Ipilimumab

点击上方蓝字 关注我们 编者按：靶向治疗和免疫治疗的飞速发展，已改变了肾癌等恶性肿瘤的治疗格局，在为患者提供更多治疗选择的同时，也增加了临床决策的复杂性。目前多根据IMDC预后风险分层确定晚期肾癌的一线治疗选择，包括单靶、靶免联合或双免治疗；后线治疗则需要根据一线治疗已用药物及其耐受性做出个体化方案。但目前后续治疗的最优方案选择仍存争议。近期，一篇文章分析了美国肾癌的序贯治疗策略，肿瘤瞭望-泌尿时讯特别总结整理，以飨读者。 亮点抢先看 1 在肾细胞癌（RCC）的治疗中，一线治疗进展后的方案常涉及VEGF或HIF-2α抑制剂的序贯使用。然而，鉴于这些药物间的相似性远大于差异，选择最合适的药物成为一大挑战。 2 对于一线治疗方案，若患者症状性疾病负担较重、以缩小肿瘤为主要目标，亦或担忧疾病进展可能引发内脏危象，VEGF抑制剂联合免疫疗法可能是一种合适的方案。而对于年轻患者、肿瘤具有肉瘤样特征，或是能够接受疾病存在一定进展可能性的患者，双免联合疗法则显得更为合适。 3 当患者接受伊匹木单抗和纳武利尤单抗治疗后出现疾病进展时，传统上会采用单药酪氨酸激酶抑制剂(TKI)作为后续治疗。研究显示，在疾病进展后继续使用免疫检查点抑制剂(IO)并不会带来额外的抗肿瘤效果，反而可能增加毒性反应。因此，如果患者在一线治疗中已经接受了IO/TKI联合治疗，那么后续治疗方案的选择应基于既往的治疗情况，并考虑毒性反应来指导决策。 01 透明细胞肾细胞癌（ccRCC） ccRCC的一线治疗方案选择包括以下几种双药方案：伊匹木单抗联合纳武利尤单抗、帕博利珠单抗联合阿昔替尼、纳武利尤单抗联合卡博替尼以及帕博利珠单抗联合仑伐替尼。选择免疫疗法双药方案还是VEGF TKI联合免疫疗法，取决于多种因素，而医患共同决策至关重要。对于疾病负担较重、迫切希望缩小肿瘤或担心疾病进展会导致内脏危象的患者，通常可以选择VEGF/免疫疗法联合方案。对于年轻或可接受原发性疾病进展率较高的治疗方案的患者，通常可选择免疫/免疫联合方案。肉瘤样特征也是预测患者能否从伊匹木单抗和纳武利尤单抗治疗中获益的生物标志物。 初始双药方案的选择会影响后续治疗方案的选择。此时，治疗目标通常会发生变化（但并非总是如此），临床医生必须更加重视患者的生活质量。对于伊匹木单抗和纳武利尤单抗治疗后疾病进展的患者，以往的标准治疗方案是单药酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。两项重要的研究表明，疾病进展后继续使用免疫疗法并不能带来抗肿瘤获益，反而会增加毒性。CONTACT-03研究探讨了卡博替尼联合或不联合阿特珠单抗的疗效，而TiNivo-2研究探讨了替沃扎尼联合或不联合纳武利尤单抗的疗效。这两项研究的结果均为阴性。事实上，在TiNivo-2研究中，单药治疗组出现了改善的迹象，这可能是由于替沃扎尼的剂量为每日1.34 mg（用药21天，停药7天），而联合治疗组的剂量为0.89 mg。考虑到纳武利尤单抗联合用药可能导致高血压，因此联合治疗组的剂量会降低。 根据METEOR试验的数据（卡博替尼60 mg对比依维莫司10 mg，既往接受过TKI治疗；中位无进展生存期（mPFS）分别为7.4个月和3.9个月；HR 0.51），卡博替尼常被选为伊匹木单抗和纳武利尤单抗治疗后的首选单药治疗。CONTACT-03试验公布了更新数据，其mPFS为10.6个月。阿昔替尼在既往接受过TKI治疗后也显示出mPFS获益（mPFS分别为6.7个月和4.7个月；HR 0.67），可用于此治疗。Ti-Nivo-2试验在对照组中使用了替沃扎尼单药治疗；替沃扎尼组的平均mPFS为7.4个月，但在立即接受免疫治疗后出现疾病进展的患者中，mPFS高达9.2个月，与卡博替尼组相似。 如果患者一线接受了IO/TKI双药治疗，则后续治疗方案的选择可基于既往治疗史。有时，毒性反应可用于指导后续治疗。与卡博替尼和仑伐替尼相比，阿昔替尼和替沃扎尼是更具VEGF选择性的TKI。平均而言，它们在后续治疗中的停药率较低，且皮肤和胃肠道毒性可能更小。高血压是VEGF靶向TKI的主要不良反应之一。尽管需要指出的是，这些疗法之间的相似之处远大于差异，但目前尚无明确推荐的用药顺序。鉴于IO/TKI治疗后中位无进展生存期（mPFS）仅为3.9个月（荟萃分析数据），且客观缓解率通常低于20%（TITAN-RCC、FRACTION-RCC、HCRN GU16-260等研究），通常不会在IO/TKI治疗后常规使用伊匹木单抗和纳武利尤单抗。如果患者在接受辅助帕博利珠单抗治疗期间出现疾病进展，则通常不宜继续进行免疫治疗。 如果患者关注的是缓解率和持续无进展生存期（PFS）与毒性之间的关系，该怎么办？在2025年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，公布了LenCabo试验的数据。这项II期研究将接受过1/2线治疗（包括既往免疫治疗）的患者随机分配至卡博替尼60 mg/天组或仑伐替尼18 mg/天联合依维莫司5 mg/天组。仑伐替尼联合依维莫司组的mPFS为15.7个月，而卡博替尼组为10.2个月。两组的客观缓解率分别为52.6%和38.6%。尽管数据尚不成熟，但两组的总生存期并无差异，且3/4级不良事件发生率分别为67.5%和50%。 那么，哪种治疗顺序最合理呢？根据LenCabo数据，对于身体状况良好的二线治疗患者，如果其希望关注客观缓解率和中位无进展生存期，且之前未接受过帕博利珠单抗联合仑伐替尼治疗，则仑伐替尼联合依维莫司将是一个不错的选择。然而，由于毒性较高（且尚不清楚减量仑伐替尼与TKI单药治疗相比的疗效如何），对于大多数患者而言，TKI单药治疗仍是标准治疗方案。仑伐替尼和依维莫司也可用于三线治疗，但由于毒性较大，患者选择至关重要。 在三线治疗中，大多数患者将接受贝组替凡（一种HIF-2α抑制剂）或替沃扎尼治疗。贝组替凡是自免疫疗法以来，首个获批用于转移性肾细胞癌的具有全新作用机制的疗法。该药物的获批基于LITESPARK-005研究，该研究比较了每日120 mg贝组替凡和每日10 mg依维莫司的疗效。两组的mPFS均为5.6个月，但贝组替凡组的客观缓解率(ORR)更高（21.9% vs 3.5%），且18个月时的标志性PFS也更长（24.0% vs 8.3%）。尽管部分患者使用贝组替凡后疗效显著，但大多数患者可能并非如此。替沃扎尼在三线及以上治疗中也具有类似的疗效数据。TIVO-3研究比较了替沃扎尼与索拉非尼的疗效（mPFS分别为5.6个月和3.9个月；ORR分别为18%和8%）。两者均为合理的治疗选择，应根据毒性反应进行选择。贝组替凡会引起独特的副作用，包括贫血（≥3级：29%）和低氧血症（≥3级：10%），而替沃扎尼则会引起更典型的VEGF-TKI类药物副作用。值得注意的是，如果患者在接受一线免疫疗法/TKI联合治疗后病情进展，贝组替凡或替沃扎尼可作为二线治疗方案。 02 非透明细胞肾细胞癌（nccRCC） 通常，nccRCC患者的治疗方法与透明细胞肾细胞癌类似。大多数患者会接受IO/TKI联合治疗——纳武利尤单抗联合卡博替尼或帕博利珠单抗联合仑伐替尼——这基于两项II期临床研究的结果。这两项研究的客观缓解率均接近50%。这两种联合方案在大多数亚型中都是合理的选择，但对于嗜铬细胞肾细胞癌患者，通常更倾向于选择帕博利珠单抗联合仑伐替尼，因为卡博替尼在该人群中的客观缓解率为0%（6例患者）。对于乳头状肾细胞癌，厄达替尼联合贝伐珠单抗可作为二线治疗方案，散发性乳头状肾细胞癌的客观缓解率为35%。然而，一些最令人振奋的数据来自遗传性平滑肌瘤病和肾细胞癌相关乳头状肾细胞癌（伴有富马酸水合酶突变）患者，其客观缓解率（ORR）为72%，mPFS为21.1个月，中位总生存期（OS）为44.6个月。对于这类伴有富马酸水合酶突变的特定患者群体，这应是首选的二线治疗方案。仑伐替尼联合依维莫司也是nccRCC患者的合理选择，尤其适用于嗜铬细胞组织学类型的患者。最后，值得注意的是，目前HIF抑制剂在nccRCC中尚无应用。 03 未来展望 两项关键性研究预计很快将公布结果。LITESPARK-012是一项随机选择一线治疗ccRCC患者的研究，比较帕博利珠单抗联合仑伐替尼和贝组替凡、帕博利珠单抗/quavonlimab（抗CTLA-4抗体）联合仑伐替尼以及帕博利珠单抗联合仑伐替尼的疗效。LITESPARK-011是一项比较免疫肿瘤治疗后后续治疗中仑伐替尼联合贝组替凡与卡博替尼疗效的研究。新闻稿指出该研究结果积极，我们期待在2026年公布数据。PEAK-1是一项在类似情况下比较新型HIF抑制剂casdatifan联合卡博替尼与卡博替尼单药治疗的研究。所有这些试验都有助于将HIF抑制剂的应用提前到更早期的治疗阶段，从而可能获得更好的疗效。 此外，具有全新作用机制的新型疗法对于进一步推进该疾病的治疗至关重要。T细胞衔接器、CAR-T细胞、放射性配体、新型免疫疗法和新型降解剂等疗法都在进行相关试验，并有望改善患者的治疗效果。因此，考虑让这些患者参与临床试验至关重要，以便他们能够获得这些新的治疗选择。 Benjamin Garmezy教授 于2021年加入莎拉·坎农研究所（SCRI），担任泌尿生殖系统（GU）研究副主任。Benjamin Garmezy教授负责监督泌尿生殖系统癌症（包括前列腺癌、肾癌、膀胱癌和睾丸癌）的试验性治疗和标准治疗方案。他主要在位于田纳西州纳什维尔的SCRI肿瘤合作中心为患者提供诊疗服务。 （来源：《肿瘤瞭望-泌尿时讯》编辑部） 声 明 凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

撰文丨王聪 编辑丨王多鱼 排版丨水成文 2026 年 1 月 28 日，国际顶尖医学期刊 Nature Medicine 上线了 3 篇临床研究论文，分别报告了粪菌移植（FMT）联合免疫疗法在非小细胞肺癌和黑色素瘤、转移性肾细胞癌中的安全性和疗效。 粪菌移植联合免疫疗法，治疗非小细胞肺癌和黑色素瘤 该研究来自加拿大蒙特利尔大学中心医院，论文题为：Fecal microbiota transplantation plus immunotherapy in non-small cell lung cancer and melanoma: the phase 2 FMT-LUMINate trial。 免疫检查点抑制剂（ICI）改善了非小细胞肺癌（NSCLC）和黑色素瘤患者的预后，但超过半数的患者表现出原发性耐药。 粪菌移植（FMT）或许能够克服对 PD-1 疗法的耐药性。粪菌移植（FMT）联合抗 PD-1 疗法在非小细胞肺癌（NSCLC）中的临床活性和安全性，以及联合抗 PD-1 + 抗 CTLA-4 疗法在黑色素瘤中的情况，尚未得到评估。 该论文报告了 FMT-LUMINate 试验的结果，这是一项多中心、开放标签的 2 期临床试验，评估了健康供体来源的粪菌移植（FMT）联合抗 PD-1 治疗非小细胞肺癌（NSCLC，n = 20）或粪菌移植（FMT）联合抗 PD-1 + 抗 CTLA-4（双免疫检查点抑制剂）治疗黑色素瘤（n = 20）在一线治疗中的效果。符合条件的患者在开始免疫检查点抑制剂治疗前通过口服胶囊接受了一次 FMT。主要终点是非小细胞肺癌（NSCLC）的客观缓解率（ORR），次要终点包括黑色素瘤的客观缓解率、安全性以及供体-受体微生物组的相似性。 结果显示，在非小细胞肺癌（NSCLC）中，客观缓解率（ORR）为 80%（16/20），达到了研究设定的主要终点。在黑色素瘤中，客观缓解率（ORR）为 75%（15/20）。独立数据和安全监测委员会认为，在两个队列中粪菌移植（FMT）均是安全的，在非小细胞肺癌（NSCLC）队列中未出现 3 级或更高级别的不良事件，而在黑色素瘤队列中，有 13 名（65%）患者出现了 3 级或更高级别的不良事件。 鸟枪法宏基因组测序显示，治疗应答者在粪菌移植（FMT）后形成了独特的肠道微生物组组成，这与获得的供体-受体相似性或菌株水平的植入无关。应答者基线细菌种类的减少程度明显大于无应答者，其中 Enterocloster citroniae、E. lavalensis、Clostridium innocuum 的缺失尤为频繁。这一发现已在三项已发表的粪菌移植（FMT）肿瘤学试验中得到重复验证。 研究团队用两名应答患者的粪菌移植（FMT）后的粪便重新定植经抗生素处理且携带肿瘤的小鼠模型，重新引入在粪菌移植后丢失的特定细菌物种，消除了免疫检查点抑制剂（ICI）的抗肿瘤作用。 总的来说，这些发现证实了粪菌移植（FMT）与免疫检查点抑制剂（ICI）联合使用的临床活性，并表明了有害肠道菌群的清除是粪菌移植介导治疗益处所必需的。 粪菌移植联合免疫疗法，治疗转移性肾细胞癌 该研究来自加拿大韦仕敦大学，论文题为：Fecal microbiota transplantation plus immunotherapy in metastatic renal cell carcinoma: the phase 1 PERFORM trial。 免疫检查点抑制剂（ICI）可改善转移性肾细胞癌（mRCC）的预后，但会受到免疫相关不良事件（irAE）的阻碍。肠道微生物群的调节可能会提高疗效并减轻毒性，然而在转移性肾细胞癌（mRCC）中，健康供体来源的粪菌移植（FMT）的安全性和机制，仍待探索。 在这项 1 期临床试验中，20 名未经治疗的转移性肾细胞癌（mRCC）患者接受了胶囊封装的健康供体来源的粪菌移植（FMT）联合伊匹木单抗/纳武单抗（n = 16）、帕博利珠单抗/阿昔替尼（n = 3）或帕博利珠单抗/仑伐替尼（n = 1）的治疗。主要终点指标为安全性，以免疫相关不良事件的发生率和严重程度来定义。次要终点包括临床响应、肠道微生物组和免疫相关指标以及患者报告的生活质量。 安全性终点已达成，50%（10/20）的患者出现 3 级免疫相关不良事件，未出现严重的 FMT 相关毒性反应或 4 级、5 级免疫相关不良事件。在可评估的患者中，客观缓解率为 50%（9/18），其中包括 2 例完全缓解（11%，2/18）。值得注意的是，大多数治疗应答者均未出现 3 级或更高级别的免疫相关不良事件。 α 多样性（衡量肠道微生物的多样性）的改善以及与抗炎特性相关的分类群和代谢功能的持久植入与毒性降低和治疗响应改善相关。相反，出现 3 级免疫相关不良事件的患者，其肠道细菌 Segatella copri 数量增加，尤其是在联合使用伊匹木单抗/纳武单抗时，且此前与促炎活性有关的供体来源微生物酶水平升高。对毒性的耐受性与保护性代谢物的维持以及免疫调控细胞水平的升高相关，而 3 级免疫相关不良事件的存在和 Segatella copri 的富集则与高度免疫失调有关。 这些研究结果表明，粪菌移植（FMT）在免疫检查点抑制剂治疗转移性肾细胞癌（mRCC）中具有安全性，并且有可能优化疗效、降低毒性。 粪菌移植联合帕博利珠单抗和阿昔替尼治疗转移性肾细胞癌 该研究来自意大利圣心天主教大学医学院，论文题为：Fecal microbiota transplantation plus pembrolizumab and axitinib in metastatic renal cell carcinoma: the randomized phase 2 TACITO trial。 肾细胞癌（RCC）是一种常见的恶性肿瘤，对一线免疫检查点抑制剂（ICI）为基础的疗法反应持久性有限。越来越多的证据表明，肠道微生物群可调控 ICI 的疗效。 在这项由研究者发起的、随机、双盲、安慰剂对照的 2a 期临床试验中，研究团队评估了从完全 ICI 应答者处获取的粪菌移植（FMT）是否能改善初治的接受帕博利珠单抗 + 阿昔替尼治疗的转移性肾细胞癌（mRCC）患者的临床结局。主要终点是随机分组后 12 个月无疾病进展的患者比例，次要终点是随机分组后的中位无进展生存期、中位总生存期、客观缓解率，以及安全性和微生物群变化。 45 名患者随机接受供体来源的 FMT（d-FMT）或安慰剂 FMT（p-FMT）。尽管主要终点未达成（d-FMT 组在 12 个月时的无进展生存率为 70%，p-FMT 组为 41%），但 d-FMT 组的中位无进展生存期显著更长（d-FMT 组为 24.0 个月，p-FMT 组为 9.0 个月）。在 d-FMT 组中，客观缓解率（ORR）为 52%，而 p-FMT 组则为 32%。微生物组分析证实了供体菌株的植入，并且与基线组成相比，d-FMT 组的 α 多样性增加，微生物组变化（β 多样性）更大。特定肠道菌株的获得或丢失，而非总体植入情况，与主要终点相关。 总的来说，这些研究结果支持选择性供体 FMT 用于增强基于免疫检查点抑制剂（ICI）的治疗在转移性肾细胞癌（mRCC）中的安全性和潜在疗效，值得进一步研究。 论文链接： https://www.nature.com/articles/s41591-025-04186-5 https://www.nature.com/articles/s41591-025-04183-8 https://www.nature.com/articles/s41591-025-04189-2 设置星标，不错过精彩推文 开放转载 欢迎转发到朋友圈和微信群  微信加群  为促进前沿研究的传播和交流，我们组建了多个专业交流群，长按下方二维码，即可添加小编微信进群，由于申请人数较多，添加微信时请备注：学校/专业/姓名，如果是PI/教授，还请注明。 点在看，传递你的品味