051, a conditionally activated ADC directed toward EpCAM, with potential applicability across multiple EpCAM-expressing epithelial cancers. CytomX has also established strategic collaborations with multiple leaders in oncology, including Amgen, Astellas, Bristol Myers Squibb, Regeneron and Moderna. For more information about CytomX and how it is working to make conditionally activated treatments the new standard-of-care in the fight against cancer, visit and follow us on LinkedIn and Twitter. CytomX Therapeutics Forward-Looking Statements This press release includes forward-looking statements. Such forward-looking statements involve known and unknown risks, uncertainties and other important factors that are difficult to predict, may be beyond our control, and may cause the actual results, performance, or achievements to be materially different from any future results, performance or achievements expressed or implied in such statements, including those related to the future potential of partnerships or collaboration agreements. Accordingly, you should not rely on any of these forward-looking statements, including those relating to the potential benefits, safety and efficacy or progress of CytomX’s or any of its collaborative partners’ product candidates, including CX-2029, BMS-986288, CX-904, CX-801, and CX-2051, the potential benefits or applications of CytomX’s Probody platform technology, CytomX’s ability to develop and advance product candidates into and successfully complete clinical trials, including the ongoing and planned clinical trials of CX-2029, BMS-986288, and CX-904, and the timing of the commencement of clinical trials, initial and ongoing data availability, investigational new drug applications and other development milestones. Risks and uncertainties that contribute to the uncertain nature of the forward-looking statements include: the unproven nature of CytomX’s novel Probody Platform technology; CytomX’s clinical trial product candidates are in the initial stages of clinical development and its other product candidates are currently in preclinical development, and the process by which preclinical and clinical development could potentially lead to an approved product is long and subject to significant risks and uncertainties, including the risk that the COVID-19 worldwide pandemic may continue to negatively impact the business, research and clinical operations of CytomX or its partners, including the development of preclinical drug candidates due to delays in and disruption of research activities and the development of clinical drug candidates due to delays in or disruption of clinical trials, including impacts on the enrollment of patients in clinical trials or other clinical trial disruptions; the possibility that the results of preclinical research and early clinical trials may not be predictive of future results; the possibility that CytomX’s clinical trials will not be successful; the possibility that current preclinical research may not result in additional product candidates; CytomX’s dependence on the success of CX-2029, BMS-986288, CX-904, CX-801, and CX-2051; CytomX’s reliance on third parties for the manufacture of the Company’s product candidates; and possible regulatory developments in the United States and foreign countries. Additional applicable risks and uncertainties include those relating to our preclinical research and development, clinical development, and other risks identified under the heading "Risk Factors" included in CytomX’s Annual Report on Form 10-K filed with the SEC on March 27, 2023. The forward-looking statements contained in this press release are based on information currently available to CytomX and speak only as of the date on which they are made. CytomX does not undertake and specifically disclaims any obligation to update any forward-looking statements, whether as a result of any new information, future events, changed circumstances or otherwise. Probody is a U.S. registered trademark of CytomX Therapeutics, Inc. Investor Contact: Chris Ogden SVP, Finance and Accounting cogden@cytomx.com Direct: (317) 767-4764 Investor and Media Contact: Stern Investor Relations Stephanie Ascher stephanie.ascher@sternir.com 212-362-1200 CYTOMX THERAPEUTICS, INC. STATEMENTS OF OPERATIONS AND COMPREHENSIVE LOSS (in thousands, except share and per share data) Year Ended December 31, 2022 2021 Revenues $ 53,163 $ 37,312 Operating expenses: Research and development 111,649 114,194 General and administrative 42,849 39,160 Total operating expenses 154,498 153,354 Loss from operations (101,335 ) (116,042 ) Interest income 1,678 255 Other income (expense), net 340 (83 ) Loss before income taxes (99,317 ) (115,870 ) Benefit from income taxes - - Net loss $ (99,317 ) $ (115,870 ) Other comprehensive income (loss): Unrealized gain (loss) on available-for-sale investments, net of tax $ 252 $ (195 ) Total comprehensive loss $ (99,065 ) $ (116,065 ) Net loss per share, basic and diluted $ (1.51 ) $ (1.81 ) Shares used to compute net loss per share, basic and diluted 65,739,844 64,146,848 CYTOMX THERAPEUTICS, INC. BALANCE SHEETS (in thousands, except share and per share data) December 31, December 31, 2022 2021 Assets Current assets: Cash and cash equivalents $ 193,650 $ 205,530 Short-term investments — 99,696 Accounts receivable 35,986 790 Prepaid expenses and other current assets 7,466 4,285 Total current assets 237,102 310,301 Property and equipment, net 5,072 5,960 Intangible assets, net 875 1,021 Goodwill 949 949 Restricted cash 917 917 Operating lease right-of-use asset 15,949 19,362 Other assets 27 901 Total assets $ 260,891 $ 339,411 Liabilities and Stockholders' Equity (Deficit) Current liabilities: Accounts payable $ 2,809 $ 2,818 Accrued liabilities 28,532 34,236 Deferred revenues, current portion 121,267 40,816 Total current liabilities 152,608 77,870 Deferred revenue, net of current portion 180,059 243,944 Operating lease liabilities - long term 13,975 18,056 Total liabilities 346,642 339,870 Commitments and contingencies Stockholders' equity (deficit) Convertible preferred stock — — Common stock 1 1 Additional paid-in capital 637,117 623,344 Accumulated other comprehensive income (loss) 10 (242 ) Accumulated deficit (722,879 ) (623,562 ) Total stockholders' equity (deficit) (85,751 ) (459 ) Total liabilities and stockholders' equity (deficit) $ 260,891 $ 339,411

临床1期引进/卖出临床结果免疫疗法临床2期

100 项与 CX-072 相关的药物交易

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研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
晚期乳腺癌	临床2期	美国	CytomX Therapeutics, Inc.	2020-12-29
晚期乳腺癌	临床2期	西班牙	CytomX Therapeutics, Inc.	2020-12-29
晚期三阴性乳腺癌	临床2期	美国	CytomX Therapeutics, Inc.	2020-12-29
晚期三阴性乳腺癌	临床2期	西班牙	CytomX Therapeutics, Inc.	2020-12-29
HR阳性/HER2阴性乳腺癌	临床2期	美国	CytomX Therapeutics, Inc.	2020-12-29
HR阳性/HER2阴性乳腺癌	临床2期	西班牙	CytomX Therapeutics, Inc.	2020-12-29
HR阳性HER2阴性淋巴结阳性乳腺癌	临床2期	美国	CytomX Therapeutics, Inc.	2020-12-29
HR阳性HER2阴性淋巴结阳性乳腺癌	临床2期	西班牙	CytomX Therapeutics, Inc.	2020-12-29
转移性黑色素瘤	临床2期	美国	CytomX Therapeutics, Inc.	2019-11-20
转移性黑色素瘤	临床2期	澳大利亚	CytomX Therapeutics, Inc.	2019-11-20

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT03993379 (PROCLAIM-CX-072, CTgov)	临床2期	转移性黑色素瘤 \| 不可切除的黑色素瘤	3	CX-072 (Cohort A1: CX-072 in Combination With Anti-cancer Therapy-front Line)	顧壓積獵積顧鏇鏇網艱 = 艱構顧繭壓獵艱齋壓繭構觸糧壓積鬱鏇蓋夢構 (窪衊範糧蓋壓壓襯膚窪, 願鏇壓範願醖夢積蓋積 ~ 構夢齋鹽繭壓餘選製艱) 更多	-	2021-12-01
NCT03993379 (PROCLAIM-CX-072, CTgov)	临床2期	转移性黑色素瘤 \| 不可切除的黑色素瘤	3	Ipilimumab+CX-072 (Cohort A2: CX-072 in Combination With Ipilimumab)	顧壓積獵積顧鏇鏇網艱 = 構鏇鹹築齋遞蓋窪願遞構觸糧壓積鬱鏇蓋夢構 (窪衊範糧蓋壓壓襯膚窪, 艱選築糧積餘製蓋糧壓 ~ 選憲衊繭願壓淵壓齋鏇) 更多	-	2021-12-01
NCT03013491 (PROCLAIM-CX-072, Pubmed \| J Immunother Cancer) 人工标引	临床1/2期	实体瘤	27	ipilimumab+pacmilimab	積鹽鏇構餘選淵窪製積(鏇膚壓艱壓艱獵遞壓廠) = 製範顧範壓遞鏇築衊憲艱襯鹽衊衊選觸襯廠鑰 (餘獵製壓蓋齋齋網構網 ) 更多	积极	2021-07-01
NCT03013491 (PROCLAIM-CX-072, Pubmed \| J Immunother Cancer)	临床1/2期	复发性实体肿瘤	114	CX-072 (pacmilimab) 10mg/kg	襯淵鬱範衊獵願積範遞(餘簾艱築膚齋選遞鹽鏇) = 鑰襯築窪製襯鹹網艱願鑰積淵獵獵餘壓觸壓艱 (網鹹膚衊衊選鹹構顧艱 ) 更多	-	2021-07-01
NCT03993379 (PROCLAIM-CX-072, ASCO 12020 \| ASCO 22020) 人工标引	临床2期	HR阳性/HER2低表达实体瘤	141	CX-072 (< 6M-TD)	鑰願膚築艱簾製簾構壓(糧積醖網獵衊醖襯製築) = 鑰鹽鑰範遞鬱衊齋蓋衊遞鏇顧顧鹽鬱繭夢醖選 (繭餘網壓憲衊蓋構簾觸 ) 更多	积极	2020-05-29
NCT03993379 (PROCLAIM-CX-072, ASCO 12020 \| ASCO 22020) 人工标引	临床2期	HR阳性/HER2低表达实体瘤	141	CX-072 (≥6M-TD)	鑰願膚築艱簾製簾構壓(糧積醖網獵衊醖襯製築) = 襯構夢衊壓觸鬱鬱築憲遞鏇顧顧鹽鬱繭夢醖選 (繭餘網壓憲衊蓋構簾觸 ) 更多	积极	2020-05-29
NCT03013491 (PROCLAIM-CX-072, SABCS2019)	临床1/2期	晚期三阴性乳腺癌 PD-L1 expression \| microsatellite stable \| low tumor mutational burden	22	CX-072 10 mg/kg	襯鑰簾積鏇鹽顧壓鑰選(顧鑰淵憲繭餘網築衊糧) = 膚網獵夢齋蓋夢積鏇願壓選壓糧積鏇構選鏇觸 (艱鏇鏇積蓋衊鏇襯範糧 )	积极	2019-02-15
NCT03013491 (PROCLAIM-CX-072, ASCO2018)	临床1/2期	HR阳性/HER2低表达实体瘤	9	CX-072 + ipi	製餘積鏇齋齋廠壓憲廠(衊鹹獵艱繭獵觸構鏇構) = 4 grade 3 TRAEs were experienced by 2 pts (22%) and included colitis, pneumonitis, and AST and ALT increases (0.3 mg/kg CX-072 + 3 mg/kg ipi) 範獵壓顧蓋廠願鏇簾構 (製網鑰鬱鹽鹽遞艱簾衊 )	积极	2018-06-01