Ipilimumab

重症肌无力（myasthenia gravis，MG）是获得性神经‑肌肉接头传递障碍的自身免疫性疾病。乙酰胆碱受体（acetylcholine receptor，AChR）抗体是最常见的致病性抗体，此外，针对突触后膜其他组分，包括肌肉特异性酪氨酸激酶受体（muscle specific tyrosine  kinase，MuSK）、脂蛋白受体相关蛋白4（lipoprotein receptor‑related protein 4，LRP4）等抗体均可干扰AChR 聚集、影响AChR 的功能及神经‑肌肉接头信号传递，参与MG 的发生发展。 发病机制 一、发病机制：抗体攻击神经肌肉接头 在正常神经肌肉传递过程中，突触前膜释放乙酰胆碱（ACh），该神经递质与突触后膜上的乙酰胆碱受体（AChR）结合，产生终板电位（EPP）。EPP 的强度由 ACh 的释放量和其与受体结合的效果决定。正常情况下，EPP 超过去极化阈值，引发动作电位并促使肌肉收缩。 图1 神经肌肉连接（NMJ）的结构。每个α运动神经元的轴突分成多个分支，支配多条独立的肌纤维。每个分支脱髓鞘，进一步细分为许多突触前小体，这些小体面向肌纤维突触后表面，并含有装载乙酰胆碱（ACh）的突触小泡。突触小体和肌肉表面之间是突触间隙，其中含有乙酰胆碱酯酶。突触后膜具有特征性的内陷，乙酰胆碱受体（AChR）密集地聚集在其顶部。AChR的密度受聚集信号和去聚集信号的影响，包括乙酰胆碱本身。神经分泌的Agrin与突触后膜上的LRP-4结合，增强其与MuSK的结合，从而导致MuSK自身磷酸化，最终导致AChR聚集。Rapsyn 是一种细胞质蛋白，它将乙酰胆碱受体 (AChR) 锚定在肌肉细胞骨架上。当神经动作电位到达突触末梢时，电压门控钙离子通道被激活，导致突触小泡与神经末梢膜融合并释放乙酰胆碱。乙酰胆碱通过突触间隙扩散，并与一些与乙酰胆碱受体结合的分子结合。结合触发乙酰胆碱受体离子通道开放，使钠离子 (Na+) 流入突触后区域。由此产生的细胞外基质 (EPP) 激活褶皱底部的电压门控钠离子通道，导致钠离子进一步内流，并沿着肌纤维扩散动作电位。其他参与乙酰胆碱受体聚集的蛋白质，包括 Rapsyn、MuSK、Dok-7、LRP-4 和 agrin，也存在于肌肉膜上靠近乙酰胆碱受体的位置。 关键蛋白： AChR：乙酰胆碱受体，离子通道蛋白       MuSK：肌肉特异性激酶，调控AChR聚集 LRP4：MuSK共受体，结合神经源性聚集素（Agrin） Rapsyn：胞内锚定蛋白，连接AChR与细胞骨架 Dok-7：下游信号适配蛋白 在重症肌无力（MG）患者中，神经肌肉传递受损，EPP的幅度下降，导致肌肉收缩能力减弱。核心机制为：   1、自身抗体靶向骨骼肌突触后膜蛋白（如AChR、MuSK、LRP4） 2、T细胞依赖的B细胞活化，产生致病性抗体 人体免疫系统采用截然不同的资源分配策略：固有免疫部队时刻保持全员武装，以应对高频出现的常见病原体；而适应性免疫则采用"按需生产"的弹性机制。进化塑造的精妙方案是：平时仅保留识别各类抗原的初始细胞，待病原入侵时快速激活并扩增对应克隆。这种动态调控模式既节约生物能量，又避免自身免疫风险，其中T细胞的特异性激活正是启动整套防御程序的核心开关。人体免疫体系中，T细胞并非时刻处于战备状态，其激活过程犹如设置多重验证的生物安全锁。这种精密调控机制具有双重意义：既避免免疫系统对无害物质产生过度反应，又能精准调动特异性T细胞克隆应对真实威胁。T细胞的觉醒需要完成三重验证：1、TCR识别抗原肽-MHC复合物的特异性结合，2、共受体分子（CD4/CD8）的MHC类型匹配，3、以及抗原呈递细胞释放的共刺激信号。这种多因素联动的激活模式，构成了适应性免疫区别于固有免疫的核心特征。TCR：免疫识别的分子之眼作为T细胞感知世界的生物传感器，T细胞受体（TCR）承担着抗原解码的关键功能。其结构多样性通过基因重组机制实现：RAG1/RAG2蛋白介导的V(D)J重排，使得每个T细胞产生独特受体。值得注意的是，TCR存在两种进化分支：- αβ型受体（占比＞95%）  由α链与β链构成的异二聚体，专精识别MHC分子呈递的蛋白质抗原。- γδ型受体 主要分布于黏膜屏障组织，其基因重组偏好性显著：舌部γδ-T细胞倾向特定Vγ基因片段，而肠道群体则偏向Vδ1链组合。这种组织特异性提示其可能演化出针对区域常见病原的快速识别模式。 从TCR的结构上，TCR的α和β蛋白的胞质尾巴比较短（只有三个氨基酸），如何才能传导信号呢？这里就需要CD3蛋白质复合物的帮助～在人类中，这个信号复合物由四种不同的蛋白质组成：γ，δ， e，和ζ (gamma，delta，epsilon，和zeta)。CD3复合体固定在细胞膜上，且有足够长的细胞质尾巴来传递信号。 这里注意：整个蛋白质复合物 (α，β， γ， δ，e， ζ) 必须作为一个整体被运送到细胞膜表面。如果这些蛋白质中的任何一种在制造过程中出了问题，T细胞表面就不会有TCR。--- α和β蛋白能够构成非常优异的胞外配体结合区域(分别结合完整抗原或MHC分子结合的多肽)对识别很有帮助，但它们不能发出信号。γ， δ，e，和ζ蛋白的信号转导能力很好，但是它们完全“看不见”细胞外面发生了什么。T细胞需要这两个部分才能正常工作。 Th细胞分化的“三部曲”   Th细胞的分化是一个高度调控的过程，涉及三个关键阶段：  （1）初始激活：DC细胞提供“启蒙信号”   Th0细胞在淋巴结中首次接触DC细胞时，需要两个信号：  - TCR识别抗原-MHC复合物：确认敌人身份。  - 共刺激分子（如B7-CD28）：提供激活许可。  此时，若缺乏共刺激信号，T细胞会进入“无能状态”或凋亡，避免自身免疫反应。 树突细胞既能通过MHC II类分子激活CD4⁺辅助性T细胞，又能通过MHC I类分子（含交叉呈递）激活CD8⁺细胞毒性T细胞，是连接先天免疫与适应性免疫的核心桥梁！ 3、抗体通过三大途径破坏神经肌肉信号传递： - 补体激活：形成膜攻击复合物（MAC），摧毁突触结构。 - 抗原调变：抗体交联受体致内吞降解。 - 功能阻断：直接封闭乙酰胆碱结合位点。 图2 AChR抗体的效应机制 (A) 补体介导的膜攻击（AChR抗体核心机制）。抗体与AChR结合激活补体级联，导致膜攻击复合物(MAC)的形成和突触后神经肌肉连接(NMJ)膜的局部破坏。这最终导致重症肌无力(MG)患者和急性神经肌肉连接(EAMG)动物的NMJ突触后膜形态简化和改变。 病理效应：突触褶皱消失（电镜可见简化结构）；电压门控钠通道丢失（动作电位传导障碍）；动物模型证明：补体缺陷小鼠可抵抗MG发生。 (B) 抗原调变（AChR/MuSK/LRP4抗体共有）。抗体与NMJ突触后膜上的AChR分子发生交联，导致交联的AChR分子内吞及其降解（抗原调节）。很可能需要结合不同表位的抗体来产生调节和补体激活。这最终导致突触后膜上AChR分子数量减少。 动态过程：抗体交联AChR分子➡️ 网格蛋白介导内吞➡️溶酶体降解受体 (C) 功能性阻滞（AChR特有）。抗体与AChR的ACh结合位点结合，通过干扰NMJ释放的ACh的结合，导致AChR功能阻断。需要注意的是，各个 AChR 抗体的致病机制可能存在重叠，并且这些机制可能协同作用诱发疾病。 特点：起效最快（分钟级）；部分患者存在"通道阻滞抗体" MG 的临床表现 MG 可累及全身骨骼肌，典型临床特征为波动性肌无力和易疲劳，呈“晨轻暮重”，活动后加重、休息后可减轻。眼外肌最易受累，表现为对称或非对称性上睑下垂和（或）复视，是MG 最常见的首发症状，可见于80% 以上的MG 患者。面肌受累可致面部表情肌瘫痪，表现为闭眼无力、鼓腮漏气、鼻唇沟变浅、口角下垂等。咀嚼肌受累可致咀嚼费力，进食时食物残渣滞留于齿颊间隙内。咽喉肌受累可出现言语含混、鼻音、饮水呛咳及吞咽困难等。颈肌受累可出现抬头困难或无法抬头。四肢肌受累可出现肢体无力，以四肢近端无力为著，表现为抬臂、梳头、上楼梯困难。呼吸肌无力可致气短及呼吸困难。 MG 早期可单独出现眼外肌、咽喉肌或肢体肌无力。眼肌多不对称受累，其他肌群无力则多为对称性。轻症者仅肌肉疲劳时出现肌无力。肌无力常从单一肌群开始，逐渐累及其他肌群直至全身。脑神经支配肌群较脊神经支配肌群更易受累。根据受累肌群不同，MG 大致可分为眼肌型MG（ocular MG，OMG）和全身型MG（generalized MG，GMG）。OMG以眼外肌受累为主，随着疾病发展可能会累及全身肌群，转化为GMG；而GMG 则以全身肌群受累为主。约10%的患者在短期内症状迅速恶化，出现进行性呼吸困难，需要呼吸支持，称为肌无力危象，是 MG患者最严重的临床状态和常见的死亡原因。 MG 的诊断 一、诊断方法 推荐意见：使用药理学检查（新斯的明试验）、电生理检查［重复神经电刺激（repetitive nerve stimulation，RNS）和（或）单纤维针极肌电图（single fiber electromyography，SFEMG）］、血清抗体检测［基于细胞底物的实验（cell based assay，CBA）］、放射免疫沉淀法（radioimmunoprecipitation assay，RIA）、酶联免疫吸附测定法（enzyme‑linked immunosorbent assay，ELISA）来确诊MG，同时行胸腺影像学检查（CT 或MRI）进行疾病亚组分类。 （一）药理学检查 MG 的药理学检查通常采用新斯的明试验。 操作方法：成人肌肉注射甲硫酸新斯的明1.0 ~1.5 mg，必要时予以阿托品0 .5 mg 肌肉注射，以消除其M 胆碱样不良反应；儿童剂量酌减（可按0.02 ~0.04 mg/kg 用药，最大用药剂量不超过1.0 mg，10 ~16 岁可为成人剂量的2/3）。注射前可参照MG 临床绝对评分标准，选取肌无力症状最明显的肌群，记录1 次肌力，注射后每10 分钟记录1 次，持续记录60min。以改善最显著时的单项绝对分数，按照下列公式计算相对评分作为试验结果判定值。 相对评分=（试验前该项记录评分-注射后每次记录评分）/试验前该项记录评分×100%。相对评分≤25%为阴性，25%~60%为可疑阳性，≥60%为阳性。 （二）电生理检查 1.RNS：操作方法及结果判定：采用低频（3 ~5 Hz）重复电刺激神经干，在相应肌肉记录复合肌肉动作电位（compound  muscle  action  potentials， CMAP），诊断敏感度在14%~94%，特异度在73%~100%。常规检测的神经包括面神经、副神经、腋神经和尺神经，结果以第4 或第5 波与第1 波的波幅比值进行判断，波幅衰减10% 以上为阳性，称为波幅递减。 注意事项：服用胆碱酯酶抑制剂的患者需停药12 ~18 h 后进行检查，但需充分考虑病情。与突触前膜病变（如Lambert‑Eaton 肌无力综合征）鉴别时需要进行高频RNS（30 ~50 Hz），最后一个波较第1 波波幅下降30% 以上为波幅递减，波幅上升100%以上为波幅递增，上升50%以上为可疑递增；也可行“运动易化试验”替代高频RNS，即让某一神经支配的肌肉大力运动10 s，立即超强刺激该神经干，观察CMAP 增幅，递增60%为异常，递增100%则高度提示突触前膜病变。 2.SFEMG：操作方法及结果判定：使用特殊的单纤维针电极测量同一神经肌纤维电位间的间隔是否延长，从而反映神经肌肉接头的功能，其敏感度在64%~100%，特异度在22%~100%。通过测定“颤抖”（jitter）研究神经‑肌肉传递功能。“颤抖”时间一般为15 ~35 μs，超过55 μs 为“颤抖增宽”，一块肌肉记录20 个“颤抖”中有2 个或2 个以上时间>55 μs 则为异常。检测过程中出现阻滞（block）也判定为异常。（主要用于鉴别诊断，不是用来确诊） 适用人群：用于眼肌型MG 或临床怀疑MG 但 RNS 未见异常的患者，不受胆碱酯酶抑制剂的影响。 （三）血清抗体检测 1.抗AChR 抗体。 推荐意见：AChR 抗体可选用RIA、CBA 和 ELISA 进行检测，由于CBA 检测相对于RIA 和 ELISA 具有更高的诊断准确度，建议在条件允许的情况下优先选择CBA；若ELISA 或RIA 的检测结果为阴性，建议用CBA 进一步验证或结合临床表现和其他辅助检查进行综合判定（证据等级：Ⅱb级，推荐等级：B 级）。需注意的是AChR 抗体检测结果为阴性时不能排除MG 诊断。 2.抗MuSK 抗体。 推荐意见：MuSK 抗体可选用RIA、ELISA 和CBA进行检测，建议在条件允许的情况下优先选择CBA检测。若ELISA 或RIA 的检测结果为阴性，建议用 CBA 进一步验证，或结合临床表现和其他辅助检查进行综合判定（证据等级：Ⅱb 级，推荐等级：B 级）。 3.抗LRP4 抗体。 推荐意见：LRP4 可通过ELISA 或CBA 进行检测，但其在MG 诊断中不具备特异性，不建议用于 MG 的首选诊断，可作为有症状MG 患者的辅助诊断及亚组分类依据，以协助制订治疗方案。 4.抗横纹肌抗体。 连接素抗体和兰尼碱受体（ryanodine receptor，RyR）抗体是针对骨骼肌细胞成分的抗体。连接素抗体和RyR 抗体通常见于合并胸腺瘤或晚发型 MG。此外，两种抗体可能与更严重的疾病程度相关，可用ELISA或RIA法检测。 （四）胸腺影像学检查 推荐意见：CT 是胸腺病变的首选影像学检查方法，但在区分某些肿块样胸腺增生与胸腺肿瘤方面存在局限性。当CT 难以明确诊断时，MRI 可作为补充检查手段，更清晰地显示病变内部的信号特征，从而有助于鉴别胸腺肿瘤。 二、诊断依据 在具有典型MG 临床特征A（具体见临床表现）中的一项或多项的基础上，满足B 或C 中的任意一项即可确诊MG（表2）。所有确诊MG的患者需进一步完善胸腺影像学检查以进行亚组分类。 三、鉴别诊断 在出现MG 类似症状时，应根据临床表现及相关检查（实验室检查、药理学检查、电生理检查或影像学检查）进行鉴别诊断，以免延误治疗时机。GMG需与以下疾病进行鉴别诊断，包括Lambert‑Eaton 肌无力综合征、运动神经元病（进行性延髓麻痹）、先天性肌无力综合征、肉毒杆菌中毒、Guillain‑Barré综合征、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病、炎性肌病和代谢性肌病。OMG 需与以下疾病进行鉴别诊断，包括眼睑痉挛、Miller‑Fisher 综合征、慢性进行性眼外肌麻痹或Kearn‑Sayre 综合征、脑干病变、眶内占位病变、脑神经病变（Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ）和Graves 眼病等。 MG 亚组分类和临床特点 推荐意见：对确诊的MG 患者需进行亚组分类，指导精准化治疗及预后评估。 MG 临床表现具有极大异质性，以血清抗体及临床特点为基础的亚组分类，对MG 个体化治疗及预后评估更具指导意义（表3）。 MG 的评估 一、MG 严重程度及疗效评估 推荐意见：使用MG 日常生活活动能力量表（MG‑Activities of Daily Living Profile，MG‑ADL）评估疾病严重程度，MG‑ADL 评分升高≥2 分时，提示病情恶化，可结合定量MG 量表（Quantitative Myasthenia Gravis，QMG）联合评估，依据疾病的严重程度，选择或调整相应的治疗方案。 国内外指南中通常使用美国重症肌无力基金会（Myasthenia Gravis Foundation of  America，MGFA）临床分型（表4）来划分MG 症状的严重程度等级，但不应作为衡量患者治疗结果的评价工具，MG‑ADL 可用于评估MG 患者的具体症状及对日常生活活动能力影响，从而对疾病严重程度进行评估，与QMG的相关性较好（r=0.583，P<0.001）； MG‑ADL评分减少≥2分，提示临床改善；在 MG‑ADL 评分显示病情恶化时可结合QMG 对患者病情的变化进行定量分析。 二、MG 疾病活动度评估 MG‑ADL 评分仅能反映评估时患者的疾病严重程度，而非疾病过程中达到的最高严重程度。临床评估时应基于症状的严重程度、持续时间、转归情况，综合症状残留、危象前状态、肌无力危象的存在或发生次数，以及临床症状的波动或疾病体征的残留来全面评估患者疾病活动度，以正确制定相应的治疗策略。基于疾病活动和进展的病程评估更能反映疾病的活动状态，更有助于制订相应的治疗决策，具体可分为轻/中度和高度活动（包括难治性）。 2023 年德国肌无力管理指南中根据疾病严重程度和疾病活动度对高度活动性MG 进行了定义，满足其中一项即可定义为高度活动性MG，可作为临床评估及治疗决策制定的参考：（1）尽管进行了充分的标准免疫治疗和对症治疗，在诊断后1 年内，处于中重度MGFA 分型（≥MGFAⅡb 型）和（或）至少2 次疾病严重恶化或肌无力危象，需要静脉注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）、血浆置换或免疫吸附等干预性治疗；（2）尽管进行了充分的标准免疫治疗和对症治疗，在过去1 年内存在和日常生活相关的持续性症状（≥MGFA Ⅱa型）和（或）疾病恶化或肌无力危象；（3）尽管进行了充分的标准免疫治疗和对症治疗，即使病程类型为轻中度（≥MGFAⅡa 型），但仍有≥2 年的与日常生活相关的持续性症状。 三、MG 生活质量评估 推荐意见：使用重症肌无力生活质量15 项量表（Myasthenia Gravis Quality of Life 15‑Item Scale， MG‑QOL15）评估患者的生活质量，以确定患者对症状改善和治疗的满意度（证据等级：Ⅱb 级；推荐等级：B 级）。 MG 患者有着长期的生活质量负担，需定期对其生活质量进行评估。MG‑QOL15包括了针对 MG 患者心理健康和社会功能的测试项目，让MG患者对自身的行为能力、症状、情绪幸福感和生活满意度进行评价，每项由5 个不同的分值组成（0 ~4 分），得分越高代表患者生活质量越差。MG‑QOL15 的缺陷是患者对于不同等级的描述有时难以选择，自报告的情况与实际情况有时存在偏差。目前，MG‑QOL15 已被用作多个MG 药物治疗相关临床研究的疗效指标。 MG 的治疗 一、MG 治疗原则 MG 患者明确诊断后，应及时评估其疾病的严重程度并进行亚组分类，判断MG 的恶化风险，与患者沟通并共同制订最佳的个体化治疗方案。MG治疗应包括达标治疗及维持治疗。 二、MG 治疗目标 推荐意见：治疗目标为达到最小症状表达（minimal symptom expression，MSE），即MG‑ADL 评分为0 分或1 分，同时治疗相关不良反应（common terminology criteria for adverse events，CTCAE）≤1 级或泼尼松剂量为5 ~10 mg/d；若条件允许，建议启用快速起效疗法尽快实现治疗目标。 我国2020 版MG 指南中将治疗目标定义为“达到微小表现状态（minimal  manifestation  status， MMS）或更好，CTCAE≤1 级”。MMS 是指没有任何因肌无力引起的功能受限，经专科医师检查可发现某些肌肉无力。尽管MMS 通常被作为主要治疗目标，但其无法量化的缺陷阻碍了对MG 患者的客观评估。近年来，MG 随机对照试验或观察性研究将 MSE作为治疗目标，可作为MMS的有效替代。CTCAE≤1 级（无症状，无需干预）可作为安全性结局指标。 三、MG 治疗方式 MG 的传统治疗主要包括胆碱酯酶抑制剂、糖皮质激素、免疫抑制剂、IVIG、血浆置换和免疫吸附。近年来，新型生物制剂的研发上市为MG 患者提供了更多的治疗选择，包括新生儿Fc 受体（neonatal Fc receptor，FcRn）拮抗剂、补体抑制剂、靶向B 细胞及细胞因子治疗等。胸腺切除手术可作为合并胸腺瘤及部分非胸腺瘤MG 患者的治疗方法。此外，嵌合抗原受体T 细胞（chimeric antigen receptor T cell，CAR‑T）疗法在MG 领域也显示出治疗潜力。 （一）传统治疗 1.胆碱酯酶抑制剂：溴吡斯的明可缓解、改善绝大部分MG 患者的临床症状，适用于MG 患者的基础对症治疗。长期用药可能导致疗效下降，或需要更大剂量维持原有疗效，或需与激素类或免疫抑制类药物联合使用。 用法用量：成年患者的首次剂量为60 mg，口服，3 ~4 次/d（儿童根据具体年龄使用），每日最大剂量不超过480 mg，在达到治疗目标时可减量或停药。建议使用期间注意监测患者症状，若出现胆碱能危象（心动过缓、肌束震颤、瞳孔缩小、腺体分泌增多等），应立即停药。 2.糖皮质激素：目前仍是MG 治疗的一线用药，可使70%~80% 的患者症状得到改善，主要包括醋酸泼尼松和甲泼尼龙。 醋酸泼尼松：可有效改善MG 患者的短期和长期结局，还可改善溴吡斯的明治疗后症状未能缓解的OMG 患者的症状，长期使用可能导致严重并发症风险。 用法用量：轻度至中度GMG 患者，可以较低剂量醋酸泼尼松开始治疗（0 .25 mg/kg），中重度GMG患者则建议起始口服较大剂量激素治疗（0 .75 mg/kg），根据临床反应逐渐增加，达到MSE 后可开始减量。在75% 的患者中，激素可在2 ~4 周内起效。轻度、中度和重度MG（MGFAⅡ~Ⅳ型）患者激素每2 周减5 mg 或0 .1 mg/kg，减量至20 mg·kg-1·d-1或0.45 mg·kg-1·d-1，每2 周减2.5 mg/kg 或0.05 mg/kg，至最低有效剂量5 ~10 mg/d 或0 .25 mg·kg-1·d-1维持或完全减停。在联合使用免疫抑制剂期间，泼尼松的快速减量与缓慢减量相比可能更具优势，但目前仍缺乏足够的证据支持。由于激素长期使用发生不良反应（如内分泌功能紊乱、骨质疏松、白内障等）的风险较高，为实现激素减量的目的，早期应与非激素类免疫抑制药物联合使用，病情不稳定或急性加重的患者应慎用糖皮质激素。 甲泼尼龙：口服制剂的用法用量及注意事项同醋酸泼尼松，4 mg 甲泼尼龙与5 mg 醋酸泼尼松等效。甲泼尼龙静脉输注同样可改善MG 患者的症状。在大剂量用药的早期可能出现症状一过性加重，并增加其他并发症风险，需要密切监测患者症状变化。 3. 免疫抑制剂：主要包括硫唑嘌呤（azathioprine）、他克莫司（tacrolimus）、吗替麦考酚酯（mycophenolate mofetil，MMF）、环孢素、甲氨蝶呤（methotrexate）及环磷酰胺（cyclophosphamide）等。 硫唑嘌呤：可抑制细胞合成和复制，从而抑制淋巴细胞增殖，多与糖皮质激素联合使用，有助于 GMG 和OMG 患者激素减量及防止疾病复发。 用法用量：建议从小剂量起始，50 mg/d，每隔2 ~4 周增加50 mg，至达到有效治疗剂量为止：儿童按体重1~2mg·kg-1·d-1，成人2 ~3 mg·kg-1·d-1，分2 ~3 次口服。主要不良反应包括骨髓抑制（白细胞减少、贫血、血小板减少）、肝功能损害、脱发、流感样症状及消化道症状等，多发生在启动治疗的6 周左右。长期服用应密切监测血常规及肝肾功能，用药开始时每月查血常规、肝功能1 ~4 次，之后每月或每3 个月复查1 次。如有条件，建议用药前和用药期间进行基因检测（巯基嘌呤甲基转移酶），根据基因检测结果调整用药，最大限度降低不良反应发生风险。 他克莫司：作用机制与环孢素相似，属于钙调神经磷酸酶抑制剂，通过抑制T 细胞活化，阻断 IL‑2 的产生而发挥免疫抑制作用。他克莫司可减少糖皮质激素剂量，提高患者缓解率，降低复发率。对于难治性GMG 患者，他克莫司可改善QMG、 MG‑ADL 和MG‑QOL15 等量表评分，并可降低激素剂量。胸腺切除术后早期给予他克莫司或他克莫司联合泼尼松治疗均可有效提高MG 患者的缓解率。对于OMG 患者，他克莫司单药有可能有助于眼部症状缓解，可能成为OMG 患者的有效治疗手段。 用法用量：3 .0 mg/d，分2 次空腹口服，或按体重0 .05 ~0.10 mg·kg-1·d-1。可于服药或者调整药物剂量3 ~4 d 后筛查血药浓度。主要不良反应包括震颤、肾功能不全、高血糖、糖尿病、高钾血症、感染、高血压和失眠。建议用药开始时定期监测尿素氮/肌酐、血糖、血钾以及血浆药物谷浓度。 MMF：可选择性抑制T/B 细胞增殖，抑制免疫反应。MMF  长期使用可改善MG  患者的 MG‑QOL15 评分，达到疾病改善（MGFA 干预后状态为MMS 或更好）和CTCAE≤1 级的综合结局。MMF联合泼尼松可有助于缓解MG 患者临床症状并降低激素剂量。 用法用量：起始剂量0 .5 ~1.0 g/d，分2 次口服；维持剂量1 .0 ~1.5 g/d，症状稳定后每年减量不超过500mg/d。常见不良反应为恶心、呕吐、腹泻、腹痛等胃肠道反应，白细胞减低，泌尿系统感染及病毒感染等。用药后的前6 个月，每个月监测血常规及肝肾功能，此后每3 个月监测血常规及肝肾功能。 环孢素：可通过干扰钙调神经磷酸酶信号，抑制促炎细胞因子分泌，从而发挥免疫抑制作用。环孢素主要适用于对激素和硫唑嘌呤疗效差或不耐受的患者。可有效改善重度、耐药性或激素依赖性 GMG 患者的症状，降低QMG 评分，减少激素剂量，可能成为该类患者的安全有效的治疗方法。 用法用量：按体重2 ~4 mg·kg-1·d-1口服，使用过程中应监测血浆环孢素药物浓度，推荐血药浓度为100 ~150 ng/ml，并根据浓度调整剂量。主要不良反应包括肾功能损害、血压升高、震颤、牙龈增生、肌痛和流感样症状等。服药期间至少每个月监测血常规、肝肾功能1 次，严密监测血压。因环孢素肾毒性较大以及和其他药物之间存在相互作用，不作为首选推荐。 甲氨蝶呤：可干扰DNA 合成，阻止T/B 细胞增殖并诱导细胞凋亡。甲氨蝶呤可能作为硫唑嘌呤的替代药物使用，在与激素类药物联合应用时，有利于激素减量。 用法用量：口服，起始剂量为每周10 mg，逐步加量至20 mg/周，也可选择肌肉注射制剂。不良反应包括胃肠道反应及肝功能异常，可伴发口腔炎、皮疹、肺纤维化、白细胞减低。治疗时需同时添加叶酸1 mg/d 预防口腔炎，并应密切关注骨髓抑制及肝功能损害等不良反应。建议开始用药时每月监测血常规、肝功能，之后每3 个月复查，常规监测间质性肺炎。 环磷酰胺：是一种细胞毒性药物，可改善GMG患者的临床症状，降低激素剂量。大剂量环磷酰胺或环磷酰胺联合利妥昔单抗可改善MuSK抗体阳性难治性MG 患者的症状，并达到持续缓解。 用法用量：成人静脉滴注，起始剂量200 mg/次，2 次/周，逐渐增加至800 mg/次，1 次/周。不良反应包括白细胞减少、脱发、恶心、呕吐、腹泻、出血性膀胱炎、骨髓抑制、致畸以及远期肿瘤风险等。每次使用前均需要复查血常规及肝肾功能，治疗期间每2 ~4 周检查血常规、尿素氮/肌酐、电解质、肝功能及尿常规。 3.IVIG：可通过中和自身抗体、抑制FcRn、促进抗体清除、抑制补体沉积等机制发挥作用；适用于 MG 急性期、危象前状态及肌无力危象的治疗，可快速、有效改善患者症状。对既往常规治疗无反应的MuSK‑MG 患者，IVIG 同样具有较好的疗效。 用法用量：剂量为0 .4 g·kg-1·d-1，连续使用5d［26］。IVIG治疗常见的不良反应为头痛、发热、皮疹等，少见的严重不良反应为发生血栓风险和溶血性贫血；伴有肾功能损害的患者禁用。 4.血浆置换：可通过机器将患者血液中的细胞成分和血浆分离，从而清除血浆中的致病性抗体、免疫复合物及细胞因子，调节机体免疫环境；主要用于病情快速进展、危及生命的情况，如肌无力危象、严重的球麻痹所致吞咽困难、胸腺切除术前和围手术期治疗，可使绝大部分患者的病情得到快速缓解。定期血浆置换有助于控制对免疫抑制治疗无反应的中度至重度MG 患者的症状。 用法用量：剂量为1.0 ~1.5 倍总血浆容量，在10 ~14 d 内进行3 ~6 次置换，置换液可用健康人血浆或白蛋白。多于首次或第2 次血浆置换后2 d 左右起效，作用可持续1 ~2 个月。不良反应包括血钙降低、低血压、继发性感染和出血等。伴有感染的患者慎用血浆置换，宜在感染控制后使用；如血浆置换期间发生感染则要积极控制感染，并根据病情决定是否继续进行血浆置换。 5.免疫吸附：是一种血液净化技术，使用与人免疫球蛋白具有高亲和力的吸附剂，通过特异性结合机制选择性清除血液中的促炎因子及降低免疫球蛋白水平。通常适用于难治性、全身性、重度、危象前状态或危象的MG 患者，尤其是MuSK‑MG 患者，可使病情快速缓解。免疫吸附（如蛋白A免疫吸附）在肌无力危象患者中的疗效与血浆置换类似。相较IVIG而言，接受免疫吸附或血浆置换的机械通气患者，脱机失败的发生率更低。 用法用量：一般建议每天或隔天1 次，5 次为1 个疗程，免疫吸附疗法的一次再生血浆量通常是血浆容量的1~3倍。常见并发症包括低血压、过敏反应、出血/凝血倾向、IgG 水平偏低等。应注意观察并发症情况，及时对症处理，严重者应暂停治疗。 （二）靶向生物制剂 目前临床上用于MG 治疗的靶向生物制剂主要包括FcRn 拮抗剂（艾加莫徳、罗泽利昔珠单抗、巴托利单抗、尼卡利单抗）、补体抑制剂（依库珠单抗、瑞利珠单抗、zilucoplan）、靶向B 细胞治疗（利妥昔单抗、伊奈利珠单抗、泰它西普及贝利尤单抗）和靶向细胞因子白细胞介素‑6 受体（interleukin 6 receptor，IL‑6R）（托珠单抗、萨特利珠单抗）。其中，已经被中国国家药品监督管理局批准用于MG治疗的药物为艾加莫徳、依库珠单抗、瑞利珠单抗、罗泽利昔珠单抗及泰它西普（telitacicept）。 1.FcRn 拮抗剂：艾加莫德（efgartigimod）为人 IgG1 衍生的Fc 片段，可与IgG 竞争性结合FcRn，从而阻断IgG再循环，促进致病性IgG的清除。艾加莫德可降低全部IgG 亚型水平（IgG1 ~4），同时不影响IgM、IgA、IgE 等其他免疫球蛋白及白蛋白的血浆浓度。其在GMG成人患者的Ⅲ期研究显示，艾加莫德相比于安慰剂而言，达到MG‑ADL 持续应答（第1 个治疗周期中MG‑ADL 评分改善≥2 分且持续≥4周）的患者比例更高（P<0.0001）。艾加莫德的长期疗效及安全性开放标签扩展研究（ADAPT+）数据显示，在平均研究持续时间548 d中，无论患者是否为AChR 抗体阳性，均可观察到具有临床意义的MG‑ADL 和QMG 评分改善，且长期治疗未发现严重不良事件风险。 推荐意见：适用于AChR 抗体阳性的GMG 成人患者。推荐用法：每次10 mg/kg，静脉输注；或每次1 000 mg，皮下注射。可根据患者个体状态及医疗中心的实际情况选择：方案1：起始给予1 个治疗周期（每周1 次，共4 次），之后如需巩固每2 周1 次；方案2：起始给予1 个治疗周期（每周1 次，共4 次），之后如需巩固，间隔4 周进入下一个治疗周期。如患者症状控制稳定，3 个周期后可考虑逐渐增加周期间隔。常见不良反应为呼吸道感染，头痛，尿路感染，感觉异常和肌痛。建议治疗期间每周评估 MG‑ADL 以评价疗效，定期监测IgG 水平。 罗泽利昔珠单抗（rozanolixizumab）为靶向 FcRn 的人源化IgG4 单克隆抗体，Ⅲ期MycarinG 研究结果证实，与安慰剂组相比，罗泽利昔珠单抗组（7 mg/kg 和10 mg/kg）降低MG‑ADL 评分的幅度更大（P<0 .000 1），耐受性良好，在AChR 抗体阳性和 MuSK 抗体阳性GMG 患者中，罗泽利昔珠单抗均可改善MG‑ADL评分。 推荐意见：适用于AChR 抗体阳性或MuSK 抗体阳性的GMG 成人患者。推荐用法：420 mg（患者体重<50 kg）、560 mg（50 ~100 kg）和840 mg（≥100 kg），皮下注射，每周1 次，6 周为1 个治疗周期。常见不良反应为头痛、感染、腹泻、发热、超敏反应以及恶心。 巴托利单抗（batoclimab）为人源化IgG1 单克隆抗体。在中国AChR抗体阳性GMG患者中，巴托利单抗相比于安慰剂而言具有更高的首周期MG‑ADL 持续改善率，并可降低IgG 和AChR 抗体水平。 2.补体抑制剂：依库珠单抗（eculizumab）为靶向补体C5 的人源化单克隆抗体，通过高亲和力特异性结合人类末端补体蛋白C5，阻断C5 裂解成 C5a 和C5b，从而有效抑制C5a 诱导的促炎细胞趋化性和C5b诱导的膜攻击复合物的形成。对其关键性临床试验（REGAIN）的次要终点和探索终点分析结果显示：AChR 抗体阳性难治性GMG 患者在接受依库珠单抗治疗后，较安慰剂而言，第26 周 ADL应答率更高（P=0.0229）。REGAIN试验的开放标签扩展研究也显示，在依库珠治疗第130 周，88.0% 的患者达到改善状态，57.3% 的患者达到微小状态，具有可接受的安全性。 推荐意见：适用于AChR 抗体阳性难治性GMG成人患者。推荐用法：前4 周每周1 次输注900 mg，第5 周1 200 mg，之后如需巩固则每2 周给予1 200 mg。最常见的不良反应为头痛及上呼吸道感染，最严重的不良反应为脑膜炎球菌感染风险。接受依库珠单抗治疗前至少2周需进行脑膜炎球菌疫苗接种；疫苗接种之后未满2 周即开始接受本品治疗的患者，必须采用抗生素预防性治疗直至疫苗接种满2周。 瑞利珠单抗（ravulizumab）为靶向补体C5 的人源化单克隆抗体，其作用机制与依库珠单抗类似，该药半衰期较长，每8周1次静脉输注。瑞利珠单抗治疗可降低AChR‑MG 患者的MG‑ADL 和 QMG评分，且具有较好的耐受性。 推荐意见：适用于AChR 抗体阳性GMG 成人患者。推荐用法：根据体重评估具体用药剂量：当患者体重为40 ~60 kg 时，导入剂量为2400mg，维持剂量为3000mg；患者体重为60 ~100 kg 时，导入剂量为2700mg，维持剂量为3300 mg；患者体重≥100 kg 时，导入剂量3000mg，维持剂量3600mg。每8 周给药1 次。最常见的不良反应为腹泻和上呼吸道感染。 zilucoplan 是由15 个氨基酸组成的大环肽，具有双重作用机制，既可通过与C5 结合，抑制末端补体级联反应的激活，又可有效地阻断膜攻击复合物的形成。在AChR抗体阳性的GMG患者中，zilucoplan 可快速显著降低MG‑ADL 评分，从治疗第1  周起即可观察到MG‑ADL、QMG、MGC  和 MG‑QOL15 评分的显著下降，且可维持到第12 周，耐受性良好。 推荐意见：适用于AChR 抗体阳性GMG 成人患者（中国已递交上市申请）。推荐用法：需根据体重评估具体用量，分为16.6 mg（患者体重<56 kg）、23.0 mg（56 ~77 kg）和32 .4 mg（≥77 kg），皮下注射，每日1 次。最常见的不良反应为注射部位反应、上呼吸道感染以及腹泻。 3.靶向B 细胞治疗：靶向B 细胞治疗包括靶向 B 细胞白细胞分化抗原（cluster of differentiation， CD）20 单抗和CD19 单抗，以及靶向B 细胞活化因子等。 利妥昔单抗（rituximab）为人鼠嵌合CD20 单克隆抗体，可特异性与前B 细胞和成熟B 细胞膜 CD20 结合，导致短暂的B 细胞耗竭（通常持续3 ~9个月）。RINOMAX研究结果显示，与安慰剂相比，利妥昔单抗500 mg 单剂量治疗可提高新发 GMG 患者达到最小疾病表现（第16 周QMG 评分≤4 分且泼尼松剂量≤10 mg/d）的比例，且耐受性良好。在难治性MG患者中，利妥昔单抗可显著改善临床症状，延长复发时间，减少激素剂量。此外，利妥昔单抗在MuSK‑MG和青少年GMG中具有显著疗效。 推荐意见：利妥昔单抗可用于治疗新发MG、难治性AChR 抗体阳性GMG 及MuSK 抗体阳性GMG。推荐用法：500mg，每6个月输注1次。常见不良反应包括输液反应、感染（肺炎、带状疱疹、病毒性胃肠炎和胆囊炎）等。需定期监测B细胞计数、IgG、IgM 水平，中性粒细胞计数及其他感染指标等，有助于判断疾病复发以及指导追加给药。 伊奈利珠单抗（inebilizumab）是特异性靶向 CD19+B 细胞的人源化单克隆抗体，通过清除包括浆母细胞和部分浆细胞在内的致病性B 细胞而发挥作用。MINT 研究结果显示：在治疗第26 周，伊奈利珠单抗组患者的MG‑ADL 及QMG 评分降低幅度均显著大于安慰剂组。治疗第52 周，AChR‑MG亚组患者中，伊奈利珠单抗组与安慰剂组在 MG‑ADL 和QMG 评分上的差异进一步增加，分别达到了-2.8分和-4.3分。 泰它西普是靶向B 淋巴细胞刺激因子（B‑lymphocyte  stimulator）和增殖诱导配体（a proliferation‑inducing  ligand）的抑制剂。其在 AChR‑MG 或MuSK‑MG 中进行的Ⅱ期、多中心、随机、开放研究结果显示：接受泰它西普治疗后，第24周QMG分值较基线明显改善。 推荐意见：适用于治疗AChR 抗体阳性GMG 成人患者。推荐用法：240 mg/次，皮下注射，每周1 次。最常见的不良反应为轻度上呼吸道及尿路感染、注射部位反应。 4.靶向IL‑6R 治疗：托珠单抗（tocilizumab）为人源化IL‑6R 单克隆抗体，可通过与IL‑6R 结合，抑制T、B 细胞分化的下游信号通路而发挥治疗作用。托珠单抗可显著改善AChR 抗体阳性MG 患者的 QMG和MG‑ADL评分，降低激素剂量，针对 AChR 抗体阳性难治性GMG 患者，其在MG‑ADL 评分改善和泼尼松减量方面优于传统治疗，且未出现严重的不良反应。目前，托珠单抗在GMG患者中的Ⅱ期随机对照试验（NCT05067348）正在进行中。 另一靶向IL‑6R   的萨特利珠单抗（satralizumab）在GMG 患者中进行的多中心Ⅲ期随机对照试验已完成，GMG 患者在接受萨特利珠单抗治疗24 周后，其MG‑ADL 评分改善显著优于安慰剂组（P=0.012），为IL‑6 信号通路在MG 免疫调节中的作用提供了进一步的证据支持。 （三）胸腺切除手术 1.对于合并胸腺瘤MG 患者，均应行胸腺切除，需在病情稳定时行胸腺切除手术；术后根据组织病理学结果，决定是否需要进一步治疗，如放射治疗和（或）化学治疗（证据等级：Ⅱb级，推荐等级：B 级）。 2.对于非胸腺瘤AChR 抗体阳性GMG 患者，若年龄在18 ~65 岁，可在疾病早期（疾病确诊后2 年内，最晚不超过5 年）行胸腺切除，可显著改善MG症状，减少激素和免疫抑制剂剂量（证据等级：Ⅰb 级，推荐等级：A 级）；或可考虑选择激素和（或）非激素类免疫抑制剂或靶向生物制剂。 3.儿童及青少年MG（juvenile MG，JMG）可根据药物治疗对儿童发育的损害（如生长迟缓）而定，若经评估后JMG 患者不适用于药物治疗或毒副作用较大，病情进展或多次复发，可考虑胸腺切除手术（证据等级：Ⅱb级，推荐等级：B级）。 4.OMG 患者在经药物治疗无效时可以考虑胸腺切除手术（证据等级：Ⅱa级，推荐等级：B级）。 5.对于抗体阴性MG（seronegative MG，SNMG）患者，药物治疗效果不佳或不耐受的情况下，可选择胸腺切除手术（证据等级：Ⅱb级，推荐等级： B 级）。 6.MuSK‑MG患者不推荐行胸腺切除手术（证据等级：Ⅱb 级，推荐等级：B 级）。 手术方式：建议使用围术期并发症更少、住院时间更短的胸腔镜或机器人辅助的微创手术，行扩大胸腺切除（前纵隔脂肪组织清扫）（证据等级：Ⅱb 级，推荐等级：B 级）。 胸腺切除术后危象（postoperative myasthenic crisis，POMC）是MG 患者胸腺切除术后的常见并发症，发生率约为5.6%~39.2%。POMC可于术后立即发生，或可延迟至术后1个月内，可通过POMC的预测模型协助POMC 高危患者的识别，并选择合适的手术时间。（1）POMC术前评估：应有神经内科医生参与，以确保患者症状控制稳定，并提前计划术后干预措施。术前需进行肺功能检查，但需注意，围手术期使用胆碱酯酶抑制剂，尤其与神经肌肉阻滞剂一起使用时可能引起肌无力症状加重，以及气道管理困难（证据等级：Ⅱa级，推荐等级：B级）。（2）POMC 预防：对于存在POMC 危险因素的 MG 患者，尤其延髓肌受累严重，术前可根据患者的实际情况、合并症以及医疗机构的可及性等，选择不同的快速起效疗法（IVIG、血浆置换、免疫吸附）或FcRn拮抗剂以控制病情，缩短术前准备时间，预防POMC 的发生（证据等级：Ⅱb 级，推荐等级：B 级）。 （四）CAR‑T 细胞疗法 CAR‑T 细胞疗法能够靶向B 细胞/浆细胞表面分子［如CD19/B 细胞成熟抗原（B‑cell maturation antigen）］，从而有效清除B 细胞/浆细胞，改善MG的症状。 CAR‑T 细胞治疗MG 具有高特异性和持久疗效的优势，但CAR‑T 细胞激活和释放细胞因子可能引起全身性炎症反应。同时CAR‑T细胞疗法也面临脱靶效应、技术难度高等挑战。未来需要通过更大样本量的临床试验和长程观察来获得 CAR‑T 治疗MG 的循证证据。 四、MG 的治疗选择 （一）AChR‑MG（MGFA  Ⅱ~Ⅳa 型） 达标治疗：1 .轻‑中度患者，使用胆碱酯酶抑制剂的同时，推荐激素联合非激素类免疫抑制剂（证据等级：Ⅰa 级，推荐等级：A 级）；因激素早期可一过性加重病情，甚至诱发肌无力危象，推荐小剂量起始，逐渐加量。上述药物足量足疗程尚未达到治疗目标，或者发现有疾病活动时则升级为更强效的药物，如艾加莫德（证据等级：Ⅰa级，推荐等级：A级）或依库珠单抗（证据等级：Ⅰa级，推荐等级：A 级）。为达到症状快速及持续缓解或存在激素及非激素类免疫抑制药物使用禁忌证时，也可早期选择靶向生物制剂（如艾加莫德、依库珠单抗）治疗。尽管依库珠单抗获批的适应证是难治性 MG，依据其关键的Ⅲ期临床研究及真实世界研究结果显示其快速起效，也可用于达标治疗。 对于新发患者（症状出现12 个月以内且未接受过免疫治疗），激素联合利妥昔单抗更有利于在短时间内（16周）达到最小疾病表现（证据等级：Ⅰb 级，推荐等级：A 级）。 2. 高度活动性MG（包含难治性MG），应在诊断后早期启动更高疗效的治疗药物，推荐使用艾加莫德、依库珠单抗、利妥昔单抗。若病情短期内迅速加重，建议启用快速起效疗法，如 IVIG、血浆置换、免疫吸附等（证据等级：Ⅰa级，推荐等级：A级）或艾加莫德（证据等级：Ⅱb级，推荐等级：B 级）以快速控制症状，改善患者预后。 3.非激素类免疫抑制剂可选择他克莫司（证据等级：Ⅰa级，推荐等级：A级）、MMF（证据等级：Ⅱb级，推荐等级：B级）、硫唑嘌呤（证据等级：Ⅰb级，推荐等级：A级）、环孢素（证据等级：Ⅰa级，推荐等级：A级）、甲氨蝶呤（证据等级：Ⅰb级，推荐等级：A级）、环磷酰胺（证据等级：Ⅰb 级，推荐等级：A 级）。 维持治疗：若达到治疗目标，溴吡斯的明可酌情减停（证据等级：Ⅱb 级，推荐等级：B 级）；激素减量至5~10mg维持或者停药（证据等级：Ⅰb级，推荐等级：A 级），单独口服非激素类免疫抑制剂或者利妥昔单抗定期输注维持疾病稳定状态。非激素类免疫抑制剂每3 ~6 个月减量1 次，减至最低剂量长期维持；利妥昔单抗500mg，每6个月输注1 次（证据等级：Ⅱa 级，推荐等级：B 级）。上述药物维持时间需依据患者复发风险、治疗相关不良反应等方面综合考虑，最终由医生和患者来共同决策。也可根据具体情况继续接受艾加莫德或依库珠单抗维持治疗。 （二）MuSK‑MG 达标治疗：1 .为达到快速、持续缓解，推荐激素联合非激素类免疫抑制剂（证据等级：Ⅳ级，推荐等级：C级）或联合靶向B细胞治疗（如利妥昔单抗；证据等级：Ⅱb 级，推荐等级：B 级）。MuSK‑MG患者需结合临床实际疗效，酌情使用胆碱酯酶抑制剂。 2.对于病情短期内迅速加重的MuSK‑MG 患者，建议首选血浆置换或IVIG 治疗，以快速改善肌无力症状（证据等级：Ⅰa级，推荐等级：A级）。 3.启动血浆置换或IVIG 治疗时，可序贯糖皮质激素或靶向生物制剂治疗。激素采用快速加量/减量方案，以尽快改善症状，达到治疗目标（证据等级：Ⅰb 级，推荐等级：A 级）。靶向生物制剂建议选择利妥昔单抗（证据等级：Ⅱb级，推荐等级：B级）或罗泽利昔珠单抗（证据等级：Ⅰb级，推荐等级：A级）。艾加莫德虽未获批 MuSK‑MG 适应证，但Ⅲ期研究和真实世界研究均包括MuSK‑MG 患者，可作为治疗选择参考。 维持治疗：若达到治疗目标，可使用小剂量糖皮质激素；或小剂量激素联合非激素类免疫抑制剂维持治疗；也可采用靶向生物制剂维持治疗：如利妥昔单抗（500mg，每6个月输注1次）（证据等级：Ⅱa级，推荐等级：B级）或艾加莫德（证据等级：Ⅰb 级，推荐等级：A 级）或罗泽利昔珠单抗（证据等级：Ⅰb级，推荐等级：A级）。 （三）LRP4‑MG 1.LRP4‑MG 患者的治疗方法可参考AChR‑MG患者，首选胆碱酯酶抑制剂和（或）糖皮质激素（证据等级：Ⅱb 级，推荐等级：B 级）。 2.非胸腺瘤相关的LRP4‑MG 患者，目前的证据不支持胸腺切除术的可能获益，但若在疾病前2年内具有高疾病活动度，可考虑进行胸腺切除（证据等级：Ⅳ级，推荐等级：C 级）。 （四）SNMG 1.SNMG 患者的治疗方法与AChR‑MG 患者相似，对于轻/中度SNMG，除对症治疗外，糖皮质激素和（或）硫唑嘌呤应作为一线治疗方法（证据等级：Ⅰb 级，推荐等级：A 级）。 2.对于激素联合非激素类免疫抑制剂治疗后仍出现疾病进展的患者，可考虑使用利妥昔单抗（证据等级：Ⅱa 级，推荐等级：B 级），可能有助于改善患者症状。 （五）危象前状态（MGFA  Ⅳb 型） 危象前状态指患者在短期内（≤2 周）出现延髓肌或呼吸肌相关症状明显进展，且符合MGFA Ⅳb型或QMG 延髓肌单项评分为3 分或呼吸肌评分2分，或延髓肌+呼吸肌评分≥4分。 应转入具有神经肌肉疾病诊治经验的重症监护病房，密切评估呼吸功能，监测动脉血气。尽快启用快速起效疗法，如IVIG、血浆置换、免疫吸附等（证据等级：Ⅰa级，推荐等级：A级），或FcRn拮抗剂等（证据等级：Ⅱb级，推荐等级：B级），使用血浆置换或FcRn 拮抗剂时需全面评估患者的感染情况。 （六）肌无力危象（MGFA  Ⅴ型） 指MG 病情快速恶化，需要立即开放气道，辅助通气，MGFA 分型为Ⅴ型。一旦出现呼吸衰竭（Ⅰ型或Ⅱ型），应及时气管插管，正压通气。筛查危象诱因，如是否由感染、手术或使用加重肌无力的药物所致，并积极采取相应控制措施（如控制感染、停用加重病情的药物等）。机械通气的患者需加强气道护理，定时翻身、拍背、吸痰及雾化，积极控制肺部感染，逐步调整呼吸机模式，尽早脱离呼吸机。 1.首选IVIG、血浆置换或免疫吸附，以快速控制症状。因上述治疗作用维持时间短（如IVIG为1 ~3 个月），待危象控制后尽快启动维持治疗（证据等级：Ⅰa 级，推荐等级：A 级）。 2.上述治疗疗效欠佳时，建议在重症监护病房或已接受插管的患者联合大剂量甲泼尼龙冲击治疗，有助于减少肌无力危象患者的通气持续时间，尽早停用呼吸机（证据等级：Ⅰb级，推荐等级：A级）；也可使用FcRn 拮抗剂艾加莫德，迅速改善MG患者症状（证据等级：Ⅱb级，推荐等级：B级）。也有病例报道显示依库珠单抗可用于迅速改善肌无力危象状态。 3. 由于溴吡斯的明可能增加患者的毒蕈碱样反应，增加呼吸道分泌物，故在治疗期间可短期停用溴吡斯的明，避免气道管理困难，同时可恢复 AChR 的敏感性。 4.脱机困难的肌无力危象患者（>14 d），可考虑按难治性危象使用依库珠单抗治疗（证据等级：Ⅳ级，推荐等级：C级）。 5. 出现肌无力危象的患者应进行多学科管理评估，由多学科团队从气道管理、重症肺炎的监测和预防、身心护理及综合康复等方面，为MG 患者提供高效的个体化治疗。 （七）OMG 1.OMG 患者建议首选胆碱酯酶抑制剂对症治疗；为快速、持久改善症状，达到治疗目标，建议同时联合免疫抑制治疗（证据等级：Ⅱb级，推荐等级：B 级）。 2.糖皮质激素应作为OMG 基础免疫治疗药物（证据等级：Ⅰb级，推荐等级：A级）。若糖皮质激素治疗无效、不耐受或存在禁忌证时，或患者具有较高的GMG 转化风险，建议联合其他非激素类免疫抑制剂以改善病情，降低继发全身转化风险（证据等级：Ⅱb级，推荐等级：B 级）。 3.除对症治疗外，小剂量糖皮质激素和（或）非激素类免疫抑制剂应作为防止复发的维持治疗方案（证据等级：Ⅱb级，推荐等级：B级）。 4.非激素类免疫抑制剂可选择硫唑嘌呤、 MMF、他克莫司或甲氨蝶呤（证据等级：Ⅱb 级，推荐等级：B 级）。 5.经评估具有高度GMG 进展风险的OMG 患者也可在出现眼部症状2 年内接受胸腺切除术，可快速缓解症状，并可降低发展为GMG的风险（证据等级：Ⅱa 级，推荐等级：B 级）。 6.对于病程较长、难治性OMG（如出现眼球固定）患者，早期大剂量甲泼尼龙静脉输注（1000 mg/d）可能更有利于改善OMG 症状，降低激素剂量（证据等级：Ⅱb级，推荐等级：B级），或治疗同难治性GMG。 长程管理（随访） 推荐意见：建议至少每3 个月使用MG‑ADL、 QMG 和MG‑QOL15 等量表评估患者的状态，并根据患者自身情况及治疗方案制定个体化的随访策略。 特殊MG 患者的治疗 一、JMG JMG 是指发病年龄在18 岁之前的MG 患者（包括儿童和青少年）。JMG 在我国以眼肌型多见，多数于12 岁前发病，中位发病年龄约为6 岁，很少向全身型转化，可合并胸腺增生或胸腺瘤（少见），且与成人MG相比，具有较高的自发缓解率。因此，JMG 治疗以溴吡斯的明为主，起始剂量建议0.5 ~1.0 mg/kg，3 ~4 次/d，可逐渐增加到1.5 mg/kg，5 次/d，单日最大剂量不超过450 mg，可根据患儿日常活动时间表酌情调整用药方案（证据等级：Ⅴ级，推荐等级：D 级）。在不能达到治疗目标时可添加糖皮质激素及其他非激素类口服免疫抑制剂。目前糖皮质激素仍是JMG 最有效的免疫抑制剂，被用作JMG的一线免疫抑制治疗（证据等级：Ⅳ级，推荐等级：C 级）。 关于糖皮质激素应用于JMG 的治疗方案，国内新近发表的专家建议推荐增量法，即泼尼松起始剂量从0 .5 mg ·kg-1·d-1开始，根据病情严重程度，每2 ~4 周逐渐增加5 ~10 mg，最大剂量不超过1.5 mg ·kg-1·d-1，单日最大剂量不超过60 mg。由于糖皮质激素具有抑制生长发育的不良反应，应避免长期使用，若需长期使用，必须采用最低有效剂量维持，以免影响儿童生长发育。在糖皮质激素无效（6 ~12 个月）、无法降至最低有效剂量或治疗期间出现严重不良反应时可应用硫唑嘌呤、MMF、他克莫司等其他非激素类口服免疫抑制剂（证据等级：Ⅱb 级，推荐等级：B 级）。除免疫抑制剂外，研究结果显示血浆置换或IVIG 可用于全身型JMG的长期维持治疗，因此，MG患儿可定期应用血浆置换或IVIG，作为免疫抑制剂的替代选择（证据等级：Ⅱb 级，推荐等级：B 级）。靶向生物制剂也有用于JMG 的国内外研究，如依库珠单抗在美国获批用于6 岁及以上难治性MG（中国已递交上市申请）。伴胸腺瘤的JMG患者应早期行胸腺切除手术（证据等级：Ⅱb级，推荐等级：B级）。现有的研究证据提示胸腺切除在JMG 患者中有一定作用，但不作为常规推荐（证据等级：Ⅱa级，推荐等级：B 级）。而对AChR 抗体阳性全身型 JMG 患儿可考虑行胸腺切除术，尤其是青春期后发病的患者。此外，小样本量临床研究报道利妥昔单抗用于JMG 患者可减少免疫抑制药物剂量和缓解症状，提示具有良好的耐受性和有效性（证据等级：Ⅱb级，推荐等级：B级），但仍需前瞻性的大样本量临床研究予以证实。 二、晚发型和极晚发型MG 发病年龄≥50 岁且<65 岁的患者称为晚发型 MG，≥65 岁的MG 称为极晚发MG。老年患者由于年龄因素及常合并心脑血管疾病、糖尿病、呼吸系统疾病、肿瘤、骨质疏松等其他疾病，常被误诊或漏诊而延误MG 的诊治。研究结果显示老年患者临床症状较轻，AChR 抗体滴度较低，对药物治疗的反应性较好，对于老年MG，建议使用胆碱酯酶抑制剂联合硫唑嘌呤，并根据患者个体情况选用糖皮质激素。此外，也可根据患者情况选用他克莫司（证据等级：Ⅱb级，推荐等级：B级）或MMF（证据等级：Ⅳ级，推荐等级：C 级）。另有小样本量临床研究报道老年MG 患者接受利妥昔单抗后症状缓解，且无明显不良事件发生，提示利妥昔单抗在老年MG中具有良好的有效性和安全性（证据等级：Ⅱb 级，推荐等级：B 级）。但仍需前瞻性的大样本量临床研究予以证实。 由于年龄因素，老年患者会出现免疫功能下降和机体代谢降低，伴随多种慢性疾病，并可能需要同时服用多种药物。因此，老年MG 在临床治疗过程中，除了重视MG 的治疗外，还需综合考虑患者的疾病史和用药史，谨慎制订治疗方案。 三、胸腺瘤相关MG（thymoma‑associated myasthenia gravis，TAMG） TAMG 患者早期行胸腺切除可显著改善病情和减少免疫抑制药物剂量，被临床研究证实有效且 安全（证据等级：Ⅱb级，推荐等级：B级）。胸腺切除已成为TAMG 患者（无论MG 严重程度）的重要治疗方式。研究显示TAMG 患者在胸腺切除术后辅助放射治疗有助于改善预后，降低肌无力危象发生率，提高术后完全缓解率，达到MMS 时间明显缩短（证据等级：Ⅱb级，推荐等级：B级）。对于伴有不可切除胸腺瘤的MG 患者，多西他赛联合顺铂化学治疗可能有助于改善症状（证据等级：Ⅳ级，推荐等级：C 级）。放射治疗和化学治疗也已被国内共识推荐用于TAMG 患者未能完全切除肿瘤的术后治疗。 此外，靶向生物制剂应用于TAMG 在有限的临床研究中显示出治疗潜力，但仍需进一步的临床证据支持。既往标准治疗控制不佳的TAMG 患者在接受艾加莫德联合免疫抑制治疗后临床症状快速缓解，可在短时间内行胸腺切除手术（证据等级：Ⅱb 级，推荐等级：B 级）。另有研究报道，难治性TAMG 患者应用依库珠单抗能有效缓解症状，减少激素剂量（证据等级：Ⅱb级，推荐等级：B级）。利妥昔单抗单药治疗显著改善伴胸腺瘤的新发GMG 患者的临床症状，减少胆碱酯酶抑制剂的用量（证据等级：Ⅳ级，推荐等级：C级）。 四、难治性MG 10%~20% 的MG 患者对常规免疫治疗药物反应欠佳，不能耐受药物不良反应或有使用禁忌证，或病情易反复，需要定期给予补救治疗，难以达到治疗目标，被称为难治性MG。目前，依库珠单抗、利妥昔单抗及艾加莫德等靶向生物制剂已被临床研究证实对MG（包括难治性AChR‑MG、 MuSK‑MG 或SNMG）有效且安全，已被国外指南/共识推荐用于难治性MG的治疗。真实世界研究结果显示托珠单抗可改善难治性MG 症状及减少激素剂量，且安全性良好。此外，胸腺切除术或CAR‑T细胞疗法也可改善难治性MG患者的症状，但仍需大样本临床研究证实。 因此，对于难治性AChR‑MG，建议首选依库珠单抗（证据等级：Ⅰa级，推荐等级：A级），也可考虑艾加莫徳（证据等级：Ⅱb级，推荐等级：B级），利妥昔单抗（证据等级：Ⅱa级，推荐等级：B级），托珠单抗（证据等级：Ⅱb级，推荐等级：B级）、胸腺切除（证据等级：Ⅳ级，推荐等级：C级）或CAR‑T细胞疗法。对于难治性MuSK‑MG、 LRP4‑MG 或血清阴性MG，可考虑利妥昔单抗治疗（证据等级：Ⅱa级，推荐等级：B级）。对上述治疗均无效的难治性MG，可考虑自体造血干细胞移植（证据等级：Ⅳ级，推荐等级：C级）、环磷酰胺（证据等级：Ⅱb级，推荐等级：B级）或硼替佐米（证据等级：Ⅳ级，推荐等级：C级）。 五、MG 合并妊娠 多数女性MG 患者在妊娠期病情不会加重，也不会影响分娩的时间和方式，部分患者可能在妊娠期出现症状恶化。溴吡斯的明和糖皮质激素相对安全，可以在孕期及产后使用；硫唑嘌呤被临床研究证实相对安全，但少部分专家不推荐妊娠期间使用硫唑嘌呤。而甲氨蝶呤、MMF和环磷酰胺具有致畸作用，应避免使用，其中备孕前6 周开始避免使用MMF，备孕前3 个月开始避免使用环磷酰胺，备孕前6个月开始避免使用甲氨蝶呤。IVIG和血浆置换是妊娠期相对安全的治疗方法，可用于肌无力危象。环孢素和他克莫司无明显致畸作用，但其与妊娠糖尿病和高血压、早产及低体重新生儿风险增加相关，使用期间需进行密切监测。依库珠单抗在AChR 抗体阳性难治性GMG 孕妇中疗效良好，用药期间孕妇的MG 症状无恶化且分娩的新生儿身体健康，但由于临床证据尚不充分，建议在权衡风险获益后使用。 妊娠子痫不推荐使用硫酸镁，因其可阻断神经肌肉接头信号传导，增加肌无力风险，推荐使用巴比妥类药物。MG孕妇分娩时提倡自然分娩，应在有产科指征的情况下再选择剖宫产。无论是经阴道分娩还是剖宫产，产妇均应避免使用可能引起呼吸抑制的麻醉镇痛药物。MG 母亲分娩的新生儿可能出现短暂性肌无力，常表现为吸吮力弱、喂食及吞咽困难、四肢肌张力减弱、哭声无力、动作减少等，故产后应严密观察，一旦发生立即转移至新生儿监护室。新生儿需进行至少3 d 的肌力监测；除了呼吸外，还应特别注意新生儿的吸吮、吞咽和哭泣情况。大多数新生儿肌无力症状非常轻微，无需特殊治疗，若症状加重，建议进行IVIG 或血浆置换以快速缓解症状。 MG 患者在产后仍建议采用母乳喂养，不建议服用MMF、甲氨蝶呤和环磷酰胺这些药物的母亲进行母乳喂养。低和中剂量的糖皮质激素、硫唑嘌呤、他克莫司、环孢素及其相关代谢物在母乳中的浓度非常低，MG 患者在哺乳期仍可继续服用。利妥昔单抗在母乳中的浓度比母体血清中的浓度低200 ~300 倍，可用于哺乳期MG 患者的治疗。无论是否处于哺乳期，MG患者产后MG急性加重均可使用IVIG或血浆置换进行治疗。 六、免疫检查点抑制剂相关MG（immune checkpoint inhibitors related MG，ICIs‑MG） 免疫检查点抑制剂（immune  checkpoint inhibitors，ICIs）主要通过激活并促进T 细胞抗肿瘤免疫，从而杀伤肿瘤细胞，包括细胞毒性T 淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic  T‑lymphocyte  associated antigen‑4，CTLA4）抑制剂（伊匹木单抗）、程序性死亡受体1（programmed cell death‑1，PD‑1）抑制剂（纳武利尤单抗、帕博利珠单抗等）及程序性死亡配体1（programmed cell death‑ligand  1，PD‑L1）抑制剂（度伐利尤单抗、阿替利珠单抗等）。ICIs‑MG 包括肿瘤患者使用ICIs 后新发的MG 以及原有MG 病情加重或复发，可同时合并肌炎和（或）心肌炎。（MMM综合征） ICIs‑MG 常发生在ICIs 治疗早期（2 周），其临床表现与原发性MG 类似，常见为上睑下垂、复视、四肢无力、吞咽困难及呼吸困难，但病情更重，肌无力进展更迅速（达MGFAⅣ型及以上），肌无力危象发生率高。研究结果显示：ICIs‑MG接受大剂量糖皮质激素冲击联合IVIG 或血浆置换治疗可有效缓解症状。1例合并肌炎和心肌炎的AChR抗体阳性的ICIs‑MG 患者使用依库珠单抗后的肌力和心功能改善；另一例既往AChR抗体阳性的MG患者在接受ICIs 治疗后加重的患者应用依库珠单抗后MG症状明显缓解，且未停用ICIs。1例传统免疫抑制剂治疗无效的ICIs‑MG 患者在使用利妥昔单抗后症状明显改善。 ICIs‑MG 应尽早启动治疗，推荐大剂量糖皮质激素冲击联合IVIG 或血浆置换（证据等级：Ⅲa 级，推荐等级：B 级），建议早期评估是否伴发肌炎和（或）心肌炎。传统免疫治疗反应欠佳的ICIs‑MG 可尝试依库珠单抗（证据等级：Ⅳ级，推荐等级：C 级）和利妥昔单抗（证据等级：Ⅳ级，推荐等级：C 级）。 多学科综合管理 建议MG 患者在治疗全程采用多学科综合管理。一般以1 位或多位治疗MG 的权威专家作为团队带领人，加以重症医学科、呼吸科、内分泌、心胸外科医师、感染科、心内科、营养科、康复科医师，如女性患者还需要妇科医师治疗妇科疾病，儿童患者需儿科医师指导用药等。除了专业医师团队外，还需建立专业的护理团队。对于行胸腺切除手术的患者，术后需在多学科团队指导下进行后续治疗；对于合并其他内科疾病的患者，需要多学科的专科医师协助诊断并制订全面而系统的个体化治疗方案；对于肌无力危象患者，需由多学科团队从气道管理、重症肺炎的监测和预防、身心护理及综合康复等方面，为MG患者提供高效的个体化治疗［106］。 MG 患者慎用的药物 许多药物与MG 恶化相关，如泰利霉素、氟喹诺酮类、肉毒毒素、大环内酯类、普鲁卡因胺、β受体阻滞剂、他汀类、含碘造影剂等，在临床实践中应慎用或尽量避免使用；但当药物对患者的治疗很重要时，临床医生应判断药物的风险获益比，酌情使用。若需合并用药，建议治疗前根据患者的病史和实验室检查结果，评估不良风险，治疗中严格监测相关指标，以免造成严重后果。糖皮质激素诱发的 MG 加重发生率约为33 .3%，用药前2 周最易发生。 总结及展望 随着高级别循证医学证据和真实世界研究的不断涌现，未来将有更多创新疗法和管理策略应用于临床实践。本指南将持续更新，以反映最新研究成果和国际共识，进一步优化诊疗规范，为临床医师提供科学指导，助力提升MG 患者的生活质量和长期预后。 来源：bIbl1990696461 声明：本文版权归原作者所有，如有侵权，请联系我们进行删除。