Ipilimumab

//   • 溶瘤病毒在某些疾病领域特别适用于中国人群； • 该领域进展缓慢的原因与适应症选择、用药方式、监管制度等因素有关； • 100项溶瘤病毒联合治疗的临床试验正在进行中，试验结果忧喜参半。 “溶瘤病毒对中国来说是上帝赐予的礼物，它对我们的意义比欧美重要得多。”在第二届溶瘤病毒创新与合作大会上，北京大学肿瘤医院黑色素瘤与肉瘤内科主任郭军教授对溶瘤病毒的未来极为看好。 之所以这样说，是因为溶瘤病毒在某些疾病领域特别适用于中国人群。郭军以黑色素瘤为例，PD-1单药治疗在欧美的有效率达到40%～50%，但这一数据在中国只有12%～14%。造成这一结果差异的关键在于很多中国黑色素瘤亚型的天然免疫并未激活，此时溶瘤病毒正好能够发挥其活化天然免疫的优势。 比如奥源和力基于1型单纯疱疹病毒（HSV-1）构建的溶瘤免疫疗法OrienX010，在治疗26例以肢端黑色素瘤为主的1b期试验中，单药治疗的总体ORR达到19.2%。 “对比PD-1单药二线治疗肢端黑色素瘤14%的ORR，没有去掉‘刹车’就能取得19.2%的有效率，其实是很高的。”郭军说。 再如滨会生物的重组人GM-CSF溶瘤II型单纯疱疹病毒OH2注射液，在治疗44例晚期黑色素瘤的1a/1b期试验中，单药治疗1年总生存率为90.5%。 “这个数据也相当不错，过去晚期黑色素瘤的平均生存期也就6个月。OH2在疗效可评估的受试者中有效率也明显比T-Vec高，部分缓解率达到37%，特别是既往PD-1治疗失败的病人ORR高达47.1%。”郭军说。 仅获批4款，因何受阻？ 回顾过往一个多世纪的历史，溶瘤病毒疗法的发展大致可分为两个阶段： 一是天然病毒的摸索，从1904年病毒首次被发现有清除血液瘤的作用，到1970年之前多个天然病毒首次用于系统性的临床试验；二是基因编辑病毒的快速发展，从1996年首个基因编辑溶瘤病毒ONYX-015进入临床至今。 相比ADC、双抗、CAR-T等其他新分子疗法而言，溶瘤病毒可谓进展缓慢。截至目前，除去饱受争议的今又生（已注销药品生产许可证），全球已上市的溶瘤病毒仅有4款（见下图），但市场表现平平。而在研管线方面，ClinicalTrials网站检索到的200多个溶瘤病毒临床试验中，绝大多数还停留在1期探索阶段，且适应症集中在黑色素瘤。 在接受研发客采访时，华药康明创始人、董事长袁明博士表示：“溶瘤病毒作为活病毒，其产品开发周期本身就比小分子、抗体等长得多，也复杂得多。”在治疗效果方面，他认为溶瘤病毒的开发涉及病毒学、免疫学和临床肿瘤学的相互交融，只有这三点完美结合才能产生最好的治疗效果。 在他看来，溶瘤病毒的适应症选择非常重要。以三维生物的重组人5型腺病毒注射液（安柯瑞）为例，其在头颈部肿瘤上的效果乏善可陈，但在妇科肿瘤应用场景下，通过调整治疗方案，其完全缓解（CR）率在末期患者上能达到将近45%。“这是非常惊艳的一个效果，尤其受试者都是晚期无药可治的患者。” 从已上市产品来看，用药方案也对溶瘤病毒的效果带来很大影响。据袁明介绍，目前已经上市的几款产品在用药方案上都有很大的优化空间，有必要继续探索优化临床用药方案，以发挥出药物本身最大的治疗潜力。 另外，他还提到这些上市的产品均为瘤内注射，临床上还应在更多用药途径上进行探索，包括静脉注射、腔体内注射及雾化吸入式给药等，从而拓宽溶瘤病毒的应用场景，为更多癌症患者带来获益。 “溶瘤病毒属于免疫治疗的一分子，但它在整个免疫治疗中处于什么样的地位，怎么和其他药联用才能达到比较好的效果，这可能是我们目前要努力探索的方向。”允英生物CEO张道允博士说。 在威溶特董事长颜光美教授看来，溶瘤病毒正在等待机会，随着更多产品进入后期临床，更多适应症用到溶瘤病毒，惊艳的结果一定会产生。“不要忘记，免疫治疗PD-1、CTLA-4在过去很长时间也没有一个肿瘤学家认为它是一回事，一直到临床上非常有效。” 对此，功楚生物首席科学家李恭楚教授也表达了类似的观点，溶瘤病毒真正的临床实践历史较短，人们对溶瘤病毒感染过程中调控的细节并未完全清楚。随着对溶瘤病毒的了解加深，未来产业界也更知道如何开发出更好的产品。 此外，博威德董事长兼首席科学家蔡立刚博士等多位嘉宾都提到，目前的溶瘤病毒领域仍缺少药学研究、临床研究等方面的指导原则，他们呼吁相关政策尽快出台，以促进溶瘤病毒的开发。 100项联用试验正在开展 根据昌平国家实验室资深科学家高晨燕在会上的报告，ClinicalTrials网站检索显示，在大约202项溶瘤病毒相关的临床试验中，联合治疗的试验有整整100项，其中与单抗联合的有56项，与化疗联合的有34项，另外还有多项与替尼类、细胞治疗等联合。 其中，Genelux公司的溶瘤病毒免疫疗法Olvi-Vec联合铂类化疗的卵巢癌试验已进入3期阶段，Replimune公司溶瘤病毒PR2联合PD-1抑制剂nivolumab和CTLA-4单抗ipilimumab治疗葡萄膜黑色素瘤的临床试验也迈入2/3期阶段。 “目前，溶瘤病毒单药面临一些问题，比如有效率只有15%～25%，大多在3个月以上才能在临床上看到明显的缓解，很多瘤种不太容易实现瘤内注射等。联合治疗有可能解决上述问题，通过局部治疗和联合治疗的方式进一步提高疗效和生存期，让更多患者群体能够获益。”北京大学肿瘤医院崔传亮教授说。 不过，从临床试验结果来看，溶瘤病毒联合免疫检查点抑制剂治疗的效果还不够理想。比如T-Vec联合ipilimumab治疗黑色素瘤的2期试验中，虽然提高了ORR这一主要终点，但在PFS和OS上与对照组并无统计学差异。另一项T-Vec联合K药治疗黑色素瘤的3期试验也以失败告终，中位PFS和OS均未得到显著改善。 崔传亮表示，溶瘤病毒联合免疫检查点抑制剂治疗效果不佳的原因有很多，比如PD-1激活抗肿瘤T细胞的同时，也激活了抗病毒T细胞，一定程度上削弱了溶瘤病毒的溶瘤作用。在天然免疫激活较为充分的瘤种亚型中，免疫检查点抑制剂本身就疗效显著，此时再联合溶瘤病毒很难实现1+1≥2的效果。另外在方案设计上采用同时给药或序贯给药也对结果有一定影响。 当然，临床上也有其他溶瘤病毒联合治疗的尝试。一项2期VIRO-15试验中，Olvi-Vec联合化疗和贝伐珠单抗治疗卵巢癌展现显著的抗肿瘤活性，ORR和中位PFS分别达到54%和11个月。另一项溶瘤HSV-1病毒G207联合放疗治疗脑胶质瘤的1期试验中，9例患者中6例出现SD（疾病稳定）或PR（部分缓解），mOS为7.5个月。 “溶瘤病毒联合治疗要考虑的因素较多，比如病毒能否有效到达并且感染肿瘤细胞，预存抗体和感染肿瘤细胞后诱发的全身免疫反应对产品安全性和有效性有何影响，病毒与其他免疫治疗药物之间是否会有相互作用，前期治疗（如化疗）是否对人体免疫系统产生影响等。”高晨燕说。 她进一步表示，同样的病毒、不同的体外编辑、不同的生产工艺、不同的企业生产，溶瘤病毒产品可能会有很大的差异。因此，药企应根据自身产品的特点，确定整体研发计划。 “溶瘤病毒联合治疗是一个很重要的方向，但怎么联合、怎么设计，要考虑四个方面的问题。一是病毒的特点，尤其是改造以后插入或删除了什么基因；二是不同肿瘤有不同的特征，比如肝转移、颅内病灶、疾病进展速度等；三是病人治疗史，尤其前期有放化疗的对机体损伤较大；最后，一定要遵守肿瘤治疗的规范和相关原则。”北京天坛医院李文斌教授总结道。 编辑 | 姚嘉 yao.jia@PharmaDJ.com  总第2258期 访问研发客网站，深度报道和每日新闻抢鲜看 www.PharmaDJ.com

点击蓝字 关注我们 引用本文：王洁, 赫捷. 原发性肺癌化疗规范化应用中国指南(2024版)[J]. 中国肿瘤临床与康复, 2024, 31(9):525-548. 肺癌是我国及世界范围内发病率和死亡率较高的恶性肿瘤之一。在我国，肺癌的发病率和死亡率呈上升趋势，据国家癌症中心统计，2022年我国肺癌发病率和死亡率均居恶性肿瘤首位，其中新发病例约106.06万，死亡病例约73.33万[1]。近年来，肺癌的治疗实现了飞跃式的发展，尤其是针对表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）和间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）等靶点的药物研发及临床应用，显著改善了驱动基因阳性肺癌患者的预后。此外，免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）的研发和临床应用，使肺癌的治疗进入免疫治疗时代，部分晚期肺癌患者也可实现长期生存。然而，不可否认的是针对围手术期肺癌、小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）、驱动基因阴性的晚期非小细胞肺癌（non-small-cell lung cancer，NSCLC）以及驱动基因阳性NSCLC靶向治疗耐药后的治疗仍是以化疗为基础，化疗依然是目前不可或缺且应用较为广泛的治疗手段。 一、指南制定方法学 为规范我国肺癌化疗以及为各级临床医师提供专业的循证医学意见，中国医师协会肿瘤多学科诊疗专业委员会在国内外最新指南与专家共识的基础上，结合肺癌治疗领域新发表的临床研究证据和实践经验，由专家组组长与执笔作者整理出初稿，设定了11个涉及SCLC化疗方案、NSCLC围手术期化疗方案、晚期NSCLC化疗方案等相关问题，发给42位国家肿瘤质控中心肺癌质控专家委员会及中国医师协会肿瘤多学科诊疗专业委员会专家代表进行投票，收集投票结果及修改意见，并请每位专家提供支持问题答案的证据和相关材料。在随后进行的共识研讨会上，参会专家对上述问题和循证医学证据进行了充分讨论，对指导意见进行推荐等级、证据级别分类，并进行第二轮投票，制定出《原发性肺癌化疗规范化应用中国指南（2024版）》，以期为肺癌领域各级临床医师提供具有循证依据的专业性、指导性意见。 通过Pubmed、EMBASE和Web of Science 3个国际文献数据库以及万方医学中文数据库、中国知网进行文献检索，检索出版物截至时间为2024年3月23日。在 Pubmed、EMBASE和Web of Science数据库中检索关键词为“lungcancer” AND “chemotherapy”，时间限制范围为“1981/1/1”：“2024/3/23”。在万方医学中文数据库、中国知网检索策略关键词为“=（化疗）AND关键词=（肺癌 OR 小细胞肺癌 OR 非小细胞肺癌 OR NSCLC OR SCLC）”。检索文献类型限制为系统综述、荟萃分析、临床研究，除外重复文献、述评、来信、新闻报道、编辑点评等文献。基于上述检索策略，获得英文文献5 798篇，中文文献294篇，总计6 092篇。指南推荐证据级别及推荐等级见表1、2。 二、SCLC （一）局限期SCLC 1. 术后辅助化疗方案 指南推荐：SCLC术后推荐行含铂辅助化疗，辅助化疗推荐依托泊苷联合顺铂（EP）方案或依托泊苷联合卡铂（EC）方案（证据等级：2类；推荐级别：强），具体方案见表3。 证据：SCLC患者术后辅助治疗探索的研究相对较少，日本开展的多中心单臂Ⅱ期研究JCOG9101中纳入62例Ⅰ~ⅢA期根治术后的SCLC患者，其中42例接受EP方案化疗4个周期，Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期患者的3年生存率分别为68%、56%和13%[2]。美国国家癌症数据库对2003年至2011年进行手术的1 574例pT1～2N0M0期SCLC患者数据进行分析，有566例患者接受术后辅助治疗，其中辅助化疗354例，结果显示，与单纯手术比较，术后接受辅助化疗联合或不联合放疗能够显著提高患者的远期生存（HR=0.78，95%CI：0.63～0.95）[3]。 2. 同步放化疗中的化疗方案 指南推荐：不可手术的局限期SCLC同步放化疗是标准治疗，放疗应在化疗的第1～3个周期内尽早介入，不能耐受同步放化疗的患者，可行序贯化放疗。推荐EP或EC方案化疗（证据等级：1 类；推荐级别：强）。 证据：JCOG9104研究纳入231例局限期SCLC，随机接受同步放化疗或序贯化放疗，化疗方案采用EP方案，结果显示，同步放化疗组患者的中位总生存时间（overall survival，OS）为27.2个月，5年生存率为23.7%，序贯化放疗组患者的中位OS为19.7个月，5年生存率为18.3%[4]。荟萃分析结果显示，相比放疗晚期介入（化疗3个周期后开始同步放化疗），尽早接受同步放化疗（不晚于第3个周期）能进一步提高患者的2年生存率[5]。一项荟萃分析纳入4项临床研究共663例SCLC，评估EP或EC方案在SCLC中的疗效，结果显示，EP或EC方案患者的中位OS、客观缓解率（objective response，ORR）和中位无进展生存时间（progression-free survival，PFS）差异均无统计学意义（分别为9.6 和9.4 个月、67%和66%、5.5和5.3个月，均P＞0.05），表明EP和EC方案疗效相似，EC方案也是同步放化疗期间的可选方案，但EC方案血液学不良反应相对较高[6]。 （二）广泛期SCLC 1. 一线化疗方案 指南推荐：ICIs（阿替利珠单抗、度伐利尤单抗、阿得贝利单抗、斯鲁利单抗，证据等级：1类，推荐级别：强；替雷利珠单抗、特瑞普利单抗、贝莫苏拜单抗+安罗替尼，证据等级：1 类，推荐级别：中）联合EP或EC方案推荐用于广泛期SCLC一线治疗。对于ICIs不适用的患者，EP或EC方案仍是标准一线化疗方案（证据等级：1 类；推荐级别：强）；此外，伊立替康联合顺铂（IP）或伊立替康联合卡铂（IC）方案也是一线可选方案（证据等级：1 类；推荐级别：强）；对于不适用顺铂的患者，也可以选择依托泊苷联合洛铂（EL）方案（证据等级：2 类；推荐级别：中）。具体方案见表4。 证据：（1）IMpower133研究纳入403例广泛期SCLC，评估阿替利珠单抗联合EC方案对比安慰剂联合EC方案用于广泛期SCLC一线治疗的疗效，结果显示，阿替利珠单抗联合EC方案可显著延长患者的中位OS（分别为 12.3和10.3个月；HR=0.70，P=0.007）和中位PFS（分别为5.2和4.3个月；HR=0.77，P=0.02），基于上述研究结果，推荐阿替利珠单抗联合EC方案用于广泛期SCLC患者的一线治疗[7]。 （2）CASPIAN研究纳入805例广泛期SCLC，评估度伐利尤单抗+tremelimumab联合依托泊苷+铂类（顺铂或卡铂）及度伐利尤单抗联合依托泊苷+铂类对比单纯依托泊苷+铂类一线治疗广泛期SCLC的疗效，免疫联合治疗组化疗最多4个周期，之后进入免疫维持阶段，单纯化疗最多6个周期且允许预防性脑照射治疗，结果显示，度伐利尤单抗联合EP对比EP方案可显著延长患者的中位OS（分别为13.0和10.3个月；HR=0.73，P=0.004 7），基于上述研究结果，推荐度伐利尤单抗联合 EP方案用于广泛期SCLC患者的一线治疗[8]。 （3）CAPSTONE-1研究纳入462例广泛期SCLC，评估阿得贝利单抗联合EC方案对比安慰剂联合EC方案一线治疗广泛期SCLC的疗效，结果显示，在EC方案基础上联合阿得贝利单抗可显著改善患者的中位OS（分别为15.3 和12.8 个月；HR=0.72，P=0.001 7）和中位PFS（分别为5.8和5.6个月；HR=0.67，P<0.000 1），基于上述研究结果，推荐阿得贝利单抗联合EC方案用于广泛期SCLC患者的一线治疗[9]。 （4）ASTRUM-005研究纳入585例广泛期 SCLC，评估斯鲁利单抗联合EC方案对比安慰剂联合EC方案的疗效，结果显示，斯鲁利单抗联合EC方案较EC方案可显著延长患者的中位OS（分别为15.4和10.9个月；HR=0.63，P＜0.001）和中位 PFS（分别为5.7和4.3个月；HR=0.48，95%CI：0.38～0.59），基于上述研究结果，推荐斯鲁利单抗联合EC方案用于广泛期SCLC患者的一线治疗[10]。 （5）RATIONALE-312研究纳入457例广泛期SCLC，评估替雷利珠单抗联合依托泊苷+铂类对比安慰剂联合依托泊苷+铂类一线治疗广泛期SCLC的疗效，结果显示，替雷利珠单抗联合化疗较化疗可显著延长患者的中位OS（分别为15.5和13.5个月；HR=0.75，P=0.004）和中位PFS（分别为4.7和4.3个月；HR=0.64，P＜0.000 1），基于上述研究结果，推荐替雷利珠单抗联合EC方案用于广泛期SCLC患者的一线治疗[11]。 （6）EXTENTORCH研究纳入442例广泛期SCLC，评估特瑞普利单抗联合依托泊苷+铂类对比安慰剂联合依托泊苷+铂类的疗效，结果显示，特瑞普利单抗联合化疗较单纯化疗可显著延长患者的中位OS（分别为14.6和13.3个月；HR=0.798，P=0.032）和中位PFS（分别为5.8和5.6个月；HR=0.667，P=0.000 2），基于上述研究结果，推荐特瑞普利单抗联合依托泊苷+铂类方案用于广泛期SCLC患者的一线治疗[12]。 （7）ENTER 701研究纳入738例广泛期SCLC，随机分为3组，分别接受EC+安罗替尼+贝莫苏拜单抗、EC+安罗替尼+安慰剂或安慰剂+EC方案治疗，研究结果显示，EC+安罗替尼+贝莫苏拜单抗较EC方案可显著延长患者的中位OS（分别为19.32和11.8个月；HR=0.61，P=0.000 2）和中位 PFS（分别为6.93和4.21个月；HR=0.32，P＜0.000 1），基于上述研究结果，推荐贝莫苏拜单抗+安罗替尼+EC 方案用于广泛期SCLC患者一线治疗[13]。 （8）对于合并有活动性自身免疫性疾病或正在持续使用免疫抑制剂存在ICIs不适用的情况，EP或EC方案仍是广泛期SCLC的标准一线化疗方案[14]。荟萃分析提示，EC方案与EP方案疗效相当，但EC方案骨髓不良反应相对高，EP方案非血液学不良反应如消化系统不良反应更为显著[6]。 （9）在日本开展的一项广泛期SCLC研究中，比较伊立替康联合顺铂（IP）与EP方案的疗效，结果显示，IP方案较EP方案可延长患者的中位OS（分别为12.8 和9.4个月，P=0.002），并提高患者的2年总生存率（分别为19.5%和5.2%）[15]。然而，后续在美国开展的2项Ⅲ期临床试验中并未观察到IP较EP方案可改善患者生存[16-17]。一项荟萃分析结果提示，在广泛期SCLC中IP较EP方案能够给患者带来OS的获益，但IP方案组腹泻的发生率略高[18]。因此IP或IC方案也是一线治疗的可选方案。 （10）顺铂有剂量限制性肾不良反应、耳不良反应、神经系统不良反应和严重的消化系统不良反应，由我国学者开展的依托泊苷联合洛铂（EL）对比EP方案一线治疗广泛期SCLC的Ⅲ期临床研究结果显示，2组在中位PFS（分别为5.1和5.3个月，P=0.786）和中位OS（分别为10.6和9.7个月，P=0.701）方面疗效相当，而EL组的肾不良反应、恶心和呕吐发生的频率显著降低，对于不适用顺铂的患者，也可以选择EL方案[19]。 2. 二线及以上化疗方案 尽管SCLC对于初始治疗非常敏感，但大多数SCLC患者在初始治疗后会出现疾病复发及耐药，这些患者在接受进一步治疗后中位OS仅为4～5个月。二线治疗的有效率很大程度上取决于初始治疗结束至复发的时间间隔。 指南推荐：（1）距离一线治疗结束≤6个月内复发进展的患者，二线推荐治疗方案拓扑替康（证据等级：1 类；推荐级别：强）。具体方案见表5。 （2）距离一线治疗结束＞6个月复发或进展者，可选择初始EP或EC方案治疗（证据等级：2类；推荐级别：强）。 （3）其他可选方案：伊立替康、吉西他滨、多西他赛、紫杉醇、长春瑞滨、替莫唑胺、口服依托泊苷及CAV（环磷酰胺+多柔比星+长春新碱）方案（证据等级：2 类；推荐级别：中）。具体方案见表5。 证据：（1）拓扑替康对比CAV方案治疗复发难治SCLC的Ⅲ期临床试验显示，拓扑替康单药治疗的临床疗效不劣于三药联合方案（中位OS 分别为25.0和24.7周，P=0.795），而拓扑替康组患者的症状改善比例显著高于CAV组[20]。拓扑替康口服给药与静脉给药对比的研究显示出相似的临床疗效和耐受性，为患者提供了更为便捷的给药方式[21]。标准剂量的拓扑替康3～4级血液学不良反应及治疗相关死亡率高，一项单臂研究显示，拓扑替康1.25 mg/m2，第1～5天，每21天为1个周期，静脉给药后的 中位OS约为20周，3～4级血液学不良反应较既往数据略低，拓扑替康静脉给药可选择1.25 mg/m2，第 1～5天，每21天为1个周期[22]。 （2）多个小样本Ⅱ期临床研究数据显示，伊立替康、吉西他滨、多西他赛、紫杉醇、长春瑞滨、替莫唑胺、CAV在复发转移SCLC中均显示出一定临床疗效，也是可选策略[23-27]。 （3）在一项单臂Ⅱ期篮子临床试验（NCT02454972）中纳入105例化疗失败后的SCLC患者，ORR为35%，中位PFS为3.5个月，中位OS为9.3个月，1年总生存率为34.2%，在耐药复发的SCLC中ORR为22%，敏感复发的SCLC中ORR为45%，治疗相关3～4级不良反应主要包括贫血、中性粒细胞减少和血小板减少[28]。基于上述研究，美国食品药品监督管理局附条件批准了芦比替定在SCLC二线治疗中的适应证。我国开展的一项桥接试验中剂量递增阶段纳入10例晚期实体瘤，剂量扩展阶段纳入22例复发进展期SCLC，确定了芦比替定3.2 mg/m2为推荐剂量，在21例进行疗效评估的SCLC患者中，ORR为45.5%，中位PFS和中位OS分别为5.6个月和11个月，安全性主要是骨髓抑制和肝损伤，与篮子研究的疗效和安全性相似[29]。在ATLANTIS Ⅲ期随机对照研究中，纳入613例复发进展的SCLC，芦比替定联合多柔比星对比CAV或拓扑替康，中位OS分别为8.6 和7.6个月，两组治疗中3级以上治疗相关不良反应的发生率分别为66%和86.5%。在ATLANTIS研究中考虑联合治疗的不良反应，芦比替定的剂量由3.2 mg/m2，第1天，每21天为1个治疗周期，降低至2.0 mg/m2，第1天，每21天为1个治疗周期，多柔比星剂量也下调至40 mg/m2，每21天为1 个周期，两种药物均选择相对低的剂量可能影响联合治疗的疗效[30]。芦比替定治疗相关的骨髓相关不良反应在临床应用中需要关注。 3. 老年SCLC 老年SCLC患者需综合患者体能状态、器官功能储备状态、合并基础疾病等因素制定个体化治疗方案。对于体能状态良好、器官功能相对较好，建议给予标准联合化疗，如果有指征也可以联合放疗，联合治疗方案首选依托泊苷联合铂类。对于无法接受标准化疗，可进行单药方案或减量联合方案。对于体弱患者或不愿意接受静脉用药的患者，可考虑口服依托泊苷。对于一般情况差的患者，应以对症支持治疗为主。 三、NSCLC （一）围手术期治疗 1. 新辅助治疗 推荐：ⅡA~ⅢB期潜在可切除的NSCLC患者，新辅助治疗推荐纳武利尤单抗联合化疗（证据等级：1类；推荐级别：强），帕博利珠单抗、替雷利珠单抗、度伐利尤单抗、特瑞普利单抗联合化疗（证据等级：1类；推荐级别：中）。对于不适用ICIs的患者，新辅助治疗推荐含铂双药化疗（证据等级：1类；推荐级别：强）。 证据：（1）Checkmate 816研究评估新辅助纳武利尤单抗联合化疗对比单纯化疗在可切除的 ⅠB（＞4 cm）~ⅢA期NSCLC患者中的疗效，排除EGFR突变和ALK融合的患者，主要研究终点为无事件生存时间（event free survival，EFS）和病理完全缓解率（pathological complete response，pCR），结果显示，纳武利尤单抗联合化疗较单纯化疗可显著提高术后pCR率（分别为24.0%和2.2%），并延长中位EFS（分别为31.6和20.8个月；HR=0.63，P=0.005）。基于上述研究结果，纳武利尤单抗联合化疗推荐用于ⅠB~ⅢA期NSCLC的术前新辅助治疗。上述研究中化疗方案非鳞癌选择培美曲塞+顺铂或紫杉醇+卡铂；鳞癌选择吉西他滨+顺铂或紫杉醇+卡铂；长春瑞滨+顺铂或多西他赛+顺铂也是可选方案，术前诱导治疗3个周期[31]。 （2）Keynote 671研究评估帕博利珠单抗+化疗术前新辅助-手术-术后帕博利珠单抗辅助治疗对比术前新辅助化疗在Ⅱ~ⅢB（N2）期NSCLC患者中的疗效，主要研究终点为研究者评估EFS和OS，结果显示，帕博利珠单抗联合化疗组和单纯化疗组患者的2年无事件生存率分别为62.4%和40.6%，中位EFS（分别为未达到和17个月；HR=0.58，P<0.001）、pCR率（分别为18.1% 和4.0%）和主要病理缓解率（major pathological response，MPR；分别为30.2%和11.0%）均为联合治疗组优于单纯化疗组。基于上述研究结果，帕博利珠单抗联合化疗推荐用于Ⅱ~ⅢB（N2）期NSCLC新辅助治疗-术后帕博利珠单抗辅助治疗。上述研究中鳞癌化疗选择吉西他滨+顺铂，非鳞癌选择培美曲塞+顺铂，术前诱导治疗4个周期[32]。 （3）RATIONALE 315 研究评估替雷利珠单抗+化疗术前新辅助-手术-术后替雷利珠单抗辅助治疗对比新辅助化疗在Ⅱ~ⅢA期NSCLC中的疗效，研究排除EGFR突变和ALK融合的患者，主要研究终点为术后MPR率和EFS，结果显示，替雷利珠单抗联合化疗较单纯化疗可显著提高患者的术后MPR率（分别为56%和15%，P＜0.000 1）和pCR率（分别为41%和6%，P＜0.000 1），目前EFS初步显示出联合治疗组具有优势（HR=0.56，P=0.000 3）。基于上述研究结果，替雷利珠单抗联合化疗推荐用于Ⅱ~ⅢA期NSCLC新辅助治疗-术后替雷利珠单抗辅助治疗。上述研究中非鳞癌选择培美曲塞+顺铂或卡铂化疗，鳞癌选择紫杉醇+顺铂或卡铂方案，术前诱导治疗3～4个周期，术后替雷利珠单抗400 mg，每6周为1个治疗周期，治疗8个周期[33]。 （4）AEGEAN研究评估度伐利尤单抗+化疗术前新辅助-手术-度伐利尤单抗术后辅助治疗对比新辅助化疗在ⅡA~ⅢB（N2）期NSCLC中的疗效，研究排除EGFR突变和ALK融合的患者，主要研究终点为pCR率和EFS，结果显示，化疗联合度伐利尤单抗可显著提高患者的术后pCR率（分别为17.2%和4.3%，P=0.000 036）和 MPR率（分别为33.3%和12.3%，P=0.000 002），中位EFS（分别为未达到和25.9个月；HR=0.68，P=0.003 902）和2年无事件生存率（分别为73.4%和64.5%）有提升。基于上述研究结果，度伐利尤单抗联合化疗推荐用于ⅡA~ⅢB期NSCLC术前新辅助治疗-术后度伐利尤单抗辅助治疗。该研究中鳞癌化疗选择紫杉醇或吉西他滨+卡铂或顺铂，非鳞癌选择培美曲塞+卡铂或顺铂，术前诱导治疗4个周期，术后度伐利尤单抗1500 mg，每28天为1个治疗周期，治疗12个周期[34]。 （5）Neotorch研究评估了特瑞普利单抗+化疗围手术期治疗联合特瑞普利单抗术后辅助治疗对比化疗在Ⅱ~Ⅲ期NSCLC患者中的疗效，研究采用“3+1+13”的围手术期治疗模式，排除EGFR突变和ALK融合的患者，主要研究终点为术后MPR率和EFS，2023年美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）会议公布了404例Ⅲ期患者的结果，结果显示，中位随访18.25个月，特瑞普利单抗联合化疗围手术期治疗对比化疗提高了术后MPR率（分别为48.5%和8.4%，P<0.000 1）和pCR率（分别为 28.2%和1.0%，P＜0.000 1），显著改善了EFS（分别为未达到和15.1个月；HR=0.40，P＜0.000 1），并提高了2年无事件生存率（分别为64.7%和38.7%）。基于上述研究结果，特瑞普利单抗推荐用于Ⅲ期NSCLC围手术期治疗。上述研究中鳞癌化疗选择紫杉醇或多西他赛+卡铂或顺铂，非鳞癌选择培美曲塞+卡铂或顺铂，术前化疗免疫联合治疗3个周期，术后继续化疗免疫治疗1个周期后进行特瑞普利单抗维持治疗13个周期[35]。 （6）CheckMate-77T研究评估纳武利尤单抗+化疗术前新辅助-手术-术后纳武利尤单抗辅助治疗对比单纯化疗在ⅡA~ⅢB（N2）期NSCLC患者中的疗效，研究排除EGFR突变和ALK融合的患者，主要研究终点为EFS，研究共纳入461例患者，中位随访25.4个月，纳武利尤单抗联合化疗显著延长了EFS（分别为未达到和18.4个月；HR=0.5，P=0.000 25），提高了pCR率（分别为25.3%和4.7%）和MPR率（分别为35.4%和12.1%）。基于上述研究结果，纳武利尤单抗推荐用于ⅡA~ⅢB（N2）期NSCLC患者的围手术期治疗。上述研究中鳞癌化疗选择紫杉醇或多西他赛+卡铂或顺铂，非鳞癌选择培美曲塞+卡铂或顺铂，术前化疗免疫联合治疗4个周期，术后纳武利尤单抗480 mg，每28天为1个治疗周期，治疗1年[36]。 （7）一项纳入15项随机对照临床试验共计2 385例NSCLC患者的Meta分析显示，相比单纯手术，新辅助化疗组患者的5年生存率由40%提高到45%（HR=0.87，P=0.007）。上述研究确立了新辅助化疗在可切除非小细胞肺癌中的治疗地位[37]。 2. 辅助治疗 推荐：ⅠB~ⅢA期根治术后NSCLC患者推荐行术后辅助治疗，EGFR敏感突变推荐辅助奥希替尼或埃克替尼治疗（证据等级：1类；推荐级别：强），ALK融合推荐辅助阿来替尼治疗（证据等级：1类；推荐级别：强）；未行新辅助治疗，术后推荐辅助化疗后序贯阿替利珠单抗辅助治疗（证据等级：1类；推荐级别：强）或帕博利珠单抗辅助治疗（证据等级：1类；推荐级别：中）；术前采用新辅助化疗联合免疫治疗，术后推荐行免疫巩固治疗（帕博利珠单抗，替雷利珠单抗，度伐利尤单抗，纳武利尤单抗，特瑞普利单抗，证据等级：1类；推荐级别：中）。辅助化疗推荐方案包括长春瑞滨或紫杉醇或多西他赛或培美曲塞（非鳞癌）或吉西他滨+顺铂或卡铂（证据等级：1 类；推荐级别：强）。具体方案见表6。 证 据 ：（1）ⅠB期（pT2aN0M0）术后NSCLC，由于缺乏高级别证据的支持，不推荐辅助化疗。ⅡA 期（pT2bN0M0）患者根治术后如伴有高危因素，推荐行辅助化疗，高危因素包括分化差、血管侵犯、楔形切除、脏层胸膜侵犯和淋巴结状态未知（Nx）。CALGB9633研究评估了紫杉醇+卡铂辅助化疗对比观察在ⅠB期（美国癌症联合委员会第6版分期）患者术后辅助治疗中的疗效，共纳入144例患者，中位随访74个月，紫杉醇+卡铂辅助化疗相比观察组未改善ⅠB期患者生存（HR=0.83，P=0.12）；亚组分析显示，肿物＞4 cm 的患者能够从紫杉醇+卡铂辅助化疗中获益（HR=0.69，P=0.043）[38]。ⅡB~ⅢB（N2）期术后患者，推荐行辅助化疗，LACE荟萃分析显示，术后辅助化疗能够提升5年生存率5.4%，因此对于Ⅱ~Ⅲ期根治术后的NSCLC患者，建议行含铂双药辅助化疗[39]。 （2）IMpower 010研究对于Ⅱ~ⅢA期NSCLC患者，根治性手术和含铂双药化疗后，阿替利珠单抗1年辅助治疗对比最佳支持治疗可显著延长程序性死亡配体1（programmed cell death 1 ligand1，PD-L1）＞1%患者的无病生存时间（disease free survival，DFS），分别为未达到和35.3个月（HR=0.66，P=0.004）。基于上述研究结果，推荐Ⅱ~ⅢA期NSCLC术后，PD-L1＞1%，辅助化疗后序贯阿替利珠单抗辅助治疗1年[40]。 （3）Keynote 091研究对于ⅠB（＞4 cm）~ⅢA期患者，根治手术及含铂双药化疗后，帕博利珠单抗1年辅助治疗对比安慰剂可显著延长患者的DFS（分别为53.6和40.2个月；HR=0.76，P=0.001 4）。基于上述研究结果，推荐帕博利珠单抗用于ⅠB（＞4 cm）~ⅢA期NCSLC术后含铂辅助化疗后治疗[41]。 （4）多项围手术期免疫“夹心饼”式治疗在早期NSCLC患者中展示出良好疗效，基于此类研究的阳性结果，推荐帕博利珠单抗（Keynote 671）、替雷利珠单抗（RATIONALE 315）、度伐利尤单抗（AEGEAN）、特瑞普利单抗（Neotorch）及纳武利尤单抗（Check Mate-77T）用于术后辅助治疗。 （二）局部晚期NSCLC化疗 推荐：对于不可手术的局部晚期NSCLC患者，推荐同步放化疗后度伐利尤单抗巩固治疗（证据等级：1类；推荐级别：强），同步或序贯放化疗后舒格利单抗巩固治疗（证据等级：1类；推荐级别：强）。推荐EP方案、卡铂+紫杉醇、顺铂或卡铂+培美曲塞（非鳞癌）以及多西他赛+顺铂为同步放化疗方案（证据等级：1 类；推荐级别：强）；推荐紫杉醇+卡铂、顺铂或卡铂+培美曲塞（非鳞癌）为序贯放化疗方案（证据等级：1类；推荐级别：强）。具体方案见表7。 证据：（1）PACIFIC研究中不可手术切除的局部晚期NSCLC根治性同步放化疗后未进展的患者，接受度伐利尤单抗1年的巩固治疗较安慰剂组可显著延长患者的中位 PFS（分别为16.8和5.6个月；HR=0.52，P＜0.001）和中位OS（分别为47.5和29.1个月；HR=0.68，P=0.002 51）。基于上述研究结果，局部晚期NSCLC患者，同步放化疗后疾病稳定的患者，推荐度伐利尤单抗巩固治疗1年[42]。 （2）GEMSTONE-301研究对于同步或序贯放化疗后未进展的患者，接受舒格利单抗1年的巩固治疗较安慰剂组可延长中位PFS（分别为10.5和6.2个月，HR=0.65），其中同步放化疗组（分别为15.7和8.3个月，HR=0.71），序贯放化疗组（分别为8.1和4.1个月，HR=0.57）。基于上述研究结果，对于局部晚期NSCLC同步或者序贯放化疗后未进展的患者，推荐舒格利单抗巩固治疗1年[43]。 （3）一项纳入6项随机对照研究共1 205例患者的Meta分析结果显示，同步放化疗相比序贯放化疗提高了无进展生存率及总生存率，3年生存率提高5.7%，5年生存率提高4.5%[44]。多项研究显示，放疗期间同步EP方案化疗可显著改善患者总生存，紫杉醇联合铂类方案显示出相似的临床疗效和安全性[45]。PROCLAIM研究在同步放化疗期间采用培美曲塞+顺铂的方案对比EP方案，研究显示，培美曲塞+顺铂方案虽未显示出明显的总生存改善，但培美曲塞+顺铂组3～4级药物相关不良反应明显低于EP方案组，因此培美曲塞+顺铂的方案也推荐为同步放化疗期间的联合治疗方案[46]。 （三）晚期NSCLC化疗 1. EGFR敏感突变晚期NSCLC 推荐：一线首选EGFR- 酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors，TKI）治疗（证据等级：1 类；推荐级别：强），吉非替尼或厄洛替尼或奥希替尼联合化疗为可选策略（证据等级：1类；推荐级别：中）。一或二代药物耐药后T790M阴性或三代耐药后，推荐含铂双药化疗±贝伐珠单抗（证据等级：1 类；推荐级别：中），培美曲塞+顺铂+贝伐珠单抗+信迪利单抗（证据等级：1 类；推荐级别：中）。 证据：（1）Ⅱ期随机对照JMIT研究、Ⅲ期随机对照NEJ009研究以及FLAURA2研究评估了靶向联合化疗对比靶向单药均可显著延长PFS。基于此类研究，吉非替尼或厄洛替尼或奥希替尼联合化疗为EGFR敏感突变NSCLC患者的可选策略[47-49]。 （2）IMPRESS研究在一线吉非替尼耐药后患者中继续靶向联合化疗相比化疗并未改善患者PFS，联合治疗OS反而低于化疗组（分别为13.4和19.5个月，HR=1.44，P=0.016）。基于上述研究结果针对一、二代药物耐药后T790M阴性或三代耐药后耐药机制未明的患者，推荐含铂双药化疗±贝伐珠单抗[50]。 （3）ORIENT-31研究评估了培美曲塞+顺铂+贝伐珠单抗联合信迪利单抗对比安慰剂联合化疗治疗EGFR敏感突变NSCLC患者靶向耐药后的疗效，结果显示，四药联合组显著延长了PFS（分别为6.9和4.3个月；HR=0.464，P＜0.000 1），但四药联合同时增加了治疗相关不良反应。基于上述研究结果，推荐培美曲塞+顺铂+贝伐珠单抗联合信迪利单抗用于靶向耐药后治疗[51]。IMpower150研究纳入部分EGFR敏感突变靶向耐药后患者，结果显示，紫杉醇+卡铂+贝伐珠单抗联合阿替利珠单抗相比化疗联合贝伐珠单抗显著延长了PFS[52]，然而在中国人群中开展的相似设计的IMpower151研究并未复制出IMpower150阳性结果，四药联合相比含铂双药化疗在EGFR敏感突变靶向耐药的中国患者中，并未显示出生存获益（中位PFS分别为8.5 和8.3个月，HR=0.86）[53]。 （4）MARIPOSA-2研究评估了埃万妥单抗+拉泽替尼+化疗或埃万妥单抗+化疗对比化疗（培美曲塞+铂类）在奥希替尼耐药的NSCLC中的疗效，结果显示，埃万妥单抗联合化疗或埃万妥单抗+拉泽替尼+化疗对比化疗显著提高了ORR（分别为 64%、63%和36%，P＜0.001），并延长了中位PFS（分别为6.3、8.3和4.2个月，P＜0.001）[54]。 2. EGFR 20插入突变NSCLC 推荐：参考晚期驱动基因阴性NSCLC（证据等级：1类；推荐级别：强），后线治疗可选择舒沃替尼（证据等级：1 类；推荐级别：弱）。 证据：PAPILLON研究评估了埃万妥单抗联合培美曲塞+卡铂对比培美曲塞+卡铂在初治晚期EGFR20插入突变NSCLC患者中的疗效，共纳入308例患者，中位随访14.9个月，埃万妥单抗联合化疗组较化疗组显著延长了患者的中位PFS（分别为11.4和6.7个月，P＜0.001），联合治疗组的安全性可耐受[55]。 3. 驱动基因（非EGFR突变）阳性NSCLC 推荐：ALK融合、ROS-1融合、BRAFV600E突变、NTRK融合、RET融合、MET14跳跃突变患者靶向治疗失败后，推荐含铂双药±贝伐珠单抗。 4. 驱动基因阴性的非鳞NSCLC 推荐：培美曲塞+铂类联合帕博利珠单抗或卡瑞利珠单抗或信迪利单抗或替雷利珠单抗或舒格利单抗或阿替利珠单抗或特瑞普利单抗（证据等级：1类；推荐级别：强）。对于不适用ICIs的患者，可用含铂双药联合贝伐珠单抗-贝伐珠单抗维持治疗（证据等级：1 类；推荐级别：强）。对于伴有ICIs及贝伐珠单抗治疗相对或绝对禁忌证的患者，可行含铂双药治疗（证据等级：1类；推荐级别：强）。四药联合即紫杉醇+卡铂+贝伐珠单抗联合阿替利珠单抗、白蛋白紫杉醇+卡铂联合阿替利珠单抗、恩度联合长春瑞滨+顺铂及纳武利尤单抗+伊匹木单抗+两周期培美曲塞+铂类也是可选策略（证据等级：1类；推荐级别：中）。具体方案见表8。 证据：（1）KEYNOTE-189研究纳入616例驱动基因阴性的晚期非鳞NSCLC患者，无论PD-L1 表达情况，帕博利珠单抗联合化疗较安慰剂联合化疗组可显著延长患者的中位PFS（分别为9.0和4.9个月，HR=0.50）和中位OS（分别为22.0和10.6个月，HR=0.6）[56]。基于上述研究结果，推荐帕博利珠单抗联合培美曲塞+铂类一线用于EGFR和ALK野生型晚期非鳞NSCLC患者。 （2）ORIENT-11研究评估了信迪利单抗或安慰剂联合培美曲塞+铂类治疗晚期非鳞NSCLC一线治疗的疗效，结果显示，信迪利单抗联合治疗组可显著延长患者的中位PFS（分别为9.2和5.0个月；HR=0.49，P＜0.000 1）和中位OS（分别为24.2和16.8个月，HR=0.65）[57-58]。基于上述研究结果，推荐信迪利单抗联合培美曲塞+铂类一线用于EGFR和ALK野生型晚期非鳞NSCLC患者。 （3）CameL研究评估了卡瑞利珠单抗联合培美曲塞+卡铂对比培美曲塞+卡铂在晚期非鳞NSCLC一线治疗中的疗效，结果显示，卡瑞利珠单抗联合化疗可显著延长患者的中位PFS（分别为11.3和8.3个月；HR=0.6，P=0.000 1）[59]。基于上述研究结果，推荐卡瑞利珠单抗联合培美曲塞+卡铂一线用于EGFR和ALK野生型晚期非鳞NSCLC患者。 （4）RATIONALE 304研究纳入ⅢB、Ⅳ期非鳞NSCLC患者，比较替雷利珠单抗联合培美曲塞+卡铂和单纯培美曲塞+卡铂的临床疗效，研究显示，替雷利珠单抗联合化疗可显著延长患者的中位PFS（分别为9.8和7.7个月，HR=0.63）[60]。基于上述研究结果，推荐替雷利珠单抗联合培美曲塞+卡铂一线用于EGFR和ALK野生型ⅢB、Ⅳ期非鳞NSCLC患者。 （5）GEMSTONE-302研究评估了舒格利单抗或安慰剂联合化疗一线治疗晚期鳞状和非鳞状NSCLC患者的疗效，研究显示，舒格利单抗联合化疗可显著延长患者的中位PFS（分别为9.0和4.9个月；HR=0.49，P＜0.000 1）和中位OS（分别为25.4和16.9个月，HR=0.65，P=0.000 8）[61]。基于上述研究结果，推荐舒格利单抗联合化疗一线用于驱动基因阴性的晚期鳞状和非鳞NSCLC患者。 （6）IMpower 132研究评估了阿替利珠单抗联合培美曲塞+铂类对比培美曲塞+铂类一线治疗EGFR和ALK阴性的晚期非鳞NSCLC的疗效，结果显示，阿替利珠单抗联合化疗可以带来中位PFS显著获益（分别为7.7和5.2个月；HR=0.56，P＜0.000 1），且中位OS有获益趋势（分别为17.5和13.6月；HR=0.86，P=0.154 6），亚组分析显示，亚裔人群从阿替利珠单抗联合组中取得获益，可更加显著延长中位PFS（分别为10.7和5.3月，HR=0.41）[62]。基于上述研究结果，推荐阿替利珠单抗联合培美曲塞+铂类一线用于EGFR和ALK野生型晚期非鳞NSCLC患者。 （7）CHOICE-01研究评估了特瑞普利单抗或安慰剂联合化疗一线治疗ⅢB、Ⅳ期鳞状和非鳞状NSCLC患者的疗效，研究显示，特瑞普利单抗联合化疗可显著延长患者的中位PFS（分别为8.4和5.6个月；HR=0.49，P<0.000 1）和中位OS（分别为23.8和17.0个月；HR=0.73，P=0.010 8），非鳞癌亚组接受特瑞普利单抗联合化疗后OS获益更为突出（分别为27.8和15.9个月，HR=0.49，P＜0.000 1）[63]。基于上述研究结果，推荐特瑞普利单抗联合培美曲塞+铂类一线用于EGFR和ALK野生型晚期非鳞NSCLC患者。 （8）BEYOND研究显示，贝伐珠单抗联合紫杉醇+卡铂对比安慰剂联合紫杉醇+卡铂可显著延长患者的中位PFS（分别为9.2和6.5个月；HR=0.40，P＜0.001）和中位OS（分别为24.3 和17.7个月；HR=0.68，P=0.015 4），与全球性研究E4599和AVAiL在亚洲人群中的结果相一致[64]。基于上述研究结果，推荐贝伐珠单抗联合化疗一线用于晚期非鳞NSCLC患者。 （9）在Impowere150 研究中，紫杉醇+卡铂+贝伐珠单抗联合阿替利珠单抗相比于紫杉醇+卡铂+贝伐珠单抗可显著延长患者的中位PFS（分别为8.3和6.8个月；HR=0.62，P＜0.001）和中位OS（分别为 19.2和14.7个月；HR=0.78，P=0.02），四药联合治疗相关不良反应增加[65]，相较化疗联合PD-1单抗模式是否增加临床疗效尚未明确，然而上述研究为EGFR-TKI治疗进展或伴有肝转移的患者提供了治疗策略。 （10）Impowere130研究证实了白蛋白紫杉醇+卡铂联合阿替利珠单抗相对于白蛋白紫杉醇+卡铂可显著延长患者的中位PFS（分别为7.0和5.5个月；HR=0.64，P＜0.000 1）和中位OS（分别为18.6和13.9个月；HR=0.79，P=0.033）[66]。基于上述研究结果，推荐阿替利珠单抗联合白蛋白紫杉醇+卡铂一线用于晚期非鳞NSCLC患者。 （11）Checkmate-9LA研究评估了纳武利尤单抗+伊匹木单抗+2个周期化疗对比4个周期含铂双药化疗治疗晚期驱动基因阴性NSCLC的疗效，研究显示，双免联合2个周期化疗相比4个周期含铂双药化疗可延长患者的中位PFS（分别为6.4和5.3个月，HR=0.70）和中位OS（分别为15.8和11.0个月，HR=0.72）[67]。基于上述研究结果，推荐纳武利尤单抗+伊匹木单抗+2个周期培美曲塞+铂类一线用于晚期驱动基因阴性非鳞NSCLC患者。 （12）在中国人群中开展的恩度联合长春瑞滨+顺铂对比长春瑞滨+顺铂治疗晚期NSCLC的随机对照研究显示，恩度联合长春瑞滨+顺铂提高了患者的客观缓解率（分别为35.4%和9.5%），并延长了中位PFS（分别为6.3和3.6个月）和中位OS（分别为14.87和9.9个月）[68]。基于上述研究结果，推荐恩度联合长春瑞滨+顺铂一线用于晚期NSCLC。 5. 晚期肺鳞癌 推荐：对于PD-L1 表达肿瘤阳性细胞比率≥50%，可选择单药帕博利珠单抗或阿替利珠单抗；对于PD-L1低表达或未知状态的患者，推荐免疫联合化疗，可选择的治疗方案包括紫杉醇或白蛋白紫杉醇+铂类联合帕博利珠单抗或替雷利珠单抗（证据等级：1 类；推荐级别：强），紫杉醇+铂类联合卡瑞利珠单抗或舒格利单抗或派安普利单抗（证据等级：1 类；推荐级别：强）、白蛋白紫杉醇+铂类联合斯鲁利单抗（证据等级：1 类；推荐级别：强）以及吉西他滨+铂类联合信迪利单抗（证据等级：1 类；推荐级别：强）。对于不适宜行ICIs治疗的患者，推荐行顺铂或卡铂联合吉西他滨或多西他赛或紫杉醇或脂质体紫杉醇或紫杉醇聚合物胶束的方案（证据等级：1类；推荐级别：强），其他可选方案包括奈达铂联合多西他赛（证据等级：1类；推荐级别：强）、白蛋白紫杉醇+卡铂（证据等级：1类；推荐级别：中），纳武利尤单抗+伊匹木单抗+2个周期紫杉醇+铂类也是可选策略（证据等级：1类；推荐级别：中）。具体方案见表8。 证据：（1）KEYNOTE-407研究评估了帕博利珠单抗联合紫杉醇或白蛋白紫杉醇+卡铂对比安慰剂联合化疗在Ⅳ期肺鳞癌患者中的疗效，结果显示，帕博利珠单抗联合治疗可显著延长患者的中位PFS（分别为8.0和5.1个月，HR=0.57）和中位OS（分别为17.1和11.6月，HR=0.71）[69]。基于上述研究结果，推荐帕博利珠单抗联合紫杉醇或白蛋白紫杉醇+卡铂一线用于晚期肺鳞癌。 （2）RATIONAL 307研究评估了替雷利珠单抗联合紫杉醇+卡铂或白蛋白紫杉醇+卡铂对比紫杉醇+卡铂在ⅢB、Ⅳ期肺鳞癌患者中的疗效，结果显示，替雷利珠单抗联合紫杉醇+卡铂（A 组）或替雷利珠单抗联合白蛋白紫杉醇+卡铂（B组）对比紫杉醇+卡铂（C组）显著延长了中位PFS（分别为7.7、9.6和5.5个月，HR=0.45和0.43），同时中位OS也有延长（分别为26.1、23.3和19.4个月）[70]。基于上述研究结果，推荐替雷利珠单抗联合紫杉醇或白蛋白紫杉醇+卡铂一线用于晚期肺鳞癌。 （3）CameL-sq研究评估了卡瑞利珠单抗联合紫杉醇+卡铂对比安慰剂联合紫杉醇+卡铂在ⅢB、Ⅳ期肺鳞癌患者中的疗效，结果显示，卡瑞利珠单抗联合化疗相比化疗可显著延长患者的中位PFS（分别为8.5和4.9个月；HR=0.37，P＜0.000 1）和 中位 OS（分别为27.4和15.5个月；HR=0.57，P<0.000 1）[71]。基于上述研究结果，推荐卡瑞利珠单抗联合紫杉醇+卡铂一线用于晚期肺鳞癌。 （4）AK105-302研究评估了派安普利单抗联合紫杉醇+卡铂对比安慰剂联合紫杉醇+卡铂在ⅢB、Ⅳ期肺鳞癌患者中的疗效，结果显示，派安普利单抗联合化疗较化疗相比，可显著延长患者的中位PFS（分别为7.6和4.2个月；HR=0.44，P＜0.000 01）和中位OS（分别为未达到和 19.8个月；HR=0.55，P=0.000 2）[72]。基于上述研究结果，推荐派安普利单抗联合紫杉醇+卡铂一线用于晚期肺鳞癌。 （5）ASTRUM-004研究评估了斯鲁利单抗联合白蛋白紫杉醇+卡铂对比安慰剂联合白蛋白紫杉醇+卡铂在ⅢB、Ⅳ期肺鳞癌患者中的疗效，结果显示，斯鲁利单抗联合化疗较化疗相比，可显著延长患者的中位PFS（分别为8.28和5.72个月；HR=0.55，P＜0.000 1），OS也有获益趋势（HR=0.60）[73]。基于上述研究结果，推荐斯鲁利单抗联合白蛋白紫杉醇+卡铂一线用于晚期肺鳞癌。 （6）ORIENT-12研究评估了信迪利单抗联合吉西他滨+铂类对比安慰剂联合吉西他滨+铂类在ⅢB、Ⅳ期肺鳞癌患者中的疗效，结果显示，信迪利单抗联合化疗与化疗相比，可显著延长患者的中位PFS（分别为5.5和4.9个月；HR=0.536，P＜0.000 1），OS也有获益趋势（HR=0.567）[74]。基于上述研究结果，推荐信迪利单抗联合吉西他滨+铂类一线用于晚期肺鳞癌。 （7）顺铂有剂量限制性肾脏不良反应、耳不良反应、神经系统不良反应和严重的消化系统不良反应，由我国学者牵头开展的在中国晚期肺鳞癌中对比多西他赛联合奈达铂及多西他赛联合顺铂两种治疗方式的疗效及安全性的研究，结果显示，两组临床疗效差异无统计学意义，多西他赛联合奈达铂组耐受性更佳[75]，因此，多西他赛联合奈达铂方案也可作为晚期肺鳞癌的一线化疗策略。 （8）CTONG1002研究证实了白蛋白紫杉醇+卡铂与吉西他滨+卡铂的方案疗效相近，白蛋白紫杉醇+卡铂组后续减量比例相对低，可显著改善患者的生活质量，因此白蛋白紫杉醇联合卡铂也推荐作为一线治疗可选方案[76]。 （9）紫杉醇聚合物胶束联合顺铂对比溶剂型紫杉醇联合顺铂在EGFR和ALK野生型ⅢB、Ⅳ期NSCLC中的疗效研究显示，可显著提升ORR（分别为50.33%和26.4%，P＜0.001），并可延长中位PFS（分别为6.4和5.3个月；HR=0.63，P=0.000 1）。基于上述研究结果，紫杉醇聚合物胶束联合顺铂或卡铂可一线用于晚期NSCLC[77]。 6. 特殊人群 对于PS评分2分的晚期肺癌患者，单药化疗较最佳支持治疗能延长患者生存时间并提高生活质量，可选择单药化疗方案包括吉西他滨、紫杉醇、长春瑞滨、多西他赛、培美曲塞（非鳞癌）。PS评分≥3分的患者建议最佳支持治疗。对于一线化疗进展后，PS评分0～2分的患者，二线推荐的化疗方案包括多西他赛、培美曲塞（证据等级：1类；推荐级别：强）、吉西他滨（证据等级：2类；推荐级别：中）、长春瑞滨（证据等级：2类；推荐级别：中）。 四、总结与展望 肺癌的治疗走向精准化、多样化，化疗依旧是肺癌内科治疗至关重要的组成部分，规范化疗药物的使用是提高我国肺癌患者化疗效果、改善患者预后的重要环节，国家肿瘤质控中心肺癌质控专家委员会、中国医师协会肿瘤多学科诊疗专业委员会在综合国内外指南、专家共识及相关研究进展的基础上制定出本指南，将为各级临床医师提供专业的循证医学意见并规范化疗药物的临床应用。 专家组顾问 赫   捷（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院胸外科） 于金明（山东省肿瘤医院放疗科） 吴一龙（广东省人民医院肺癌研究所） 专家组组长 王   洁（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科） 专家组成员（按姓氏汉语拼音字母排序） 毕   楠（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院放疗科） 陈   昶（上海肺科医院外科） 陈   椿（福建协和医院外科） 陈海泉（复旦大学附属肿瘤医院外科） 陈克能（北京大学肿瘤医院胸外科） 陈   亮（江苏省人民医院外科） 陈   明（中山大学肿瘤防治中心放疗科） 程   颖（吉林省肿瘤医院肿瘤内科） 褚   倩（华中科技大学同济医学院附属同济医院胸部肿瘤科） 段建春（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科） 樊   旼（复旦大学附属肿瘤医院放疗科） 范   云（浙江省肿瘤医院胸部肿瘤内科） 方文涛（上海胸科医院外科） 付向宁（华中科技大学同济医院外科） 傅小龙（上海胸科医院放疗科） 高树庚（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院胸外科） 葛   红（河南省肿瘤医院放疗科） 郭其森（山东第一医科大学附属肿瘤医院内科） 郭石平（山西省肿瘤医院外科） 韩宝惠（上海交通大学附属胸科医院呼吸科） 何建行（广州医科大学附属第一医院胸外科） 胡   坚（浙江大学医学院附属第一医院胸外科） 胡   毅（中国人民解放军总医院肿瘤内科） 黄   诚（福建省肿瘤医院内科） 黄鼎智（天津医科大学肿瘤医院肺部肿瘤内科） 黄云超（昆明医科大学第三附属医院云南省肿瘤医院胸外科） 惠周光（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院放疗科） 李国辉（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院药剂科） 李鹤成（上海瑞金医院外科） 李建成（福建省肿瘤医院放疗科） 林   根（福建省肿瘤医院胸部肿瘤内科） 林   劫（昆明医科大学第二附属医院肿瘤科） 刘安文（南昌大学第二附属医院肿瘤科） 刘宏旭（辽宁省肿瘤医院外科） 刘俊峰（河北医科大学第四医院外科） 刘伦旭（四川大学华西医院胸外科） 刘云鹏（中国医科大学附属第一医院内科） 刘   喆（首都医科大学附属北京胸科医院肿瘤内科） 陆   舜（上海交通大学附属胸科医院肺部肿瘤内科） 马冬春（安徽胸科医院外科） 马智勇（河南省肿瘤医院内科） 牟巨伟（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院胸外科） 沈   波（江苏省肿瘤医院内科） 宋启斌（武汉大学人民医院肿瘤中心） 孙大强（天津胸科医院外科） 孙   伟（海南医学院第二附属医院外科） 谭锋维（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院胸外科） 田   辉（山东大学齐鲁医院外科） 王慧娟（河南省肿瘤医院内科） 王建卫（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院影像诊断科） 王   军（河北医科大学第四医院放疗科） 王丽萍（郑州大学第一附属医院肺癌中心） 王绿化（中国医学科学院肿瘤医院深圳医院放疗科） 王孟昭（中国医学科学院北京协和医院内科） 王文祥（湖南省肿瘤医院外科） 王长利（天津医科大学肿瘤医院外科） 王志杰（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科） 魏文强（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院全国肿瘤登记办公室） 邬   麟（湖南省肿瘤医院 中南大学湘雅医学院附属肿瘤医院胸部内科） 吴   楠（北京大学肿瘤医院胸外科） 吴   宁（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院影像诊断科） 吴永忠（重庆大学附属肿瘤医院放疗科） 辛   华（吉林大学中日联谊医院外科） 徐世东（哈尔滨医科大学附属肿瘤医院外科） 薛   涛（东南大学附属中大医院外科） 杨   帆（北京大学人民医院胸外科） 杨   农（湖南省肿瘤医院 中南大学湘雅医学院附属肿瘤医院内科） 姚文秀（四川省肿瘤医院内科） 姚   煜（西安交通大学第一附属医院肿瘤内科） 应建明（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院病理科） 袁智勇（天津肿瘤医院放疗科） 张红梅（空军军医大学西京医院肿瘤科） 张兰军（中山大学肿瘤防治中心外科） 张   力（中山大学肿瘤防治中心内科） 张   毅（首都医科大学宣武医院胸外科） 赵   军（北京大学肿瘤医院胸部肿瘤内一科） 赵   松（郑州大学第一附属医院外科） 赵心明（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院影像诊断科） 钟文昭（广东省人民医院肺二科 广东省肺癌研究所） 周彩存（同济大学附属上海市肺科医院肿瘤科） 周承志（广州医科大学附属第一医院呼吸科） 朱   波（陆军医科大学新桥医院肿瘤科） 朱正飞（复旦大学附属肿瘤医院放疗科） 林冬梅（北京大学肿瘤医院病理科） 方文涛（上海市胸科医院胸外科） 执笔人 王志杰、万蕊（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科） 学术秘书 刘   铮（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科） 常戈鋆（北京大学人民医院胸外科） 董依廷（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科） 孙亦挺（复旦大学附属肿瘤医院胸外科） 参考文献 ［1］ 郑荣寿，陈茹，韩冰峰，等. 2022 年中国恶性肿瘤流行情况分析［J］. 中华肿瘤杂志，2024，46（3）：221-231. DOI：10.3760/cma.j.cn112152-20240119-00035. ［2］ Tsuchiya R，Suzuki K，Ichinose Y，et al. Phase Ⅱ trial of postoperative adjuvant cisplatin and etoposide in patients with completely resected stage Ⅰ-Ⅲa small cell lung cancer：the Japan Clinical Oncology Lung Cancer Study Group Trial（JCOG9101）［J］. J Thorac Cardiovasc Surg， 2005， 129 （5） ：977-983. DOI：10.1016/j.jtcvs.2004.05.030. ［3］ Yang CF，Chan DY，Speicher PJ，et al. Role of adjuvant therapy in a population-based cohort of patients with early-stage small-cell lung Cancer［J］. J Clin Oncol， 2016，34（10）：1057-1064. DOI：10.1200/JCO. 2015.63.8171. ［4］ Takada M，Fukuoka M，Kawahara M，et al. Phase Ⅲ study of concurrent versus sequential thoracic radiotherapy in combination with cisplatin and etoposide for limited-stage small-cell lung cancer：results of the Japan Clinical Oncology Group Study 9104［J］. J Clin Oncol， 2002， 20（14） ：3054-3060. DOI：10.1200/ JCO.2002.12.071. ［5］ Fried DB，Morris DE，Poole C，et al. Systematic review evaluating the timing of thoracic radiation therapy in combined modality therapy for limited-stage small-cell lung cancer［J］. J Clin Oncol，2004，22（23）：4837- 4845. DOI：10.1200/JCO.2004.01.178. ［6］ Rossi A，Di Maio M，Chiodini P，et al. Carboplatin- or cisplatin-based chemotherapy in first-line treatment of small-cell lung cancer：the COCIS meta-analysis of individual patient data［J］. J Clin Oncol，2012，30（14）：1692-1698. DOI：10.1200/JCO.2011.40.4905. ［7］ Horn L， Mansfield AS， Szczesna A， et al. First-line atezolizumab plus chemotherapy in extensive-stage small-cell lung cancer［J］. N Engl J Med，2018，379（23）：2220-2229. DOI：10.1056/NEJMoa1809064. ［8］ Paz-Ares L，Dvorkin M，Chen Y，et al. Durvalumab plus platinum-etoposide versus platinum-etoposide in first- line treatment of extensive-stage small-cell lung cancer （CASPIAN）：a randomised， controlled， open-label， phase 3 trial［J］. Lancet，2019，394（10212）：1929- 1939. DOI：10.1016/S0140-6736（19）32222-6. ［9］ Wang J，Zhou C，Yao W，et al. Adebrelimab or placebo plus carboplatin and etoposide as first-line treatment for extensive-stage small-cell lung cancer（CAPSTONE-1）：a multicentre， randomised， double-blind， placebo- controlled，phase 3 tria［l J］. Lancet Oncol，2022，23（6）：739-747. DOI：10.1016/S1470-2045（22）00224-8. ［10］Cheng Y，Han L，Wu L，et al. ASTRUM-005 Study Group. Effect of first-line serplulimab vs placebo added to chemotherapy on survival in patients with extensive-stage small cell lung cancer：the ASTRUM-005 randomized clinical trial［J］. JAMA，2022，328（12）：1223-1232. DOI：10.1001/jama.2022.16464. ［11］Cheng Y， Fan Y， Zhao Y， et al. Tislelizumab plus platinum and etoposide versus placebo plus platinum and etoposide as first-line treatment for extensive-stage SCLC （RATIONALE-312） ：a multicenter， double-blind， placebo-controlled， randomized， phase 3 clinical trial［J］. J Thorac Oncol，2024，19（7）：1073-1085. DOI：10.1016/j.jtho.2024.03.008. ［12］ Cheng Y，Liu Y，Zhang W，et al. LBA93 EXTENTORCH：a randomized， phase Ⅲ trial of toripalimab versus placebo，in combination with chemotherapy as a first-line therapy for patients with extensive stage small cell lung cancer（ES-SCLC）［J］. Ann Oncol，2023，34（Suppl2）：S1334. ［13］Cheng Y， Chen J， Zhang W， et al. Benmelstobart， anlotinib and chemotherapy in extensive-stage small-cell lung cancer：a randomized phase 3 trial［J］. Nat Med， 2024， 30（10）：2967-2976. DOI：10.1038/s41591-024-03132-1. ［14］Evans WK， Shepherd FA， Feld R， et al. First-line therapy with VP-16 and cisplatin for small-cell lung cance［r J］. Semin Oncol，1986，13（3 Suppl 3）：17-23. ［15］Noda K，Nishiwaki Y，Kawahara M，et al. Irinotecan plus cisplatin compared with etoposide plus cisplatin for extensive small-cell lung cancer［J］. N Engl J Med， 2002，346（2）：85-91. DOI：10.1056/NEJMoa003034. ［16］Lara PN Jr，Natale R，Crowley J，et al. Phase Ⅲ trial of irinotecan/cisplatin compared with etoposide/cisplatin in extensive-stage small-cell lung cancer：clinical and pharmacogenomic results from SWOG S0124［J］. J Clin Oncol， 2009， 27（15） ：2530-2035. DOI：10.1200/JCO.2008.20.1061. ［17］Hanna N，Bunn PA Jr，Langer C，et al. Randomized phase Ⅲ trial comparing irinotecan/cisplatin with etoposide/cisplatin in patients with previously untreated extensive-stage disease small-cell lung cancer［J］. J Clin Oncol， 2006， 24（13） ：2038-2043. DOI：10.1200/ JCO.2005.04.8595. ［18］Lima JP，dos Santos LV，Sasse EC，et al. Camptothecins compared with etoposide in combination with platinum analog in extensive stage small cell lung cancer：systematic review with meta-analysis［J］. J Thorac Oncol， 2010，5（12）：1986-1993. DOI：10.1097/JTO.0b013e3181f2451c. ［19］Cheng Y，Fan Y，Liu X，et al. Randomized controlled trial of lobaplatin plus etoposide vs. cisplatin plus etoposide as first-line therapy in patients with extensive- stage small cell lung cancer［J］. Oncol Lett，2019，17（5）：4701-4709. DOI：10.3892/ol.2019.10125. ［20］von Pawel J，Schiller JH，Shepherd FA，et al. Topotecan versus cyclophosphamide， doxorubicin， and vincristine for the treatment of recurrent small-cell lung cancer［J］. J Clin Oncol， 1999， 17（2）：658-667. DOI：10.1200/JCO.1999.17.2.658. ［21］Eckardt JR，von Pawel J，Pujol JL，et al. Phase Ⅲ study of oral compared with intravenous topotecan as second- line therapy in small-cell lung cancer［J］. J Clin Oncol， 2007，25（15）：2086-2092. DOI：10.1200/JCO. 2006.08.3998. ［22］Perez-Soler R，Glisson BS，Lee JS，et al. Treatment of patients with small-cell lung cancer refractory to etoposide and cisplatin with the topoisomerase Ⅰ poison topotecan［J］. J Clin Oncol，1996，14（10）：2785-2790. DOI：10.1200/JCO.1996.14.10.2785. ［23］Masuda N，Fukuoka M，Kusunoki Y，et al. CPT-11：a new derivative of camptothecin for the treatment of refractory or relapsed small-cell lung cancer［J］. J Clin Oncol， 1992， 10 （8） ：1225-1229. DOI：10.1200/ JCO.1992.10.8.1225. ［24］Masters GA，Declerck L，Blanke C，et al. Phase Ⅱ trial of gemcitabine in refractory or relapsed small-cell lung cancer：Eastern Cooperative Oncology Group Trial 1597［J］. J Clin Oncol， 2003， 21（8）：1550-1555. DOI：10.1200/JCO.2003.09.130. ［25］Smyth JF，Smith IE，Sessa C，et al. Activity of docetaxel （Taxotere） in small cell lung cancer：the Early Clinical Trials Group of the EORTC［J］. Eur J Cancer，1994，30A（8） ：1058-1060. DOI：10.1016/0959-8049 （94）90455-3. ［26］Smit EF，Fokkema E，Biesma B，et al. A phase Ⅱ study of paclitaxel in heavily pretreated patients with small-cell lung cancer［J］. Br J Cancer，1998，77（2）：347-351. DOI：10.1038/bjc.1998.54. ［27］Pietanza MC，Kadota K，Huberman K，et al. Phase Ⅱ trial of temozolomide in patients with relapsed sensitive or refractory small cell lung cancer， with assessment of methylguanine-DNA methyltransferase as a potential biomarker［J］. Clin Cancer Res，2012，18（4）：1138- 1145. DOI：10.1158/1078-0432.CCR-11-2059. ［28］Trigo J，Subbiah V，Besse B，et al. Lurbinectedin as second-line treatment for patients with small-cell lung cancer：a single-arm，open-label，phase 2 basket trial［J］. Lancet Oncol， 2020， 21 （5） ：645-654. DOI：10.1016/S1470-2045（20）30068-1. ［29］Cheng Y，Wu C，Wu L，et al. A pivotal bridging study of lurbinectedin as second-line therapy in Chinese patients with small cell lung cancer［J］. Sci Rep，2024，14（1）：3598. DOI：10.1038/s41598-024-54223-5. ［30］Aix SP，Ciuleanu TE，Navarro A，et al. Combination lurbinectedin and doxorubicin versus physician's choice of chemotherapy in patients with relapsed small-cell lung cancer（ATLANTIS）：a multicentre，randomised，open-label，phase 3 trial［J］. Lancet Respir Med，2023，11（1）：74-86. DOI：10.1016/S2213-2600（22）00309-5. ［31］Forde PM，Spicer J，Lu S，et al. Neoadjuvant nivolumab plus chemotherapy in resectable lung cancer［J］. N Engl J Med， 2022， 386 （21） ：1973-1985. DOI：10.1056/NEJMoa2202170. ［32］Wakelee H，Liberman M，Kato T，et al. Perioperative pembrolizumab for early-stage non-small-cell lung cancer［J］. N Engl J Med，2023，389（6）：491-503. DOI：10.1056/NEJMoa2302983. ［33］Yue D， Wang W， Liu H， et al. RATIONALE-315：event-free survival （EFS） and overall survival （OS） of neoadjuvant tislelizumab （TIS） plus chemotherapy （CT） with adjuvant TIS in resectable non-small cell lung cancer （NSCLC）［J］. Ann Oncol，2024，35（3）：332- 333. ［34］Heymach JV， Harpole D， Mitsudomi T， et al. Perioperative durvalumab for resectable non-small-cell lung cancer［J］. N Engl J Med，2023，390（3）：287. DOI：10.1056/NEJMc2313778. ［35］Lu S，Zhang W，Wu L，et al. Perioperative toripalimab plus chemotherapy for patients with resectable non-small cell lung cancer：the neotorch randomized clinical trial［J］. JAMA，2024，331（3）：201-211. DOI：10.1001/ jama.2023.24735. ［36］Cascone T，Awad MM，Spicer JD，et al. Perioperative nivolumab in resectable lung cancer［J］. N Engl J Med， 2024，391（6）：573. DOI：10.1056/NEJMc2407267. ［37］NSCLC Meta-analysis Collaborative Group. Preoperative chemotherapy for non-small-cell lung cancer：a systematic review and meta-analysis of individual participant data［J］. Lancet，2014，383（9928）：1561- 1571. DOI：10.1016/S0140-6736（13）62159-5. ［38］Strauss GM， Herndon JE 2nd， Maddaus MA， et al. Adjuvant paclitaxel plus carboplatin compared with observation in stage Ⅰ B non-small-cell lung cancer：CALGB 9633 with the cancer and Leukemia Group B， Radiation Therapy Oncology Group，and North Central Cancer Treatment Group Study Groups［J］. J Clin Oncol， 2008，26（31）：5043-5051. DOI：10.1200/JCO. 2008.16.4855. ［39］Pignon JP， Tribodet H， Scagliotti GV， et al. Lung adjuvant cisplatin evaluation：a pooled analysis by the LACE Collaborative Group［J］. J Clin Oncol，2008，26（21）：3552-3559. DOI：10.1200/JCO.2007.13.9030. ［40］Felip E，Altorki N，Zhou C，et al. Adjuvant atezolizumab after adjuvant chemotherapy in resected stage Ⅰ B- Ⅲ A non-small-cell lung cancer （IMpower010） ：a randomised，multicentre，open-label，phase 3 trial［J］. Lancet，2021，398（10308）：1344-1357. DOI：10.1016/ S0140-6736（21）02098-5. ［41］O'Brien M， Paz-Ares L， Marreaud S， et al. Pembrolizumab versus placebo as adjuvant therapy for completely resected stage ⅠB- ⅢA non-small-cell lung cancer （PEARLS/KEYNOTE-091）：an interim analysis of a randomised，triple-blind，phase 3 trial［J］. Lancet Oncol， 2022， 23（10） ：1274-1286. DOI：10.1016/ S1470-2045（22）00518-6. ［42］Spigel DR，Faivre-Finn C，Gray JE，et al. Five-year survival outcomes from the PACIFIC trial：durvalumab after chemoradiotherapy in stage Ⅲ non-small-cell lung cancer［J］. J Clin Oncol，2022，40（12）：1301-1311. DOI：10.1200/JCO.21.01308. ［43］Zhou Q，Chen M，Jiang O，et al. Sugemalimab versus placebo after concurrent or sequential chemoradiotherapy in patients with locally advanced，unresectable，stage Ⅲ non-small-cell lung cancer in China （GEMSTONE- 301）：interim results of a randomised，double-blind， multicentre，phase 3 trial［J］. Lancet Oncol，2022，23（2）：209-219. DOI：10.1016/S1470-2045（21）00630-6. ［44］Auperin A， Le Pechoux C， Rolland E， et al. Meta- analysis of concomitant versus sequential radiochemotherapy in locally advanced non-small-cell lung cancer［J］. J Clin Oncol，2010，28（13）：2181- 2190. DOI：10.1200/JCO.2009.26.2543. ［45］Liang J，Bi N，Wu S，et al. Etoposide and cisplatin versus paclitaxel and carboplatin with concurrent thoracic radiotherapy in unresectable stage Ⅲ non-small cell lung cancer：a multicenter randomized phase Ⅲ trial［J］. Ann Oncol，2017，28（4）：777-783. DOI：10.1093/annonc/ mdx009. ［46］Senan S， Brade A， Wang LH， et al. PROCLAIM：Randomized phase Ⅲ trial of pemetrexed-cisplatin or etoposide-cisplatin plus thoracic radiation therapy followed by consolidation chemotherapy in locally advanced nonsquamous non-small-cell lung cancer［J］. J Clin Oncol， 2016， 34（9）：953-962. DOI：10.1200/ JCO.2015.64.8824. ［47］Cheng Y，Murakami H，Yang PC，et al. Randomized phase Ⅱ trial of gefitinib with and without pemetrexed as first-line therapy in patients with advanced nonsquamous non-small-cell lung cancer with activating epidermal growth factor receptor mutations［J］. J Clin Oncol，2016，34（27）：3258-3566. DOI：10.1200/JCO.2016.66.9218. ［48］Miyauchi E， Morita S， Nakamura A， et al. Updated analysis of NEJ009：gefitinib-alone versus gefitinib plus chemotherapy for non-small-cell lung cancer with mutated EGFR［J］. J Clin Oncol，2022，40（31）：3587- 3592. DOI：10.1200/JCO.21.02911. ［49］Planchard D，Janne PA，Cheng Y，et al. Osimertinib with or without chemotherapy in EGFR-mutated advanced NSCLC［J］. N Engl J Med，2023，389（21）：1935-1948. DOI：10.1056/NEJMoa2306434. ［50］Mok TSK， Kim SW， Wu YL， et al. Gefitinib plus chemotherapy versus chemotherapy in epidermal growth factor receptor mutation-positive non-small-cell lung cancer resistant to first-line gefitinib （IMPRESS） ：overall survival and biomarker analyses［J］. J Clin Oncol， 2017，35（36）：4027-4034. DOI：10.1200/JCO. 2017.73.9250. ［51］Lu S，Wu L，Jian H，et al. Sintilimab plus bevacizumab biosimilar IBI305 and chemotherapy for patients with EGFR-mutated non-squamous non-small-cell lung cancer who progressed on EGFR tyrosine-kinase inhibitor therapy （ORIENT-31） ：first interim results from a randomised， double-blind， multicentre， phase 3 trial［J］. Lancet Oncol， 2022， 23（9）：1167-1179. DOI：10.1016/S1470-2045（22）00382-5. ［52］Reck M，Mok TSK，Nishio M，et al. Atezolizumab plus bevacizumab and chemotherapy in non-small-cell lung cancer（IMpower150）：key subgroup analyses of patients with EGFR mutations or baseline liver metastases in a randomised，open-label phase 3 trial［J］. Lancet Respir Med，2019，7（5）：387-401. DOI：10.1016/S2213-2600（19）30084-0. ［53］Zhou C，Dong X，Chen G，et al. IMpower151：Phase Ⅲ study of atezolizumab + bevacizumab + chemotherapy in 1L metastatic nonsquamous NSCLC［J］. J Thorac Oncol， 2023，18（Suppl2023）：S64-S65. ［54］Passaro A，Wang J，Wang Y，et al. Amivantamab plus chemotherapy with and without lazertinib in EGFR-mutant advanced NSCLC after disease progression on osimertinib：primary results from the phase Ⅲ MARIPOSA-2 study［J］. Ann Oncol，2024，3（1）：77- 90. DOI：10.1016/j.annonc.2023.10.117. ［55］Zhou C，Tang KJ，Cho BC，et al. Amivantamab plus chemotherapy in NSCLC with EGFR exon 20 insertions［J］. N Engl J Med，2023，389（22）：2039-2051. DOI：10.1056/NEJMoa2306441. ［56］Gadgeel S， Rodriguez-Abreu D， Speranza G， et al. Updated analysis from KEYNOTE-189：pembrolizumab or placebo plus pemetrexed and platinum for previously untreated metastatic nonsquamous non-small-cell lung cancer［J］. J Clin Oncol，2020，38（14）：1505-1517. DOI：10.1200/JCO.19.03136. ［57］Zhang L，Wang Z，Fang J，et al. Final overall survival data of sintilimab plus pemetrexed and platinum as First-Line treatment for locally advanced or metastatic nonsquamous NSCLC in the phase 3 ORIENT-11 study［J］. Lung Cancer，2022，171：56-60. DOI：10.1016/j.lungcan.2022.07.013. ［58］Yang Y，Wang Z，Fang J，et al. Efficacy and safety of sintilimab plus pemetrexed and platinum as first-line treatment for locally advanced or metastatic nonsquamous NSCLC：a randomized， double-blind， phase 3 study（Oncology pRogram by InnovENT anti-PD-1-11）［J］. J Thorac Oncol， 2020， 15 （10） ：1636-1646. DOI：10.1016/j.jtho.2020.07.014. ［59］Zhou C，Chen G，Huang Y，et al. Camrelizumab plus carboplatin and pemetrexed versus chemotherapy alone in chemotherapy-naive patients with advanced non-squamous non-small-cell lung cancer （CameL） ：a randomised，open-label，multicentre，phase 3 trial［J］. Lancet Respir Med， 2021， 9 （3） ：305-314. DOI：10.1016/S2213-2600（20）30365-9. ［60］Lu S， Wang J， Yu Y， et al. Tislelizumab plus chemotherapy as first-line treatment for locally advanced or metastatic nonsquamous NSCLC（RATIONALE 304）：combination with carboplatin plus nab-paclitaxel chemotherapy compared with chemotherapy alone as first- line treatment for metastatic non-squamous non-small-cell lung cancer （IMpower130） ：a multicentre，randomised，open-label，phase 3 tria［l J］. Lancet Oncol， 2019，20（7）：924-937. DOI：10.1016/S1470-2045（19）30167-6. ［61］Zhou C，Wang Z，Sun Y，et al. Sugemalimab versus placebo， in combination with platinum-based chemotherapy，as first-line treatment of metastatic non- small-cell lung cancer（GEMSTONE-302）：interim and final analyses of a double-blind，randomised，phase 3 clinical trial［J］. Lancet Oncol，2022，23（2）：220-233. DOI：10.1016/S1470-2045（21）00650-1. ［62］Nishio M，Barlesi F，West H，et al. Atezolizumab plus chemotherapy for first-line treatment of nonsquamous NSCLC：results from the randomized phase 3 IMpower132 tria［l J］. J Thorac Oncol，2021，16（4）：653- 664. DOI：10.1016/j.jtho.2020.11.025. ［63］Wang Z， Wu L， Li B， et al. Toripalimab plus chemotherapy for patients with treatment-naive advanced non-small-cell lung cancer：a multicenter randomized phase Ⅲ Trial（CHOICE-01）［J］. J Clin Oncol，2023， 41（3）：651-663. DOI：10.1200/JCO.22.00727. ［64］Zhou C， Wu YL， Chen G， et al. BEYOND：a randomized， double-blind， placebo-controlled， multicenter， phase Ⅲ study of first-line carboplatin/paclitaxel plus bevacizumab or placebo in Chinese patients with advanced or recurrent nonsquamous non-small-cell lung cancer［J］. J Clin Oncol，2015，33（19）：2197-2204. DOI：10.1200/JCO.2014.59.4424. ［65］Socinski MA，Jotte RM，Cappuzzo F，et al. Atezolizumab for first-line treatment of metastatic nonsquamous NSCLC［J］. N Engl J Med，2018，378（24）：2288-2301. DOI：10.1056/NEJMoa1716948. ［66］West H，McCleod M，Hussein M，et al. Atezolizumab in combination with carboplatin plus nab-paclitaxel chemotherapy compared with chemotherapy alone as first- line treatment for metastatic non-squamous non-small-cell lung cancer （IMpower130） ：a multicentre，randomised，open-label，phase 3 tria［l J］. Lancet Oncol，20（7）：924-937. DOI：10.1016/S1470-2045（19） 167-6. ［67］Paz-Ares L， Ciuleanu TE， Cobo M， et al. First-line nivolumab plus ipilimumab combined with two cycles of chemotherapy in patients with non-small-cell lung cancer （CheckMate 9LA）：an international，randomised，open- label，phase 3 trial［J］. Lancet Oncol，2021，22（2）：198-211. DOI：10.1016/S1470-2045（20）30641-0. ［68］Sun Y，Wang JW，Liu YY，et al. Long-term results of a randomized， double-blind， and placebo-controlled phase Ⅲ trial：endostar （rh-endostatin） versus placebo in combination with vinorelbine and cisplatin in advanced non-small cell lung cancer［J］. Thorac Cancer，2013，4（4）：440-448. DOI：10.1111/1759-7714.12050. ［69］Paz-Ares L， Vicente D， Tafreshi A， et al. A randomized， placebo-controlled trial of pembrolizumab plus chemotherapy in patients with metastatic squamous NSCLC：protocol-specified final analysis of KEYNOTE- 407［J］. J Thorac Oncol，2020，15（10）：1657-1669. DOI：10.1016/j.jtho.2020.06.015. ［70］Wang J， Lu S， Yu X， et al. Tislelizumab plus chemotherapy vs chemotherapy alone as first-line treatment for advanced squamous non-small-cell lung cancer：a phase 3 randomized clinical trial［J］. JAMA Oncol， 2021， 7 （5） ：709-717. DOI：10.1001/ jamaoncol.2021.0366. ［71］Ren S， Chen J， Xu X， et al. Camrelizumab plus carboplatin and paclitaxel as first-line treatment for advanced squamous NSCLC（CameL-Sq）：a phase 3 trial［J］. J Thorac Oncol， 2022， 17（4）：544-557. DOI：10.1016/j.jtho.2021.11.018. ［72］Zhong H，Sun S，Chen J，et al. First-line penpulimab combined with paclitaxel and carboplatin for metastatic squamous non-small-cell lung cancer in China （AK105-302） ：a multicentre， randomised， double- blind， placebo-controlled phase 3 clinical trial ［J］. Lancet Respir Med， 2024， 12（5）：355-365. DOI：10.1016/S2213-2600（23）00431-9. ［73］Zhou C，Hu Y，Arkania E，et al. A global phase 3 study of serplulimab plus chemotherapy as first-line treatment for advanced squamous non-small-cell lung cancer （ASTRUM-004）［J］. Cancer Cell，2024，42（2）：198- 208.e3. DOI：10.1016/j.ccell.2023.12.004. ［74］Zhou C，Wu L，Fan Y，et al. Sintilimab plus platinum and gemcitabine as first-line treatment for advanced or metastatic squamous NSCLC：results from a randomized， double-blind，phase 3 trial（ORIENT-12）［J］. J Thorac Oncol， 2021， 16（9） ：1501-1511. DOI：10.1016/j.jtho.2021.04.011. ［75］Lu S，Chen Z，Hu C，et al. Nedaplatin plus docetaxel versus cisplatin plus docetaxel as first-line chemotherapy for advanced squamous cell carcinoma of the lung：a multicenter，open-label，randomized，phase Ⅲ Tria［l J］. J Thorac Oncol， 2018， 13（11）：1743-1749. DOI：10.1016/j.jtho.2018.07.006. ［76］Wang Z，Huang C，Yang JJ，et al. A randomised phase Ⅱ clinical trial of nab-paclitaxel and carboplatin compared with gemcitabine and carboplatin as first-line therapy in advanced squamous cell lung carcinoma （C- TONG1002）［J］. Eur J Cancer，2019，109：183-191. DOI：10.1016/j.ejca.2019.01.007. ［77］Shi M， Gu A， Tu H， et al. Comparing nanoparticle polymeric micellar paclitaxel and solvent-based paclitaxel as first-line treatment of advanced non-small- cell lung cancer：an open-label， randomized， multicenter，phase III trial［J］. Ann Oncol，2021，32（1）：85-96. DOI：10.1016/j.annonc.2020.10.479. 声明：本文由“肿瘤界”整理与汇编，欢迎分享转载，如需使用本文内容，请务必注明出处。 来源：《中国肿瘤临床与康复》杂志官微 排版：lagertha 校对：松月