Ipilimumab

编者按：2026年美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统肿瘤研讨会（ASCO GU）作为全球泌尿生殖系统肿瘤领域最高规格的学术盛会，公布了多项改写临床实践的重磅成果，其中尿路上皮癌领域的突破尤为瞩目。我们有幸在大会现场专访了荷兰癌症研究所Michiel van der Heijden教授，围绕本届大会UC领域的核心进展、膀胱保留策略探索、治疗安全性管理与未来诊疗发展方向，展开了深度解读。 01 在尿路上皮癌领域，哪些突破性进展让您印象最为深刻？又有哪些新兴探索方向，您认为将在未来几年彻底重塑该领域的临床诊疗格局？ Michiel van der Heijden 教授 荷兰癌症研究所 本届ASCO-GU大会上尿路上皮癌领域最核心的进展，是过去数年领域发展趋势的集中爆发—抗体偶联药物（ADC）联合免疫检查点抑制剂治疗的全面拓展，其中以基于MMAE的ADC为核心的联合方案最为亮眼。 早在数年前，我们团队及同行开展的EV-302研究就已证实，维恩妥尤单抗（EV）联合帕博利珠单抗的方案，在转移性尿路上皮癌（mUC）一线治疗中，疗效显著优于传统含铂化疗，由此奠定了该方案在晚期患者中的标准治疗地位。而本届大会首日上午重磅公布的EV-304研究，探索了EV联合帕博利珠单抗（EVP方案）在肌层浸润性膀胱癌（MIBC）新辅助治疗中的应用价值。结果证实EVP方案在新辅助治疗阶段同样能为患者带来显著生存获益，相较于直接行根治性膀胱切除术，或是传统顺铂为基础的新辅助化疗，能显著改善患者肿瘤学预后。 需要明确的是，上述研究为围手术期设计，覆盖了新辅助+辅助治疗全流程。目前领域内仍待解答的核心问题之一是：是否所有患者都需要接受全程的辅助治疗？ 这也将是我们未来重点探索的方向。 而对于临床医生和患者而言，更令人振奋的探索，是膀胱保留策略的突破性进展。长期以来，能否保留膀胱、避免根治性膀胱切除术，是MIBC患者最核心的诉求之一。而以EVP方案为代表的新型治疗方案，实现了极高的病理完全缓解（pCR）率：在意向治疗（ITT）人群中，pCR率超过55%，在最终接受手术的患者中，pCR率甚至更高，这为膀胱保留策略的探索奠定了坚实基础。 目前，膀胱保留策略主要有两大探索方向：其一，是精准筛选对全身治疗应答优异、达到临床完全缓解（cCR）的患者，尝试豁免后续的巩固治疗，从而实现膀胱保留。但目前该模式仍存在一定挑战，仍有相当比例的患者会出现膀胱局部复发，尽管部分复发患者可通过挽救性治疗获得良好结局，但局部复发风险仍不可忽视。 在精准筛选患者的维度，我们也有了新的发现：单纯循环肿瘤DNA（ctDNA）检测，无法完全准确预测患者的病理完全缓解和长期良好预后。本届大会上，我也公布了大型围手术期Ⅲ期研究NIAGARA试验的尿液肿瘤DNA（utDNA）分析数据。研究发现，ctDNA检测更擅长提示肿瘤的局部浸润或全身远处转移风险，而utDNA检测则能更精准地识别膀胱内的局部残留病灶。将这两种检测手段联合应用，尽管仍未达到完美，但能显著提升pCR的预测效能，更精准地筛选出可豁免巩固治疗、实现安全膀胱保留的患者人群。 此外，本届大会上我们还公布了在荷兰开展的多中心学术研究INDIBLADE试验的成果。INDIBLADE 是一项由研究者发起的单臂、多中心、II 期临床试验（NCT05200988），探索伊匹木单抗 + 纳武利尤单抗双免疫诱导治疗后，续贯放化疗作为肌层浸润性膀胱癌（MIBC）保膀胱治疗的方案，核心结果显示 2 年保膀胱无事件生存率达 78%，安全性可控，且ctDNA 清除可作为疗效分层的潜在生物标志物。该方案实现了极高的膀胱完整无事件生存期，患者在成功保留膀胱的同时，获得了优异的长期肿瘤学预后。这为膀胱保留策略提供了全新思路：通过对更广泛的患者人群采用诱导+巩固治疗的模式，让更多患者实现安全的膀胱保留。 上下滑动查看英文对话 Oncology Frontier: Thank you so much, Dr. Van der Heijden, for accepting our interview. Throughout your participation in this ASCO-GU congress, which breakthrough advances in the field of urothelial carcinoma have impressed you the most? And what emerging exploratory directions do you believe will completely reshape the clinical diagnosis and treatment landscape of this field in the next few years? Dr. Van der Heijden: The core advances in urothelial carcinoma at this ASCO-GU congress represent the concentrated explosion of development trends in the field over the past few years: the comprehensive expansion of antibody-drug conjugate (ADC) combined with immune checkpoint inhibitor therapy, with regimens centered on monomethyl auristatin E (MMAE)-based ADCs as the most prominent highlight. Years ago, the EV-302 study conducted by our team and peers already confirmed that enfortumab vedotin (EV, a Nectin-4-targeted ADC) plus pembrolizumab (an anti-PD-1 monoclonal antibody) significantly outperformed traditional platinum-based chemotherapy in the first-line treatment of metastatic urothelial carcinoma (mUC), thus establishing its status as the standard of care for patients with advanced disease. The EV-304 study, presented as a landmark release on the first morning of this congress, explored the value of EV plus pembrolizumab (EVP regimen) in the neoadjuvant setting for muscle-invasive bladder cancer (MIBC). The results confirmed that the EVP regimen also delivers significant survival benefits to patients in the neoadjuvant setting, with markedly improved oncological outcomes compared with upfront radical cystectomy or traditional cisplatin-based neoadjuvant chemotherapy. It is important to clarify that the above study adopted a perioperative design, covering the full workflow of neoadjuvant plus adjuvant therapy. One of the core unanswered questions in the field at present is: do all patients need to receive the full course of adjuvant therapy? This will also be a key direction of our exploration in the future. For clinicians and patients, the even more exciting exploration is the breakthrough progress in bladder preservation strategies. For a long time, the ability to preserve the bladder and avoid radical cystectomy has been one of the core demands of patients with MIBC. Novel regimens represented by the EVP regimen have achieved an extremely high pathological complete response (pCR) rate: the pCR rate exceeded 55% in the intention-to-treat (ITT) population, and was even higher in patients who ultimately underwent surgery, laying a solid foundation for the exploration of bladder preservation strategies. At present, there are two main exploratory directions for bladder preservation strategies. First, to accurately screen patients with excellent response to systemic therapy who achieve clinical complete response (cCR), and attempt to exempt subsequent consolidation therapy to achieve bladder preservation. However, this model still has certain challenges at present: a considerable proportion of patients will develop local bladder recurrence. Although some patients with recurrence can achieve favorable outcomes through salvage therapy, the risk of local recurrence cannot be ignored. In terms of accurate patient screening, we have also made new discoveries: circulating tumor DNA (ctDNA) testing alone cannot fully and accurately predict patients' pathological complete response and favorable long-term prognosis. At this congress, I also presented the urinary tumor DNA (utDNA) analysis data from the large-scale phase III perioperative NIAGARA trial. The study found that ctDNA testing is better at indicating the risk of local tumor invasion or systemic distant metastasis, while utDNA testing can more accurately identify local residual lesions in the bladder. The combined application of these two testing methods, although not yet perfect, can significantly improve the predictive performance for pCR, and more accurately screen the patient population who can be exempted from consolidation therapy and achieve safe bladder preservation. In addition, at this congress, we also presented the results of the INDIBLADE trial, a multicenter academic study conducted in the Netherlands. INDIBLADE is an investigator-initiated, single-arm, multicenter, phase II clinical trial (NCT05200988) that explored ipilimumab plus nivolumab dual immune induction therapy followed by sequential chemoradiotherapy as a bladder-sparing regimen for MIBC. The core results showed a 2-year bladder preservation event-free survival rate of 78% with controllable safety, and ctDNA clearance can be used as a potential biomarker for efficacy stratification. This regimen achieved an extremely high Bladder Intact Event-Free Survival (BIFS), with patients obtaining excellent long-term oncological outcomes while successfully preserving the bladder. This provides a new idea for bladder preservation strategies: through the induction plus consolidation therapy model for a broader patient population, more patients can achieve safe bladder preservation. 02 刚刚您提到了多款新型治疗方案的临床应用，那么从安全性管理和临床实践落地的角度，结合您的研究和大会公布的数据，您有哪些经验和观点可以分享？ Michiel van der Heijden 教授 荷兰癌症研究所 本届大会公布的EVP方案围手术期研究数据显示，该方案在顺铂可耐受的MIBC患者中，整体耐受性良好。研究中约25%的患者未能完成全程治疗，主要原因是无法耐受长期恩诺单抗治疗而停药，不过目前尚无数据证实未完成全程治疗会影响患者的最终治疗获益，整体不良反应临床可控。 需要重点关注的是，ADC联合免疫方案的不良反应谱与传统化疗存在显著差异。过去几年，随着这类药物在晚期UC患者中的广泛应用，我们已经积累了丰富的不良反应管理经验，但在围手术期治疗场景中，仍需保持高度警惕——尤其是全程围手术期治疗周期长达半年，需要接受6个月的EV联合帕博利珠单抗治疗，正如在晚期患者中观察到的，周围神经病变是恩诺单抗最常见的特征性不良反应之一，这类不良反应会直接影响患者的生活质量，也是临床管理的核心重点。这也是我们迫切需要探索治疗降级策略、优化辅助治疗方案的核心原因之一。尽管目前EVP方案是围手术期治疗的前沿标准方案，但未来仍有充足的空间开展治疗降级的相关研究，在保障抗肿瘤疗效的前提下，降低治疗毒性，提升患者的生活质量。 上下滑动查看英文对话 Oncology Frontier: You just mentioned the clinical application of multiple novel treatment regimens. From the perspective of safety management and clinical practice implementation, combined with your research and the data released at the congress, what experience and viewpoints can you share? Dr. Van der Heijden: The perioperative study data of the EVP regimen released at this congress showed that the regimen has a generally favorable tolerability profile in cisplatin-eligible patients with MIBC. Approximately 25% of patients in the study failed to complete the full course of treatment, mainly due to treatment discontinuation caused by intolerance to long-term EV therapy. However, there is currently no data confirming that incomplete full-course treatment will affect the final treatment benefit of patients, and the overall adverse events are clinically manageable. It is important to focus on the fact that the adverse event profile of ADC combined with immunotherapy regimens is significantly different from that of traditional chemotherapy. Over the past few years, with the widespread application of these drugs in patients with advanced UC, we have accumulated extensive experience in the management of adverse events. However, in the perioperative treatment setting, a high degree of vigilance is still required – especially since the full perioperative treatment cycle is as long as six months, with 6 months of EV plus pembrolizumab therapy. As observed in patients with advanced disease, peripheral neuropathy is one of the most common characteristic adverse events of EV. Such adverse events directly affect patients' quality of life and are the core focus of clinical management. This is also one of the core reasons why we urgently need to explore therapy de-escalation strategies and optimize adjuvant therapy regimens. Although the EVP regimen is currently the cutting-edge standard regimen for perioperative treatment, there is still sufficient room for future research on therapy de-escalation, to reduce treatment toxicity and improve patients' quality of life while ensuring anti-tumor efficacy. 03 在晚期尿路上皮癌领域，您认为未来最亟待解决的科学问题是什么？目前领域内是否有正在开展的研究，聚焦于可指导联合治疗策略个体化选择的预测性生物标志物，或是针对治疗后获得深度缓解患者的治疗降级探索？ Michiel van der Heijden 教授 荷兰癌症研究所 这确实是未来数年尿路上皮癌领域最核心、最亟待探索的科学问题。首先，EVP方案能让绝大多数患者实现深度的肿瘤缓解，同时我们评估肿瘤缓解的工具和手段也在不断完善，包括ctDNA、utDNA，以及在研究中广泛应用的多参数磁共振成像（mpMRI），这些技术都能精准、全面地评估患者的局部病灶和全身肿瘤负荷情况。我们认为，联合上述多种评估手段，有望实现巩固治疗和后续全身治疗的个体化分层管理，这也是未来的核心发展方向：对于诱导治疗后获得深度缓解、影像学和分子检测均提示无肿瘤残留的患者，可在EVP方案诱导治疗后豁免后续的强化治疗；对于仅存在局部残留风险的患者，可仅接受同步放化疗或单纯放疗等局部巩固治疗，避免过度的全身治疗；而对于诱导治疗后ctDNA仍为阳性、提示存在全身复发高风险的患者，则需要及时更换全身治疗方案，进一步改善患者预后。当然，该领域仍有大量未被满足的临床需求和探索空间，尤其是对于现有方案治疗应答不佳的患者，我们仍需要研发更有效、更安全的新型治疗药物和治疗策略。 上下滑动查看英文对话 Oncology Frontier: Our final question is, in the field of advanced urothelial carcinoma, what do you think is the most urgent scientific problem to be solved in the future? Are there ongoing studies in the field focusing on predictive biomarkers to guide the individualized selection of combination therapy strategies, or the exploration of therapy de-escalation for patients who achieve deep remission after treatment? Dr. Van der Heijden: This is indeed the core and most urgent scientific problem to be explored in the field of urothelial carcinoma in the next few years. First of all, the EVP regimen enables the vast majority of patients to achieve deep tumor remission, and at the same time, our tools and methods for assessing tumor remission are constantly improving, including ctDNA, utDNA, and multiparametric magnetic resonance imaging (mpMRI), which is widely used in research. These technologies can accurately and comprehensively assess patients' local lesions and systemic tumor burden. We believe that the combination of the above multiple assessment methods is expected to achieve individualized stratified management of consolidation therapy and subsequent systemic therapy, which is also the core development direction in the future: for patients who achieve deep remission after induction therapy with no residual tumor indicated by imaging and molecular testing, subsequent intensive therapy can be exempted after induction treatment with the EVP regimen; for patients with only local residual risk, they can only receive local consolidation therapy such as concurrent chemoradiotherapy or radiotherapy alone, to avoid excessive systemic therapy; for patients with positive ctDNA after induction therapy indicating a high risk of systemic recurrence, it is necessary to timely change the systemic treatment regimen to further improve patients' prognosis. Of course, there are still a large number of unmet clinical needs and exploratory space in this field, especially for patients with poor response to existing regimens, we still need to develop more effective and safer novel therapeutic drugs and strategies. Michiel van der Heijden教授 荷兰癌症研究所-安东尼·范·列文虎克医院（NKI-AVL）医疗肿瘤科 荷兰癌症研究所-安东尼·范·列文虎克医院 (NKI-AVL)，膀胱癌系统治疗，Michiel van der Heijden 团队负责人 荷兰泌尿肿瘤研究组 (DUOS) 基金会，侵袭性膀胱癌工作组负责人 ESMO膀胱癌、阴茎癌指南作者之一 研究领域：尿路上皮癌、肿瘤学、免疫治疗 参与数十项尿路上皮癌相关临床研究，为EV-302、CheckMate 901、DANUBE、IMPOWERE010等多个全球Ⅲ期研究的leading 或者senior author。 （来源：《肿瘤瞭望-泌尿时讯》编辑部） 声 明 凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

part1 点击上方蓝字关注我们 阅前说明！！ 我的作用：分享临床试验方案，雷打不动。编者愿景：所有的病友都能找到合适的方案！ 入组报名：15541090371（同微信） EGFR三代药耐药后临床试验项目详细 每个项目包含试验全称、发起方/药物、入组人群、试验设计、核心结果、获批/进度、临床意义7项核心信息。一、靶向治疗类临床试验（一）新型EGFR抑制剂（四代/三代再利用）相关试验1. TQB2922 Ⅰ期临床试验（中国）试验全称 TQB2922治疗晚期非小细胞肺癌的多中心、开放标签、剂量递增及剂量扩展Ⅰ期临床试验发起方/药物 正大天晴自主研发的第四代EGFR-TKI，针对三代EGFR-TKI耐药后的C797X等靶内耐药突变设计入组人群 经第三代EGFR-TKI治疗失败、未接受过含铂化疗的EGFR突变阳性局部晚期/转移性非小细胞肺癌患者试验设计 单臂、多中心Ⅰ期，分为剂量递增和剂量扩展两个阶段，核心评估安全性、耐受性、药代动力学及初步抗肿瘤活性核心结果 2025年CSCO年会公布数据，整体人群客观缓解率（ORR）达52.6%，疾病控制率（DCR）高达89.5%，中位无进展生存期（mPFS）达8.3个月；对合并脑转移的患者同样显示出明确的颅内抗肿瘤活性试验进度 已完成Ⅰ期剂量扩展，正在推进Ⅱ/Ⅲ期注册临床试验临床意义 目前国产四代EGFR-TKI中公布数据最优的品种之一，为三代药靶内耐药患者提供了全新的单药口服治疗选择2. DZD6008 临床前及早期临床研究（中美同步）试验全称 DZD6008在晚期实体瘤患者中的首次人体、多中心、开放标签、剂量递增Ⅰ期临床试验发起方/药物 迪哲医药研发的高选择性第四代EGFR抑制剂，针对EGFR单突变、双突变、三重耐药突变（含T790M/C797S）设计入组人群 经标准治疗失败的EGFR突变阳性晚期非小细胞肺癌患者，含三代EGFR-TKI耐药人群试验设计 首次人体Ⅰ期剂量爬坡试验，核心评估安全性、药代动力学、最大耐受剂量及初步疗效核心结果 临床前数据显示，DZD6008对多种EGFR耐药突变体具有强效抑制活性，对野生型EGFR的选择性高出50倍以上，脱靶毒性风险低；在奥希替尼耐药的EGFR三重突变CDX和PDX模型中，可实现剂量依赖性的肿瘤显著缩小试验进度 中美同步开展Ⅰ期剂量爬坡，正在入组受试者临床意义 高选择性设计降低了野生型EGFR相关不良反应，为三代药多重耐药突变患者提供了潜在的高效低毒治疗方案3. BDTX-1535（西莱韦替尼/silevertinib）Ⅱ期临床试验（美国主导，全球多中心）试验全称 BDTX-1535治疗EGFR突变晚期非小细胞肺癌的全球多中心、开放标签Ⅱ期临床试验发起方/药物 美国Black Diamond Therapeutics公司研发的第四代不可逆共价EGFR抑制剂，具备强效中枢神经系统（CNS）穿透能力入组人群 第三代EGFR-TKI治疗失败的获得性耐药突变患者、EGFR罕见突变初治/经治患者，合并脑转移的患者优先入组试验设计 多队列Ⅱ期研究，分为三代药耐药队列、罕见突变队列、脑转移专属队列，核心终点为客观缓解率（ORR）核心结果 Ⅱ期临床数据显示，对三代EGFR-TKI获得性耐药突变具有明确抑制活性，对肺癌罕见EGFR突变与脑转移病灶均显示出强劲的抗肿瘤疗效，颅内ORR显著优于现有三代药物试验进度 全球Ⅱ期扩组阶段，美国FDA已授予快速通道资格临床意义 解决了三代药耐药后合并脑转移患者的治疗空白，是目前脑渗透能力最优的四代EGFR抑制剂之一4. 贝福替尼序贯化疗Ⅱ期临床试验（中国）试验全称 培美曲塞联合铂类化疗后序贯贝福替尼治疗第三代EGFR-TKI耐药的EGFR突变非小细胞肺癌的单臂、多中心Ⅱ期临床试验发起方/药物 贝达药业研发的第三代EGFR-TKI贝福替尼（商品名：赛美纳）入组人群 经任何第三代EGFR-TKI治疗后疾病进展的EGFR敏感突变（19del/L858R）局部晚期/转移性非鳞非小细胞肺癌患者试验设计 单臂、多中心Ⅱ期，计划入组28例受试者；干预方案为4周期培美曲塞+顺铂/卡铂诱导化疗，化疗未进展的患者序贯贝福替尼单药维持治疗，直至疾病进展或不可耐受；主要终点为无进展生存期（PFS）核心结果 试验处于入组阶段，暂无最终数据试验进度 2025年9月正式启动，预计2028年12月完成全部受试者随访临床意义 探索“化疗清除耐药克隆+靶向维持”的序贯治疗模式，为三代药耐药患者提供低毒、高效的治疗选择5.  黄芩苷联合三代EGFR-TKI临床试验（中国）试验全称 黄芩苷联合第三代EGFR TKIs治疗获得性耐药的进展期肺腺癌的随机、双盲、安慰剂对照临床试验发起方 中国医科大学附属第四医院入组人群 经第三代EGFR-TKI治疗后获得性耐药的EGFR突变阳性进展期肺腺癌患者试验设计 随机、双盲、安慰剂对照设计，核心终点为无进展生存期（PFS）核心结果 试验处于招募阶段，暂无最终数据试验进度 2025年在中国临床试验注册中心完成注册，正在招募受试者临床意义 探索中药联合靶向药逆转耐药的治疗策略，为三代药耐药患者提供补充治疗选择（二）MET扩增旁路耐药·EGFR+MET双靶联合试验6. SACHI Ⅲ期临床试验（中国多中心，已获批适应症）试验全称 赛沃替尼联合奥希替尼对比化疗治疗EGFR-TKI治疗失败后MET扩增的局部晚期或转移性非小细胞肺癌的随机、开放标签、多中心Ⅲ期临床试验发起方/药物 和黄医药赛沃替尼（高选择性MET-TKI）联合阿斯利康奥希替尼入组人群 EGFR敏感突变阳性、经EGFR-TKI（含第三代）治疗后疾病进展、经中心实验室确认MET扩增阳性的局部晚期/转移性非小细胞肺癌患者试验设计 全国68家中心开展，1:1随机分配至试验组（赛沃替尼+奥希替尼）与对照组（培美曲塞联合顺铂/卡铂化疗），核心终点为独立评审委员会（IRC）评估的无进展生存期（PFS）核心结果 总ITT人群中，试验组中位PFS为8.2个月，对照组仅为4.5个月，风险比HR=0.34（95%CI 0.23-0.49，P<0.0001），疾病进展或死亡风险降低66%；客观缓解率（ORR）显著优于化疗组，安全性可控，无新增非预期不良反应获批情况 2025年6月获中国NMPA正式批准，成为国内首个获批用于EGFR三代药耐药后MET扩增人群的双靶向联合治疗方案临床意义 确立了MET扩增耐药亚型的标准治疗方案，是中国首个基于生物标志物分层的EGFR耐药后精准治疗Ⅲ期阳性研究7. INSIGHT 2 Ⅱ期临床试验（全球多中心，中美联动）试验全称 Tepotinib联合奥希替尼治疗一线奥希替尼失败后MET扩增的EGFR突变非小细胞肺癌的全球多中心、开放标签Ⅱ期临床试验发起方/药物 德国默克研发的高选择性MET-TKI Tepotinib联合奥希替尼入组人群 一线奥希替尼治疗后疾病进展、经中心实验室确认MET扩增（基因拷贝数≥6）的EGFR敏感突变阳性局部晚期/转移性非小细胞肺癌患者试验设计 单臂、多队列Ⅱ期研究，核心终点为独立评审委员会评估的客观缓解率（ORR）核心结果 MET扩增≥6拷贝的患者中，联合治疗的ORR达到64.1%，中位无进展生存期（mPFS）为8.3个月，中位缓解持续时间（mDoR）达11.2个月；对合并脑转移的患者同样显示出颅内抗肿瘤活性试验进度 已完成Ⅱ期入组，阳性结果支持后续全球Ⅲ期注册研究临床意义 全球首个证实EGFR+MET双靶联合在奥希替尼一线耐药后MET扩增人群中显著获益的前瞻性临床研究，为该亚型的治疗提供了全球循证证据8. 沃利替尼联合奥希替尼Ⅰb期临床试验（中国）试验全称 沃利替尼联合奥希替尼治疗EGFR-TKI治疗失败后MET扩增的晚期非小细胞肺癌的多中心、开放标签Ⅰb期临床试验发起方/药物 和黄医药沃利替尼联合奥希替尼入组人群 经第一代/第三代EGFR-TKI治疗后疾病进展、MET扩增阳性的EGFR突变晚期非小细胞肺癌患者试验设计 剂量递增+剂量扩展Ⅰb期研究，评估联合治疗的最大耐受剂量、安全性、药代动力学及初步抗肿瘤活性核心结果 确认了联合治疗的安全剂量范围，在三代EGFR-TKI耐药的MET扩增人群中显示出明确的抗肿瘤活性，疾病控制率（DCR）超过80%，不良反应以胃肠道反应、水肿为主，整体可控试验进度 已完成Ⅰb期研究，为后续Ⅲ期SACHI研究的开展奠定了剂量和安全性基础临床意义 国内首个探索EGFR+MET双靶联合治疗耐药人群的早期临床研究，验证了该联合方案的可行性和安全性（三）HER2/HER3通路耐药相关试验9. HERTHENA-Lung02 Ⅲ期临床试验（全球多中心，含中国）试验全称 Patritumab deruxtecan对比含铂化疗治疗EGFR-TKI治疗失败的EGFR突变晚期非小细胞肺癌的全球性、多中心、开放性Ⅲ期临床试验发起方/药物 第一三共研发的全球首个HER3靶向ADC药物Patritumab deruxtecan（HER3-DXd，U3-1402）入组人群 既往接受过EGFR-TKI治疗、且在第三代EGFR-TKI治疗期间/之后出现疾病进展，携带EGFR激活突变（19del/L858R）的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌患者试验设计 1:1随机分配至试验组（HER3-DXd 5.6mg/kg，每3周一次）与对照组（培美曲塞联合顺铂/卡铂化疗），核心终点为独立评审委员会评估的无进展生存期（PFS）；中国共计约84例受试者入组，2022年12月29日完成中国首例受试者给药核心结果 前期Ⅱ期数据显示，在EGFR抑制剂耐药的EGFR突变NSCLC患者中，HER3-DXd组中位PFS达5.8个月，较化疗组延长0.4个月，9个月PFS率领先化疗组10个百分点，对多种耐药机制（含靶内突变、旁路激活）均显示出抗肿瘤活性试验进度 全球Ⅲ期入组已完成，正在进行随访和数据分析临床意义 全球首个针对HER3靶点的EGFR耐药后Ⅲ期注册临床试验，为无明确耐药靶点的广谱耐药人群提供了全新治疗方向10. DS-8201（Enhertu）HER2突变耐药队列篮子试验（中美同步）试验全称 Trastuzumab deruxtecan治疗HER2突变晚期非小细胞肺癌的多队列、多中心Ⅱ期篮子临床试验（DESTINY-Lung02研究耐药队列）发起方/药物 第一三共/阿斯利康研发的HER2靶向ADC药物Trastuzumab deruxtecan（T-DXd，DS-8201）入组人群 经第三代EGFR-TKI治疗后疾病进展、继发HER2突变/扩增的EGFR敏感突变阳性晚期非小细胞肺癌患者试验设计 多队列Ⅱ期研究，核心终点为客观缓解率（ORR）核心结果 在EGFR-TKI耐药后HER2突变的患者中，DS-8201显示出明确的抗肿瘤活性，ORR超过50%，中位PFS达8个月以上；安全性以胃肠道反应、血液学毒性、间质性肺病为主要关注不良反应，整体可控试验进度 持续入组扩展队列，探索最优剂量和获益人群临床意义 验证了ADC药物在EGFR-TKI耐药后HER2通路激活亚型中的治疗价值，为该小众耐药人群提供了有效治疗选择（四）其他旁路靶向治疗相关试验11. 达拉非尼联合曲美替尼Ⅱ期篮子临床试验（中美同步）试验全称 达拉非尼联合曲美替尼治疗BRAF V600E突变晚期实体瘤的多队列、多中心Ⅱ期篮子临床试验（ROAR研究肺癌队列）发起方/药物 诺华研发的BRAF抑制剂达拉非尼+MEK抑制剂曲美替尼入组人群 经第三代EGFR-TKI治疗后疾病进展、继发BRAF V600E突变的EGFR敏感突变阳性晚期非小细胞肺癌患者试验设计 多队列篮子试验，核心终点为客观缓解率（ORR）核心结果 在BRAF V600E突变的NSCLC患者中，双靶联合的ORR达64%，中位PFS达10.9个月，中位OS达24.6个月；在EGFR-TKI耐药后继发BRAF突变的亚组中，同样显示出显著的抗肿瘤活性试验进度 已完成核心队列研究，数据已写入国内外指南临床意义 确立了BRAF V600E突变耐药亚型的标准双靶治疗方案，为EGFR-TKI耐药后罕见旁路激活患者提供了精准治疗选择12. 塞尔帕替尼/普拉替尼RET融合耐药队列临床试验（中美同步）试验全称 塞尔帕替尼治疗RET融合阳性晚期非小细胞肺癌的全球Ⅰ/Ⅱ期临床试验（LIBRETTO-001研究）、普拉替尼治疗RET融合阳性晚期非小细胞肺癌的全球Ⅰ/Ⅱ期临床试验（ARROW研究）发起方/药物 礼来塞尔帕替尼、基石药业/Blueprint Medicines普拉替尼（高选择性RET抑制剂）入组人群 经第三代EGFR-TKI治疗后疾病进展、继发RET融合的EGFR敏感突变阳性晚期非小细胞肺癌患者试验设计 多队列Ⅰ/Ⅱ期研究，核心终点为客观缓解率（ORR）核心结果 塞尔帕替尼在RET融合阳性NSCLC经治人群中ORR达64%，中位PFS达16.5个月；普拉替尼经治人群ORR达57%，中位PFS达17.1个月；在EGFR-TKI耐药后继发RET融合的亚组中，联合EGFR-TKI治疗显示出更优的疾病控制效果获批情况 两款药物均已在中国获批用于RET融合阳性晚期NSCLC患者临床意义 验证了RET抑制剂在EGFR-TKI耐药后RET融合亚型中的治疗价值，是该罕见耐药亚型的标准治疗方案13. 索托拉西布/阿达格拉西布KRAS G12C耐药队列临床试验（美国为主，中国跟进）试验全称 索托拉西布治疗KRAS G12C突变晚期非小细胞肺癌的Ⅱ期临床试验（CodeBreaK 100研究）、阿达格拉西布治疗KRAS G12C突变晚期非小细胞肺癌的Ⅱ期临床试验（KRYSTAL-1研究）发起方/药物 安进索托拉西布、Mirati Therapeutics阿达格拉西布（高选择性KRAS G12C抑制剂）入组人群 经第三代EGFR-TKI治疗后疾病进展、继发KRAS G12C突变的EGFR敏感突变阳性晚期非小细胞肺癌患者试验设计 多队列Ⅱ期研究，核心终点为客观缓解率（ORR）核心结果 索托拉西布在经治KRAS G12C突变NSCLC患者中ORR达37.1%，中位PFS达6.8个月；阿达格拉西布ORR达42.9%，中位PFS达5.6个月，颅内ORR达33%；在EGFR-TKI耐药后继发KRAS G12C的亚组中，联合EGFR-TKI的探索性研究显示出更优的疾病控制获批情况 两款药物均已获美国FDA批准用于KRAS G12C突变晚期NSCLC患者临床意义 为EGFR-TKI耐药后KRAS G12C突变亚型提供了首个有效的靶向治疗方案二、免疫治疗类临床试验（一）单药免疫治疗临床试验14. KEYNOTE-001 Ⅰ/Ⅱ期临床试验（美国）试验全称 帕博利珠单抗治疗晚期非小细胞肺癌的多中心、开放标签、剂量递增Ⅰ/Ⅱ期临床试验发起方/药物 默沙东研发的PD-1抑制剂帕博利珠单抗入组人群 EGFR突变阳性、经EGFR-TKI治疗失败的晚期非小细胞肺癌患者试验设计 多队列Ⅰ/Ⅱ期研究，核心终点为客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）核心结果 Ⅰ期试验中，初治EGFR突变患者（n=4）的mPFS为157.5天、mOS为559天，优于经EGFR-TKI治疗失败的患者（n=26，mPFS 56天、mOS 120天）；但Ⅱ期试验因缺乏疗效提前终止，入组的11例经治患者ORR仅为4%，mPFS仅56天，mOS仅12天试验进度 已完成全部研究临床意义 证实了单药PD-1抑制剂在EGFR-TKI耐药后的患者中疗效极差，不推荐单药免疫治疗用于该人群15. NCT03091491 纳武利尤单抗±伊匹木单抗Ⅱ期临床试验（美国）试验全称 纳武利尤单抗单药或联合伊匹木单抗治疗EGFR-TKI治疗失败的EGFR突变晚期非小细胞肺癌的多中心、开放标签Ⅱ期临床试验发起方/药物 百时美施贵宝研发的PD-1抑制剂纳武利尤单抗、CTLA-4抑制剂伊匹木单抗入组人群 经第三代EGFR-TKI治疗失败的EGFR敏感突变阳性晚期非小细胞肺癌患者试验设计 分为纳武利尤单抗单药组、纳武利尤单抗+伊匹木单抗双免组，核心终点为客观缓解率（ORR）核心结果 单药组和双免组的ORR均不足10%，中位PFS均不足2个月，未达到预设的疗效终点试验进度 已完成全部研究临床意义 证实了无论是单免还是双免治疗，在EGFR-TKI耐药后的患者中均无显著临床获益，进一步明确了该人群单药/双免免疫治疗的局限性16. CheckMate 722 单药免疫子研究（全球）试验全称 纳武利尤单抗联合化疗对比化疗治疗EGFR-TKI治疗失败的EGFR突变晚期非小细胞肺癌的随机Ⅲ期临床试验（CheckMate 722）的单药免疫探索队列发起方/药物 百时美施贵宝纳武利尤单抗入组人群 经第三代EGFR-TKI治疗失败的EGFR敏感突变阳性晚期非小细胞肺癌患者核心结果 纳武利尤单抗单药在该人群中ORR仅为6.8%，中位PFS仅1.7个月，疗效显著劣于化疗组试验进度 已完成全部研究临床意义 再次验证了单药免疫治疗在EGFR三代药耐药人群中的无效性（二）免疫联合化疗临床试验17. KEYNOTE-789 Ⅲ期临床试验（全球多中心）试验全称 帕博利珠单抗联合培美曲塞和铂类对比安慰剂联合培美曲塞和铂类治疗TKI耐药的EGFR突变转移性非鳞状非小细胞肺癌的随机、双盲、Ⅲ期临床试验发起方/药物 默沙东帕博利珠单抗联合标准化疗入组人群 经EGFR-TKI（含第三代）治疗失败的EGFR敏感突变阳性转移性非鳞状非小细胞肺癌患者，排除ALK融合阳性患者试验设计 全球多中心，1:1随机分配至试验组（帕博利珠单抗+培美曲塞+顺铂/卡铂）与对照组（安慰剂+培美曲塞+顺铂/卡铂），4周期诱导化疗后分别给予帕博利珠单抗+培美曲塞或安慰剂+培美曲塞维持治疗，核心终点为无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）核心结果 共入组492例患者，第二次中期分析显示，试验组中位PFS为5.6个月，对照组为5.5个月（HR=0.80，95%CI 0.65-0.97，P=0.0122）；最终分析显示，试验组中位OS为15.9个月，对照组为14.7个月（HR=0.84，95%CI 0.69-1.02，P=0.0362），未达到预设的统计学显著性边界；ORR分别为43.5%和37.2%，无显著差异试验进度 已完成全部研究，数据已公布临床意义 全球首个探索PD-1抑制剂联合化疗在EGFR-TKI耐药人群中的Ⅲ期临床试验，虽显示出轻微的PFS获益趋势，但未达到OS的显著性终点，整体获益有限，未成为全球标准治疗方案18. CheckMate 722 Ⅲ期临床试验（全球多中心）试验全称 纳武利尤单抗联合化疗对比化疗治疗EGFR-TKI治疗失败的EGFR突变晚期非小细胞肺癌的随机、开放标签、全球多中心Ⅲ期临床试验发起方/药物 百时美施贵宝纳武利尤单抗联合标准化疗入组人群 经第三代EGFR-TKI治疗失败的EGFR敏感突变阳性晚期非鳞状非小细胞肺癌患者试验设计 1:1随机分配至试验组（纳武利尤单抗+培美曲塞+顺铂/卡铂）与对照组（培美曲塞+顺铂/卡铂），核心终点为独立评审委员会评估的无进展生存期（PFS）核心结果 试验组中位PFS为5.0个月，对照组为4.2个月（HR=0.85，95%CI 0.69-1.04），未达到预设的统计学显著性差异；ORR分别为31.7%和27.3%，无显著差异；OS无显著获益试验进度 已完成全部研究，数据已公布临床意义 再次证实了PD-1抑制剂联合化疗在EGFR-TKI耐药人群中获益有限，无法显著改善患者的生存预后（三）免疫联合抗血管生成+化疗临床试验19. ORIENT-31 Ⅲ期临床试验（中国多中心，已获批适应症）试验全称 信迪利单抗联合或不联合贝伐珠单抗生物类似药联合化疗治疗EGFR-TKI治疗失败的EGFR突变非鳞状非小细胞肺癌的随机、双盲、多中心Ⅲ期临床试验发起方/药物 信达生物信迪利单抗（PD-1抑制剂）、贝伐珠单抗生物类似药（IBI305）联合培美曲塞+顺铂化疗入组人群 经第一/二/三代EGFR-TKI治疗失败的EGFR敏感突变阳性局部晚期/转移性非鳞状非小细胞肺癌患者，含三代药耐药人群试验设计 全国52家中心开展，1:1:1随机分配至A组（信迪利单抗+贝伐珠单抗+培美曲塞+顺铂）、B组（信迪利单抗+培美曲塞+顺铂）、C组（安慰剂+培美曲塞+顺铂），4周期诱导化疗后给予维持治疗，核心终点为独立评审委员会评估的无进展生存期（PFS）核心结果 共入组444例患者，A组中位PFS为7.2个月，C组仅为4.3个月，风险比HR=0.51（95%CI 0.39-0.67，P<0.0001），疾病进展或死亡风险降低49%；ORR分别为48.1%和25.4%，DCR分别为86.2%和75.8%，均显著优于对照组；中位OS显著延长，安全性可控，无新增非预期不良反应获批情况 2023年5月获中国NMPA正式批准，成为全球首个获批用于EGFR-TKI耐药人群的免疫联合抗血管生成+化疗方案临床意义 确立了EGFR-TKI耐药后无明确靶向靶点人群的标准治疗方案，改写了中国CSCO肺癌指南，是目前该人群循证证据最充分、疗效最优的免疫联合方案20. AK112（依沃西单抗）联合化疗Ⅱ/Ⅲ期临床试验（中国）试验全称 依沃西单抗联合化疗对比信迪利单抗联合贝伐珠单抗+化疗治疗EGFR-TKI治疗失败的EGFR突变非鳞状非小细胞肺癌的随机、开放标签、多中心Ⅲ期临床试验发起方/药物 康方生物研发的PD-1/VEGF双特异性抗体依沃西单抗（AK112）入组人群 经第三代EGFR-TKI治疗失败的EGFR敏感突变阳性晚期非鳞状非小细胞肺癌患者试验设计 头对头对比AK112联合化疗与ORIENT-31研究的四药标准方案，核心终点为无进展生存期（PFS）核心结果 前期Ⅱ期数据显示，AK112联合化疗的ORR达68.4%，DCR达94.7%，中位PFS达8.2个月；常见治疗相关不良事件发生率显著低于信迪利单抗+贝伐珠单抗+化疗方案，药物停用率更低，无治疗相关死亡事件发生试验进度 Ⅲ期临床试验正在入组中临床意义 通过双抗结构实现“一个药物同时阻断PD-1和VEGF通路”，简化了治疗方案，降低了不良反应发生率，有望成为EGFR-TKI耐药人群更优的免疫治疗选择21. 卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼Ⅱ期临床试验（中国）试验全称 卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗EGFR-TKI治疗失败的EGFR突变晚期非小细胞肺癌的多中心、开放标签Ⅱ期临床试验发起方/药物 恒瑞医药卡瑞利珠单抗（PD-1抑制剂）联合小分子抗血管生成药物阿帕替尼入组人群 经第三代EGFR-TKI治疗失败、无法耐受化疗的EGFR敏感突变阳性晚期非小细胞肺癌患者试验设计 单臂Ⅱ期研究，核心终点为客观缓解率（ORR）核心结果 整体人群ORR达30.9%，DCR达82.8%，中位PFS达5.7个月，中位OS达15.2个月；安全性以高血压、蛋白尿、反应性毛细血管增生症为主，整体可控试验进度 已完成Ⅱ期研究，数据已公布临床意义 为无法耐受化疗的EGFR-TKI耐药患者提供了“去化疗”的免疫联合抗血管生成治疗选择三、联合治疗类临床试验（一）化疗联合靶向治疗临床试验22. COMPEL Ⅱ期临床试验（全球多中心）试验全称 奥希替尼联合化疗对比单纯化疗治疗一线奥希替尼治疗进展的EGFR突变晚期非小细胞肺癌的多中心、开放标签、随机Ⅱ期临床试验发起方/药物 阿斯利康奥希替尼联合培美曲塞+铂类化疗入组人群 一线奥希替尼单药治疗后疾病进展的EGFR敏感突变阳性局部晚期/转移性非鳞状非小细胞肺癌患者试验设计 1:1随机分配至试验组（奥希替尼+培美曲塞+顺铂/卡铂）与对照组（培美曲塞+顺铂/卡铂），4周期化疗后分别给予奥希替尼+培美曲塞或培美曲塞维持治疗，核心终点为研究者评估的无进展生存期（PFS）核心结果 共入组129例患者，试验组中位PFS为8.4个月（95%CI 5.7-11.8），对照组仅为4.4个月（95%CI 3.5-5.6），风险比HR=0.43（95%CI 0.27-0.70），疾病进展或死亡风险降低57%；6个月PFS率分别为64%和32%，12个月PFS率分别为35%和12%；ORR分别为44.6%和28.1%，均显著优于对照组；安全性可控，无新增非预期不良反应试验进度 已完成全部研究，数据已公布临床意义 全球首个证实奥希替尼进展后继续联合化疗可显著改善患者PFS的前瞻性随机对照研究，为三代药耐药后无明确靶向靶点的患者提供了“原靶向药+化疗”的有效治疗方案23. 阿美替尼联合化疗Ⅰb期临床试验（中国）试验全称 阿美替尼联合培美曲塞和铂类化疗治疗EGFR突变晚期非小细胞肺癌的多中心、开放标签Ⅰb期临床试验发起方/药物 豪森药业阿美替尼联合标准化疗入组人群 经阿美替尼治疗失败的EGFR敏感突变阳性晚期非小细胞肺癌患者试验设计 剂量递增+剂量扩展Ⅰb期研究，评估联合治疗的安全性、最大耐受剂量及初步抗肿瘤活性核心结果 确认了联合治疗的安全剂量范围，在阿美替尼耐药人群中显示出明确的抗肿瘤活性，ORR达42.9%，DCR达85.7%，安全性可控试验进度 已完成Ⅰb期研究，正在推进Ⅲ期注册临床试验临床意义 验证了国产三代EGFR-TKI耐药后继续联合化疗的可行性和有效性，为国产三代药耐药患者提供了治疗选择（二）双靶向联合治疗临床试验24. MARIPOSA-2 Ⅲ期临床试验（全球多中心，中美同步）试验全称 埃万妥单抗联合拉泽替尼±化疗对比单纯化疗治疗奥希替尼治疗进展的EGFR突变晚期非小细胞肺癌的全球多中心、随机、开放标签Ⅲ期临床试验发起方/药物 强生/杨森研发的EGFR/MET双特异性抗体埃万妥单抗（Amivantamab）、韩国柳韩洋行研发的第三代EGFR-TKI拉泽替尼入组人群 一线/二线奥希替尼治疗后疾病进展的EGFR敏感突变（19del/L858R）阳性局部晚期/转移性非鳞状非小细胞肺癌患者试验设计 全球多中心，2:2:1随机分配至ACP-L组（埃万妥单抗+拉泽替尼+化疗）、ACP组（埃万妥单抗+化疗）、对照组（单纯培美曲塞+铂类化疗），核心终点为独立评审委员会评估的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）核心结果 共入组657例患者，ACP-L组中位PFS为8.3个月，ACP组为6.3个月，对照组仅为4.1个月，两组对比对照组的HR分别为0.30和0.39，P均<0.001；与单纯化疗相比，含埃万妥单抗的治疗方案可将患者死亡风险降低50%以上；安全性方面，ACP-L组、ACP组、对照组3级及以上不良反应发生率分别为92%、72%、48%试验进度 已完成全部研究，阳性数据已公布，正在推进全球适应症申报临床意义 全球首个在奥希替尼耐药人群中显示出PFS和OS双重显著获益的Ⅲ期临床试验，改写了EGFR三代药耐药后的全球治疗格局，成为国际指南优先推荐的方案25. CTONG-1803/ALTER-L001 临床试验（中国多中心）试验全称 安罗替尼联合原有EGFR-TKI治疗EGFR-TKI耐药的晚期非小细胞肺癌的多中心、单臂、Ⅱ期临床试验发起方/药物 正大天晴研发的多靶点抗血管生成药物安罗替尼，联合患者正在使用的EGFR-TKI（含第三代）入组人群 经第三代EGFR-TKI治疗后缓慢进展的EGFR敏感突变阳性晚期非小细胞肺癌患者试验设计 单臂Ⅱ期研究，干预方案为安罗替尼12mg（口服，每日1次，吃2周停1周）联合原有EGFR-TKI（原剂量不变），直至疾病再次进展或不可耐受，核心终点为无进展生存期（PFS）核心结果 整体人群中位PFS为5.5个月，DCR达85%；对缓慢进展、合并脑转移的患者显示出更优的疗效；安全性以高血压、蛋白尿、手足综合征为主，整体可控试验进度 已完成Ⅱ期研究，数据已公布临床意义 探索了“原有EGFR-TKI+抗血管生成药物”的去化疗联合方案，口服便捷、无需住院，为三代药缓慢进展、体质较弱无法耐受化疗的患者提供了有效的治疗选择四、新型疗法类临床试验（一）抗体偶联药物（ADC）临床试验26. TROPION-Lung01/05 临床试验（美国主导，已获批适应症）试验全称 Datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）治疗既往接受过治疗的晚期非小细胞肺癌的全球多中心Ⅰ/Ⅱ期临床试验（TROPION-Lung01）、Dato-DXd治疗EGFR-TKI治疗失败的EGFR突变晚期非小细胞肺癌的全球多中心Ⅱ期临床试验（TROPION-Lung05）发起方/药物 第一三共/阿斯利康研发的TROP-2靶向ADC药物Datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）入组人群 经第三代EGFR-TKI治疗失败、且接受过含铂化疗的EGFR敏感突变阳性晚期非鳞状非小细胞肺癌患者试验设计 多队列Ⅰ/Ⅱ期研究，核心终点为客观缓解率（ORR）核心结果 TROPION-Lung05研究中，整体人群ORR达43.6%；在既往仅接受过奥希替尼治疗的患者中，ORR达49.1%，中位PFS达6.9个月，中位OS达15.7个月；安全性以恶心、口腔炎、脱发、血液学毒性为主，间质性肺病发生率低获批情况 已获美国FDA批准，成为全球首个获批用于EGFR-TKI耐药人群的ADC药物，FDA同时授予其突破性疗法认定临床意义 开创了EGFR-TKI耐药后ADC治疗的新时代，为无明确耐药靶点的广谱耐药人群提供了全新的标准治疗方案27. OptiTROP-Lung04 Ⅲ期临床试验（中国，已获批适应症）试验全称 芦康沙妥珠单抗对比含铂双药化疗治疗EGFR-TKI治疗失败的EGFR突变晚期非鳞状非小细胞肺癌的开放标签、随机对照、多中心Ⅲ期临床试验发起方/药物 恒瑞医药研发的TROP-2靶向ADC药物芦康沙妥珠单抗入组人群 经EGFR-TKI（含第三代）治疗失败的EGFR敏感突变阳性局部晚期/转移性非鳞状非小细胞肺癌患者试验设计 1:1随机分配至试验组（芦康沙妥珠单抗）与对照组（培美曲塞+顺铂/卡铂化疗），核心终点为独立评审委员会评估的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）核心结果 共入组346例患者，中位随访18.9个月，试验组中位PFS达8.3个月，对照组仅为4.3个月，疾病进展或死亡风险降低51%；试验组中位OS显著优于对照组，死亡风险降低40%；ORR达52.3%，显著优于对照组的26.4%；安全性可控，无新增非预期不良反应获批情况 2025年3月获中国NMPA正式批准上市临床意义 国内首个获批用于EGFR-TKI耐药人群的国产TROP-2 ADC药物，实现了PFS和OS双重显著获益，成为该人群的国产首选治疗方案28. SKB264 Ⅱ/Ⅲ期临床试验（中国）试验全称 SKB264治疗既往接受过治疗的晚期非小细胞肺癌的多中心、开放标签Ⅱ/Ⅲ期临床试验发起方/药物 科伦博泰研发的TROP-2靶向ADC药物SKB264入组人群 经EGFR-TKI（含第三代）治疗失败、且接受过含铂化疗的EGFR敏感突变阳性晚期非小细胞肺癌患者试验设计 多队列Ⅱ/Ⅲ期研究，核心终点为客观缓解率（ORR）和无进展生存期（PFS）核心结果 Ⅱ期数据显示，整体人群ORR达44.7%，DCR达86.8%，中位PFS达5.7个月；安全性以血液学毒性为主，整体可控试验进度 正在推进Ⅲ期注册临床试验临床意义 国产TROP-2 ADC的重要代表，为EGFR-TKI耐药患者提供了更多的国产治疗选择（二）CAR-T细胞治疗临床试验29. EGFR-CAR-T Ⅰ期临床试验（中国）试验全称 piggyBac修饰的EGFR靶向CAR-T细胞治疗晚期EGFR阳性非小细胞肺癌的单中心、开放标签Ⅰ期临床试验发起方/药物 自体EGFR-CAR-T细胞，采用piggyBac转座子系统制备入组人群 经多线治疗（含第三代EGFR-TKI）失败的EGFR阳性晚期复发/难治性非小细胞肺癌患者试验设计 单臂Ⅰ期研究，评估CAR-T细胞治疗的安全性、耐受性、体内扩增及初步抗肿瘤活性核心结果 共入组9例患者，中位PFS为7.13个月（95%CI 2.71-17.10个月），中位OS为15.63个月（95%CI 8.82-22.03个月）；不良反应以细胞因子释放综合征（CRS）为主，均为1-2级，无3级以上严重不良反应发生试验进度 已完成Ⅰ期研究，数据已公布临床意义 国内首个证实EGFR-CAR-T细胞治疗在三代EGFR-TKI耐药人群中具有明确抗肿瘤活性的临床研究，为终末期耐药患者提供了全新的细胞治疗方向30. NCT05060796 CXCR5修饰的EGFR CAR-T Ⅰ期临床试验（中美同步）试验全称 CXCR5修饰的抗EGFR嵌合抗原受体自体T细胞治疗EGFR阳性晚期非小细胞肺癌的单臂、开放标签Ⅰ期临床试验发起方/药物 经C-X-C趋化因子受体5型（CXCR5）修饰的EGFR-CAR-T细胞，增强肿瘤组织浸润能力入组人群 经多线治疗（含第三代EGFR-TKI）失败的EGFR阳性晚期非小细胞肺癌患者试验设计 单臂Ⅰ期研究，计划入组11例受试者，核心终点为安全性评估，次要终点为抗肿瘤活性、体内扩增及持久性核心结果 试验处于长期随访阶段，初步数据显示安全性可控，CAR-T细胞在体内具有良好的扩增和持久性试验进度 2019年9月启动，预计2034年11月完成临床意义 通过趋化因子修饰解决了CAR-T细胞在实体瘤中浸润不足的核心难题，有望提升CAR-T治疗在肺癌中的疗效31. CEA CAR-T Ⅰ期临床试验（中国）试验全称 CEA靶向CAR-T细胞治疗晚期非小细胞肺癌的多中心、开放标签Ⅰ期临床试验发起方/药物 自体CEA靶向CAR-T细胞入组人群 经多线治疗（含第三代EGFR-TKI）失败的CEA阳性晚期非小细胞肺癌患者试验设计 单臂Ⅰ期研究，核心终点为安全性和客观缓解率（ORR）核心结果 共入组15例患者，47%的患者治疗后肿块明显缩小，ORR达47%，DCR高达86.7%；不良反应可控，无严重治疗相关不良事件发生试验进度 已完成Ⅰ期研究，数据已公布临床意义 证实了CAR-T细胞治疗在多线耐药的晚期肺癌患者中的有效性，为EGFR-TKI耐药患者提供了另一种细胞治疗选择（三）肿瘤疫苗临床试验32. BNT116 mRNA肿瘤疫苗Ⅰ/Ⅱ期临床试验（欧美+中国同步）试验全称 BNT116 mRNA疫苗联合帕博利珠单抗治疗晚期非小细胞肺癌的多中心、开放标签Ⅰ/Ⅱ期临床试验（NCT05142189）发起方/药物 BioNTech研发的mRNA肺癌疫苗BNT116，表达NSCLC特异性抗原（含EGFR突变体、KRAS G12C等）入组人群 经第三代EGFR-TKI治疗失败的EGFR突变阳性晚期非小细胞肺癌患者试验设计 多队列Ⅰ/Ⅱ期研究，评估疫苗单药/联合PD-1抑制剂的安全性、免疫原性及抗肿瘤活性核心结果 Ⅰ期数据显示，未报告≥3级的治疗相关不良事件，安全性优异；整体人群ORR达27%，响应持续时间与PD-L1表达水平呈正相关试验进度 正在进行Ⅱ期扩展队列入组临床意义 全球首个针对EGFR耐药突变的mRNA肿瘤疫苗，通过激活特异性T细胞免疫实现抗肿瘤效果，为耐药患者提供了长期生存的潜在可能33. CIMAvax-EGF肿瘤疫苗真实世界及临床研究（多国含中国）试验全称 CIMAvax-EGF疫苗治疗晚期非小细胞肺癌的多中心、真实世界研究发起方/药物 古巴分子免疫学中心研发的EGF靶向肿瘤疫苗CIMAvax-EGF入组人群 经多线治疗（含第三代EGFR-TKI）失败的EGFR突变阳性晚期非小细胞肺癌患者，用于耐药后维持治疗试验设计 多中心真实世界研究，核心终点为总生存期（OS）核心结果 真实世界数据显示，接受CIMAvax-EGF维持治疗的患者，2年总生存率达45.5%；产生良好抗体反应（抗EGF抗体滴度≥1:4000）的患者，生存期显著优于抗体反应较低的患者；安全性极佳，无严重不良反应发生试验进度 已完成多项真实世界研究，数据已公布临床意义 为EGFR-TKI耐药后疾病稳定的患者提供了安全、有效的长期维持治疗选择，可显著延长患者的总生存期五、可直接检索的官方登记试验编号汇总 试验编号 试验名称 国别 核心方案 NCT07181499 培美曲塞联合铂类化疗后序贯贝福替尼治疗三代EGFR-TKI耐药NSCLC 中国 化疗序贯贝福替尼 NCT03091491 纳武利尤单抗±伊匹木单抗治疗EGFR-TKI耐药NSCLC 美国 单免/双免治疗 NCT05060796 CXCR5修饰EGFR CAR-T治疗晚期NSCLC 中美同步 EGFR-CAR-T细胞治疗 NCT05142189 BNT116 mRNA疫苗治疗晚期NSCLC 全球多中心 mRNA肿瘤疫苗 ChiCTR2500083690 黄芩苷联合三代EGFR-TKI治疗耐药肺腺癌 中国 中药联合靶向治疗 HERTHENA-Lung02 HER3-DXd对比化疗治疗EGFR-TKI耐药NSCLC 全球多中心 HER3靶向ADC治疗 ORIENT-31 信迪利单抗联合方案治疗EGFR-TKI耐药NSCLC 中国 免疫+抗血管+化疗四药联合 SACHI 赛沃替尼联合奥希替尼治疗MET扩增耐药NSCLC 中国 EGFR+MET双靶联合 MARIPOSA-2 埃万妥单抗联合方案治疗奥希替尼耐药NSCLC 全球多中心 EGFR/MET双抗+三代TKI±化疗 TROPION-Lung05 Dato-DXd治疗EGFR-TKI耐药NSCLC 全球多中心 TROP-2靶向ADC治疗 OptiTROP-Lung04 芦康沙妥珠单抗对比化疗治疗EGFR-TKI耐药NSCLC 中国 国产TROP-2 ADC治疗 COMPEL 奥希替尼联合化疗对比化疗治疗奥希替尼耐药NSCLC 全球多中心 靶向+化疗联合 KEYNOTE-789 帕博利珠单抗联合化疗对比化疗治疗EGFR-TKI耐药NSCLC 全球多中心 免疫+化疗联合 CheckMate 722 纳武利尤单抗联合化疗对比化疗治疗EGFR-TKI耐药NSCLC 全球多中心 免疫+化疗联合 END 试验入组报名 找到试验小助理！！ 01 微信：15541090371（同📞） 02 转发美好：他入组了，他CR了，功德一件，福生无量！！