Ipilimumab

2024年全球零售销售额排名前200药物介绍系列，今天我们将要了解的是第十二名——欧狄沃（纳武利尤单抗)。 在肿瘤治疗的漫长征程中，有一类药物彻底改变了游戏规则，它将我们身体内的“国防军”——免疫系统，武装成了识别并歼灭癌细胞的“智能部队”。今天的主角，便是这支精锐部队的“王牌侦察兵”与“开路先锋”——欧狄沃。 欧狄沃（Opdivo）通用名：纳武利尤单抗（Nivolumab），由全球顶尖生物制药企业百时美施贵宝（BMS）研发生产。百时美施贵宝深耕生物制药领域多年，以攻克严重疾病、推动医疗进步为使命，凭借强大的研发实力和全球化布局，成为免疫肿瘤治疗领域的领军者之一，欧狄沃正是其核心产品线中的标杆性药物。 欧狄沃是一位典型的“多面手”，核心适应症覆盖从非小细胞肺癌、头颈部鳞癌，到胃或胃食管交界腺癌，以及胸膜间皮瘤、结直肠癌等多个癌种，为不同类型的癌症患者提供了新的治疗选择，形成丰富的治疗矩阵。2025年更是与逸沃联合的双免疫疗法获批肝细胞癌一线治疗，成为中国首个该病症的一线双免疫联合疗法；后续该联合疗法又获批用于特定转移性非小细胞肺癌一线治疗，进一步巩固了其在肺癌治疗领域的重要地位。 欧狄沃的核心作用机制是作为PD-1抑制剂，作用于免疫系统的T细胞效应阶段。肿瘤细胞为逃避免疫攻击，常会表达PD-L1蛋白，与T细胞表面的PD-1受体结合，形成“免疫刹车”，抑制T细胞的杀伤功能。而欧狄沃能够精准阻断PD-1与PD-L1的结合，解除这一免疫抑制状态，唤醒被“麻痹”的T细胞，使其重新恢复识别和杀灭肿瘤细胞的能力。当与逸沃（Yervoy)联合使用时，还能借助逸沃激活T细胞增殖、改善肿瘤免疫微环境的协同作用，形成“1+1>2”的抗肿瘤效果，为患者带来更强效的治疗获益。 自上市以来，欧狄沃的销售额便始终保持强劲势头。2024年销售额101.83亿美元，是肿瘤药领域的“重磅炸弹”之一。庞大的市场体量，直接反映了其卓越的疗效和广泛的临床应用。欧狄沃是全球较早获批的PD-1疗法，更是中国首个上市的免疫肿瘤治疗药物，其上市标志着中国肿瘤治疗正式进入“免疫时代”，极大推动了国内免疫治疗的临床应用和发展。在全球市场中，欧狄沃的核心竞争对手是默沙东的可瑞达，早期欧狄沃凭借广泛的适应症布局占据先发优势，而可瑞达后来通过更优的临床试验设计及肺癌适应症的关键获批实现反超（2024年可瑞达销售额达294.82亿美元）。即便如此，欧狄沃凭借持续的适应症拓展、联合疗法的突破，仍是PD-1领域的核心药物，在多个癌种的治疗中保持着不可替代的地位，市场份额稳步巩固。 欧狄沃的研发历程充满了突破性的里程碑，每一步都推动着免疫治疗领域的前行。上世纪90年代，日本科学家本庶佑教授首次发现了PD-1分子。他敏锐地意识到，这可能是控制免疫反应的关键开关。这一发现，也让他在2018年荣膺诺贝尔生理学或医学奖。基于本庶佑教授的研究，小野药品与百时美施贵宝携手，开始致力于开发能够抑制PD-1的药物，最终成功研制出Opdivo。2014年，Opdivo在全球首次获批用于黑色素瘤，标志着PD-1抑制剂时代的正式开启。它展示了在传统治疗无效的患者中依然能产生持久疗效的惊人潜力。肺癌的一线治疗竞争中，Opdivo曾一度落后。但通过精准的临床试验设计，其在肺癌新辅助治疗（术前治疗）、以及与Yervoy的“免疫双子星”联合疗法中取得了巨大成功，再次证明了其强大的实力。 从实验室的理论探索到临床的广泛应用，欧狄沃用多年的研发积淀和持续的临床突破，成为肿瘤免疫治疗领域的标杆。它不仅为无数癌症患者带来了更长生存、更高生活质量的可能，更推动了全球肿瘤治疗理念的革新。未来，随着联合疗法的深入探索和适应症的持续拓展，欧狄沃仍将在肿瘤治疗的道路上继续前行，书写更多生命奇迹！（作者：胡开梅 王艳兴 肖泽坤）

通信作者：杨尹默教授 【引用本文】杨尹默，许静涌. 胰腺癌靶向及免疫治疗——从“无为”到“可为”再到“有为”[J]. 中国实用外科杂志,2025,45(6):625-629. DOI:10.19538/j.cjps.issn1005-2208.2025.06.04 胰腺癌靶向及免疫治疗—— 从“无为”到“可为”再到“有为” 杨尹默1，许静涌2 中国实用外科杂志,2025,45(6):625-629 DOI:10.19538/j.cjps.issn1005-2208.2025.06.04  摘要  胰腺癌是恶性程度最高的消化道肿瘤之一，病人总体5年生存率仅为13%。近年来，随着肿瘤分子生物学研究的深入，基于分子分型及靶向干预的个体化治疗策略成为发展方向，逐步从“异病同治”向“同病异治”转变。同时，多学科协作模式与病人全生命周期管理的广泛实践进一步优化了综合治疗体系，既防止治疗不足，又力求避免过度治疗。然而，胰腺癌的高度异质性、关键驱动基因靶向干预手段匮乏、肿瘤细胞原发及获得性耐药、免疫抑制性微环境等生物学特征，仍严重制约精准分子分型及个体化治疗的发展，导致病人预后未显著改善，临床诊治仍然面临巨大挑战。已有研究结果表明，不同分子分型（经典型、原浆型、准间质型、鳞状型等）与临床表型之间存在关联；液体活检技术［循环肿瘤DNA（ctDNA）、循环肿瘤细胞（CTC）、外泌体］可用于辅助早期诊断及动态监测。靶向治疗方面聚焦于KRAS及耐药机制的研究；免疫治疗需突破低免疫原性及免疫抑制性肿瘤微环境的限制，多项联合治疗策略正在临床探索。人工智能（AI）与大数据有望优化影像诊断、分子分型和术中导航等环节。未来需加强多学科协作，将分子分型、靶向和免疫治疗以及AI技术有机结合，以实现胰腺癌精准化综合治疗。 基金项目：国家自然科学基金项目（No.82171722） 作者单位：1北京大学第一医院肝胆胰外科，北京100028；2北京医院普外科，北京100730 通信作者：杨尹默，E-mail:yangyinmo@263.net 胰腺癌恶性程度极高，全球每年新发病例约49.5万例，死亡病例约46.6万例，病人总体5年生存率仅为13%，在发达国家与发展中国家均位列癌症相关死亡原因前5位，发病率呈逐年上升趋势［1］。胰腺癌早期症状隐匿，现有诊断方法敏感度有限，约50%的病人确诊时已合并远处转移，另约30%的病人因局部大血管受累表现为局部进展，仅约20%的病人得以手术切除治疗，但术后复发率在70%以上，病人仍多死于复发或转移，术后病人中位生存期不足30个月，预后极差。近年来，在多学科团队模式下，手术切除率、腹腔镜或机器人辅助手术应用及手术安全性等外科指标显著提高；术前新辅助、术后辅助等内科治疗日趋规范；基因检测、靶向治疗与免疫治疗等也获得广泛开展。治疗理念不断更新，新技术新方法层出不穷，但病人预后改善有限。胰腺癌上述临床表型的分子基础是肿瘤细胞高度恶性的生物学行为，除侵袭性强、易复发转移、原发及获得性耐药之外，肿瘤细胞还表现为免疫原性低、肿瘤微环境免疫效应细胞稀少、可靶向干预的分子靶点不足等特殊属性。尽管手术、化疗等传统治疗方法可为部分病人带来获益，但病人潜在获益空间非常有限，面临瓶颈与挑战。本文解析胰腺癌分子分型与临床恶性表型之间的相关性，述评胰腺癌综合治疗领域的新进展，并展望未来发展方向。 1 | 胰腺癌分子分型 胰腺癌术前可切除性评估及预后判断的评价标准主要基于术前影像学及术后病理诊断即TNM分期。该分期体系以形态学表现为基础，对指导临床实践、规范诊疗行为意义重大，其指导思想的核心是“异病同治”。对于极具异质性的胰腺癌而言，仅依赖形态学分型不足以体现个体差异，亟待实现“同病异治”的精准诊疗理念。近年来，在既往形态学分型的基础上，引入生物学指标如糖类抗原19-9（CA19-9）、糖类抗原125（CA125）、癌胚抗原（CEA）、正电子发射断层显像-计算机断层显像标准摄取值（PET-CT SUV）等辅助可切除性评估。对于形态学表现为可切除但CA19-9显著增高的病人，建议先行新辅助治疗，以避免术后早期复发及转移，进而改善预后。从单纯形态学分型过渡到形态学与生物学分型相结合，以更全面地评价肿瘤生物学行为，体现了个体化施治的理念。然而，鉴于可反映肿瘤细胞恶性表型的生物学指标有限，尚不足以精准指导临床实践。在形态学与生物学分型的基础上，分子分型可更准确客观地揭示胰腺癌的异质性。 Collisson等［2］基于基因表达谱将胰腺癌划分为经典型、原浆型和准间质型3种亚型，首次建立了分子亚型与化疗敏感度之间的相关性。胰腺癌恶性表型不仅体现肿瘤细胞生物学行为，还与细胞外间质成分如肿瘤相关成纤维细胞、淋巴细胞等密切相关，二者在交叉对话机制的基础上互为因果。因此，Moffitt等［3］依据肿瘤微环境特征提出“基底样型”（basal‐like）和“经典型”（classical）二分法，发现基底样型病人预后较差且对标准化疗方案易产生耐药。Bailey等［4］通过多组学研究进一步细化分型体系，将胰腺癌分为鳞状型（squamous）、胰腺祖细胞型（pancreatic progenitor）、免疫原性型（immunogenic）和ADEX（aberrantly differentiated endocrine exocrine）4种亚型，其中免疫原性亚型的发现为胰腺癌免疫治疗提供了潜在的分子标记物。 胰腺癌间质组织丰富、低血供、乏氧代谢，胰腺星状细胞活化导致大量结缔组织增生，具有独特的代谢属性。Espiau-Romera等［5］提出胰腺癌代谢分型的概念，将胰腺癌分为糖酵解亚型（glycolytic）和脂生成亚型（lipogenic）两类。Chen等［6］将代谢分型、分子分型及临床指标（年龄、阳性淋巴结数等）联合应用，构建风险评分模型，结果显示其定义的高危组病人对化疗反应更佳，且与胰腺癌生存期显著相关，具有指导治疗的潜在价值。 分子分型是精准治疗的基础，其临床意义体现在预后评估、治疗方案优化和靶向药物研发等方面。然而，胰腺癌在不同病人、同一病灶不同部位，以及原发灶与转移灶之间均存在时间与空间异质性，这影响分子分型的可重复性及准确性，确切的临床意义仍需深入挖掘和验证。尽管目前胰腺癌分子分型尚难直接指导临床实践，但其应用前景广阔。从宏观到微观，再由微观精准指导宏观，符合临床认知规律。 2 | 液体活检 针对新型高灵敏度肿瘤生物标记物的筛选与研发，有助于胰腺癌早期诊断及术后复发监测，同时对制定精准治疗策略具有重要意义。液体活检主要包括循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA，ctDNA）、循环肿瘤细胞（circulating tumor cell，CTC）、循环微小RNA（microRNA）及肿瘤外泌体等。 ctDNA由肿瘤细胞凋亡释放，血浆中可检测到的基因突变丰度与肿瘤负荷呈正相关。一次10 mL全血取样中，ctDNA丰度多＜0.1%，导致诊断敏感度不足。国内一项涵盖1万余例泛癌种的ctDNA检测研究结果显示，胰腺癌病人的ctDNA总体检出率约为70%，但高肿瘤突变负荷（tumor mutation burden，TMB）仅为约10%［7］。另一项研究结果表明，基于实体瘤组织的二代测序（next-generation sequencing，NGS）与ctDNA检测在可治疗靶点发现方面的一致率仅为20%［8］，这直接制约了无法获得组织病理资料的晚期或术后进展期病人的靶点筛选。同样，循环系统中CTC含量极低，肿瘤转移病人每毫升全血仅含1～10个CTC，如何实现快速且高活性CTC的分选富集是临床应用的重点与难点。此外，脱落肿瘤细胞常发生上皮-间质转化（epithelial to mesenchymal transition，EMT），导致细胞表面蛋白标记物丢失，进一步提高了间质型CTC的漏检率。 目前影响液体活检在临床实践中广泛应用的主要瓶颈在于ctDNA、CTC、外泌体等富集技术的敏感性及方法学标准化程度，需要通过提高检测灵敏度、可行性及结果可重复性加以解决。近年来，微流控芯片、纳米多孔微柱阵列芯片、基于肿瘤细胞代谢特点的磁性纳米探针（magnetic nanoparticles，MNPs）等技术的迭代发展，显著提高了筛选效率［9］。笔者团队利用肽功能化磁性纳米颗粒（peptide functionalized magnetic nanoparticles，Pep@MNP）技术，创新性地检测门静脉血中具有高转移倾向的干细胞样CTC亚群，结果显示其在预测早期复发及肝转移方面优于外周血CTC监测，具有潜在临床转化价值［10］。其次，应建立多组学整合检测体系，充分利用血浆成分，联合外泌体、蛋白质组学分型、代谢物检测等多维度信息，以提高诊断准确度。第三，应加强医工交叉与融合，整合机器学习、人工智能（artificial intelligence，AI）、影像组学、生物传感技术等多种技术平台，创新检测手段与信号识别方法，以进一步提升诊断敏感度［11］。 3 | 靶向治疗 过去5年中，胰腺癌基因组学研究取得了显著进展，核心驱动基因的鉴定为深入理解其生物学行为及开发治疗靶点奠定了基础。国内多中心大规模测序为国人胰腺癌的基因谱系提供了详尽数据，包括全基因组测序、易感基因的胚系突变及致病性胚系突变特征，为制定符合我国胰腺癌病人的精准诊疗方案提供了依据［12-14］。 70%～90%的胰腺癌合并KRAS 12位点突变，其中G12D、G12V、G12R等变异通过激活MAPK和PI3K/AKT通路驱动肿瘤增殖、代谢重编程及免疫逃逸。既往针对KRAS蛋白的靶向干预一度被视为“不可成药”，但近年来针对各类KRAS突变的小分子抑制剂陆续上市或进入临床研究。KRAS G12C共价抑制剂（如Sotorasib）在非小细胞肺癌中取得突破性疗效，然而胰腺癌中G12C突变率仅约1%，适用人群甚少。我国泛癌种基因测序结果显示，胰腺癌 KRAS突变中G12D突变占比高达46.5%，针对G12D的变构抑制剂MRTX1133在临床前研究中已表现出显著抗肿瘤活性，目前正进入临床试验阶段［15］；此外，多种针对G12D及泛靶向KRAS药物也在研，期待取得突破［16］。除KRAS外，TP53、CDKN2A、SMAD4等高频突变基因较难直接靶向；而人表皮生长因子受体2（HER2）、NTRK等罕见突变的靶向药物仅能惠及少数病人。通路可塑性与进化选择导致靶向药物疗效易受肿瘤细胞旁路信号激活的影响而产生耐药。例如，KRAS抑制剂治疗后，肿瘤细胞可上调表皮生长因子受体（EGFR）或激活MEK/ERK通路，实现对KRAS通路的旁路依赖，导致耐药；PARP抑制剂耐药常伴随PI3K/AKT或Wnt/β-catenin通路的补偿性激活。针对耐药机制，靶向药物的联合应用成为阻断旁路通路、提高疗效的研究重点。 靶向治疗突破需多维度协同。诊断层面需深化分型机制研究，例如通过蛋白降解靶向嵌合体（proteolysis-targeting chimera，PROTAC）技术降解KRAS蛋白［17］；治疗层面应开展基于分子分型的联合用药临床验证，开发泛KRAS抑制剂等新药，以提升疗效。以G12C抑制剂如Sotorasib为起点，胰腺癌靶向治疗曙光初现，正从“无为”向“可为”迈进，并朝向更广阔的“有为”空间发展。 4 | 免疫治疗 胰腺癌被视为“免疫冷肿瘤”，其TMB极低，新抗原生成不足，难以有效激活T细胞。此外，胰腺癌具有免疫抑制性肿瘤微环境，大量调节性T细胞、髓源性抑制细胞和M2型肿瘤相关巨噬细胞通过分泌炎症因子和趋化因子等促进肿瘤细胞增殖与转移。同时，胰腺癌间质富含胶原纤维和透明质酸，形成致密的纤维化屏障，阻碍免疫效应细胞浸润。这些抑制因素导致程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）/程序性细胞死亡配体1（PD-L1）抑制剂单药疗效不佳。为将胰腺癌免疫应答由“冷”转“热”、提高免疫治疗效果，可采取以下策略：化疗药物能够诱导免疫原性细胞死亡以释放肿瘤抗原，并清除免疫抑制细胞浸润，降低间质含量，改善肿瘤微环境，从而提高PD-1抗体疗效［18］。一项Ⅱ期临床试验（NCT03214250）的结果显示，与历史对照数据相比，纳武利尤单抗（nivolumab）联合化疗组1年总生存率显著提升（35% vs.57.7%，P＝0.006）；多组学生物标记物分析表明，纳武利尤单抗联合化疗组的生存获益与基线时肿瘤微环境抑制性较低、循环中活化的抗原经验性T细胞数量较多相关；索替加利单抗（sotigalimab）联合化疗组的生存获益则与肿瘤内CD4⁺ T细胞浸润增加、循环中分化CD4⁺ T细胞及抗原呈递细胞增多相关，该结果为后续化疗联合免疫治疗中基于生物标记物筛选病人提供了依据［19］。双免疫检查点阻断策略（如抗CTLA-4抗体与抗PD-1抗体联合应用）理论上可协同激活效应T细胞并耗竭调节性T细胞，但至今尚未在临床研究中证实其获益。例如，CheckMate032研究结果显示，伊匹木单抗（ipilimumab）联合纳武利尤单抗的双免方案并未改善无疾病生存期（DFS）［20］。在联合靶向治疗方面，一项Ⅰb/Ⅱ期临床试验（NCT03404960）中，尼拉帕利（niraparib）联合伊匹木单抗组6个月无进展生存率为59.6%，但3级及以上免疫相关不良事件发生率高达50%，限制了其广泛应用［21］。此外，还有通过放射治疗或不可逆电穿孔等局部治疗手段提高肿瘤细胞免疫原性、改善免疫治疗效果的尝试；新型免疫疗法如嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）细胞疗法和肿瘤疫苗等也在探索，但均缺乏高质量临床数据支持。 胰腺癌免疫治疗尚处于探索阶段。目前可用作治疗效果预测的生物标记物（如TMB、微卫星不稳定性、错配修复基因缺陷等）在胰腺癌中的发生率极低，其中微卫星不稳定性仅约1%，因此，免疫治疗直接获益人群极为有限。即便如此，仍建议对胰腺癌病人进行基因检测，以期发现潜在获益者。未来需通过提高肿瘤细胞免疫原性，重塑免疫抑制微环境，进而提高免疫治疗效果，使免疫治疗获益人群从目前的“可遇不可求”转变为“可遇可求”。 5 | AI与大数据 AI在医疗领域的应用以临床数据平台为基础，通过信息提取、算法训练及数据整合构建预测模型。近年来，集成危险因素、肿瘤特征、生化指标和多影像组学等数据的模型相继问世。其中最常用的是影像学数据，由于影像制式客观统一，不仅包含可见内容，还蕴含大量高通量特征，如纹理、形状和灰度分布等，适宜机器学习与标准化建模。我国学者基于平扫CT数据构建的AI诊断系统，可用于大规模胰腺癌早期筛查，其敏感度为92.9%，特异度可达99.9%，与经验丰富的影像科医师通过增强CT的诊断不相上下［22］。此外，AI结合胰腺癌基因谱数据，可有效预测细胞起源模式、分子分型、化疗疗效及免疫治疗特征，为制定个体化精准治疗方案提供有力支持。在外科手术方面，AI与影像学结合可提供精准导航系统，利用全息化三维重建模拟手术操作，通过增强现实与混合现实技术使术前规划更直观、精确［23］。AI对手术视频的学习建模尚处于初期阶段，通过计算机视觉分析可自动识别手术步骤及关键解剖标志，评估术者技术水平并提供实时反馈，从而显著提高手术精确度与安全性，未来或可指导机器人辅助系统独立完成手术［24］。 需要特别注意的是，AI模型的构建依赖于多中心大样本量数据，方能具备良好普适性。目前已发表研究多为小样本单中心数据，重复性不足，推广性不佳，因此，亟需推动多中心协作，建设高质量、同质化数据库，这是建立稳定且高兼容性AI模型的前提。其次，AI训练是人机交互过程，需要临床医师根据需求进行数据分类与特征提取，因此，仍存在操作者主观差异所致的偏倚。第三，作为新兴技术，AI固有的运算逻辑、“黑箱”效应及AI幻觉等问题，均对理解与应用提出挑战。AI时代已经来临，AI正逐步改变胰腺癌精准诊疗模式，并将对未来肿瘤发病机制、分子分型与药物研发等诸多方面产生深远影响，正如Starzl所言：“昨天的不可能，今天已成为可能，而明天可能成为常规”［25］。 6 | 科技标题 回顾近50年胰腺外科的发展历程，手术理念与技术均显著提升。在麻醉、营养支持、医学装备等相关学科的协同作用下，胰腺癌的手术切除率与手术安全性显著提高，严重并发症发生率及围手术期病死率明显下降；腹腔镜及机器人辅助技术蓬勃开展，术前新辅助治疗和术后辅助治疗的应用日益规范化。然而，值得关注的是，尽管手术技术不断进步，相较其他肿瘤，胰腺癌病人远期预后并未同步改善，这进一步凸显了胰腺癌生物学行为的特殊性、复杂性及临床难治性。从外科视角来看，手术技术已趋于极致，通过进一步提高手术水平改善病人预后的空间十分有限，需在靶向治疗、肿瘤免疫和新药研发等基础研究领域取得突破。面向未来胰腺癌综合诊治的发展方向与实施路径，下列问题尤为重要［26］：（1）胰腺外科专科化建设与外科医师专业化发展模式极大推动了学科进步，提升了外科技术水平。在多学科诊疗模式背景下，学科间的界限将由“模糊”走向“清晰”，再从“清晰”走向“融合”，应建立以病人为中心、以疾病为导向的专病化发展模式。（2）外科仍将在胰腺癌综合诊疗体系中发挥主导作用，外科手术将更加安全、精准、微创且高效。外科医师需具备宏观视野与宽阔格局，兼容并蓄、内外兼修，做到“心中有道，手上有术”。（3）需进一步优化和更新外科治疗胰腺癌的手术指征，经过转化治疗后，部分局部进展期甚至转移性胰腺癌病人仍可从外科干预中获益，而部分在形态学上可切除但难以从手术中受益的病人则应优先尝试系统治疗。（4）持续推动基础研究成果向临床转化，进一步整合单细胞测序、空间转录组学等前沿技术，加深对胰腺癌生物学本质的认识，同时促进AI与多模态数据融合，构建动态预测模型以指导个体化治疗。 胰腺外科治疗历史逾百年，手术安全性方面已取得实质性进展，但对肿瘤生物学行为的理解仍仅浮于表面。在大数据与AI快速发展的背景下，深入解析胰腺癌发生发展的分子生物学基础，并通过靶向、手术、免疫等综合治疗手段实现个体化精准治疗，才是显著改善病人预后的根本路径。当下可为，未来可期。 利益冲突    所有作者均声明不存在利益冲突 作者贡献声明    杨尹默负责文章结构构思及全文审校；许静涌负责文献查询及初稿撰写 参考文献 （在框内滑动手指即可浏览） ［1］    Han B，Zheng R，Zeng H，et al.Cancer incidence and mortality in China, 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