Ipilimumab

帕博利珠单抗（pembrolizumab，KEYTRUDA，K药）是典型的 PD‑1 单克隆抗体免疫治疗药物。围绕其给药剂量和给药间隔的优化，已经成为成熟的模型引导药物研发（model‑informed drug development, MIDD）经典案例：从早期 2 mg/kg Q3W 按体重给药，到 200 mg Q3W 固定剂量，再到完全基于群体药代动力学（population PK，popPK）和暴露–响应（exposure-response，E-R）模型的 400 mg Q6W 延长给药间隔，以及真实世界中的“混合给药”（混合剂量/方案）实践。本文不止讲MIDD药物研发，同时也尝试讲述给药方案的真实世界证据和药物经济学如何共同推动临床路径、药品价值和卫生政策的变化。 *本文为个人解读，难免有潜在错误，欢迎交流与指正。 摘要（献给2分钟读者😀）     本案例展示：为何帕博利珠单抗能够在不重新做完整随机对照剂量试验的前提下，依靠“群体药动学（PopPK）+ 暴露-效应（E-R）+ 模拟”实现给药方案从按体重给药到固定剂量，并进一步延长给药间隔（Q3W至Q6W）。 固定剂量 200 mg Q3W 与 2 mg/kg Q3W 的暴露分布相近：体重对清除（CL）的幂指数为 0.578（95%CI 0.481–0.666），提示固定剂量并不会显著放大人群中的 PK 变异性。 关键暴露指标：AUCss,0–6 周（mcg·day/mL）均值分别为 1376.5（2 mg/kg Q3W）与 1871.1（200 mg Q3W）。 400 mg Q6W 的判断来自模型桥接：模拟基于5 项临床试验2993 名受试者数据建立的 PopPK 模型；预测 Cavg,ss 几何均值约高 1%，且 <1% 受试者出现一过性更低的 Cmin,ss；预测 Cmax,ss 约比 10 mg/kg Q2W 低 ~65%。 FDA 于 2020-04 批准 KEYTRUDA 400 mg Q6W 作为 200 mg Q3W 的替代方案；并引用 KEYNOTE-555（Cohort B）了前 44 例 ORR=39%（95%CI 24–55）的中期数据。 FDA（2022）发布 PD-1/PD-L1 抗体替代给药方案的 PK 框架：以 PopPK 建模/模拟为核心，比较 AUC/Cavg、Ctrough 与 Cmax，并给出推荐阈值。 背景：为什么会有“体重给药→固定剂量→延长间隔”     在单抗早期开发中，按体重给药（mg/kg）常被用于降低体型差异带来的药动学变异。当积累了足够的临床 PK 数据后，可以用模型定量回答：体重究竟解释了多少变异？固定剂量是否会使轻体重患者暴露过高或重体重患者暴露过低？此外，固定剂量有潜在的操作优势：简化处方与配药流程，降低计算错误风险，并可能减少因不同体重导致的“瓶内剩余药物”浪费。     帕博利珠单抗在多种肿瘤适应证中显示出显著的生存获益。早期关键性研究（如 KEYNOTE‑001、010、024 等）主要采用 2 mg/kg 或 10 mg/kg 每 3 周（Q3W）静脉滴注给药，部分研究中也探索了 10 mg/kg Q2W 的高频给药方案。随着经验积累，成人适应证在监管批准文件和临床路径中逐渐统一为“2 mg/kg Q3W 或 200 mg Q3W 固定剂量”。后来由于疫情，延长给药间隔进而减少患者医院访问与医院负荷也非常重要。MIDD在帕博利珠单抗给药方案变更中起到了决定性的作用。 MIDD 方法框架     本案例中，核心技术路线为： 建立并验证 PopPK 模型：用大量受试者的血药浓度-时间数据，估计群体典型参数（如 CL、V）及个体间变异，并评估体重等协变量的影响。 把“剂量/给药间隔”定量转化为“暴露”：输出 AUC（暴露面积）、Cavg（给药间隔平均浓度）、Ctrough（Cmin，谷浓度）与 Cmax（峰浓度）。 结合暴露-反应（E-R）证据：如果在一定暴露范围内疗效/安全性曲线已趋于平台，则可用“暴露等效/非劣”的原则桥接替代方案。 用模拟比较新旧方案：检验平均暴露（Cavg、AUC）与谷浓度（Cmin、Ctrough）是否保持在参考方案附近，同时确保峰浓度不超过既有高剂量安全暴露。 关键变更一（固定剂量）：从 2 mg/kg Q3W 到 200 mg Q3W     体重对清除的影响强度决定了“是否必须按体重给药”    清除率（CL）与体重的关系用幂函数描述。估计的体重-清除幂指数 α=0.578（95%CI 0.481–0.666），分布容积的幂指数为 0.492（95%CI 0.432–0.553）。建模数据中体重中位数为 77.2 kg，范围 35.7–209.5 kg。    关键暴露比较（以 AUCss,0–6 周为代表） 方案 N AUCss,0–6 周                  （mcg·day/mL）均值（%CV） 中位数 10–90 分位数 2 mg/kg Q3W 760 1376.5 (38%) 1316.5 724.9–2038.5 200 mg Q3W 830 1871.1 (37%) 1787.0 1120.6–2730.9 10 mg/kg Q3W 1405 7625.4 (35%) 7436.0 4354.0–11172.8 10 mg/kg Q2W 652 12002.7 (34%) 11993.5 6834.7–16895.5     注：上述为文献中汇总的稳态暴露（跨研究合并数据）。200 mg Q3W 的平均 AUCss 高于 2 mg/kg Q3W，但两者均处于既往临床剂量探索的暴露范围之内。     操作与用药安全角度：剩余药物、弃药与不安全注射风险     根据文献估算：若采用 2 mg/kg 体重计量并使用 50 mg 或 100 mg 规格小瓶，每次给药平均分别会剩余 27 mg 或 56 mg。以 KEYNOTE-001 中黑色素瘤患者平均治疗 6.2 个月（约 8 次给药）计，每 1000 名患者将分别产生约 220 g 或 450 g 的剩余药液；而 200 mg 固定剂量在相同小瓶假设下预计无剩余。同文献了不安全注射实践引发的暴发，导致患者因潜在暴露被建议检测血药浓度，同时也存在将单剂量/单次使用药物用于多个患者。 关键变更二（延长给药间隔）：从 200 mg Q3W 到 400 mg Q6W     Lala 等（2020）使用既有帕博利珠单抗 PopPK 模型，对 400 mg Q6W 进行模拟。模型基于 2993 名受试者、5 项临床试验（跨肿瘤类型）。疗效桥接比较稳态 Cavg 与 Cmin，安全桥接确保暴露不超过 10 mg/kg Q2W（最大临床剂量）的浓度水平。 模型结果要点： Cavg,ss：400 mg Q6W 的预测几何均值约比 200 mg Q3W 高 1%。 Cmin,ss：<1% 受试者出现一过性更低 Cmin,ss（相对 200 mg 与 2 mg/kg Q3W）。 Cmax,ss：400 mg Q6W 的预测峰浓度约比 10 mg/kg Q2W 低 ~65%。 论文总结：既有 5 倍剂量范围（2 mg/kg Q3W 至 10 mg/kg Q2W）上的暴露-反应证据支持 400 mg Q6W 的疗效与安全性与 Q3W 方案类似。     监管里程碑（FDA 公告）：2020-04-28，FDA 以加速批准形式批准 KEYTRUDA 400 mg Q6W，覆盖所有既有成人适应症。FDA 指出支持证据包括 PK 建模与暴露-效应分析，并引用 KEYNOTE-555（Cohort B）前 44 例 ORR=39%（95%CI 24–55）的中期数据。 监管视角：FDA（2022）对 PD-1/PD-L1 抗体“替代给药方案”的 PK 桥接框架     FDA 于 2022 年 12 月发布指导原则，提出可用以 PopPK 建模/模拟为核心的 PK 标准化桥接思路支持 PD-1/PD-L1 抗体的替代静脉给药方案。指导原则明确指出：延长给药间隔可降低患者负担，并减少更频繁给药相关风险（如输注反应）及就医过程暴露于可传播疾病（如 SARS-CoV-2）的风险。     指导原则给出的关键量化比较要点：AUC（或 Cavg）与 Ctrough：几何均值在稳态（或首个最小公倍时间窗）不应比参考方案低超过 20%; Cmax：几何均值一般不应比参考方案高超过 25%，除非有充分临床证据支持安全性; 模型需充分验证并“适用于当前用途”；如不满足上述特征，可能需要额外临床数据。FDA 鼓励尽早互动；如需更深入讨论，可通过 MIDD 对应的会议机制沟通建模与模拟策略。 对医疗系统与患者的真实影响     事实证明即使看似简单的算术问题，如加倍剂量增加一倍给药间隔，是需要临床证据来证明药物的安全性与有效性，而MIDD为此能够提供科学且可豁免临床的可被监管接受的证据。但是，药物研发与监管获批故事并没有结束，而是另一个开始： 药物经济学分析    Goldstein 等人在《JNCI》发表的分析，以美国一线 PD‑L1 高表达 NSCLC 为例，比较了 200 mg Q3W 固定剂量与 2 mg/kg Q3W 体重给药的药物费用。在基于真实体重分布和用药人群规模的模型中，研究者估算：在疗效和安全性等效的前提下，采用 2 mg/kg Q3W 体重给药，相较 200 mg Q3W 固定剂量，每年有望节省约 8.26 亿美元的帕博利珠单抗药品费用。这一结果后来也被多篇综述引用，成为“免疫检查点抑制剂剂量优化可以撬动巨额卫生资源”的代表性数据之一。          混合给药（Hybrid dosing）的真实世界研究    最新的真实世界队列研究由 Smeenk 等人完成，纳入 766 例晚期 NSCLC 患者，比较了“混合给药方案”与标准 200 mg Q3W 固定剂量的疗效和成本。所谓混合给药，是指按体重分层采用 100/150/200 mg Q3W（并在部分患者中匹配 200/300/400 mg Q6W）等权衡方案，以保证暴露仍处于平台期，同时尽量贴合药瓶规格减少浪费。在倾向评分加权后，主要结果为：OS与PFS满足非劣标准，但混合给药组帕博利珠单抗用量减少约 26%，折算为每位患者节省药品费用约 3.6 万美元，队列总节省超过 1300 万美元。              这一研究为 MIDD 推动的剂量优化提供了有力的真实世界支持：通过权衡体重、给药间隔和药瓶规格，在不损失疗效的情况下显著降低药物消耗和成本是可行的。          Q6W与Q3W 在临床实践中的使用差异    Natesan 等人基于美国一大型癌症中心及其网络，对 1600 余例接受帕博利珠单抗单药治疗的患者用药模式进行了分析。结果显示在中心本部，约 42% 的患者采用 Q6W 方案；在周边医院，Q6W 应用比例仅约 15%，且部分网络中心几乎未使用 Q6W。这表明即便有充分的 MIDD 证据和监管批准，剂量优化方案在真实世界中的“落地”仍受到机构文化、医师习惯、支付规则等多因素影响。 总结     帕博利珠单抗给药方案变更案例，是国际上最具代表性与影响力的 MIDD 实例：              科学：popPK 和 E-R 模型清晰地展示了 2 mg/kg Q3W 已处于疗效平台区，为固定剂量与延长给药间隔提供了坚实基础。              监管：400 mg Q6W 的批准表明，基于模型的暴露匹配和有限的桥接临床数据，可以支撑新的给药方案进入说明书。              经济和社会层面：从 Goldstein 的药物经济学模型到 Smeenk 的真实世界“混合给药”队列，证明剂量优化可以在不牺牲疗效的前提下显著节约药品费用，提高免疫治疗的可及性。              对于正在加速发展的中国创新药生态，如果系统引入 MIDD 思维，不仅有助于提高研发效率和成功率，更能够形成被世界认可的研发证据供国外企业和监管加深对在研新药的理解。 参考文献 [1] Herbst RS, et al. Pembrolizumab versus docetaxel for previously treated, PD-L1-positive, advanced non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-010). Lancet. 2016;387. [2] Freshwater T, et al. Evaluation of dosing strategy for pembrolizumab for oncology indications. J Immunother Cancer. 2017;5. [3] Ahamadi M, et al. Model-based characterization of the pharmacokinetics of pembrolizumab. CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol. 2017;6. [4] Ribas A, et al. Pembrolizumab vs investigator-choice chemotherapy for ipilimumab-refractory melanoma (KEYNOTE-002). Lancet Oncol. 2015;16(8). [5] Chatterjee MS, et al. Population pharmacokinetic–pharmacodynamic modelling of tumour size dynamics in pembrolizumab-treated advanced melanoma. CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol. 2017. [6] Turner DC, et al. Pembrolizumab exposure–response analyses in advanced melanoma. Clin Pharmacol Ther. 2018;103(3). [7] Lala M, et al. A six-weekly dosing schedule for pembrolizumab in patients with cancer based on evaluation using modelling and simulation. Eur J Cancer. 2020;131. [8] CADTH. Dosing and Timing of Immuno-Oncology Drugs – In Brief. Ottawa: CADTH; 2019. [9] Patel A, et al. Weight-based dosing of pembrolizumab – an opportunity to improve access in resource-limited settings. Indian J Med Paediatr Oncol. 2022;43. [10] Smeenk MM, et al. Pembrolizumab hybrid dosing is non-inferior to flat dosing in advanced non-small cell lung cancer: a real-world, retrospective bicenter cohort study. J Immunother Cancer. 2025;13. [11] Wang BC. Correspondence on ‘Pembrolizumab hybrid dosing is non-inferior to flat dosing in advanced non-small cell lung cancer’. J Immunother Cancer. 2025;13. [12] Strohbehn GW, et al. Adoption of extended-interval dosing of single-agent anti–PD-1/PD-L1 inhibitors during the COVID-19 pandemic. JAMA Oncol. 2022;8. [13] Goldstein DA, et al. A pharmacoeconomic analysis of personalized dosing vs fixed dosing of pembrolizumab in firstline PD-L1–positive non-small cell lung cancer. J Natl Cancer Inst. 2017;109. [14] Dubé-Pelletier M, et al. Pembrolizumab every 6 weeks versus every 3 weeks in advanced non-small cell lung cancer. Oncologist. 2023;28. [15] Natesan D, et al. Differences in real-world pembrolizumab dosing patterns (every 3 weeks versus every 6 weeks) across a large cancer center network. J Clin Oncol. 2023;41. [16] Malmberg R, et al. Alternative dosing strategies for immune checkpoint inhibitors to improve cost-effectiveness. Lancet Oncol. 2022;23.

Bavencio (avelumab) Imfinzi (durvalumab) Tecentriq (atezolizumab) Yervoy (ipilimumab) Cardiac failure FDA decided that no action is necessary at this time based on available information. Invega Sustenna (paliperidone palmitate) Invega Trinza (paliperidone palmitate) Lack of efficacy/effect FDA decided that no action is necessary at this time based on available information. Jevtana (cabazitaxel) Therapeutic product cross-reactivity FDA decided that no action is necessary at this time based on available information. Nexavar (sorafenib tosylate) Generic products containing sorafenib Cardiac failure The “Warnings and Precautions” section of the Nexavar labeling was updated December 2018 to include congestive heart failure. Example: Nexavar labeling PD-1 Blocking Antibody (Drug class) Bavencio (avelumab) Imfinzi (durvalumab) Keytruda (pembrolizumab) Opdivo (nivolumab) Tecentriq (atezolizumab) Cytokine release syndrome The “Warnings and Precautions” section of the PD-1 blocking antibody labeling was updated to include systemic inflammatory response syndrome. Example: Tecentriq labeling PD-1 Blocking Antibody (Drug Class) Bavencio (avelumab) Imfinzi (durvalumab) Keytruda (pembrolizumab) Opdivo (nivolumab) Tecentriq (atezolizumab) Tuberculosis FDA decided that no action is necessary at this time based on available information. Perjeta (pertuzumab) Angioedema The “Warnings and Precautions” section of the Perjeta labeling was updated September 2018 to include angioedema. Perjeta labeling Tecentriq (atezolizumab) Immune-mediated nephritis The “Warnings and Precautions” section of the Tecentriq labeling was updated November 2020 to include immune-mediated nephritis with renal dysfunction. Tecentriq labeling Tecentriq (atezolizumab) Stevens-Johnson syndrome The “Warnings and Precautions” section of the Tecentriq labeling was updated April 2018 to include Stevens Johnson Syndrome (SJS)/toxic epidermal necrolysis (TEN). Tecentriq labeling Xalkori (crizotinib) Blood creatine phosphokinase increase The “Adverse Reactions” section of the Xalkori labeling was updated June 2019 to include increased blood creatine phosphokinase. Xalkori labeling Legal Disclaimer: EIN Presswire provides this news content "as is" without warranty of any kind. We do not accept any responsibility or liability for the accuracy, content, images, videos, licenses, completeness, legality, or reliability of the information contained in this article. If you have any complaints or copyright issues related to this article, kindly contact the author above.