A Phase 2, Open-Label Study to Evaluate the Safety and Antitumor Activity of Praluzatamab Ravtansine (CX-2009) in Advanced HR-Positive/HER2-Negative Breast Cancer and of Praluzatamab Ravtansine as Monotherapy and in Combination With Pacmilimab (CX-072) in Advanced Triple-Negative Breast Cancer (CTMX-2009-002)

A Phase 2, clinical study in advanced, metastatic breast cancer that will evaluate CX-2009 monotherapy in both Hormone Receptor(HR) positive/HER2 negative breast cancer and in TNBC, and evaluate CX-2009+CX-072 in TNBC

开始日期2020-12-29

申办/合作机构

CytomX Therapeutics, Inc.

NCT03993379 / Terminated临床2期

A Phase 2, Open-Label, Multi-cohort Study of PD-L1 Probody Therapeutic CX-072 in Combination With Other Anticancer Therapy in Adults With Solid Tumors

To obtain evidence of antitumor effect of CX-072 in combination with anticancer therapy in adult patients with solid tumor based upon overall response rate by Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST)

开始日期2019-11-20

申办/合作机构

CytomX Therapeutics, Inc.

EUCTR2016-002490-36-GB / Unknown status临床1/2期

AN OPEN-LABEL, DOSE-FINDING AND PROOF OF CONCEPT STUDY OF THE PD-L1 PROBODY™ THERAPEUTIC, CX-072, AS MONOTHERAPY AND IN COMBINATION WITH YERVOY® (IPILIMUMAB) OR WITH ZELBORAF® (VEMURAFENIB) IN SUBJECTS WITH ADVANCED OR RECURRENT SOLID TUMORS OR LYMPHOMAS

开始日期2017-05-30

申办/合作机构

CytomX Therapeutics, Inc.

100 项与 CX-072 相关的临床结果

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2021-10-01·Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research1区 · 医学

First-in-Human Study of the Biodistribution and Pharmacokinetics of 89Zr-CX-072, a Novel Immunopet Tracer Based on an Anti–PD-L1 Probody

1区 · 医学

Article

作者: Gietema, Jourik A. ; Giesen, Danique ; Kist de Ruijter, Laura ; Kok, Iris C. ; Hooiveld-Noeken, Jahlisa S. ; Brouwers, Adrienne H. ; Nguyen, Margaret T.L. ; Lu, Hong ; Jalving, Mathilde ; de Vries, Elisabeth G.E. ; de Groot, Derk J.A. ; Vasiljeva, Olga ; Elias, Sjoerd G. ; Lub-de Hooge, Marjolijn N.

Abstract:

Purpose::

CX-072, a PD-L1–targeting Probody therapeutic, is engineered to be activated by tumor proteases that remove a masking peptide. To study effects on biodistribution and pharmacokinetics, we performed 89Zr-CX-072 positron emission tomography (PET) imaging.

Experimental Design::

Patients received ∼1 mg, 37 MBq 89Zr-CX-072 plus 0, 4, or 9 mg unlabeled CX-072 and PET scans at days 2, 4, and 7. After that, treatment comprised 10 mg/kg CX-072 q2 weeks (n = 7) + 3 mg/kg ipilimumab q3w 4× (n = 1). Normal organ tracer uptake was expressed as standardized uptake value (SUV)mean and tumor uptake as SUVmax. PD-L1 expression was measured immunohistochemically in archival tumor tissue.

Results::

Three of the eight patients included received 10-mg protein dose resulting in a blood pool mean SUVmean ± SD of 4.27 ± 0.45 on day 4, indicating sufficient available tracer. Tumor uptake was highest at day 7, with a geometric mean SUVmax 5.89 (n = 113) and present in all patients. The median follow-up was 12 weeks (4–76+). One patient experienced stable disease and two patients a partial response. PD-L1 tumor expression was 90% in one patient and ≤1% in the other patients. Mean SUVmean ± SD day 4 at 10 mg in the spleen was 8.56 ± 1.04, bone marrow 2.21 ± 0.46, and liver 4.97 ± 0.97. Four patients out of seven showed uptake in normal lymph nodes and Waldeyer's ring. The tracer was intact in the serum or plasma.

Conclusions::

89Zr-CX-072 showed tumor uptake, even in lesions with ≤1% PD-L1 expression, and modest uptake in normal lymphoid organs, with no unexpected uptake in other healthy tissues.

2021-07-01·Journal for immunotherapy of cancer2区 · 医学

CX-072 (pacmilimab), a Probody^®PD-L1 inhibitor, in advanced or recurrent solid tumors (PROCLAIM-CX-072): an open-label dose-finding and first-in-human study

2区 · 医学

ArticleOA

作者: Autio, Karen A ; Naing, Aung ; Ott, Patrick A ; Uboha, Nataliya ; Garcia-Corbacho, Javier ; De Vries, Elisabeth G E ; Eskens, Ferry A L M ; LoRusso, Patricia ; Thistlethwaite, Fiona ; Durm, Greg ; Hannah, Alison L ; Stroh, Mark ; Randhawa, Manreet ; Bendell, Johanna ; Arkenau, Hendrik-Tobias ; Gil-Martin, Marta ; Spira, Alexander ; Boni, Valentina

Background:

Probody®therapeutics are antibody prodrugs that are activated in the tumor microenvironment by tumor-associated proteases, thereby restricting the activity to the tumor microenvironment and minimizing ‘off-tumor’ toxicity. We report dose-escalation and single-agent expansion phase data from the first-in-human study of CX-072 (pacmilimab), a Probody checkpoint inhibitor directed against programmed death-ligand 1 (PD-L1).

Methods:

In the dose-escalation phase of this multicenter, open-label study (NCT03013491), adults with advanced solid tumors (naive to programmed-death-1/PD-L1 or cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4 inhibitors) were enrolled into one of seven dose-escalation cohorts, with pacmilimab administered intravenously every 14 days. The primary endpoints were safety and determination of the maximum tolerated dose (MTD). In the expansion phase, patients with one of six prespecified malignancies (triple-negative breast cancer [TNBC]; anal squamous cell carcinoma [aSCC]; cutaneous SCC [cSCC]; undifferentiated pleomorphic sarcoma [UPS]; small bowel adenocarcinoma [SBA]; and thymic epithelial tumor [TET]); or high tumor mutational burden (hTMB) tumors were enrolled. The primary endpoint was objective response (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors v.1.1).

Results:

An MTD was not reached with doses up to 30 mg/kg. A recommended phase 2 dose (RP2D) of 10 mg/kg was chosen based on pharmacokinetic and pharmacodynamic findings in the expansion phase. Ninety-eight patients enrolled in the expansion phase: TNBC (n=14), aSCC (n=14), cSCC (n=14), UPS (n=20), SBA (n=14), TET (n=8), and hTMB tumors (n=14). Of 114 patients receiving pacmilimab at the RP2D, grade ≥3 treatment-related adverse events (TRAEs) were reported in 10 patients (9%), serious TRAEs in six patients (5%), and treatment discontinuation due to TRAEs in two patients (2%). Grade ≥3 immune-related AEs occurred in two patients (rash, myocarditis). High PD-L1 expression (ie, >50% Tumor Proportion Score) was observed in 22/144 (19%) patients. Confirmed objective responses were observed in patients with cSCC (n=5, including one complete response), hTMB (n=4, including one complete response), aSCC (n=2), TNBC (n=1), UPS (n=1), and anaplastic thyroid cancer (n=1).

Conclusions:

Pacmilimab can be administered safely at the RP2D of 10 mg/kg every 14 days. At this dose, pacmilimab had a low rate of immune-mediated toxicity and showed signs of antitumor activity in patients not selected for high PD-L1 expression.

Trial registration number:

NCT03013491.

2021-07-01·Journal for immunotherapy of cancer2区 · 医学

CX-072 (pacmilimab), a Probody PD-L1 inhibitor, in combination with ipilimumab in patients with advanced solid tumors (PROCLAIM-CX-072): a first-in-human, dose-finding study

2区 · 医学

ArticleOA

作者: Ott, Patrick A ; de Vries, Elisabeth Ge ; Garcia-Corbacho, Javier ; Lu, Lawrence ; Stroh, Mark ; Autio, Karen A ; Bendell, Johanna ; Hamid, Omid ; Thistlethwaite, Fiona ; Plummer, Ruth ; Cho, Daniel C ; Sanborn, Rachel E ; Boni, Valentina

Background:

Probody® therapeutics are antibody prodrugs designed to be activated by tumor-associated proteases. This conditional activation restricts antibody binding to the tumor microenvironment, thereby minimizing ‘off-tumor’ toxicity. Here, we report the phase 1 data from the first-in-human study of CX-072 (pacmilimab), a Probody immune checkpoint inhibitor directed against programmed death-ligand 1 (PD-L1), in combination with the anti-cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4 (anti-CTLA-4) antibody ipilimumab.

Methods:

Adults (n=27) with advanced solid tumors (naive to PD-L1/programmed cell death protein 1 or CTLA-4 inhibitors) were enrolled in the phase 1 combination therapy dose-escalation portion of this multicenter, open-label, phase 1/2 study (NCT03013491). Dose-escalation pacmilimab/ipilimumab followed a standard 3+3 design and continued until the maximum tolerated dose (MTD) was determined. Pacmilimab+ipilimumab was administered intravenously every 3 weeks for four cycles, followed by pacmilimab administered every 2 weeks as monotherapy. The primary objective was identification of dose-limiting toxicities and determination of the MTD. Other endpoints included the rate of objective response (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors v.1.1).

Results:

Twenty-seven patients were enrolled in pacmilimab (mg/kg)+ipilimumab (mg/kg) dose-escalation cohorts: 0.3+3 (n=6); 1+3 (n=3); 3+3 (n=3); 10+3 (n=8); 10+6 (n=6); and 10+10 (n=1). Dose-limiting toxicities occurred in three patients, one at the 0.3+3 dose level (grade 3 dyspnea/pneumonitis) and two at the 10+6 dose level (grade 3 colitis, grade 3 increased aspartate aminotransferase). The MTD and recommended phase 2 dose was pacmilimab 10 mg/kg+ipilimumab 3 mg/kg administered every 3 weeks. Pacmilimab-related grade 3–4 adverse events (AEs) and grade 3–4 immune-related AEs were reported in nine (33%) and six (22%) patients, respectively. Three patients (11%) discontinued treatment because of AEs. The overall response rate was 19% (95% CI 6.3 to 38.1), with one complete (anal squamous cell carcinoma) and four partial responses (cancer of unknown primary, leiomyosarcoma, mesothelioma, testicular cancer). Responses lasted for >12 months in four patients.

Conclusions:

The MTD and recommended phase 2 dose of pacmilimab (10 mg/kg)+ipilimumab (3 mg/kg) every 3 weeks is active and has a favorable tolerability profile.

项与 CX-072 相关的新闻（医药）

2024-07-09

·生物制品圈

抗体药物偶联物在癌症治疗中的开发：概述与展望

摘要:近年来，抗体-药物偶联物（ADCs）取得了显著突破，在过去十年中已有15种ADCs成功进入市场。这一重大发展使ADCs成为抗癌药物领域增长最快的领域之一，证明了它们在治疗各种恶性肿瘤中的有效性。尽管如此，ADCs的更广泛应用、更好的疗效和更少的副作用仍然是一个未满足的临床需求。ADC通常由抗体、连接子和有效载荷组成，这三者的结合对药物结构、药代动力学特性和疗效有深远影响。因此，关键组成部分的优化为开发效力更高、副作用更少的ADCs提供了机会。在这篇综述中，我们全面回顾了ADCs的当前发展和前景，分析了全球及中国市场上的ADCs和正在进行的产品管线，强调了几个不同的制药企业和生物技术公司的ADC平台和技术，并讨论了新一代ADCs的可能性和临床研究的方向。 1.背景生物制药技术的进步使得抗体药物偶联物（ADCs）这一新型抗癌药物得以发展，并在癌症治疗领域取得了显著成就。ADC由抗体、载荷（高效率的有毒药物分子）以及连接两者的连接子组成。基于这种结构，ADC通过抗体对目标抗原的特异性识别以及载荷的释放来消除目标细胞，充当靶向药物和化疗药物的结合体。某些ADC的小分子能够穿透细胞膜，进一步杀死周围的肿瘤细胞，这被称为旁观者杀伤效应。此外，一些ADC还具有抗体免疫效应，如补体依赖性细胞毒性（CDC）、抗体依赖性细胞毒性（ADCC）和抗体依赖性细胞吞噬作用（ADCP）。 ADC与传统靶向药物或化疗药物的区别如下。首先，传统抗体通过抑制促进肿瘤生长的某些信号通路或生理过程发挥作用。对于ADC，抗体部分与肿瘤细胞上的目标抗原结合后，细胞毒性载荷通过直接抑制肿瘤细胞的有丝分裂或破坏DNA结构来发挥其抗肿瘤效应，因此从理论上讲，ADC的杀伤效率比抗体更强，并且由于其靶向特异性，ADC的系统毒性低于普通化疗药物，提供了更好的安全性。其次，对于已经对现有靶向治疗产生耐药性的患者，作用于同一目标的ADC可能仍然有效，这将进一步扩大其抗肿瘤治疗的适应症。例如，人表皮生长因子受体2（HER2）是乳腺癌的重要靶点。转移性乳腺癌患者在抗HER2治疗失败后，使用曲妥珠单抗偶联药物（Enhertu，DS-8201），一种抗HER2的ADC，仍然获得了持续的益处。最引人注目的是，由于旁观者杀伤效应，Enhertu在低HER2表达的乳腺癌患者中也有效，重新定义了HER2阳性乳腺癌的分类。最后但同样重要的是，ADC还可以攻击新的治疗靶点；例如，针对滋养层细胞表面抗原2（TROP2）的萨卡图珠单抗戈维替康（Trodelvy，IMMU-132）为晚期三阴性乳腺癌治疗提供了新的途径。TROP2有望成为多种实体瘤的新治疗靶点。药物偶联物的最初概念可以追溯到1913年保罗·埃尔利希的“神奇子弹”，在近90年后，组分和技术的优化最终使得第一种ADC，吉妥珠单抗奥佐加米辛（Mylotarg）得以市场化并临床应用。迄今为止，已有15种ADC获得批准，超过200种在临床试验中进行了评估。在过去十年中，ADC一直是抗癌药物增长最快的领域之一。尽管ADC的出现是一个重大进步，但它也带来了一个新的困境：如何设计和组合ADC的各个组分以获得最佳反应。关于体内效应和代谢过程，目标选择、药物结构、识别位点和连接子类型等，任何变化都可能导致药物效力、毒性、药代动力学和精确释放的显著差异。所有这些因素都对化学制造和控制（CMCs）、临床前研究以及随后的临床试验提出了严重挑战。因此，抗体设计、连接子技术、载荷和连接过程，以及各种生物技术和制药公司的技术平台，已成为ADC开发的主要障碍。由于众多参考资料已经回顾了ADC的发展历史、作用机制、关键组分的分子方面以及临床应用，很少有系统总结ADC的研发和平台技术，特别是在中国。在这篇综述中，我们专注于ADC的当前发展和前景。我们提供了全球以及中国市场上ADC和正在进行的产品线分析，突出了几个特定于不同制药企业和生物技术公司的ADC平台和技术。我们还回顾了新技术，并讨论了下一代ADC的可能性和临床研究的方向。 2.ADCs的批准和临床应用自2000年美国食品药品监督管理局（U.S. FDA）批准Mylotarg以来，迄今为止全球已有15种ADC获得批准，其中13种ADC仍在市场销售（表1）。其中，belantamab mafodotin（Blenrep）因三期确认性试验失败而撤回[28]，moxetumomab pasudotox（Lumoxiti）因销售不佳而自愿撤市。Mylotarg也因严重的肝静脉闭塞病从大多数主要市场撤出，并在剂量分割后于2017年重新获得批准。表1 截至2023年3月获批上市的ADCs 最初批准的前两种ADC主要针对血液恶性肿瘤，如白血病和霍奇金淋巴瘤，随后几年见证了对ADC在实体瘤开发中的兴趣激增。选择性的实体瘤亚型，如乳腺癌、肺癌和胃癌，也能从ADC中获益（表1）。此外，在目前全球正在进行的189项ADC临床评估中，超过80%（156种ADC）已在实体瘤中实施。这些批准的ADC的关键组分观察到显著的多样性。CD33是ADC首次靶向的受体，而HER2是最受靶向的受体，目前有3种针对HER2的ADC获得批准用于4种肿瘤类型（表1）。这些批准的ADC中使用的抗体主要IgG亚型是IgG1，有2个例外（IgG4）。IgG1抗体具有较长的血清半衰期、更高的Fcγ受体（FcγR）结合效率、更强的ADCC和CDC效应，并且不太可能形成聚合物。因此，IgG1是最常用的ADC抗体。IgG4具有较低的免疫激活效应，适用于不希望抗体介导的细胞毒性的情况，这在辉瑞的Mylotarg和inotuzumab ozogamicin（Besponsa）中得到应用。尽管2种ADC使用了不可切割的连接子来限制非靶向毒性，但大多数批准的ADC（13/15；87%）仍包括可切割的连接子，以实现更好的旁观者杀伤效应[31]。在有效载荷方面，60%的这些ADC含有微管结合剂，20%是DNA靶向剂，它们都是非常有效的细胞毒素，因为只有1%-2%的细胞毒素分子能进入目标组织，内化毒素的数量甚至更少。同时，携带拓扑异构酶（Top）I抑制剂有效载荷的ADC具有更高的药物-抗体比（DAR），展现出巨大潜力，如trastuzumab deruxtecan（Enhertu）对trastuzumab emtansine（Kadcyla）的更好表现。 3.ADC研发的现状除了15种批准的ADC外，目前全球有189种ADC正在进行临床评估。然而，在2000年第一种ADC获批后，从2010年代初到2016年，每年进入临床试验的新ADC数量仅为0到3，之后ADC的开发蓬勃发展（图1A）。2022年，全球有46种新ADC进入临床试验。在中国，尽管第一种ADC直到2014年才进入临床试验，但此后新ADC的数量急剧增加，特别是在过去3年中有9种、23种和34种新ADC进入临床试验。图1 ADCs的发展格局。(A) 2011年至2022年全球和中国新进入临床试验的ADCs数量。(B) 全球（左图）和中国（右图）不同阶段临床评估中的ADCs数量。缩写：ADCs，抗体-药物偶联物；IND，新药调查；NDA，新药申请。如图1B所示，大多数（>80%）新ADC仍处于早期阶段（新药调查[IND]、I期和I/II期）在全球和中国都是如此。然而，有33种新ADC已进入中晚期临床研究（表2），这些可能在未来几年内获得批准并上市，为我们治疗难治性疾病提供更多选择。表2 已进入中晚期临床研究及以后的ADCs有前景的靶标 HER2-ADC、TROP2-ADC和表皮生长因子受体（EGFR）-ADC仍然是最常见的三种类型，并且不止一种这样的ADC已进入III期临床试验及以后（表2）。在中国，除了国家药品监督管理局（NMPA）批准的HER2-ADC disitamab vedotin（Aidixi）外，TROP2-ADC SKB264和EGFR-ADC MRG003都已进入III期临床试验，并在非小细胞肺癌（NSCLC）患者的I/II期试验中显示出有希望的抗肿瘤反应，客观反应率（ORR）分别为44%[34]和头颈鳞状细胞癌（HNSCC）患者的40%。Claudin 18.2也是一个有前景的靶点，有12种新ADC正在进行临床评估，排名第二，仅次于HER2（图2A）。首创的Claudin 18.2-ADC，CMG901，在胃/胃食管结合部（G/GEJ）癌症患者的大量预处理人群中表现出有利的活性，并具有可管理的安全概况，为Claudin 18.2-ADC的进一步临床发展奠定了基础[36]。c-Met-ADC也有8种新药正在研究中，1种已进入III期临床试验。相比之下，尽管已有2种CD22-ADC获批，但只有3种新的CD22-ADC正在进行积极的临床评估，在前10个ADC靶标中排名最低（图2A）。此外，两种批准的CD22-ADC之一，moxetumomab pasudotox（Lumoxiti），最近被阿斯利康自愿撤回。针对前10个实体的ADC贡献了近一半（48%）的全球新ADC格局（图2B）。这一趋势在中国更为明显，63%的新开发的ADC集中在这些前10个靶标上（图2B）。此外，中国新ADC中有近四分之一（23%）针对HER2，表明在HER2-ADCs的开发中存在激烈的竞争。图2 目前正在临床评估中的ADCs管线的目标和作用机制的多样性。(A) 目前正在临床评估中的ADCs管线的前10个靶标。(B) 全球和中国ADCs目标多样性的比较。(C) 全球和中国ADC管线中有效载荷的多样性。缩写：ADCs，抗体-药物偶联物；CLDN 18.2，紧密蛋白18亚型2；c-Met，肝细胞生长因子受体；EGFR，表皮生长因子受体；FRα，叶酸受体α；HER2，人表皮生长因子受体-2；IND，新药调查；NDA，新药申请；TROP2，滋养层细胞表面抗原2。在有效载荷方面，微管结合剂仍然是新ADCs最常采用的有效载荷，在全球占比45%，在中国占比49%（图2C）。有趣的是，携带拓扑异构酶（Top）I抑制剂的新ADCs（20%）构成了快速增长的调查药物部分，并且比携带DNA靶向剂的ADCs（9%）更为丰富（图2C）。此外，携带新有效载荷的ADCs，如光敏剂、免疫调节剂和RNA聚合酶II抑制剂，正在进行积极的临床评估。从2000年第一个ADC Mylotarg获批到2011年第二个ADC brentuximab vedotin（Adcetris）获批，历时11年；此外，第一个ADC Mylotarg在2010年被撤回，这些都表明了ADC开发中的技术壁垒。然而，鉴于靶标、抗体、连接子、偶联方法和有效载荷的多样性，以及这些组分的各种组合，已经建立了独特的ADC平台，以加速新ADCs的探索和验证（表3）。表3 ADC开发者和技术平台 Seagen ADC平台通过使用微管结合剂单甲基长春胺E（MMAE）和单甲基长春胺F（MMAF）作为其主要有效载荷而独具特色。MMAE表现出高渗透性，能够实现强大的旁观者杀伤效应，而MMAF更亲水，聚集倾向更低，系统毒性更小。值得注意的是，这两种有效载荷构成了15种批准的ADCs中的40%，并在新ADCs的持续开发中占据显著位置。此外，Seagen还创新了一种可切割的连接子MC-Val-Cit，这也有助于旁观者杀伤效应。这种连接子被广泛整合到批准的ADCs和目前正在开发的ADCs中。 Immunogen平台致力于ADC开发已有40多年，并以其利用另一类微管结合剂，即emtansine（DM1）和ravtansine（DM4）的专业技能而闻名。这些有效载荷分别在批准的ADCs trastuzumab emtansine（Kadcyla）和mirvetuximab soravtansine（Elahere）中得到应用。Immunogen不仅在有效载荷方面表现出色，还在靶标选择、抗体开发和连接子开发方面表现出色。该平台拥有多样化的可切割和不可切割连接子，包括4-(N-Maleimidomethyl)环己烷羧酸N-羟基琥珀酰亚胺酯（SMCC）连接子、N-琥珀酰亚胺-4-(2-吡啶二硫)戊酸酯（SPP）连接子、磺酸-N-琥珀酰亚胺-4-(2-吡啶二硫)丁酸酯（SPDB）连接子和三肽可切割连接子。开创性的deruxtecan（Dxd）技术使Daichi Sankyo处于ADC平台的前沿。Dxd有效载荷展示了克服对传统微管结合化疗药物如紫杉醇的抗性的能力。此外，它表现出高渗透性，能够实现有效的旁观者杀伤效应，DESTINY-Breast04研究结果证明了这一点，其中trastuzumab deruxtecan（T-Dxd）在“HER2-low”乳腺癌患者中证明了其有效性。Daichi Sankyo进一步通过引入Gly-Gly-Phe-Gly（GGFG）连接子来区分自己，该连接子旨在降低ADC的疏水性，这导致在血浆中具有最小清除率的异常稳定的ADC，并且还允许高DAR。在中国，RemeGen平台在ADC开发方面处于领先地位。以其独特的偶联方法ThioBridge技术而著称，RemeGen提供了创新的组合，包括能够共价偶联抗体一个或多个游离硫醇的连接子。RemeGen平台的值得注意的成就是disitamab vedotin（Aidixi）的开发，这是唯一一个源自中国国内生物技术研究所的批准ADC。KELUNBIOTECH是中国另一个著名的ADC平台，以其OptiDC技术而闻名，该技术允许ADCs的定制设计，为各种生物靶标优化它们。这些ADC平台各自具有独特的特点，侧重于基于各自的核心技术开发差异化的ADC产品。这显著推动了ADCs的研发。在不久的将来，我们可以期待见证更多先进和改进的ADC药物的出现。 4.ADCs的未来发展方向近年来，ADCs已经开始改变癌症治疗。迄今为止，已有15种ADCs进入市场，全球有189种ADCs正在进行积极的临床评估，如何满足临床需求和改进药物设计已成为ADC开发的主要挑战，这也将影响ADC产品的开发模式和策略。本节总结了主要的创新，并讨论了下一代ADCs的未来方向和新的可能性。总的来说，这主要是基于药物组成和最佳临床应用模式的开创性探索（图3）。图 3 ADC结构创新和治疗优化策略。(A) 新型抗体定位策略，如条件性抗体（左上）、双特异性抗体（右上；左侧代表双表位ADC，右侧代表双靶标ADC）、非内化抗体（左下）以及新型药物载体，如肽、核酸适配体、类病毒、小分子（右下）。(B) ADC连接子的创新，如UV（紫外）或NIR（近红外）控制的连接子（上）和“点击释放”连接子（下）。(C) ADC有效载荷工程方法，包括但不限于双有效载荷ADCs（左上）、前药-ADC（右上；PBD）以及携带新型有效载荷的ADCs，如抗体-NK细胞偶联药物、放射性药物偶联物和抗体-siRNA偶联物（下）。(D) 利用药物基因组学分析和类器官/PDX模型基础的药物筛选等方法实现个体化治疗，并相应地调整ADC给药。(E) ADC联合治疗的范式，包括与化疗（左上）、靶向治疗（右上）、免疫治疗（左下）以及新型联合策略，如与放疗或其他ADCs的联合（右下）。缩写：ADC，抗体-药物偶联物；UV，紫外；NIR，近红外；NK细胞，自然杀伤细胞；PBD，吡咯并苯并二氮杂环；PDX，患者来源的异种移植；PD-1，程序性死亡-1；PD-L1，程序性死亡-1配体。 4.1.靶标抗原的选择适当的靶标在ADCs的药理特性中起着决定性作用。目前，批准的ADC药物的靶标抗原是典型肿瘤细胞中过度表达的特定蛋白质，如实体瘤中的HER2、TROP2和Nectin4，以及血液恶性肿瘤中的CD19、CD22、CD33和CD30。最近，新ADC靶标的研究和开发已经全面展开，靶标抗原的新选择策略也在不断更新。一个有前景的方法是在肿瘤中寻找突变蛋白，因为它们通常具有更高水平的泛素化修饰，并且比野生型蛋白更容易内化和降解。针对携带致癌突变蛋白的ADCs可以实现治疗的最大特异性。随着肿瘤免疫基础研究的推进，ADC的靶标开发近年来已逐渐从传统肿瘤抗原扩展到微环境和癌症干细胞抗原。基于这一概念的越来越多的ADCs未来可能会进入临床前和临床研究。此外，生物信息学和计算机辅助药物筛选技术的进步大大加速了抗原选择的发展。考虑到理想的抗原特性，包括肿瘤和正常组织之间的差异表达、表面定位以及配体相互作用后的内化，研究人员也在尝试整合多组学测序数据来预测和开发最适合靶向的新型ADC抗原。这些新靶标的发现将大大扩展未来ADC治疗的适应症。 4.2 抗体设计/新型递送工具目前，众多技术平台致力于优化ADC抗体。升级ADC抗体的未来方向包括选择抗体亚型、增加抗体人源化、调整和优化抗体结构等。已经提出了一些新的ADC抗体设计理念，如条件性抗体ADCs、双特异性ADCs、非内化ADCs以及用其他类型的分子替代抗体作为载体，这将引领ADCs未来研发的趋势。条件性抗体ADCs只有在肿瘤微环境中才被激活，有望增加治疗窗口，显著增强靶向效应，并减少非肿瘤毒性。Cytomx公司提出的“前体药物”概念，在初始状态下不发挥作用，只有在体内经过化学反应或酶转化后才变得活跃。基于这一概念开发的几种药物，如CX-2009、CX-072和Pb-Tx，在临床试验中的有效性已初步得到证实。另一种流行的设计是双特异性ADC，它针对同一肿瘤细胞上的同一抗原的2个不同结合表位或2个不同抗原。目前，正在开发的双特异性ADCs主要针对HER2、EGFR、c-Met和TROP2等靶标。已有11种双特异性ADCs获得美国FDA或欧洲药品管理局（EMA）批准进行临床试验（表4）。代表性药物，如Regeneron的cMet/cMet双抗体ADC (REGN5093-M114)，是一种双表位ADC。BL-B01D1目前是唯一的双抗EGFR × HER3 ADC，在最近报告的I期临床研究中，它对经过大量治疗的转移性/局部晚期实体瘤的疗效和安全性进行了评估。尽管双靶标提供更好的疗效，但可能存在治疗窗口过窄的问题，双抗体的设计也可能导致更大的毒性。如何设计具有更好靶向效应和更低非靶向毒性的双特异性ADC也是一个值得探索的方向。表4 双特异性ADCs的产品管线典型的ADC需要在与目标结合后内化以释放有效载荷。非内化ADC不依赖于内化过程，而是通过靶向肿瘤细胞上的非内化抗原来实现有效载荷的传递和释放。Pyxis Oncology的PYX-201是第一个进入临床开发的非内化ADC。它针对纤维连接蛋白的外域B（EDB-FN），一种在细胞外基质(ECM)中表达的蛋白质，无需穿透在癌症中常见的间质和ECM屏障，允许毒素在肿瘤细胞外释放。毒素的高脂溶性发挥旁观者效应以杀死肿瘤细胞。PYX-201在实体瘤中的I期临床试验，PYX-201-101试验，已正式启动(NCT05720117)。非内化ADC在临床实践中的疗效也值得期待。除了改进和优化抗体结构外，另一种有前景的方法是去除单克隆抗体（mAb）递送结构，将有效载荷偶联到分子量更低的多肽片段或其他类型的分子递送工具。已经开发了多种新药，如肽-药物偶联物（PDCs）、小分子-药物偶联物（SMDCs）、核酸适配体-药物偶联物（ApDCs）和纳米粒子-药物偶联物（NDCs）。这类ADCs的主要技术挑战是它们可能在血浆中被迅速清除，但如果这个障碍能够克服，它有潜力用于治疗难以接触的肿瘤，包括那些血管供应不良和中枢神经系统肿瘤。这些新药也大大扩展了ADC药物的应用范围，并具有广阔的研发前景。 4.3.连接子连接子确保ADCs的可控递送。近年来，在连接子设计方面取得了许多重要进展，这将有助于指导未来连接子的发展。首先是光响应可切割连接子的出现，它采用近红外（NIR）光锁定策略。在NIR光照射后，ADC能够在照射的肿瘤区域以特定部位的方式有效释放有效载荷。还报道了一种新型的紫外光（UV）光控ADC。引入了UV控制的邻硝基苄基作为切割触发器，含有邻硝基苄基连接子的ADCs在UV光照射后活性显著增加，体外细胞毒性试验中比未照射的ADCs高出50倍。Wang等人开发了一种生物正交可切割连接子，使用经典的生物正交切割对Cu(I)-BTTAA和dsProc，这种连接子主要在体外进行了探索。这类ADC仍有许多问题需要解决，如反应效率、反应速率、底物稳定性、生物相容性和操作便利性，因此离临床应用还有很长的路要走。为了进一步实现药物分子的可控释放，研究人员开始探索一种新型智能ADC，“点击释放”策略。首先是Soni等人报道的点击化学反应“Staudinger连接”。其次是Tagworks研究人员使用的四嗪/反式环辛烯基点击反应，以及Bernard等人首次报道的基于偶极离子/环烷炔化合物的点击化学反应。Tagworks制药公司的研究人员近年来改进了他们的点击释放策略，使其比以前更有效。基于“点击释放”策略设计的ADCs也保证了安全性和可控性，这在未来ADC药物的开发中非常有价值。 4.4.偶联方法的进步迄今为止，大多数ADC的偶联在赖氨酸或链间半胱氨酸等规范氨基酸残基上随机发生，缺乏特异性，导致DAR和药物分布的异质性。位点特异性偶联技术，包括工程化半胱氨酸偶联、非天然氨基酸偶联、糖基化偶联和抗体轻链（或重链）C末端偶联，使抗体和小分子能够固定在位点并定量偶联，结果具有高均匀性、良好的稳定性和更好的活性，这种方法正逐渐成为新一代ADC的选择。此外，为了解决传统偶联技术DAR低的问题，Dantari的T-HDC技术使用聚合物分子“包装”有效载荷，然后将聚合物包装的有效载荷偶联到抗体上。这种载荷释放系统可以携带更多的有效载荷，一个抗体可以携带超过60个有效载荷分子。Mersana的多弹头ADC平台Dolaflexin也使用聚合物开发高DAR ADC药物。然而，基于该平台开发的多弹头ADC在临床中遭遇重大挫折，有严重不良反应的报道。基于这项技术的新ADC药物在未来研究中也值得探索。 4.5.有效载荷的优化微管抑制剂和DNA烷基化剂多年来一直主导着ADC有效载荷。随着基础研究的发展，有效载荷优化的有希望的方法层出不穷。首先，有效载荷的发展趋势已逐渐从细胞毒素药物转向其他非细胞毒素机制剂，主要包括Top 2抑制剂、RNA聚合酶抑制剂、B细胞淋巴瘤-超大（Bcl-xL）抑制剂和免疫刺激剂。有效载荷的另一个创新设计是前药-ADC，它只能在进入肿瘤细胞后被激活和释放，进一步提高药物的特异性和治疗窗口。除了升级单一有效载荷外，一个潜在的策略是携带两种不同或相似作用机制的有效载荷。这些双有效载荷ADCs可以向肿瘤细胞传递两种协同有效载荷，以实现更好的疗效，并在一定程度上解决化疗耐药性和抗原表达异质性问题。然而，双有效载荷ADC的开发受到其高研发成本和技术难度的限制。此外，ADC有效载荷已变得越来越多样化，现在正在开发全新的有效载荷。例如，Acepodia正在开发将肿瘤靶向抗体直接连接到其专有NK细胞系表面的抗体-自然杀伤（NK）细胞偶联药物，以更好地杀死肿瘤（NCT04319757）。Rakuten Aspyrian正在开发Illuminox™，这是一种光免疫治疗平台，旨在将癌症靶向药物（例如，抗体药物）与光活化偶联物配对，然后使用光应用系统激活它们以杀死肿瘤。针对额外的新型有效载荷，放射性药物偶联物的设计正在进行早期临床试验，以选择性地递送放射性有效载荷。受到ADC概念的启发，抗体-小干扰RNA（siRNA）偶联物已作为潜在的靶向siRNA药物递送工具出现，可以克服当前siRNA递送的障碍。此外，正在进行新有效载荷的研究，包括抗体-类固醇偶联物（NCT05556226）、抗体-抗生素偶联物（AACs）和降解剂-抗体偶联物。人们相信，这些具有新型有效载荷的ADCs将凭借其独特的优势，很快为肿瘤治疗开辟新的领域。 4.6.从临床前研究中完善药物递送方案除了ADC本身的优化和升级外，如何通过临床和转化研究策略利用现有的ADC药物提高其临床疗效也值得探索。一种有希望的方法是采用分次/阶段性给药方案，在减少峰值浓度的同时保持抗肿瘤剂量强度。类似于常规化疗，这种方法有助于减少血清浓度造成的最高毒性，并延长药物的存在时间，从而确保更多进入细胞周期的肿瘤细胞受到药物的影响。ADC药物进入血液循环后，不可避免地会发生非靶向毒性。如何在靶向和非靶向毒性之间取得平衡也是临床前研究中迫切需要解决的问题。如前所述，一种新型的核素偶联药物已经出现，可以使疾病“可见和可治疗”。例如，有研究使用锆89标记的曲妥珠单抗和正电子发射断层扫描（PET）评估不同靶病变的HER2状态，结合成像分析和氟脱氧葡萄糖（F18）标记的PET/计算机断层扫描（CT）成像，并评估不同靶病变的HER2状态。它可以预测哪些患者/病变将从HER2 ADC治疗中受益更多，从而为治疗选择提供更多可能性。此外，基于临床前研究模型的快速发展，已有尝试使用患者来源的异种移植（PDX）模型或类器官进行体内/体外药物敏感性测试以指导治疗。然而，目前尚无ADC药物在这方面的研究。总之，需要将临床前研究与临床实践更紧密地结合起来，以实现未来ADC更精细的药物治疗管理。 4.7.使用预测标记筛选合适的人群 ADC药物主要依赖其抗体定位到治疗靶标，因此在选择ADC治疗的合适人群时，首先应考虑靶标的表达。ADC的另一个重要组成部分是有效载荷，有效载荷的机制可能导致ADC敏感人群的差异。此外，作为一种具有相对复杂结构的大分子物质，ADC可能与简单的抗体药物和化疗药物非常不同。随着未来更多具有不同机制的ADC的出现和更多联合临床试验的开展，ADC预测标记也将是未来研究值得探索的方向。例如，可以从ADC本身的作用机制或药物代谢的影响角度研究广谱标记。还可以结合多组学测序数据分析，构建特定人群的ADC药物反应预测签名或对目标人群中的治疗反应进行分层。此外，循环肿瘤DNA（ctDNA）和液体活检领域的进展使其成为可能，为ADC找到更普遍的血液肿瘤标记。总之，生物标记物引导的精确人群分层和治疗将是ADC临床应用未来的一个方向。 4.8.探索合理的联合治疗越来越多的临床前和临床研究已经开始探索ADC的联合治疗，主要包括传统化疗、靶向治疗、免疫治疗和其他联合治疗。首先，药物组合从传统化疗“1 + 1”概念的角度设计，利用ADC有效载荷作为细胞毒素药物的特性。例如，可以在G2/M期与微管抑制剂最大效率地结合使用的，作用于S期并引起G2/M期停滞的DNA损伤药物，以增加抗肿瘤增殖效应。其次，作为一种新型的靶向化疗，ADC的疗效在很大程度上取决于靶向程度。因此，可以选择有助于增加ADC靶标抗原表达的联合方法，以增加ADCs的疗效。此外，ADC有效载荷不仅限于细胞毒素药物。例如，放射性有效载荷与化疗的结合可能在放疗和化疗的结合中发挥作用，ADC与化疗的新组合，如抗体-siRNA偶联物、抗体细胞偶联物和降解剂-抗体偶联物，也值得尝试。这些新药可能解决传统治疗方法靶向性低和非靶向毒性高的问题，并具有广阔的发展前景。目前，ADC与传统治疗的联合主要关注乳腺癌中靶向HER2的ADC药物的应用。几项临床试验使用曲妥珠单抗emtansine与pertuzumab（一种靶向HER2的ADC）联合，试图取代化疗药物的作用，但联合的效果并不令人满意。这表明ADC和化疗药物之间仍有差异，未来的研究不应简单地将两者替换，需要更多的临床前和临床研究来确认。另一方面，如果将针对HER2的ADC与酪氨酸激酶抑制剂（TKI）联合使用，可能实现对EGFR途径的双重阻断，并实现更好的治疗指数，如曲妥珠单抗emtansine与neratinib的组合。其机制尚未完全明了，有报道称这可能与TKIs改变细胞表面HER2分子的丰度有关。此外，一些研究报告了抗血管生成药物与ADCs的组合，因为抗血管生成药物可能增加血管通透性，促进ADC药物向目标部位的传递，从而增强ADCs的效果。ADC药物与更多靶向治疗药物联合使用的疗效也值得进一步探索。目前正在探索几种ADC与免疫疗法的组合。目前，ADC与免疫疗法的结合主要集中在免疫检查点程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）或程序性死亡配体1（PD-L1）上。EV-103队列K是一项随机队列研究，旨在评估enfortumab vedotin（Padcev）单独使用或与Keytruda联合作为一线治疗，用于不能接受顺铂化疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者，显示了ORR的提高（ORR：45.2% vs. 64.5%）。除了针对肿瘤细胞，ADC还可以作用于肿瘤微环境中的各种免疫细胞或ECM。例如，针对CD73的ADC在临床前研究中已显示出初步的治疗活性。在临床前模型中，针对与癌症相关的成纤维细胞的ADC在与pembrolizumab联合使用时可以增强CD8+ T细胞的活性。当ADCs与免疫疗法联合使用时，需要考虑一些问题，如ADC和免疫治疗药物对患者免疫系统的综合效应，这对临床前模型开发提出了更高的要求，因为动物和人类的免疫环境通常存在一些差异。基于ADCs和免疫治疗药物的多样性以及可能的联合机制，ADCs与免疫疗法的结合具有非常大的研究空间，其前景值得期待。有一些新的联合视角值得探索。例如，不是传统的化疗药物组合或化疗与靶向药物的组合，而是设计和开发双有效载荷ADCs可以直接定位到目标发挥联合效应，这有助于减少非靶向毒性问题。ADC与放疗联合使用的第一项研究，disitamab vedotin（Aidixi）与放疗和免疫疗法联合治疗HER2阳性晚期难治性实体瘤，也报告了初步的II期数据，为ADCs与放疗联合的有效性提供了证据。此外，ADCs在新辅助治疗中的应用以及两种ADCs联合使用的探索也是未来非常有趣的研究方向。 5.结论作为一种创新的药物治疗方法，ADCs在抗肿瘤治疗领域具有巨大的市场潜力和临床价值。然而，它们并非没有挑战、困难和激烈的竞争。在过去的十年中，ADC的设计不断改进，技术陆续现代化。新的抗体形式、新的递送系统、非内化抗原靶标、新型细胞毒素有效载荷和位点特异性偶联方法已被探索，以促进ADCs的发展。尽管如此，仍有许多问题需要解决：更好地了解作用机制；确定有效的治疗方法反应生物标记物；增强实体瘤中的药物渗透性；在提高疗效的同时减少毒性；探索最佳的给药方式和克服药物抗性。重要的是，最近的ADC产品展示了激动人心的可能性，表明我们已经进入了一个“一切皆可偶联”的时代。虽然无数的创新等待临床验证，但在这一领域进行的研究已经取得了令人鼓舞的结果。坚信ADCs在未来十年有着光明的未来，准备彻底改变抗肿瘤治疗的格局。版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

抗体药物偶联物临床2期临床结果

2023-07-13

·药智网

科伦博泰上市，为何“输液大王”能拿下第三个IPO？

近日，科伦博泰在港股上市成功，股价经过一轮小的波动，最终稳定在3.14个点的涨幅。这在过去一年的时间里，Biotech港股“上市大概率破发”的背景下，实属难得。此前，即有对科伦博泰上市首日表现的乐观预测：科伦博泰是今年以来第一个首次呈交招股书就通过聆讯的未盈利生物制药公司，上市前，多位业内人士预言“会涨”。放在同为以ADC为核心管线且上市前估值100亿左右的创新药企中，科伦博泰不是运气最好的那一个，也不是运气最差的那一个。2020年11月9日在港交所挂牌上市的荣昌生物抓住了创新药繁荣时代的尾巴，ipo首日股价最终报收69.8港元/股，涨幅33.97%，并以5.9亿美元创造了2020年全球生物技术IPO募资最高纪录。而随后一年，创新药资本市场进入寒冬。也许正是去年一波“破发潮”之后，让科伦博泰的发行定了一个算保守的价格——130亿港币，这个数字和18A刚启动时那一批生物创新药公司要低得多。涨跌变化不大，反映不了太多趋势，但从成交量上可见一斑。不到半个交易日，科伦博泰的交易额已经超过1亿港币，在当下这个时间节点，对于一个不在港股通的公司，这个金额已经很厉害了。景气度背后是大家对这家ADC新贵的认可。科伦博泰脱胎于一家由大输液起家的传统药企——科伦药业。在分拆科伦博泰上市前，科伦药业另一子公司川宁生物于2022年12月登陆A股。这已经是科伦的创始人刘革新拿到的第三个IPO。此前，几乎没有人相信科伦药业能够做出创新药。原因是，科伦过往的核心业务走量类的品种，靠的是控制成本和并购，这跟创新药完全不是一套逻辑。在雨后春笋冒出的海归创业的Biotech中，这种从传统的“土壤里”长出来的创新药，要格外慢一些。以至于当科伦和默沙东前两次达成授权合作时，市场依旧对科伦做创新药没有信心，股价波澜不惊，直到第三次七款ADC打包授权，科伦博泰才被看到。此后，在创新药低谷中的ADC“小旋风”上，科伦博泰开始顺势而为：2023年1月，完成13.48亿元的B轮融资；随后启动港股上市，提交港股上市申请仅三个月，通过港交所聆讯。01错过了抗体，踩中了ADC一直以来，科伦药业被业界誉为“大输液一哥”，这个带有时代烙印的称呼，或许成为科伦转型中最想摘掉的帽子。在国家发改委2010年的一项调查数据中，我国一年人均输液8瓶，远高于国际上人均输液2.5至3.3瓶的水平；那时，作为国内最大大输液生产企业，科伦药业市值一度高过恒瑞医药。很快，政策层面开始重视对输液的滥用。2011年开始，医保控费、限制抗生素滥用、限制门诊输液等政策不断出台，压低了输液市场的天花板。尽管随着基层医疗水平提高、输液新产品的升级换代，能够保障科伦短期内高增长无虞，但如果放眼长远，必须要开拓输液业务外的强劲增长点。上市伊始，科伦的创始人刘革新主要走大输液、原料药和制剂“三驾马车”，至于制剂具体要怎么做，是王晶翼一手包办的。加入科伦之前，王晶翼是齐鲁制药研发负责人之一，后者作为国内“制剂一哥”，也给了王晶翼身上添了一些光环。以至于2012年加入科伦的王晶翼，就被委以重任，作为公司副总经理、药物研究院院长，一度被公司内部称为二号人物。他的座次排在刘革新的旁边，110万年薪仅次于董事长刘革新的120万。不过，彼时的科伦还只能做输液为主的简单仿制药。科伦的输液和抗生素都属于技术门槛较低的行业，大输液行业甚至有一种“输液价格低于矿泉水”的说法。长期大输液霸主的地位，一度让科伦疏于研究新兴的创新药领域。科伦上市后前三年的研发投入占营业收入的比重平均仅在2%左右，研究生以上学历的员工仅有120余名。虽然开局不利，但刘革新敢于放手，给予王晶翼足够的信任和空间，不干预研发的进度，考核制度也由王晶翼来定。研发投入更是舍得砸钱，在王晶翼主持研发工作的第一年（2013年），就把研发占比提高了两个百分点，这和彼时国内企业研发销售比都是个位数的情况相比，实属难得。研发就是砸钱，谁都能花，但怎么花好是一门技术活。王晶翼对科伦的研发布局兼顾了近中远、国内外、仿制与创新、大分子与小分子、新型给药系统等不同药物类别的重大疾病治疗药物。科伦之所以被称为“小恒瑞”，是因为同样铺设充沛的管线，创新药方面采取“fast follow”的策略。这是只有不受资本约束的传统药企才能玩得转的方式。这也是一种内资药企普遍比较能接受的“砸钱”方式。科伦博泰在起步阶段是没有资本介入的，由科伦药业支持他们在有开发潜力的项目和领域长期投入，这是科伦博泰与其他很多初创型公司的不同。快速跟进的同时，科伦也在快速淘汰。2018年，科伦拿了很多仿制药的上市批件，开始逐渐进入研发的收获期；2017年披露的第一批小分子药基本都被淘汰：KL100137脂肪乳注射液销声匿迹，KL070002胶囊止步临床I期；KL130008胶囊申报临床旧处方也停在临床Ⅰ期，如今新处方进展到I期。2021年CDE正式发布《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》，许多药企的策略从me too转向到差异化创新。科伦博泰也大胆砍掉了创新性和竞争位置不够的管线，把所有的资源集中到重点方向。“大分子生物药中的PD-L1（KL-A167）没有赶上红利期，于是我们把ADC作为新的突破点。内部很早就已经认识到这一点，所以布局的ADC管线比较多。”一位前科伦研发人员透露。ADC药物的概念早在1900年就被提出，ADC是由具有特异性的靶向单抗（antibody）和具有肿瘤杀伤能力的化疗药（payload），通过一个连接子（linker）偶联组成。然而受技术限制长期停留于理论层面。2000年，由辉瑞研发的全球首款ADC药物Mylotarg获批，最终因副作用较大于2010年退市。也是从2010年开始ADC开启漫长的低谷期。到2018年全球仅有4款上市，但ADC的热度还没有从低谷期里恢复回来。一位业内人士说，“那些年，大家提起ADC都摇头。”不过也许正因为当时的小众，才不至于内卷，这使得科伦在ADC领域能够抢到一个时间差，很早就拥有一拨在海外药企有ADC研发经验的人才。“ADC结构相对复杂一些，研制门槛较高，好处是很容易绕过专利，一般抗体部分不怎么动；连接子和毒素部分改动较大，可以持续优化迭代，而且这两部分属于小分子，国内药企有一定经验。这批归国人才把在海外积累的研发经验带到国内，新项目上手很快。目前来看，ADC工程化开发属性较多，顶层设计还处于早期阶段，必须不断试错摸索，国内的工程师人才规模红利给国内ADC更大的发展可能。”新毅投资医疗健康事业部高级投资经理孙翔宇分析称。依靠着这些优势，科伦博泰的ADC站上国内的头部梯队。02高光虽然会迟到，但不会缺席2020年，默沙东关注到科伦临床前项目——A264项目（Trop2 ADC）。彼时，MNC刚刚开始对ADC的狩猎。2020年7月，阿斯利康与第一三共株式会社就TROP 2ADC DS-1062达成了授权合作。同年，吉利德以210亿美元收购Immunomedics，获得首个上市的Trop2-ADC产品Trodelvy。继Seattle Genetics/安斯泰来的Nectin-4 ADC之后，默沙东还在继续寻找能与K药联合治疗的新伙伴。海外BD方面，王晶翼早有准备。2015年，科伦位于美国的“海外研究院”全面启动,并构建了美国东西海岸BD团队，算是和海外的MNC有了一个交流的渠道。到2020年资源渠道等各方面条件已经运行得比较好。科伦的A264只是默沙东关注的众多管线之一。好在科伦没有停，一直在推，等到2021年有更进一步的数据了，默沙东才决定要跟科伦博泰继续推进更深度的调研。在2023年的易贸生物产业大会上，科伦博泰副总经理兼首席科学官谭向阳分享了与默沙东合作的细节，“默沙东对科伦博泰的研发团队、临床团队和生产团队，以及实验室记录和管线数据进行了严格地尽调，实际上在默沙东的评价标准里，我们有不足的地方。我觉得之所以能够把这笔deal谈成，第一点是我们非常敬业，当时正好是2022年春节，科伦博泰的员工没有休息、加班加点地配合尽调，24小时复命制的优势完全体现出来了。第二点是，我们以小学生的态度把这场deal作为一个学习机会。我想可能是这两点打动了默沙东。”后面的事情大家都不陌生，科伦与默沙东于2022年5月达成第一次合作，默沙东拿下Trop 2 ADC的海外权益。短短两个月后，科伦药业与默沙东再度达成合作协议，将一款临床早期ADC新药的全球权益授权给默沙东。2022年底，科伦药业与默沙东就7款ADC产品达成了总金额94.75亿美元的合作。值得注意的是，科伦博泰于2023年1月获得2亿美元B轮融资时，默沙东认购了1亿美元，成为第二大股东。对港股上市的药企来说，一级市场估值过高，二级市场回调的情况已经比较普遍。B轮的融资距离通过港交所聆讯仅5个月，投资方需要有一定的信心，看好赛道，或者认为IPO时会有溢价。长远来看依然是利好科伦博泰的。科伦博泰的TROP2 ADC（skb264）、PD-L1（A167）、EGFR生物类似药（A140）处于II/III期关键性注册临床试验，正是烧钱的阶段，上市后有望加快商业化进程。对科伦药业来说，伴随着川宁生物和科伦博泰的正式上市，负债情况将得到改善。不过，科伦药业需要重新估值。天峰资本执行合伙人汤浩分析称，“传统药企一般按照PE来给估值，创新药企按照DCF模型来估值，两个估值体系完全不一样。如果把创业药企放在传统药企的体系里面，估值很难体现，二级市场投资人需要去综合这两种估值体系来得到一个企业的综合价值。”03现实距离野心还有多远？当年吞并13家输液企业、占据大输液半壁江山时，刘革新的目标是输液市场第一。后来，远赴西北重注川宁项目时，刘革新的目标是握住抗生素产业命脉。在创新药管线一片空白时，刘革新依然有“成为创新药第一，染指世界500强”的野心。时年72岁的刘革新，坚持健身，保持拼搏奋斗的精神状态。科伦如同它的创始人，年深岁久，但对未来充满期待。但目前的科伦还是慢了一拍。百济、信达等biotech，抓住生物类似药的机遇期，占尽了科伦博泰无法比拟的天时地利。从传统药企转型的角度来看，以恒瑞为对比，2022年恒瑞的创新药营收贡献有一半左右，已经处于转型过半的状态，科伦还是以仿制药为主，处于转型初期。恒瑞研发管线遍地开花，科伦博泰的大分子、小分子生物药虽然也在推进中，实际上不免向ADC倾斜，只有ADC赛道较为突出。更重要的是，恒瑞尝到创新药商业化的红利以后，将所有的注意力和资源都all in创新药。科伦“三发驱动”的战略，多少在时机和资金上拖累了创新药的发展。未来ADC能否顺利实现商业化、补位的研发和管理人才能否挑起大梁，对科伦博泰的发展将至关重要。今天科伦博泰上市的高光时刻，是下一个阶段的新开始。来源 | 深蓝观（药智网获取授权转载）撰稿 | 吴妮责任编辑 | 八角声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。商务合作 | 张武龙 13368443108（同微信）阅读原文，是昨天最受欢迎的文章哦

抗体药物偶联物IPO

2023-07-11

·赛柏蓝

科伦博泰登陆港交所，「输液大王」凭何手持3家上市公司

吴妮 | 撰文高翼 | 编辑深蓝观 | 来源7月11日，科伦博泰在港股上市成功，股价经过一轮小的波动，最终稳定在3.14个点的涨幅。这在过去一年的时间里，Biotech港股“上市大概率破发”的背景下，实属难得。此前，即有对科伦博泰上市首日表现的乐观预测：科伦博泰是今年以来第一个首次呈交招股书就通过聆讯的未盈利生物制药公司，上市前，多位业内人士预言“会涨”。放在同为以ADC为核心管线且上市前估值100亿左右的创新药企中，科伦博泰不是运气最好的那一个，也不是运气最差的那一个。2020年11月9日在港交所挂牌上市的荣昌生物抓住了创新药繁荣时代的尾巴，IPO首日股价最终报收69.8港元/股，涨幅33.97%，并以5.9亿美元创造了2020年全球生物技术IPO募资最高纪录。而随后一年，在创新药资本市场寒冬中，2022年2月，乐普生物上市时的处境就比荣昌生物要冷清许多，发行价折合人民币5.78元/股，低于C轮投资人6.7元/股的成本价。“打折上市”的结果是，乐普生物IPO当天先是破发许久，最后收盘价格微涨为7.14港元（人民币5.79元），除了C轮投资人大家都松了一口气。也许正是去年一波“破发潮”之后，让科伦博泰的发行定了一个算保守的价格——130亿港币，这个数字和18A刚启动时那一批生物创新药公司比要低得多。涨跌变化不大，反映不了太多趋势，但成交量可见一斑。不到半个交易日，科伦博泰的交易额已经超过1亿港币，在当下这个时间节点，对于一个不在港股通的公司，这个金额已经很厉害了。景气度背后是大家对这家ADC新贵的认可。科伦博泰脱胎于一家由大输液起家的传统药企——科伦药业。在分拆科伦博泰上市前，科伦药业另一子公司川宁生物于2022年12月登陆A股。这已经是科伦的创始人刘革新拿到的第三个IPO。此前，几乎没有人相信科伦药业能够做出创新药。原因是，科伦过往的核心业务走量类的品种，靠的是控制成本和并购，这跟创新药完全不是一套逻辑。在雨后春笋冒出的海归创业的Biotech中，这种从传统的“土壤里”长出来的创新药，要格外慢一些。以至于当科伦和默沙东前两次达成授权合作时，市场依旧对科伦做创新药没有信心，股价波澜不惊，直到第三次七款ADC打包授权，科伦博泰才被看到。此后，在创新药低谷中的ADC“小旋风”上，科伦博泰开始顺势而为：2023年1月，完成13.48亿元的B轮融资；随后启动港股上市，提交港股上市申请仅三个月，通过港交所聆讯。01错过了抗体，踩中了ADC一直以来，科伦药业被业界誉为“大输液一哥”，这个带有时代烙印的称呼，或许成为科伦转型中最想摘掉的帽子。在国家发改委2010年的一项调查数据中，我国一年人均输液8瓶，远高于国际上人均输液2.5至3.3瓶的水平；那时，作为国内最大大输液生产企业，科伦药业市值一度高过恒瑞医药。很快，政策层面开始重视输液的滥用。2011年开始，医保控费、限制抗生素滥用、限制门诊输液等政策不断出台，压低了输液市场的天花板。尽管随着基层医疗水平提高、输液新产品的升级换代，能够保障科伦短期内高增长无虞，但如果放眼长远，其必须要开拓输液业务外的强劲增长点。上市伊始，科伦的创始人刘革新主要走大输液、原料药和制剂的“三驾马车”，至于制剂具体要怎么做，是王晶翼一手包办的。加入科伦之前，王晶翼是齐鲁制药研发负责人之一，后者作为国内“制剂一哥”，也给王晶翼身上添了一些光环。以至于2012年加入科伦的王晶翼，就被委以重任，作为公司副总经理、药物研究院院长，其一度被公司内部称为二号人物。他的座次排在刘革新的旁边，110万年薪仅次于董事长刘革新的120万。不过，彼时的科伦还只能做输液为主的简单仿制药。科伦的输液和抗生素都属于技术门槛较低的品类，大输液行业甚至有一个“输液价格低于矿泉水”的说法。长期大输液霸主的地位，一度让科伦疏于研究新兴的创新药领域。科伦上市后前三年的研发投入占营业收入的比重平均仅在2%左右，研究生以上学历的员工仅有120余名。虽然开局不利，但刘革新敢于放手，给予王晶翼足够的信任和空间，不干预研发的进度，考核制度也由王晶翼来定。研发投入更是舍得砸钱，在王晶翼主持研发工作的第一年（2013年），就把研发投入占比提高了两个百分点，这和彼时国内企业研发销售比都是个位数的情况相比，实属难得。研发就是砸钱，谁都能花，但怎么花好是一门技术活。王晶翼对科伦的研发布局兼顾了近中远、国内外、仿制与创新、大分子与小分子、新型给药系统等不同药物类别的重大疾病治疗药物。科伦之所以被称为“小恒瑞”，是因为其同样铺设充沛的管线，创新药方面采取“fast follow”的策略。这是只有不受资本约束的传统药企才能玩得转的方式。这也是一种内资药企普遍比较能接受的“砸钱”方式。科伦博泰在起步阶段是没有资本介入的，由科伦药业支持他们在有开发潜力的项目和领域长期投入，这是科伦博泰与其他很多初创型公司的不同。快速跟进的同时，科伦也在快速淘汰。2018年，科伦拿了很多仿制药的上市批件，开始逐渐进入研发的收获期；2017年披露的第一批小分子药基本都被淘汰：KL100137脂肪乳注射液销声匿迹，KL070002胶囊止步临床I期；KL130008胶囊申报临床旧处方也停在临床Ⅰ期，如今新处方进展到 I 期。2021年CDE正式发布《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》，许多药企的策略从me too转向到差异化创新。科伦博泰也大胆砍掉了创新性和竞争位置不够的管线，把所有的资源集中到重点方向。“大分子生物药中的PD-L1（KL-A167）没有赶上红利期，于是我们把ADC作为新的突破点。内部很早就已经认识到这一点，所以布局的ADC管线比较多。”一位前科伦研发人员透露。ADC药物的概念早在1900年就被提出，ADC是由具有特异性的靶向单抗（antibody）和具有肿瘤杀伤能力的化疗药（payload），通过一个连接子（linker）偶联组成。然而受技术限制长期停留于理论层面。2000年，由辉瑞研发的全球首款 ADC药物 Mylotarg 获批，最终因副作用较大于2010年退市。也是从2010年开始ADC开启漫长的低谷期。到2018年全球仅有4款上市，但ADC的热度还没有从低谷期里恢复回来。一位业内人士说，“那些年，大家提起ADC都摇头。”不过也许正因为当时的小众，才不至于内卷，这使得科伦在ADC领域能够抢到一个时间差，很早就拥有一拨在海外药企有ADC研发经验的人才。“ADC结构相对复杂一些，研制门槛较高，好处是很容易绕过专利，一般抗体部分不怎么动；连接子和毒素部分改动较大，可以持续优化迭代，而且这两部分属于小分子，国内药企有一定经验。这批归国人才把在海外积累的研发经验带到国内，新项目上手很快。目前来看，ADC工程化开发属性较多，顶层设计还处于早期阶段，必须不断试错摸索，国内的工程师人才规模红利给国内ADC更大的发展可能。”新毅投资医疗健康事业部高级投资经理孙翔宇分析称。依靠着这些优势，科伦博泰的ADC站上国内的头部梯队。02高光虽然会迟到，但不会缺席2020年，默沙东关注到科伦临床前项目——A264项目（Trop2 ADC）。彼时，MNC刚刚开始对ADC的狩猎。2020年7月，阿斯利康与第一三共株式会社就TROP2 ADC DS-1062达成了授权合作。同年，吉利德以210亿美元收购Immunomedics，获得首个上市的Trop2-ADC产品Trodelvy。继Seattle Genetics/ 安斯泰来的Nectin-4 ADC之后，默沙东还在继续寻找能与K药联合治疗的新伙伴。海外BD方面，王晶翼早有准备。2015年，科伦位于美国的“海外研究院”全面启动,并构建了美国东西海岸BD团队，算是和海外的MNC有了一个交流的渠道。到2020年资源渠道等各方面条件已经运行得比较好。科伦的A264只是默沙东关注的众多管线之一。好在科伦没有停，一直在推，等到2021年有更进一步的数据了，默沙东才决定要跟科伦博泰继续推进更深度的调研。在2023年的易贸生物产业大会上，科伦博泰副总经理兼首席科学官谭向阳分享了与默沙东合作的细节，“默沙东对科伦博泰的研发团队、临床团队和生产团队，以及实验室记录和管线数据进行了严格地尽调，实际上在默沙东的评价标准里，我们有不足的地方。我觉得之所以能够把这笔deal谈成，第一点是我们非常敬业，当时正好是2022年春节，科伦博泰的员工没有休息、加班加点地配合尽调，24小时复命制的优势完全体现出来了。第二点是，我们以小学生的态度把这场deal作为一个学习机会。我想可能是这两点打动了默沙东。”后面的事情大家都不陌生，科伦与默沙东于2022年5月达成第一次合作，默沙东拿下Trop2 ADC的海外权益。短短两个月后，科伦药业与默沙东再度达成合作协议，将一款临床早期ADC新药的全球权益授权给默沙东。2022年底，科伦药业与默沙东就7款ADC产品达成了总金额94.75亿美元的合作。值得注意的是，科伦博泰于2023年1月获得2亿美元B轮融资时，默沙东认购了1亿美元，成为第二大股东。对港股上市的药企来说，一级市场估值过高，二级市场回调的情况已经比较普遍。B轮的融资距离通过港交所聆讯仅5个月，投资方需要有一定的信心，看好赛道，或者认为IPO时会有溢价。长远来看依然是利好科伦博泰的。科伦博泰的TROP2 ADC（skb264）、PD-L1（A167）、EGFR生物类似药（A140）处于II/III期关键性注册临床试验，正是烧钱的阶段，上市后有望加快商业化进程。对科伦药业来说，伴随着川宁生物和科伦博泰的正式上市，负债情况将得到改善。不过，科伦药业需要重新估值。天峰资本执行合伙人汤浩分析称，“传统药企一般按照PE来给估值，创新药企按照DCF模型来估值，两个估值体系完全不一样。如果把创新药企放在传统药企的体系里面，估值很难体现，二级市场投资人需要去综合这两种估值体系来得到一个企业的综合价值。”03巅峰时灵魂人物的离场就在科伦和默沙东关于ADC的授权合作谈成前两个月，王晶翼辞去包括科伦药业董事职务在内的以及公司其他子公司或企业的相关职务，保留科伦药业子公司四川科伦博泰生物医药股份有限公司董事职务。据业内人士透露，王晶翼已履新扬子江。科伦身处内陆腹地成都，论区位资源远不及上海、苏州等沿海地区。科伦开始新药研发初期，人才匮乏，当年王晶翼的加盟，促进了招人的速度，前述科伦前员工说，王晶翼在海内外制药界颇有人脉，一些海外和国内药企的人才在他任职时选择加盟科伦。不仅王晶翼离开，一些海归人才也在流失，有的被同行挖走，有的选择自己创业。科伦的工作模式和管理风格，高效、快速的同时极其严格。科伦博泰的研发战术是堆资源，也是堆人力。一位科伦前员工透露，“不同于恒瑞将管线外包的模式，科伦实打实地自己做研发，在临床研究、非临床研究全流程自建团队，工作量真的是外人无法想象的。”传统药企的创新转型是一盘大棋，多点布局后，千变万化都随其而来。大量的管线、快节奏的follow带来巨大的沟通成本，需要一股强大的凝聚力，让这台巨型机器运转起来。相应的，科伦药业整体的管理风格颇为严格。刘革新制定了一条“24小时复命制”的铁规，要求员工接到一个需求后，一定要24小时之内答复，即使没有做出决定，也要处理掉这个需求。这一条规定对全体员工有效，不管身处哪个岗位。当科伦这台机器高速运转时，军事化管理的弊病也渐渐表现出来，从海外药企跳槽来的高端研发人员，习惯了外企的风格，有些“水土不服”。有趣的是，在科伦历练过的研发人员在创业时也沿袭了科伦的风格。薛彤彤、蔡家强出走科伦，在苏州创办宜联生物，其管线推进速度、模式与科伦如出一辙。有业内人士评价说，从科伦出来的人谈起执行效率和对ADC的理解，比其它成立多年的公司创始人高出许多倍。但即便王晶翼离开，他参与搭建的科伦博泰的战略框架和布局，已在执行落地中到了稳定的收获期。04现实距离野心还有多远？当年吞并13家输液企业、占据大输液半壁江山时，刘革新的目标是输液市场第一。后来，远赴西北重注川宁项目时，刘革新的目标是握住抗生素产业命脉。在创新药管线一片空白时，刘革新依然有“成为创新药第一，染指世界500强”的野心。时年72岁的刘革新，坚持健身，保持拼搏奋斗的精神状态。科伦如同它的创始人，年深岁久，但对未来充满期待。但目前的科伦还是慢了一拍。百济、信达等biotech，抓住生物类似药的机遇期，占尽了科伦博泰无法比拟的天时地利。从传统药企转型的角度来看，以恒瑞为对照，2022年恒瑞的创新药营收贡献有一半左右，已经处于转型过半的状态，科伦还是以仿制药为主，处于转型初期。恒瑞研发管线遍地开花，科伦博泰的大分子、小分子生物药虽然也在推进中，实际上不免向ADC倾斜，只有ADC赛道较为突出。更重要的是，恒瑞尝到创新药商业化的红利以后，将所有的注意力和资源都all in创新药。科伦“三发驱动”的战略，多少在时机和资金上拖累了创新药的发展。未来ADC能否顺利实现商业化、补位的研发和管理人才能否挑起大梁，对科伦博泰的发展将至关重要。今天科伦博泰上市的高光时刻，是下一个阶段的新开始。（谭卓曌对本文亦有贡献）......欢迎添加作者交流：吴妮：nora4409内容合作：易水 17610790527不想错过赛柏蓝每日资讯，点赞在看⬇️

抗体药物偶联物IPO

100 项与 CX-072 相关的药物交易

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研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
晚期乳腺癌	临床2期	美国	CytomX Therapeutics, Inc.	2020-12-29
晚期乳腺癌	临床2期	韩国	CytomX Therapeutics, Inc.	2020-12-29
晚期乳腺癌	临床2期	西班牙	CytomX Therapeutics, Inc.	2020-12-29
晚期三阴性乳腺癌	临床2期	美国	CytomX Therapeutics, Inc.	2020-12-29
晚期三阴性乳腺癌	临床2期	韩国	CytomX Therapeutics, Inc.	2020-12-29
晚期三阴性乳腺癌	临床2期	西班牙	CytomX Therapeutics, Inc.	2020-12-29
HR阳性/HER2阴性乳腺癌	临床2期	美国	CytomX Therapeutics, Inc.	2020-12-29
HR阳性/HER2阴性乳腺癌	临床2期	韩国	CytomX Therapeutics, Inc.	2020-12-29
HR阳性/HER2阴性乳腺癌	临床2期	西班牙	CytomX Therapeutics, Inc.	2020-12-29
HR阳性HER2阴性淋巴结阳性乳腺癌	临床2期	美国	CytomX Therapeutics, Inc.	2020-12-29

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临床结果

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分期

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT03993379 (PROCLAIM-CX-072, CTgov)	临床2期	转移性黑色素瘤 \| 不可切除的黑色素瘤	3	CX-072 (Cohort A1: CX-072 in Combination With Anti-cancer Therapy-front Line)	醖願鹹鏇糧構窪繭願網(繭醖顧鏇廠艱製壓積艱) = 糧顧鬱糧糧襯鑰衊膚廠網糧積顧鹽襯鏇膚鏇淵 (淵積鬱鬱淵窪壓構壓遞, 構遞憲網構襯選願遞艱 ~ 製糧鏇膚獵觸憲艱艱選) 更多	-	2021-12-01
NCT03993379 (PROCLAIM-CX-072, CTgov)	临床2期	转移性黑色素瘤 \| 不可切除的黑色素瘤	3	Ipilimumab+CX-072 (Cohort A2: CX-072 in Combination With Ipilimumab)	醖願鹹鏇糧構窪繭願網(繭醖顧鏇廠艱製壓積艱) = 積壓廠淵衊糧範範鹽憲網糧積顧鹽襯鏇膚鏇淵 (淵積鬱鬱淵窪壓構壓遞, 繭衊淵繭醖夢淵選構齋 ~ 遞醖襯顧壓醖窪積夢顧) 更多	-	2021-12-01
NCT03013491 (PROCLAIM-CX-072, Pubmed \| J Immunother Cancer) 人工标引	临床1/2期	实体瘤	27	ipilimumab+pacmilimab	鏇糧顧醖鹹淵鹽醖艱壓(窪淵觸夢鏇糧顧艱鏇壓) = 壓顧淵餘願鏇範鹹鹹襯網憲選網夢蓋鬱窪醖醖 (淵範顧糧餘構製繭積壓 ) 更多	积极	2021-07-01
NCT03013491 (PROCLAIM-CX-072, Pubmed \| J Immunother Cancer)	临床1/2期	复发性实体肿瘤	114	CX-072 (pacmilimab) 10mg/kg	繭膚獵淵夢鹽餘廠遞窪(齋壓齋鹹餘壓壓膚顧鏇) = 衊蓋壓範鏇膚襯蓋鑰鬱艱鏇艱襯積簾觸遞鹽選 (廠蓋鑰鑰製顧網顧鑰廠 ) 更多	-	2021-07-01
NCT03993379 (PROCLAIM-CX-072, ASCO2020) 人工标引	临床2期	HR阳性/HER2低表达实体瘤	141	CX-072 (< 6M-TD)	選窪顧鬱衊醖襯鏇製糧(廠選觸鏇襯餘膚構鹹鏇) = 壓築艱築選壓壓衊鑰選蓋觸鏇廠艱壓憲顧觸廠 (遞網顧蓋鬱餘廠齋積構 ) 更多	积极	2020-05-29
NCT03993379 (PROCLAIM-CX-072, ASCO2020) 人工标引	临床2期	HR阳性/HER2低表达实体瘤	141	CX-072 (≥6M-TD)	選窪顧鬱衊醖襯鏇製糧(廠選觸鏇襯餘膚構鹹鏇) = 築製壓醖鏇衊鹹選餘廠蓋觸鏇廠艱壓憲顧觸廠 (遞網顧蓋鬱餘廠齋積構 ) 更多	积极	2020-05-29
PROCLAIM-CX-072 (AACR2018)	临床1/2期	-	-	CX-072	網鹽鹽願醖憲膚憲製衊(鬱壓廠窪構獵構鑰憲餘) = 鹽夢窪築鏇膚鬱鹹窪願壓網顧築餘淵醖鑰鑰鹹 (壓願獵淵憲憲積築製遞 ) 更多	-	2018-07-01
PROCLAIM-CX-072 (AACR2018)	临床1/2期	-	-	PbCtrl	淵壓憲觸構獵鹽鏇網憲(蓋製廠積積鏇蓋窪衊憲) = 製餘鏇膚憲繭壓鹹膚淵衊廠構襯繭繭憲醖壓艱 (淵襯膚廠鹹鏇壓艱鹹顧 )	-	2018-07-01
NCT03013491 (PROCLAIM-CX-072, ASCO2018)	临床1/2期	HR阳性/HER2低表达实体瘤	9	CX-072 + ipi	廠廠鏇醖餘憲壓糧膚窪(築艱夢選鹹憲鹽鑰願餘) = 4 grade 3 TRAEs were experienced by 2 pts (22%) and included colitis, pneumonitis, and AST and ALT increases (0.3 mg/kg CX-072 + 3 mg/kg ipi) 夢網選窪築繭遞構鏇廠 (衊選鏇蓋願遞糧廠顧鑰 )	积极	2018-06-01