Ipilimumab

近日，美国宾州艾布拉姆森癌症中心/纪念斯隆-凯特琳癌症中心研究团队合作共同在期刊《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》上发表了研究论文，题为“Clinical and translational results from a phase 1 trial of gemcitabine/nab-paclitaxel with nivolumab/ipilimumab or hydroxychloroquine/ipilimumab in untreated metastatic pancreatic adenocarcinoma”，本研究中的A 组和 B 组在转移性胰腺导管腺癌（mPDAC）患者中均显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性。在 B 组中，羟氯喹相关的耐受性问题导致了早期停药和药物暴露量减少。这些发现凸显了当前化学免疫疗法的潜力和局限性。尽管这两组都不会扩大规模，但结果进一步证实了化学免疫疗法在 mPDAC 中的持续前景以及优化这些策略的重要性。 胰腺导管腺癌：免疫治疗“遇冷”，耐药机制与生存现状待解 01 胰腺导管腺癌（PDAC）是最致命的恶性肿瘤之一，5 年生存率低于 15%，转移性胰腺导管腺癌（mPDAC）患者的 5 年生存率更是低至约 3%。尽管全身化疗，包括吉西他滨联合白蛋白结合型紫杉醇或 FOLFIRINOX 方案，具有一定的疗效，但其反应通常短暂且伴有显著毒性，这凸显了开发新策略的必要性。与免疫治疗已改变治疗模式的其他实体瘤不同，mPDAC 对免疫检查点抑制（ICI）疗法大多具有耐药性。这种耐药性是由高度免疫抑制的肿瘤微环境（TME）所驱动，其特征为 T 细胞浸润少、肿瘤突变负荷低以及富含抑制性免疫细胞的致密间质屏障。尽管罕见的分子亚型，如微卫星不稳定性高或肿瘤突变负荷高的肿瘤，可能对程序性细胞死亡蛋白 1（PD-1）阻断疗法有反应，但这些病例并不常见。对于大多数患者而言，免疫治疗的反应仍然有限。 B 组：药效学效应 02 流式细胞术显示，在使用吉西他滨/白蛋白结合型紫杉醇和羟氯喹治疗后，循环免疫细胞群发生了动态变化，而在使用伊匹木单抗治疗后，这种变化尤为显著。在第 1 周期第 8 天，记忆和分化状态发生了改变。相反，增殖性 Ki67+ CD4+ FoxP3− 辅助 T 细胞和调节性 T 细胞（Treg）亚群增加，表明早期 T 细胞被激活。在伊匹木单抗给药后，表达 TIGIT 和 CD127 的效应记忆和效应记忆 RA+ CD8+ T 细胞进一步减少，而增殖性 CD8+ Ki67+ 和 PD-1−Ki67+ 细胞群以及 Ki67+ Tregs 仍保持较高水平。值得注意的是，伊匹木单抗治疗后，ICOS+ 和 CD38+ CD4+ 亚群增加。这些发现表明，在 B 组中，特别是 CTLA-4 阻断后，治疗促进了 T 细胞的激活和增殖，同时重塑了抑制性和分化相关标志物。 研究人员通过透射电子显微镜对自噬体（AV）进行定量，评估了羟氯喹对外周血单个核细胞（PBMCs）自噬抑制作用。正如预期的那样，在未接受羟氯喹治疗的 A 组中，各时间点的 AV 积累量无显著变化。在 B 组中，C1D22 时的 AV 水平与基线水平相当，但在 C2D22 时观察到 AV 积累量有增加的趋势。B 组中有一名患者（2B）未按医嘱服用羟氯喹（仅服用了预期剂量的约 20%），其 AV 积累量呈下降趋势。排除该患者后，C2D22 时 AV 积累量的增加具有统计学意义。未观察到 AV 积累量与临床反应之间的关联。这些发现证实了羟氯喹在 C2D22 时增加了 PBMCs 中的 AV 积累，这与其药效学作用相符，但表明可能需要持续的药物暴露或更有效、更特异的自噬抑制才能产生可测量的影响。 化疗、羟氯喹和伊匹木单抗的药效学效应 结论 03 总之，本研究结果突显了化学免疫疗法联合用药在转移性胰腺导管腺癌（mPDAC）中的潜力，这种疾病一直以来都以预后不良和治疗进展有限而著称。尽管由于临床信号之外的因素，目前这两种治疗方案都不会以现有的形式推进，但观察到的不同药效学效应为未来试验的设计、联合治疗策略以及治疗顺序提供了宝贵的见解。 参考资料： https://jitc.bmj.com/content/14/1/e012864-1 【关于投稿】 转化医学网（360zhyx.com）是转化医学核心门户，旨在推动基础研究、临床诊疗和产业的发展，核心内容涵盖组学、检验、免疫、肿瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究内容发表，欢迎联系我们进行免费报道（公众号菜单栏-在线客服联系），我们的理念：内容创造价值，转化铸就未来！ 转化医学网（360zhyx.com）发布的文章旨在介绍前沿医学研究进展，不能作为治疗方案使用；如需获得健康指导，请至正规医院就诊。 责任声明：本稿件如有错误之处，敬请联系转化医学网客服进行修改事宜！ 微信号：zhuanhuayixue

一、定义与背景      药物诱导性肺病（Drug-induced lung disease，DILD）是一类由多种药物引发的异质性肺部疾病，已知超500种药物可导致该病症，且数量逐年增加，常见于抗肿瘤药、免疫检查点抑制剂（ICIs）、抗心律失常药、抗生素和改善病情抗风湿药（DMARDs）等。其诊断具有挑战性，尤其是当患者存在放疗诱导的肺部疾病、COPD、炎症性肺病和间质性肺病（ILD）等基础肺部疾病时。二、流行病学 DILD的发病率难以准确估计，因人口统计学特征和地区医疗系统可用治疗方法而异： 1.非小细胞肺癌（NSCLC）患者：各级DILD总发病率为1.4% - 5.8%。 2.自身免疫性疾病患者：甲氨蝶呤治疗的类风湿关节炎（RA）患者中DILD患病率为0.3% - 11.0%，抗TNF药物治疗的患者中为0.5% - 3.0%。 3.严重肺炎：发生率为2% - 9%，在有基础肺部疾病且同时使用多种药物的患者中发生率更高，死亡率可达36%。 4.ILD患者：3% - 5%的ILD病例为药物诱导，年发病率为每百万人口4.1 - 12.4例，可能因诊断困难及新药和治疗组合的出现而被低估。三、发病机制     DILD的肺损伤机制多样且通常为多因素，取决于具体药物，主要机制包括： 1.肺泡毛细血管内皮细胞的细胞毒性作用。 2.免疫介导的肺损伤。 3.肺部药物沉积。 4.氧化应激。 5.免疫系统失调。     此外，个体因素如遗传和既往或当前暴露情况可能使个体易发生肺毒性，例如日本患者中HLA - DRB104:05和HLA - B15:01等位基因与肺毒性相关，欧洲人群中HLA - A*3101等位基因与药物诱导的超敏反应相关。四、危险因素 虽然DILD的发展通常不可预测，但一些个体因素与肺毒性风险增加相关：表1 药物性肺病的主要危险因素 危险因素类型 具体因素 药物相关因素 剂量依赖性毒性、同时使用具有肺毒性的药物 患者自身因素 年龄较大（＞40岁）、肾功能不全（GFR＜80 mL/min）、遗传易感性（家族性肺纤维化、日本血统）、既往放疗史、基础ILD、暴露于高FiO₂、男性、吸烟、身体状态差、晚期肺癌五、临床、功能和放射学表现（一）症状 症状无特异性，可在接触致病药物后数天至数年内出现： 1.急性肺炎：通常导致呼吸急促、咳嗽、发热和外周血嗜酸性粒细胞增多，部分患者可进展为急性呼吸衰竭。 2.亚急性或慢性疾病：长期暴露者常见肺纤维化体征，主要症状为呼吸困难加重和运动能力下降。体格检查可闻及细湿啰音或“Velcro啰音”，杵状指少见。晚期纤维化疾病可出现肺动脉高压（PH）和右心室功能障碍体征。（二）肺功能检查 大多数DILD患者表现为限制性通气功能障碍，也可出现阻塞性通气功能障碍。（三）放射学表现 放射学表现可反映DILD的炎症性质，常见表现形式包括：表2. 主要肺毒性表现形式及相关潜在药物 肺毒性表现形式 相关药物 急性或亚急性间质性肺病 肿瘤坏死因子-α拮抗剂、免疫检查点抑制剂、共轭抗体、化疗药物、酪氨酸激酶抑制剂、胺碘酮、呋喃妥因、雷帕霉素靶蛋白抑制剂、利妥昔单抗、阿巴西普、甲氨蝶呤、来氟米特、硫唑嘌呤 机化性肺炎 胺碘酮、抗肿瘤药（包括免疫检查点抑制剂）、肿瘤坏死因子-α拮抗剂、利妥昔单抗、柳氮磺胺吡啶、雷帕霉素靶蛋白抑制剂、米诺环素、抗惊厥药、放疗 肺纤维化 化疗药物（博来霉素、环磷酰胺、卡莫司汀、白消安、吉西他滨）、胺碘酮、呋喃妥因、甲氨蝶呤 嗜酸性粒细胞性肺炎 抗生素（米诺环素、呋喃妥因）、抗惊厥药、胺碘酮、抗抑郁药、阿司匹林、氯喹、美沙拉嗪、色氨酸、度普利尤单抗、伊马替尼 结节病样反应 卡介苗疗法、肿瘤坏死因子-α拮抗剂、干扰素、乳房植入物、高效抗逆转录病毒治疗、吡非尼酮、乌司奴单抗、免疫检查点抑制剂、维莫非尼 非心源性肺水肿 呋喃妥因、甲氧苄啶-磺胺甲恶唑、全反式维甲酸、阿司匹林、化疗药物、可卡因、海洛因、氢氯噻嗪、静脉用依前列醇、阿片类药物 胸膜肺实质弹力纤维增生症 环磷酰胺、烷化剂（包括卡莫司汀）、达托霉素、他汀类药物 过敏性肺炎 甲氨蝶呤、异氰酸酯、大麻、伊立替康 气道疾病 免疫检查点抑制剂（度伐利尤单抗、帕博利珠单抗）、利妥昔单抗、可卡因、电子烟、氯气、青霉胺 肺泡蛋白沉着症 化疗药物、环孢素、雷帕霉素靶蛋白抑制剂、伊马替尼、来氟米特 缩写：ICIs=免疫检查点抑制剂；TKIs=酪氨酸激酶抑制剂；mTOR=雷帕霉素靶蛋白；BCG=卡介苗；HAART=高效抗逆转录病毒治疗；TMP-SMX=甲氧苄啶-磺胺甲恶唑；i.v.=静脉内 图 1：A 为 62 岁类风湿关节炎女性患者接受第 2 剂阿达木单抗后，胸部轴位CT示双肺磨玻璃影，以上叶为主；B、C 为类风湿关节炎患者使用依那西普后出现结节病样反应，胸部 CT 示双肺弥漫性微小结节，以淋巴管周围分布为主；D 为系统性红斑狼疮患者使用利妥昔单抗后，胸部 CT 轴位重建图像示双肺下叶磨玻璃影，并见机化性肺炎样改变。 图 2：A 为使用多西他赛治疗的肺鳞状非小细胞癌女性患者，胸部轴位CT示双肺磨玻璃影及机化性肺炎改变，以上叶为主；B 为使用帕博利珠单抗治疗的老年肺癌患者，胸部 CT 示磨玻璃影与肺气肿区域相互重叠，以右肺下叶为著；C 为 62 岁使用纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗的黑色素瘤女性患者，胸部 CT 示双肺下叶见斑片实变影，符合机化性肺炎表现；D 为使用德曲妥珠单抗治疗的乳腺癌患者，胸部轴位 CT 示双肺中、上叶见磨玻璃影及实变影，提示机化性肺炎可能。  图 3   A、B 为肾移植术后使用依维莫司的患者胸部 CT，示双肺磨玻璃影伴小叶间隔增厚，符合肺泡蛋白沉积症表现；C 为 65 岁类风湿关节炎女性患者使用甲氨蝶呤后胸部 CT，示双肺磨玻璃影以双下叶为主，伴牵拉性细支气管扩张；D 为使用呋喃妥因的男性患者胸部轴位 CT，示双肺见网状浸润影及斑片实变影，病变以双上叶为主。 图 4 A、B 分别为 77 岁使用胺碘酮的心力衰竭女性患者胸部轴位、冠状位 CT，示双肺上叶肺实质密度增高（箭头所示）；C 为使用环磷酰胺治疗后发生胸膜肺实质弹力纤维增生症的淋巴瘤男性患者胸部 CT，示双肺胸膜增厚，以双上叶为著；D 为使用博来霉素治疗淋巴瘤的男性患者胸部 CT，示双肺弥漫性磨玻璃影。六、各类药物诱导的肺部疾病（一）生物制剂 1.英夫利昔单抗：用于治疗炎症性肠病、银屑病、银屑病关节炎、强直性脊柱炎、RA和严重结节病，抗TNF诱导的ILD发病率为0.5% - 3.0%，肺部放射学特征包括无菌性肉芽肿性肺结节、间质性肺浸润、嗜酸性粒细胞性肺炎和急性呼吸窘迫综合征（ARDS）。 2.阿达木单抗：诱导的ILD罕见，预后不良的预测因素包括年龄＞65岁、症状起病晚、同时使用其他免疫抑制剂（尤其是甲氨蝶呤）和既往ILD诊断。症状平均起病时间为26周，可进展为急性呼吸衰竭。HRCT显示83%的患者有磨玻璃影（GGO），22%有蜂窝征，38%有网状结节影，有时为弥漫性。 3.依那西普：首个获批用于RA治疗的特异性抗细胞因子疗法，也可用于治疗银屑病关节炎和强直性脊柱炎。RA患者中，接受依那西普治疗者更易发生类肉瘤样疾病，CT表现与典型结节病相似，包括淋巴管周围微结节和淋巴结病。此外，11.0% - 36.3%的患者出现抗核抗体（ANA）阳性，5.0% - 15.0%出现抗双链DNA抗体阳性。 4.利妥昔单抗：用于治疗恶性淋巴瘤和多种自身免疫性疾病（包括RA），急性肺损伤伴双侧阴影可在治疗期间任何时间发生，多见于肿瘤/血液系统疾病患者，可能致命。其诱导的肺损伤机制尚不清楚，可能与肿瘤细胞溶解和细胞因子释放有关。大多数利妥昔单抗诱导的ILD病例在首次输注后平均3个月发生，但也可在首次注射后24小时内发生，还可出现机化性肺炎和肺泡出血。 5.阿巴西普：用于RA相关ILD的治疗，对有既往肺部感染史的患者也可使用。与其他治疗药物相比，阿巴西普相关的肺毒性病例较少，但可快速进展为呼吸衰竭。 6.托珠单抗：用于治疗RA、全身型或多关节型幼年特发性关节炎或巨细胞动脉炎，可减缓系统性硬化症相关ILD患者的用力肺活量（FVC）下降。肺毒性不常见，主要并发症为肺炎和机会性感染，但也有肺炎、机化性肺炎和类肉瘤样反应的报道。（二）抗肿瘤治疗 1.铂类类似物：常用于治疗结直肠癌、肺癌和泌尿生殖系统癌症，奥沙利铂诱导的间质性肺炎已有报道，吸烟、肺转移和基础肺部疾病与铂类诱导的肺毒性风险增加相关。肺病变通常在5或6个周期治疗后出现，常表现为间质性肺炎和GGO，卡铂和顺铂也可导致ARDS和嗜酸性粒细胞性肺炎。 2.紫杉烷类：包括紫杉醇和多西紫杉醇，与铂类联合广泛用于肺癌治疗。接受多西紫杉醇治疗的NSCLC患者肺毒性总发病率高达4.6%，症状中位起病时间为末次给药后18天。基础肺纤维化患者接受紫杉烷类治疗时，3级或以上肺炎的发生率为27%。 3.抗叶酸药：培美曲塞用于治疗恶性胸膜间皮瘤和NSCLC，日本队列中培美曲塞毒性发生率约为3.6% - 4.0%，主要模式为GGO和急性间质性肺炎。甲氨蝶呤可诱导风湿性患者类固醇反应性ILD，培美曲塞毒性也有类似报道。 4.EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）：肺炎是EGFR - TKIs的类效应毒性，包括吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、西妥昔单抗和奥希替尼。接受EGFR - TKI治疗的患者各级DILD总发病率为0% - 5.3%，再次暴露后复发风险低。危险因素包括大量吸烟史、年龄较大、基础ILD、身体状态差、近期NSCLC诊断和肺部受累＞50%。HRCT模式与细胞毒药物相似，最常见表现为弥漫性GGO、机化性肺炎或纤维化模式。 5.间变性淋巴瘤激酶（ALK） - TKIs：使用克唑替尼和阿来替尼的晚期NSCLC患者肺毒性发生率分别约为1.8%和2.6%，日本患者中发生率可能更高（高达5.77%），尤其是吸烟者和老年人，症状在治疗开始后约4 - 8周出现，最常见模式为机化性肺炎和DAD。 6.抗肿瘤抗生素：博来霉素常用于治疗淋巴瘤和生殖细胞肿瘤，是肺毒性潜力最大的药物之一，毒性主要为纤维化，似乎由巨噬细胞和淋巴细胞分泌TNF介导的免疫反应、超敏反应、活性氧自由基产生和细胞毒性共同作用导致。主要危险因素包括年龄＞40岁、慢性肾病、累积剂量＞300,000 IU和就诊时为IV期疾病。博来霉素相关的肺部综合征包括机化性肺炎、嗜酸性粒细胞性肺炎，最常见的是与DAD相关的弥漫性GGO模式。多柔比星用于治疗乳腺癌等实体瘤以及白血病和淋巴瘤，其使用受心脏毒性限制，罕见肺炎进展为纤维化性ILD的报道。 7.其他抗肿瘤药物： (1)卡培他滨：用于治疗胃癌、结直肠癌和乳腺癌，相关不良肺部事件少见，最常见的是类肉瘤样反应、纵隔/肺门淋巴结病和气道受累。 (2)伊立替康：用于治疗结直肠癌、胃癌、肺癌和乳腺癌，DILD发生率约为1%，最常见模式为DAD、机化性肺炎和超敏性肺炎。 (3)氟达拉滨：用于治疗低级别淋巴增殖性恶性肿瘤，肺毒性发生率约为8.6%，最常见异常为急性间质性肺炎、机化性肺炎、嗜酸性粒细胞性肺炎和肺结节。 (4)苯丁酸氮芥：用于治疗惰性淋巴增殖性疾病，肺毒性为剂量非依赖性不良反应，可表现为急性间质性肺炎、机化性肺炎、细支气管疾病，长期暴露后可出现肺纤维化体征。 (5)蛋白酶体抑制剂：硼替佐米用于治疗多发性骨髓瘤（MM）和淋巴瘤，严重肺部并发症发生率约为4.5%，死亡率为0.5%，主要发生在日本人群，最常见表现为急性肺炎、机化性肺炎和ARDS。 (6)免疫调节剂：沙利度胺和来那度胺用于治疗MM，来那度胺是比沙利度胺毒性更低、效力更强的免疫调节剂，通常与地塞米松联合用于难治性病例。肺损伤机制尚不清楚，最常见病变为急性肺炎、机化性肺炎和嗜酸性粒细胞性肺炎。 (7)烷化剂：白消安用于异基因造血干细胞移植前的预处理方案，肺毒性发生率高达8%，危险因素包括累积剂量＞500 mg、同时使用其他具有肺毒性的药物和肺部照射，最常见肺毒性模式为DAD和机化性肺炎，也可出现肺泡蛋白沉着症。卡莫司汀用于治疗恶性脑肿瘤、霍奇金/非霍奇金淋巴瘤和MM，肺毒性可表现为DAD、ARDS、具有急性症状的放射回忆性肺炎和胸膜肺实质弹力纤维增生症（PPFE）。 (8)嘧啶类似物：吉西他滨用于治疗乳腺癌、结肠癌、卵巢癌、胰腺癌和NSCLC，相关肺毒性发生率为2.7% - 24.0%，严重病例少见，最常见模式为NSIP、超敏性肺炎样病变、肺泡出血和放射回忆性肺炎，吉西他滨与卡铂联合使用也会导致弥散功能显著下降，但其肺毒性机制尚不清楚。（三）免疫治疗      免疫检查点抑制剂（ICIs）彻底改变了癌症治疗，但也可诱导免疫反应过度激活，导致全身组织损伤，常见免疫相关不良事件包括皮疹、结肠炎、肝炎、心肌炎、内分泌疾病和肺炎，肺炎发生率为3% - 6%，其中1% - 2%为3 - 4级不良事件。 1.PD - 1抑制剂： (1)帕博利珠单抗：用于多种癌症治疗，相关肺毒性的主要危险因素包括年龄＞70岁、既往胸部放疗、既往肺部疾病（COPD、哮喘或ILD）、联合治疗（化疗药物或ICI后使用奥希替尼）、吸烟状态和NSCLC组织学类型（鳞状NSCLC），最常见模式为弥漫性GGO和机化性肺炎，其次为纤维化性NSIP和小叶中心磨玻璃结节模式。 (2)纳武利尤单抗：用于治疗恶性黑色素瘤、NSCLC、肾细胞癌、霍奇金淋巴瘤和头颈部癌症，肺毒性起病时间从用药后数天至1年以上不等，中位起病时间为3个月。纳武利尤单抗引起的肺炎患病率较低（2.9%），但与另一种ICI联合使用时患病率显著增加（至11.8%），高达10%的晚期NSCLC患者有基础ILD，纳武利尤单抗在该人群中似乎是安全的。 2.PD - L1抑制剂： (1)阿替利珠单抗：用于NSCLC、黑色素瘤和尿路上皮膀胱癌等肿瘤治疗，诱导的间质性肺炎发生率＜1%，3 - 4级病例占1.1% - 2.6%，是ICI中肺炎发生率最低的药物之一，最常见CT改变为NSIP模式和类肉瘤样反应/淋巴结病。 (2)度伐利尤单抗：用于尿路上皮癌、肝细胞癌、头颈部鳞状细胞癌、食管癌和肺癌治疗，相关DILD总发生率＜5%，但与奥希替尼联合使用时发生率可达38%，表现为亚临床肺浸润伴弥漫性GGO、支气管痉挛和支气管扩张。 3.CTLA - 4抑制剂：伊匹木单抗用于治疗黑色素瘤，通常与纳武利尤单抗联合使用，联合抗PD1/PDL1和抗CTLA - 4治疗时DILD发生率较高（10%），可出现气道疾病，COPD急性加重罕见，5% - 7%的患者出现胸腔内淋巴结病和类肉瘤样模式。 4.抗体药物偶联物：曲妥珠单抗 - 德鲁替康（T - DXd）用于晚期乳腺癌、胃癌和肺癌治疗，相关毒性最显著的结果是ILD，发生率因肿瘤部位而异，肺癌患者中高达25%发生肺炎。若患者出现症状性ILD/肺炎（≥2级），必须永久停用T - DXd，并及时开始皮质类固醇治疗。（四）其他药物       抗心律失常药、抗菌药和免疫抑制剂： 1.mTOR抑制剂：西罗莫司和依维莫司用于器官移植后和淋巴管肌瘤病的治疗，肺炎发生率估计为5% - 15%，主要表现为淋巴细胞性间质性肺炎、机化性肺炎或肺泡出血。在淋巴管肌瘤病患者中，西罗莫司治疗被证明是安全的，虽然也有肺炎报道，但似乎可逆且不影响长期耐受性。 2.甲氨蝶呤：用于RA、其他风湿性疾病、银屑病和一些恶性肿瘤的治疗，是RA患者药物诱导肺毒性的典型代表，通常在治疗早期发生。虽然甲氨蝶呤可诱导亚急性肺炎（一种潜在致命疾病），但似乎与慢性纤维化性ILD风险增加无关，甚至可能有保护作用。最常见CT和组织学表现与超敏性肺炎相似，也可出现机化性肺炎和DAD模式，发生率估计＜1%。 3.来氟米特：用于RA治疗，可导致ILD加重、类风湿结节形成加速和弥漫性肺泡出血，大多数患者在开始来氟米特治疗后3个月内出现DILD，急性症状持续1周或更短。双侧GGO和DAD是最常见的放射学和组织病理学表现，基础ILD患者尤其易发生这种并发症，应谨慎使用。 4.胺碘酮：用于室上性和室性心律失常治疗，DILD发生率为1.2% - 8.8%，死亡率为3% - 37%，高累积剂量是重要危险因素，高剂量（＞400 mg/天）与长期使用联合比单独剂量或持续时间更易导致DILD。HRCT表现包括弥漫性GGO、小叶间隔增厚、机化性肺炎、ARDS、嗜酸性粒细胞性肺炎和弥漫性肺泡出血，亚急性进展病例中可见肺结节和肿块。接受胺碘酮治疗的患者胸部CT上肺不张区域常可见高衰减肺实质，可能代表碘在组织中的沉积。 5.呋喃妥因：用于尿路感染的治疗和预防，DILD占呋喃妥因相关不良事件的16% - 48%，几乎仅发生于女性，主要为中年或老年女性。急性表现更常见，发生在治疗后最初几周内，可诱导自身免疫，出现ANA或抗中性粒细胞胞浆抗体阳性。放射学上，急性肺毒性表现为弥漫性GGO和实变，伴或不伴网状改变，慢性疾病患者可见牵引性支气管扩张。组织病理学表现多样，急性疾病以轻度（常为嗜酸性粒细胞性）间质性炎症为特征，慢性反应以弥漫性间质性肺炎伴NSIP模式为主。 6.环磷酰胺：用于自身免疫性疾病和血液系统恶性肿瘤的化疗，烷化剂治疗的潜在晚期并发症是胸膜肺实质弹力纤维增生症（PPFE），其特征为胸膜和胸膜下肺实质纤维化，主要累及上叶，起病时间差异大，从治疗后6个月至16年不等，也可出现早期肺炎和晚期纤维化性肺炎。 7.BCG治疗：膀胱内或盆腔内注射BCG对尿路上皮癌有效，肺炎是这种免疫治疗的罕见并发症，发生率＜0.7%，表现为粟粒样微结节、双侧肺部阴影和网状结节模式，发病机制被认为是超敏反应而非播散性BCG感染，部分病例中可发现肺上皮样非干酪性肉芽肿。 8.柳氮磺吡啶：用于溃疡性结肠炎和RA治疗，相关DILD的CT表现包括GGO和伴空气支气管征的实变（与机化性肺炎一致），以及上肺野的间质性阴影伴胸膜增厚，部分病例可出现超敏性肺炎。七、放射回忆性肺炎       放射回忆是先前治疗的放射野内由化疗（紫杉烷类、蒽环类、烷化剂或嘧啶类似物）或其他药物（他莫昔芬、辛伐他汀、左氧氟沙星或异烟肼）引发的炎症反应，可发生在多个系统。其病理生理机制尚不清楚，一种假设是放疗使免疫细胞和局部血管致敏，导致暴露于某些药物后先前照射区域的毒性大于未照射区域。典型放射学表现包括GGO、弥漫性阴影和斑片状实变，与放疗野的形状和大小一致，通常无需肺活检即可确诊。八、诊断      DILD症状无特异性，临床医生应对接受可能导致肺毒性的药物治疗的患者出现的迟发性呼吸道症状保持警惕，可通过www.pneumotox.com网站查询药物潜在毒性。诊断基于排除其他原因，包括感染、心力衰竭、癌性淋巴管炎、结缔组织病（如RA或系统性硬化症）和炎症性肠病。支气管镜检查有助于鉴别诊断（如感染或恶性肿瘤），支气管肺泡灌洗（BAL）可显示淋巴细胞增多、嗜酸性粒细胞增多或肺泡出血，通常可避免肺活检。停用致病药物后症状改善支持DILD诊断，再次暴露后复发也有助于诊断。胸部CT对检测ILD特征具有高敏感性，是首选影像学检查方法，但DILD无特定模式，多种间质性受累形式在其他ILD中也常见。表3. 肺炎严重程度分级 分级 描述 1级（轻度） 无症状，仅存在影像学表现 2级（中度） 有症状，但不影响日常生活活动 3级（重度） 症状严重，累及肺部超过50%，需要住院治疗 4级（危及生命） 呼吸功能危及生命，需要呼吸机支持 5级（致命） 因药物诱导的肺毒性导致死亡九、治疗 停用致病药物是主要治疗方法，目前关于DILD治疗的研究较少，当前指南基于观察性报告和临床经验，尚未经过前瞻性临床试验标准化或验证。药物治疗主要基于全身类固醇，剂量根据严重程度和CT模式而定： 图 5 药物性肺疾病的患者管理 肺炎分级 治疗方法 1级 （无症状，仅影像学改变） 密切随访或使用低剂量类固醇（0.5 - 1.0 mg·kg⁻¹），可维持用药 2级 （有症状，CT有改变） 使用类固醇1 - 2 mg·kg⁻¹/天，可考虑再次用药 3级及以上 （严重症状，限制日常生活自理活动，需吸氧） 使用更高剂量类固醇（2 - 4 mg·kg⁻¹），停药，严重病例可考虑类固醇脉冲治疗，类固醇减量应缓慢，至少持续6周      对于严重和难治性病例，或需要长期使用类固醇的情况，可考虑使用英夫利昔单抗、霉酚酸酯和环磷酰胺等免疫抑制药物，但目前使用这些药物治疗DILD的证据尚不充分。十、最终结论       药物诱导的肺毒性是常见且重要的不良事件，随着可导致DILD的新药（尤其是在自身免疫性疾病和癌症治疗中）不断增加，其发病率呈上升趋势。DILD在CT上有多种表现，预后差异大，诊断需要排除其他原因，在有基础ILD且同时使用多种药物的患者中诊断具有挑战性，但通常无需肺活检即可确诊。停用致病药物是治疗的关键，急性病例常需使用皮质类固醇，再次使用同一药物的决策应个体化，最好在多学科讨论的基础上进行。 《癌症治疗相关肺损伤专家共识2025》