Ipilimumab

近期，肿瘤免疫治疗领域迎来一项重要进展。由临平企业信达生物自主研发的伊匹木单抗N01注射液（商品名：达伯欣®）获得国家药品监督管理局批准上市，联合信迪利单抗（达伯舒®）用于可手术切除的IIB-III期微卫星高度不稳定型或错配修复缺陷型结肠癌患者的新辅助治疗。这一双免疫方案是全球首个且唯一获批用于结肠癌新辅助治疗的CTLA-4/PD-1联合疗法，标志着我国在结直肠癌免疫治疗领域取得关键突破。 填补国产CTLA-4单抗空白 伊匹木单抗N01是中国首个获批上市的国产抗CTLA-4单抗，具有完全自主知识产权。作为肿瘤免疫治疗的关键靶点药物，该药能特异性结合CTLA-4，阻断T细胞抑制信号，从源头激活机体抗肿瘤免疫反应。它与信迪利单抗组成的双免疫方案，形成了“松开刹车”与“踩油门”的协同效应：PD-1抑制剂解除免疫系统的抑制状态，CTLA-4抑制剂则强化T细胞的活化和增殖，让免疫系统以更强大的力量对抗肿瘤。 此次获批不仅填补了国内相关领域的技术空白，也丰富了临平区生物医药创新产品矩阵，进一步带动抗体研发、生物试剂等上下游产业链的协同升级。 临床数据彰显突破性疗效 该上市许可主要基于一项在中国开展的随机、对照、多中心III期注册研究。研究结果显示，在首批50例可手术切除的MSI-H/dMMR结肠癌患者中，82%的患者在接受双免新辅助治疗后达到病理完全缓解，即在手术切除标本中未检测到存活肿瘤细胞。同时，R0切除率达到100%，94.7%的患者达到主要病理缓解。更值得关注的是，有68%的患者术后不需要再做辅助化疗。 上海交通大学附属瑞金医院肿瘤科副主任王梅教授指出，在免疫治疗问世前，dMMR患者对化疗天然耐药，客观有效率仅约3.4%，术后复发风险高。而单免疫治疗虽能达到45%至50%的pCR率，仍有半数患者无法获得术后豁免手术的机会。双免疫方案将pCR率提升至82%，是“非常大的进步”。 精准适用人群与治疗模式转变 中山大学肿瘤防治中心丁培荣教授分析认为，新辅助免疫治疗在MSI-H/dMMR结直肠癌领域取得的突破，正在从根本上改变以手术为核心的传统治疗模式。对于此类患者，手术已从主导性治疗手段转变为辅助性措施，治疗的首要目标是实现器官功能保全。 广州医科大学附属肿瘤医院张相良主任进一步明确，该方案的核心适用人群主要包括两类：一是晚期MSI-H/dMMR结肠癌患者；二是初始肿瘤较大、直接手术风险较高的MSI-H/dMMR患者，如升结肠癌侵犯十二指肠或低位直肠癌无法保肛的情况。患者无需住院，门诊即可完成注射，每3周治疗一次，为临床实践带来便利。 不过专家也强调，该双免疫方案不适用于占结直肠癌绝大多数的MSS/pMMR型患者，后者对免疫治疗单药不敏感，需要探索联合放化疗等其他策略。 重塑治疗格局与未来展望 目前，这一双免疫方案已在全国各地正式进入临床应用。信达生物已有18款创新药获批上市，另有4个新药进入III期或关键性临床研究。随着伊匹木单抗N01的获批，局部晚期MSI-H/dMMR结肠癌患者迎来了全新的治疗选择，有望在根治肿瘤的同时免除术后化疗负担，实现更高的生活质量。 业内专家认为，未来需要进一步建立规范化的免疫相关不良反应监测体系，并在真实世界中验证“观察等待”策略的长期安全性，同时开发更精细的多模态生物标志物，以精准筛选优势人群，推动个体化治疗向更深层次发展。

第一幕：蒸汽机与电气化——完全不在一条轨道上（1995–1999） 九十年代的中国肿瘤科病房，医生每天盯着白细胞计数和肝肾功能，患者能否顺利化疗取决于这些化验指标。那时候中国在药物创新上能讲出来的故事，基本都围绕"让化疗顺利进行"——比如石药的聚乙二醇化重组G‑CSF"津优力"，九十年代末立项、2002年获批，通过延长升白针的作用时间让患者少挨几针、少烧几天。 这是实实在在的改善，但本质上仍然是给一套旧系统打补丁，像给一辆蒸汽机车换了一副更耐磨的刹车片。 不仅药物本身落后，支撑创新的整套基础设施几乎还不存在。中国直到1999年才正式颁布第一版《药品临床试验管理规范》（GCP），之前的临床研究缺乏统一的质量管理标准。 专业的临床研究外包（CRO）行业尚未起步——药明康德要到2000年底才在上海外高桥一间700平米的实验室里成立，从最基础的化学合成服务做起。 至于风险资本，九十年代几乎没有机构愿意把钱投进一个"十年烧钱、八成失败"的新药研发项目里。换句话说：就算有人想做一款原创靶向药，他既找不到能做临床前外包的公司，也找不到愿意出钱的投资人，连临床试验该按什么规范做，国家都刚刚写完第一版文件。 而同一时期的美国，一整套成熟的创新生态已经运转了几十年。FDA有完善的审评体系，大型CRO如昆泰、科文斯早已建成全球临床网络，华尔街和波士顿的生物科技风投圈每年向新药研发注入数十亿美元。在这套机器的支撑下，基础研究可以快速转化成临床候选物。1992年，京都大学本庶佑实验室的石田靖雅克隆出PD‑1基因，论文发表在EMBO Journal上，当时谁也不知道它会改变肿瘤治疗的版图。 1996年，加州大学伯克利分校的James Allison在Science上证明阻断CTLA‑4可以让免疫系统重新攻击肿瘤，甚至在小鼠身上完全消除肿瘤。 1998年，Allison的实验室据此开发出针对人CTLA‑4的抗体——后来的伊匹木单抗。 同一年，抗HER2单抗曲妥珠单抗获FDA批准，HER2阳性乳腺癌第一次有了精确打击的武器。 1999年，在美国工作的华人科学家陈列平克隆出B7‑H1（后来被命名为PD‑L1），发现它对T细胞具有抑制作用。 激荡三十年的第一章，不同频的起点就在这里——中国缺的不是某一款药，而是让创新药从想法变成产品的整套基础设施：GCP刚颁布、CRO还没成立、风投尚未入场。而美国在同一时期，靠着成熟的资本、监管和研究体系，已经把曲妥珠单抗送进了病房，把CTLA‑4和PD‑1的种子埋进了实验室。第二幕：易瑞沙进门，CRO萌芽，但免疫拼图已在大洋彼岸成形（2000–2009） 新世纪的头十年，中国的创新生态开始一块一块地搭建。2000年底，药明康德在上海成立，是中国最早的本土CRO之一；此后泰格医药等相继创立，中国CRO行业从无到有地起步。 2003年，国家修订并正式颁布新版《药物临床试验质量管理规范》（GCP），对CRO做出明确定义，临床试验的规范化有了法规框架。 但这些基础设施还非常年轻——药明康德最初只做化学合成外包，临床CRO的能力要到2010年之后才逐步成熟；GCP平台经过多轮国家专项持续建设，但整体仍处于"学习如何在GCP原则下规范做临床"的阶段。 资本方面，2015年之前中国医药领域的风险投资总量非常有限，据统计2015年全年也仅约120亿元人民币，在2000年代这个数字更小，愿意投早期创新药的机构屈指可数。 就在这样一个"脚手架刚搭起来"的环境里，中国临床迎来了两款改变认知的进口药。2005年，吉非替尼以"易瑞沙"的名字在中国获批；2007年，厄洛替尼以"特罗凯"跟进，两者都用于既往化疗失败的晚期NSCLC。 很多医生第一次给EGFR敏感突变患者用药，看到的是咳嗽减轻、胸片阴影缩小、无进展生存从几个月拉长到一年左右。易瑞沙和特罗凯像两本活教材，给中国研发者提供了EGFR靶点的知识和临床试验的设计样板。于是"十一五"期间"重大新药创制"专项全面启动，大量围绕EGFR、HER2、VEGF的国产项目密集立项。 热情很高，但通道很窄——仿制、改良和创新一起涌入审评系统，审评队伍没有同步扩容，"堵车"的伏笔已经埋下。 而同一个十年里，美国在做两件完全不同量级的事。第一件是继续扩大靶向版图：2001年伊马替尼获批改写CML自然史，2005–2007年索拉非尼、舒尼替尼让肝癌、肾癌、GIST第一次有了写进指南的靶向药。 第二件事更深远——免疫治疗的理论拼图在这十年里一块一块地拼完。2000年，本庶佑和Clive Wood发现PD‑1与陈列平此前克隆的B7‑H1（PD‑L1）之间存在相互作用，免疫抑制通路的"锁"和"钥匙"终于对上了。 2002年，陈列平进一步证明PD‑L1在多种人体肿瘤组织中高表达、在正常组织中几乎检测不到，由此提出PD‑L1是肿瘤逃避免疫攻击的关键机制。 2005年，陈列平的团队又证明阻断B7‑H1或PD‑1可以促进抗肿瘤免疫应答，提出肿瘤表面的PD‑L1像一面"分子盾牌"，保护癌细胞免受T细胞攻击。 理论拼图刚完成，药物开发紧随而来：2006年，BMS开发的全人源抗PD‑1单抗MDX‑1106——后来的纳武利尤单抗——启动首次人体试验，成为全球第一个进入临床的PD‑1抑制剂，纳入39名晚期实体瘤患者。 2010年，Brahmer等人在Journal of Clinical Oncology上发表了这项I期试验的结果，报告了多种肿瘤中令人惊喜的客观缓解信号。 这些事情之所以能在美国发生，并非只是实验室领先，更因为那里有一整套成熟的生态在托底：NIH长年资助基础研究，成熟的生物科技风投愿意在I期阶段就押注数千万美元，大型CRO能在全球几十个中心同时推进试验，FDA给出清晰可预期的审评路径。这套系统让一个1992年在日本克隆出来的基因，到2006年就变成了注射进人体的抗体。对比之下，2006年的中国——药明康德刚满六岁还在做化学合成外包，GCP平台还在学习阶段，风投圈里几乎没人敢碰早期新药。就算有人在中国发现了PD‑1，也没有任何一条通道能把它从论文变成注射液，整个创新生态尚未发育成形。第三幕：凯美纳欢庆之年，美国检查点抑制剂叩开临床大门（2010–2014） 2011年6月7日，埃克替尼获CFDA批准，商品名"凯美纳"，8月正式上市。它的故事从2002年丁列明回国创业开始，经历2006年的Ⅰ期临床、2008年的ICOGEN试验，到2011年登上《柳叶刀》——在既往化疗后的EGFR阳性NSCLC患者中，埃克替尼在无进展生存上不劣于吉非替尼，安全性更好。中国肿瘤界真切地感到：我们不只是会引进，也可以自己从头写一个分子的故事。在那几天的新闻和行业论坛上，"中国首个拥有完全自主知识产权的小分子靶向抗肿瘤药物"这个头衔被反复提起，带着一种迟到但真实的骄傲。 然而很少有人注意到，就在凯美纳获批三个月之前，大洋彼岸已经悄然翻开了另一页。2011年3月25日，FDA批准CTLA-4抑制剂伊匹木单抗（ipilimumab，商品名Yervoy）用于晚期黑色素瘤——这是James Allison 1996年那篇Science论文的临床落地，从小鼠实验到人类获批走了十五年。在临床试验中，一部分被认为"活不过一年"的晚期黑色素瘤患者活过了三年、五年，生存曲线上出现了前所未见的"长尾巴"。免疫检查点治疗不再停留在论文和I期数据——它正式走进了病房。与此同时，PD-1这条线也在全速推进：纳武利尤单抗的I期结果已于2010年登上JCO，帕博利珠单抗的I期试验KEYNOTE-001在同月启动、4月入组第一批患者。也就是说，中国还在为第一个自主靶向药欢庆的时候，美国已经站在了免疫治疗的起跑线上。 中国此时的创新生态，虽然比十年前进步了许多，但仍然承接不了像PD‑1这种高风险、长周期、重资本的前沿开发。审评系统的压力在这几年彻底暴露：约100名审评员面对约2.2万件积压申请，数据质量参差不齐。 CRO行业虽然在快速增长——2011至2015年，中国CRO行业销售额从140亿元升至379亿元，年复合增长率22%——但主要承接的还是仿制药一致性评价和跨国药企转移的早期化学服务，本土创新药的临床CRO能力仍在积累中。资本方面，2015年全年医药VC/PE投资仅约120亿元。 一家中国公司要拿到足够的钱在全新靶点上从头做到III期，在那个时代几乎不可想象。 凯美纳之所以能成功，一定程度上是因为它选择了一个已被国际充分验证的靶点（EGFR）、一条相对清晰的临床路径（对比吉非替尼的非劣效设计），用最稳妥的方式在一个尚不成熟的生态里跑完全程。它是那个时代中国创新药的天花板——而这个天花板本身，恰恰勾勒出系统的边界：做一款"me‑too"已经倾尽全力，要做"first‑in‑class"，整个生态还没准备好。第四幕：制度重启、资本涌入、人才回流——生态系统的集体跃迁（2015–2019） 2015年之后，变化不是来自某一个方向，而是几乎同时从制度、资本、产业能力三个维度一起涌来。 制度端，44号文（2015）和42号文（2017）带来了审评系统的彻底重启：临床试验数据自查核查清理了质量不达标的申请，到2016年前后约2.2万件积压基本出清；"新药"定义改为"全球首创"，把仿制和简单改良从创新队列中剥离；中国药监部门加入ICH，审评标准与国际对齐。 对企业来说，最直接的感受是：新药的审评时间变得可预期了——高风险项目的"制度成本"大幅下降，做一款PD‑1不再需要额外赌上三五年的排队时间。 资本端的变化同样剧烈。2015年之前，中国医药领域VC/PE投资总量约120亿元； 此后几年迅速攀升，2021年达到峰值——投资事件886起，融资规模高达2272亿元。 过去十年（2015–2024），中国创新药领域在一、二级市场的累计融资规模突破1.23万亿元人民币。 钱的涌入，让百济神州、君实生物、信达生物这样的公司得以在PD‑1、BTK、CAR‑T等高风险赛道上一口气布局从早期到关键性试验的完整管线——这在五年前是不可能的事。 产业能力端，CRO行业在这五年里完成了从"承接外包"到"支撑本土创新"的跨越。药明康德2007年在纽交所上市后，2010年代通过自建基地和跨国收购完成临床前—临床—商业化的全产业链布局； 泰格医药等本土临床CRO迅速成长，能够在国内几十个中心同时推进随机对照的III期注册试验。GCP平台经过从"九五"到"十三五"多轮国家专项的持续投入，中国的抗肿瘤药物临床研究从"学习如何规范执行"进入"能够主导设计和运营全球试验"的阶段。 但制度、资本和产业能力只是舞台和道具，真正登台唱戏的是人。这一时期，一批在欧美跨国药企浸泡多年的华人科学家开始回流，他们带回来的不只是论文和专利，更是"怎么把一个靶点从概念做成药"的完整工业经验。 最典型的一个故事发生在广东中山。2012年3月，夏瑜和李百勇、王忠民、张鹏四位海归博士在中山火炬高技术产业开发区创立了康方生物。 夏瑜曾在德国拜耳、美国PDL BioPharma等跨国药企从事抗体药物研发和CMC管理，在工业界积累了十余年经验； 她的合伙人们同样来自辉瑞、拜耳、雅培等公司的研发一线。 他们带回来三样东西：深厚的海外研药经验、对抗体工程从分子设计到工艺放大的全链条知识、以及在跨国药企养成的项目管理纪律。 创业一开始就指向了最前沿的双特异性抗体。 夏瑜后来说，她回国创业的信念很简单："一定要在中国开发出全球领先的创新药。" 另一个故事发生在四川成都和美国西雅图之间。百利天恒的创始人朱义做了一个在当时看起来颇为大胆的决定：2014年，在公司仿制药业务还在提供主要现金流的阶段，他把绝大多数自由现金流投入创新药研发，并在美国西雅图成立了全资子公司SystImmune，搭建起中美双研发中心的格局。 SystImmune从成立之初就瞄准了一个当时极其小众的方向——双抗ADC（抗体药物偶联物）。那个年代，单抗ADC都还没有出圈，毒性问题仍是业界争论的焦点，双抗ADC更是几乎无人涉足。 但朱义的逻辑是：要做就做全球没有的东西，充分借助北美的创新生态搭建平台，再利用国内的效率优势和临床资源快速推进。 就这样，SystImmune在西雅图开始了EGFR×HER3双抗ADC BL‑B01D1的早期研发——这个分子后来有了一个正式的名字：iza‑bren。 康方和百利天恒代表了这一时期中国创新药人才流动的两种模式：一种是"把人带回来"——海归科学家带着跨国药企的工业经验回到中国创业，在本土完成从抗体发现到临床开发的全流程；另一种是"把研发伸出去"——中国企业主动在美国设立研发中心，直接嵌入全球最前沿的创新生态，在海外做分子设计和早期研究，再把成果拉回国内推进临床。这两种模式都依赖于同一个前提：中国的制度、资本和产业基础已经成熟到足以承接高风险的前沿创新——否则，回来的人没有舞台，伸出去的触角也没有根基。 制度、资本、产业能力、人才四条线在2015–2019年交汇，效果立竿见影。2018年，信迪利珠单抗（达伯舒）和特瑞普利单抗（拓益）两款国产PD‑1获批，适应证包括经典型霍奇金淋巴瘤、黑色素瘤和鼻咽癌。 美国2014年批出首批PD‑1抑制剂，中国2018年就有了自己的——间隔从以前动辄十年、二十年，压缩到了四年，而且不是一款，是一批。同年，HER2小分子吡咯替尼获批用于HER2阳性乳腺癌，补上了国产HER2靶向的关键一块。 2019年11月，百济神州的BTK抑制剂泽布替尼在美国FDA获批用于套细胞淋巴瘤。 泽布替尼的意义和凯美纳不同——凯美纳是"在中国证明国产原研可以做到"，泽布替尼是"在美国证明中国分子可以和全球同类正面竞争"。 美国在这五年做的事情，是把免疫和细胞治疗从"新故事"变成"日常配置"：PD‑1/PD‑L1适应证不断扩展到肺癌、肾癌、头颈癌等多瘤种一线；2017年起CD19 CAR‑T获批用于复发难治B细胞恶性肿瘤，开创"单次输注、长期随访"的新模式。 这一幕的关键词不是某一款药，而是"系统性跃迁"。中国不是靠某个天才科学家或某家公司的英雄主义追上来的，而是靠审评改革疏通了通道、资本涌入提供了燃料、CRO成熟搭建了执行力、GCP积累提升了临床质量、海归人才和全球化布局注入了工业经验和前沿视野——五根柱子同时立起来，才撑住了PD‑1、BTK这些高风险品种从立项到获批的全程，也让康方的双抗和百利天恒的双抗ADC得以在最前沿的赛道上起跑。回头想想凯美纳时代"做一款me‑too已经倾尽全力"的局面，短短几年间，整个行业的承载力发生了质的改变。第五幕：厚管线与出海——中国走进全球主线剧情（2020–2024） JCO Global Oncology最近的一篇文章把这一段镜头定格在2024年，用几组数字为这三十年的激荡标注最新刻度：2015–2024年全球获批约393个肿瘤药，其中158个获得中国NMPA批准，72个是本土品牌新药；截至2024年，中国在研肿瘤药有58个新化学实体和65个生物药处于Ⅲ期，228个新化学实体和256个生物药处于Ⅱ期，管线体量仅次于美国；免疫检查点抑制剂方面，中国已批准22个产品，其中16个国产，覆盖肺癌、鼻咽癌、食管癌、肝癌等十余种肿瘤。 "出海"不再是孤例，而是批量出现：替雷利珠单抗2023年9月获EMA批准用于NSCLC；特瑞普利单抗同年10月获FDA批准用于鼻咽癌，成为首个在美国获批的中国PD‑1；呋喹替尼11月获FDA批准用于多线治疗失败后的转移性结直肠癌；BCMA CAR‑T阿基仑赛注射液自2022年起在美国获批，2024年上半年全球销售额约3.43亿美元。 国内，EGFR靶向从一代到三代补齐，国家医保局通过SES打分和国家谈判把多款EGFR‑TKI和PD‑1纳入医保，让高成本药物真正走向普通患者。 而第四幕埋下的两条伏线——康方生物和百利天恒，在这一阶段结出了最惊艳的果实。康方生物的突破堪称“击败药王”。在2024年ASCO年会上，其自主研发的依沃西单抗（PD‑1/VEGF双抗）在III期单药头对头研究中，正面击败了全球销冠帕博利珠单抗（K药），成为全球首个达成此成就的药物。加上全球首款PD-1/CTLA-4双抗卡度尼利在胃癌上取得的优异生存数据并开启赴美注册临床，康方用十二年时间，将当年“在中国开发全球领先创新药”的誓言变成了硬核的生存数据。 百利天恒则在全球舞台的中心“定义了规则”。2023年底，跨国巨头BMS以最高84亿美元的天价，拿下了百利双抗ADC药物iza‑bren的海外权益，创下中国创新药单药出海的历史纪录。在此背书下，iza‑bren于2025年接连在鼻咽癌和食管鳞癌的两项III期研究中跨过终点线，成为全球首个跑通III期的双抗ADC。从西雅图实验室起步到天价交易落地，百利天恒向世界证明：中国企业已不仅是赛道上的“追赶者”，更成为了前沿领域的“领跑人”。 支撑这一切的，是上一阶段搭建起来的生态系统在全速运转。CRO行业已经能在中国和全球同步推进多中心注册试验；资本在十年间累计注入超过1.23万亿元； GCP平台从"赶潮"进入"弄潮"，中国研究者开始主导全球多中心试验的设计。 这不是某一条线的进步，而是审评、资本、CRO、临床研究、人才五条线同时在高水位运行，共同托起了72个本土新药和数百条在研管线——也托起了康方击败"药王"的底气和百利天恒定义"全球首创双抗ADC"的野心。 不可否认，美国在这一阶段依然在不断拔高创新的天花板：随着amivantamab等新一代抗体获批，他们在EGFR 20外显子插入突变等更艰难的细分人群中继续开疆拓土。但这一次，时代的画面已经彻底改变——不再是一个苦苦仰望另一个的背影，而是双方在同一张棋盘的不同阵地交叉落子。中美肿瘤药的坐标系，终于跨越了“追赶与领跑”的单行道，交汇成了“同局对弈”的竞技场。尾声：一条收窄的曲线——激荡三十年的真实刻度 回望这激荡三十年，最震撼人心的，莫过于一条被不断拉平、持续收窄的创新曲线。 起点，是九十年代病房里，我们死磕化疗指标、仰望大洋彼岸靶向药蓝图的巨大落差； 转折，是随后十余年间，制度重塑、资本奔涌与人才回流三股力量共振，让中国新药生态完成了从“差一个时代”到“差几年”的系统性跨越； 而今天，康方生物在国际舞台头对头击败全球“药王”，百利天恒斩获出海天价，处方单上密集涌现的国产首创药，已成为对抗疾病最坚实的底气。 这条加速收窄的产业升级曲线，最终化作了真实世界里患者被不断延长的生存曲线。 从曾经的手无寸铁，到如今在全球最严苛的棋盘上同局落子，这中间碾过的每一寸泥泞、跨越的每一座高山，正是对“激荡”二字最生动的注脚。