Recombinant human growth hormone(Shanghai United Cell Biotechnology)

刚刚，NMPA发布2024年04月11日药品批准证明文件送达信息，本批次共有16个受理号获批，其中：苏州智核生物申报的3.2类新药人促甲状腺素注射液（商品名：智舒嘉®）获批上市，用于无远处转移分化型甲状腺癌患者在甲状腺全切或近全切术后碘[131I]清除残余甲状腺组织的治疗。这是国内首个获批上市的重组促甲状腺素（rhTSH）药物。智舒嘉®是智核生物第一款商业化药物，今年1月，智核生物与华润九新达成合作，华润九新将获得智舒嘉®在中国甲乳外科市场的独家市场推广权益。智舒嘉®上市后将打破国内分化型甲状腺癌患者碘治疗准备阶段无药可用的状态，为中国广大甲癌患者提供更多治疗选择。齐鲁制药申报的3.4类新药注射用罗普司亭N01获批上市，用于治疗免疫性血小板减少症。这是国内首个获批上市的罗普司亭生物类似药。罗普司亭（英文商品名：Nplate）原研厂家为安进，是第二代口服TPO-R激动剂，可通过与TPO受体结合刺激细胞内的转录途径，从而使血小板生成增加。沈阳三生制药的重组人血小板生成素注射液（商品名：特比澳）新适应症获批，适应症为：治疗在儿童或青少年的慢性原发性免疫性血小板减少症(ITP)。特比澳是由三生制药研发和生产的重组人血小板生成素注射液，已经在中国上市十余年，可用于治疗化疗引起的血小板减少症及治疗免疫性血小板减少症。上海联合赛尔生物申报的3.4类新药人生长激素注射液获批上市。

6月28日，美国FDA批准辉瑞（Pfizer）与OPKO Health联合研制的长效人生长激素类似物Ngenla（somatrogon）上市，该药用于治疗3岁及以上因内源性生长激素分泌不足而导致生长缓慢的患儿，仅需每周皮下注射一次。据Frost&Sullivan公司预测，到2030年全球儿童生长激素缺乏症的治疗市场将达到60亿美元。那么国内生长激素的市场情况如何呢？据中华医学会报道，中国4-15岁因生长迟缓需要治疗的儿童约有700万，除膳食营养相关外，很多儿童的生长迟缓可能是由儿童生长激素缺乏症所造成的。人生长激素（hGH）由191个氨基酸组成，分子量在22KDa左右，是调节机体代谢，促进人体生长发育最重要的一种肽类激素。短效生长激素需要每日注射给药，而长效生长激素每周仅需注射一次，每年可少打313针，能有效提高治疗效果，减少因注射相关的不适，是解决儿童用药依从性差的重要手段之一。01国内生长激素现状目前国内市场在售的生长激素类型有三种，分别为短效生长激素（粉针剂）、短效生长激素（水针剂）、以及长效生长激素（水针剂）。国内已上市的生长激素1998年，国内上市了第一款重组人生长激素——生长激素粉针剂，也是目前竞争厂家最多的一款产品，共有6家企业获批生产。2005年，国内第一款水针剂获批上市，相对于粉针剂而言，其制备过程无需冷冻干燥，生物活性更高、稳定性更好，但患儿仍需每天注射该产品，目前国内仅有3家企业获批生产。2014年，长春金赛的聚乙二醇化重组人生长激素水针剂获批上市，是我国首个、且目前唯一市场在售的长效人生长激素；该产品每周仅需注射一次，能有效避免漏针情况，提高了患儿的耐受度、依从性和治疗效果。2022年中国城市公立医院、县级公立医院、城市社区中心以及乡镇卫生院（简称中国公立医疗机构）终端生长激素销售规模约为67亿元，国内药企占据市场“大头”，其中长春金赛市占比超80%；在粉针剂市场，长春金赛以超50%的市场份额稳居品牌TOP1，安科生物和联合赛尔紧随其后；在水针剂市场，长春金赛市场份额高达99%，安科生物及诺和诺德合计占比不足1%；而长效生长激素销售规模已超过7亿元，同比增长33.71%。02长效生长激素2007年，韩国LG生命科学公司推出了全球首款微球缓释长效生长激素。2014年，中国CFDA批准了长春金赛的PEG化长效生长激素，该产品也是目前国内唯一获批的长效生长激素。生长激素的长效化技术主要有微球、融合蛋白、前药修饰和聚乙二醇化等技术。长效生长激素相关技术一览一、融合蛋白技术融合蛋白技术是指利用基因工程等技术将某种功能蛋白与其他天然蛋白融合而产生的新型蛋白的技术，其通过增大分子量，减少肾小球的滤过作用，延长血浆半衰期。目前可以利用的融合蛋白包括Fc蛋白、HSA、CTP等。1.1、Fc融合蛋白亿一生物的F-899和济川药业的TJ101均是采用Fc融合蛋白技术开发的，其区别在于F-899是重组人生长激素同源二聚体与人IgG2-Fc形成的融合蛋白，而TJ101采用的是hyFc融合蛋白技术（hyFc由IgD和IgG4的一部分组成）。与短效重组人生长激素药物相比，该产品的蛋白质分子量较大，体内半衰期明显延长，可有效改善病患的依从性。1.2、HSA融合蛋白优诺金生物采用的HSA融合蛋白技术，是将脂肪酸通过乙酰化和定点突变的生长激素分子结合，脂肪酸再与血浆白蛋白形成可逆结合，从而延长半衰期。由于人血白蛋白半衰期长达19天，无免疫源性，其本身也是天然载体，可在酵母中大量表达降低成本，是非常理想的融合载体。1.3、CTP融合蛋白辉瑞的Ngenla采用的是CTP融合蛋白技术，将2个和1个人类绒毛膜促性腺激素β亚基的CTP融合蛋白，分别连接到生长激素分子的C和N末端，可有效延长生长激素的半衰期。CTP蛋白是人体内天然的蛋白质，免疫原性非常低。二、前药修饰技术TransCon技术又名“暂时连接技术”，维昇药业的隆培促生长素便是基于该技术开发的。隆培促生长素包括三个部分：未经修饰的生长激素、惰性载体分子和连接结构。该产品注射至人体后，在生理条件的pH和温度下，可在体内连续7天释放具有活性的生长激素。2022年11月，维昇药业宣布其长效生长激素——隆培促生长素在中国的Ⅲ期关键临床试验达到主要研究终点，治疗52周后年化生长速率优于短效生长激素，且安全性相当。三、PEG修饰PEG修饰技术，是目前最常用于蛋白质长效化的技术之一。PEG本身具有无毒、无免疫原性、水溶性佳等特点，蛋白质药物通过PEG修饰以后，最显著的特点就是延长半衰期，同时也可提高药物的稳定性，改善药物的药代动力学。3.1、Y型PEG修饰Y型PEG修饰技术，是厦门特宝独有的一种长效技术。2023年6月，公司采用Y型PEG修饰的长效升白药——拓培非格司亭注射液获NMPA批准上市。此外，厦门特宝的Y型聚乙二醇重组人生长激素注射液已进入III期临床，有望在未来几年内获批上市。3.2、U型PEG修饰目前国内上市的长效生长激素——聚乙二醇重组人生长激素注射液（长春金赛），采用的便是U型PEG结构——PEG双链连接在赖氨酸母核上。该产品与上市近20年的聚乙二醇干扰素α-2a注射液（罗氏）结构相同，安全性良好。值得一提的是，该技术的应用，既可保证生长激素的稳定性和安全性，也可保证制备过程中产物的高度均一性。03长效生长激素是否会纳入国采？可能性不大在国内，因生长激素缺乏症而接受治疗的患儿不足3万名，药物治疗渗透率不到1%，相对于欧美发达国家10%以上的渗透率，国内生长激素市场仍有很大的增长空间。据Frost&Sullivan预计，2030年中国儿童生长激素缺乏症的治疗市场规模将超过200亿元，市场潜力十分巨大。目前，短效的生长激素已相继被部分省市纳入集采，但主要产品是粉针剂，水针剂因报量太少，暂无法实现“以量换价”，企业参与度普遍不高。不过，国内生长激素市场由短效向长效的更迭则是必然趋势。未来，随着粉针剂和水针剂进一步纳入集采、长效生长激素年治疗费用的下降、以及更多长效生长激素厂家加入市场竞争，长效生长激素的市场规模有望迎来新一轮的扩容。根据2021年国务院印发的《关于推动药品集中带量采购工作常态化制度化开展的意见》，笔者分析，短期内长效生长激素被纳入国采的可能性不大，主要原因有以下4点：1、身高发育不足并不是危及生命的疾病，其具备改善需求属性；2、生长激素需要长期注射，院外为主要市场，短效生长激素虽被纳入国家医保（乙类），但每年医保支付金额约为5亿元，即使该类产品被纳入集采，医保节省的费用不多；3、企业无法实现“以量换价”，产品降价动力不足；4、目前国内仅长春金赛的长效生长激素获批在售，而维昇药业、安科生物、厦门特宝等5家企业的产品处于后期临床研发阶段，获批上市仍需时日，企业竞争格局暂未满足国采的要求。END作者 | 药润细无声来源 | 米内网扫描下方二维码，进入赛柏蓝药械交流群更多行业资讯，欢迎交流~