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系统性红斑狼疮治疗的进展（1）系统性红斑狼疮治疗的进展（2）SLE疗法靶向免疫细胞与非免疫细胞的靶点概览：1）B细胞在遭遇抗原并经历滤泡或滤泡外成熟（处于活化B细胞状态）后，最终分化为抗体分泌性浆细胞。2）上图展示了从幼稚B细胞到浆细胞的不同分化阶段，以及各发育阶段特征性的抗原或细胞内靶点。3）同时显示了现有或在研药物靶向的其他细胞类型及其相关分子靶点。部分分子靶点具有高度特异性（如浆细胞样树突细胞特异性靶点血液树突细胞抗原2（BDCA2）），而其他靶点则无特异性（如靶向线粒体/代谢的广谱作用靶点）。*箭头标示了细胞外与细胞内靶点在相应细胞类型中的表达位置。浆细胞清除：浆细胞是B细胞最终分化为抗体分泌细胞的终末阶段（上图）。部分产生自身抗体的浆母细胞可进一步分化为定植于骨髓的长寿命浆细胞。这些浆细胞是长期自身免疫的核心驱动因素，并可能导致B细胞清除治疗后症状复发。浆细胞表达多种抗原：其中部分具有浆细胞特异性（如CD138或B细胞成熟蛋白（BCMA，亦称TNFRSF17），而其他抗原则同时表达于其他免疫细胞（如CD19或CD38）。达雷妥尤单抗（Daratumumab）是一种靶向CD38的单克隆抗体，最初开发用于多发性骨髓瘤，该药可通过清除CD38阳性细胞发挥作用，并在SLE和狼疮性肾炎（LN）患者中显示出显著疗效。其他靶向CD38的单克隆抗体也处于SLE药物研发管线中，包括美扎吉单抗（mezagitamab）（已完成Ib期研究，II期试验进行中）和菲扎妥单抗（felzartamab）（I期试验进行中）。FcRn：新生儿Fc受体（FcRn）亚型能促进循环免疫球蛋白的再循环，从而显著延长其半衰期。尼泊卡利单抗（nipocalimab）是一种靶向FcRn的无糖基化（无效应功能）IgG1抗体，研究显示该药能以剂量依赖性方式同步降低总抗体和自身反应性抗体水平，并在干燥综合征患者中伴随临床症状的改善。目前一项针对系统性红斑狼疮（SLE）的II期临床试验正在进行中（NCT04882878）。浆细胞样树突状细胞（pDCs）：I型干扰素（IFN-I）在系统性红斑狼疮（SLE）中的明确作用，推动了以其主要来源——浆细胞样树突状细胞为靶点的治疗策略发展。Litifilimab是一种具有前景的细胞毒性IgG1单克隆抗体，可特异性识别pDC标志物血液树突细胞抗原II（BDCA，亦称CLEC4C）。两项II期临床试验显示，Litifilimab对皮肤型狼疮和系统性红斑狼疮患者具有临床疗效，但对关节狼疮表现效果较弱。Daxdilimab是靶向免疫球蛋白样转录物7（ILT7，亦称LILRA4）的单克隆抗体，同样能清除pDC。在一项针对非肾脏受累型SLE的II期试验中（NCT04925934），Daxdilimab未达到主要疗效终点，但另一项针对狼疮性肾炎（LN）的研究目前正在进行中（NCT05540665）。3）靶向共刺激信号的抗体抗原呈递后的T细胞活化需要共刺激信号，该信号通过T细胞和抗原呈递细胞表面的同源受体与细胞表面配体结合来提供。CD40/CD40L轴是研发中最具前景且进展最快的通路，但还有其他若干通路也在开发中。CD40/CD40L轴：CD40及其配体CD40L参与自身抗原识别B细胞向浆母细胞和浆细胞的滤泡及滤泡外分化，并促进pDC产生IFN-I。首款CD40L单抗的试验因干预组患者发生动脉血栓而中止，这是由于该抗体与表达CD40L的活化血小板结合所致。然而从这些事件中获得的认知推动了新一代抗CD40L药物的开发，这些药物采用Fab片段或不含FcγRIIA激活功能的融合蛋白。包括达利珠单抗（dapirolizumab）聚乙二醇化物（一种聚乙二醇化抗CD40L   Fab片段）和达佐达利泊（dazodalibep）（一种结合CD40但缺乏Fc区的非抗体融合蛋白）。达利珠单抗近期已在SLE中进行测试，尽管II期试验未达到主要剂量反应疗效终点，但据报道III期研究取得阳性结果。相比之下，使用BI655064等单抗阻断CD40的策略在狼疮性肾炎（LN）试验中结果未达预期，其开发已被终止。另一款抗CD40单抗伊卡利单抗（iscalimab）目前正在SLE和LN患者中进行试验（NCT03656562和NCT03610516）。其他共刺激分子：主要的共刺激通路涉及受体CD28（表达于T细胞）及其配体CD80和CD86（表达于抗原呈递细胞）。可通过两种方式抑制共刺激：直接使用竞争性分子CTLA4-Ig（即阿巴西普）阻断CD28与其配体结合，或间接通过结合共抑制分子如PD1或B/T淋巴细胞衰减子（BTLA）。然而该策略的潜力尚未得到证实，因阿巴西普在II期试验中未显示临床疗效。尽管如此，首创的BTLA激动剂（单抗LY3361237）目前正处于SLE的II期研究阶段，预计很快公布结果（NCT05123586）。Acazicolcept是一种Fc结构域与工程化ICOSL变体的融合蛋白，能同时抑制CD28和可诱导T细胞共刺激因子（ICOS），目前正进行SLE的II期试验（NCT04835441）。Rigerimod（又名Lupuzor）——一种能与II类主要组织相容性复合体结合并抑制B细胞和T细胞活化的小核核糖核蛋白70U1——在成功完成II期试验后，未能在III期试验中达到主要终点（NCT02504645），但另一项III期试验正在筹备中。4）抗细胞因子疗法BAFF与APRIL：BAFF（亦称B淋巴细胞刺激因子，BlyS）是一种由髓系细胞、树突细胞或其他抗原呈递细胞及多种其他细胞类型分泌的细胞因子，能促进B细胞、浆母细胞和长寿命浆细胞的存活。BAFF受体（BAFF-R）在这些产生自身抗体的B细胞中表达上调，使BAFF/BAFF-R轴成为SLE病情发作和持续自身免疫的核心驱动因素。B细胞清除治疗后，循环BAFF水平会升高以重建B细胞池。这反过来又促进自身反应性B细胞在重建过程中的存活与扩增，导致总IgG和自身抗体水平升高，并可能加剧疾病。贝利尤单抗（Belimumab）（一种中和循环BAFF的IgG1λ单抗）已在两项III期研究中针对非肾脏受累型SLE进行评估，共纳入1,684例患者。研究显示其在自身抗体滴度及皮肤黏膜、关节和血管病变相关表现方面均有改善。安慰剂组SRI-4综合应答率为38.6%，而贝利尤单抗批准剂量组达50.6%（P  <  0.001）。这些成果使贝利尤单抗成为50多年来首个获批用于SLE的药物。后续研究（BLISS-LN试验）证实贝利尤单抗可改善LN患者的长期肾脏结局。该药可采用皮下给药，长期扩展研究显示其安全性良好至少达11年，能阻止器官损伤进展并减少糖皮质激素需求。鉴于B细胞清除后BAFF水平升高，一项III期研究评估了利妥昔单抗治疗后使用贝利尤单抗的临床意义。然而虽在抗dsDNA抗体下降更显著（P  = 0.0495），但临床应答（第52周疾病控制，OR 1.27，95% CI 0.6–2.71，P =  0.53）未达统计学显著改善。此外，贝利尤单抗在妊娠期使用也可获得良好结局。这些长期疗效与安全性数据支持了EULAR建议：SLE患者应考虑早期使用贝利尤单抗或阿尼鲁单抗（anifrolumab）等生物制剂。泰它西普（Telitacicept）同样靶向BAFF信号通路。该药是一种由跨膜激活剂钙调节亲环素配体相互作用因子（TACI，亦称TNFRSF13B）受体构成的融合蛋白，可同时识别BAFF和增殖诱导配体（APRIL）。IIb研究显示泰它西普对非肾脏受累型SLE患者有效，目前正在进行III期研究（NCT05306574）。靶向IFN-I疗法：50-90%的SLE患者存在I型干扰素（IFN-I）特征性基因表达，这对先天性和适应性免疫细胞产生多重失调效应。IFN-I蛋白家族包含13种IFN-α亚型，以及IFN-ß、IFN-κ、IFN-ω和IFN-ε，所有这些亚型都能结合并激活IFN-α受体（IFNAR）。多种靶向IFN-α的单抗（包括rontalizumab和sifalimumab）未能在SLE中证明疗效。这种失败可能源于无法抑制所有这些（多数具有功能冗余的）IFN-α亚型。阿尼鲁单抗（Anifrolumab）是一种靶向IFNAR受体（所有IFN-I亚型共用）的IgG1κ单抗，在两项III期试验（TULIP-1和TULIP-2）中针对SLE进行评估。尽管试验结果存在差异（TULIP-2达到主要终点，而TULIP-1未达到），但多项次要终点显示阿尼鲁单抗组更具优势，使其最终获批用于SLE治疗。总体而言，阿尼鲁单抗组30%的患者达到LLDAS（狼疮低疾病活动状态），安慰剂组仅为19.6%（P  =  0.0011）。与pDC单抗litifilimab类似，阿尼鲁单抗在皮肤黏膜型SLE患者中显示出卓越疗效。值得注意的是，在具有IFN-I特征性表达（占入组患者的80%）与无此特征的患者之间，疗效差异甚微。目前一项针对狼疮性肾炎（LN）的试验正在进行中（NCT05138133）。然而，阻断IFN-I会增加病毒感染或再激活风险（如水痘-带状疱疹病毒或流感），可通过伐昔洛韦预防或疫苗接种来规避。IL-23与IL-17：细胞因子IL-23在初始CD4+T细胞极化为Th17致病表型的过程中早期参与作用。Th17细胞通过产生IL-17参与系统性红斑狼疮（SLE）疾病进展和器官炎症，该细胞因子可招募其他免疫细胞。乌司奴单抗（ustekinumab）——一种通过中和IL-12和IL-23共有亚基p40来抑制Th17极化的单克隆抗体——已在SLE临床试验中作为IL-23靶向治疗药物进行测试。虽然乌司奴单抗的II期试验在SLE治疗中显示出良好前景，但这些结果在后续III期试验中未能复现。古塞奇尤单抗（guselkumab）是另一种抗IL-23单克隆抗体，目前正在狼疮性肾炎患者中进行试验（NCT04376827）。抗IL-17A单抗司库奇尤单抗（secukinumab）可中和Th17细胞产生的IL-17，其III期试验因无效性分析而提前终止（NCT04181762）。其他细胞因子靶点：针对SLE其他细胞因子的单抗试验，例如靶向IL-6（PF-04236921）、IL-6受体（vobarilizumab，NCT02437890）或参与T细胞依赖性B细胞成熟的IL-21（BOS161721，NCT03371251），均未显示出临床意义的改善。同样，通过单抗BT063（NCT02554019）抑制具有免疫调节特性的B细胞成熟相关细胞因子IL-10，也未能证明临床有效性。参考文献：https:///10.1038/s41573-025-01242-0

▲8月15-16日2024生物医药创新者峰会扫码报名  注：本文不构成任何投资意见和建议，以官方/公司公告为准；本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及），不代表平台立场。任何文章转载需得到授权。 据不完全统计，今年7月共有6项临床研究宣告失败，行业巨头罗氏、礼来也都纷纷折戟。小编总结如下： 01 罗氏—tiragolumab组合疗法 7月4日，罗氏宣布II/III期SKYSCRAPER-06研究未达到主要终点，该研究旨在评估tiragolumab+Tecentriq (atezolizumab)+化疗 vs. pembrolizumab+化疗一线治疗局部晚期不可切除或转移性非鳞状非小细胞肺癌患者。该研究的主要终点无进展生存期（PFS）的风险比（HR）为1. 27（95%CI：1.02,1.57），总生存期（OS）的HR为1.33（95%CI：1.02,1.73）。 在意向治疗人群（包括II期和III期队列）中，tiragolumab联合组的疗效在PFS和OS方面均低于对照组。总体安全性与之前观察到的tiragolumab联合Tecentriq和化疗的安全性保持一致，没有发现新的或意想不到的结果。基于这些结果，罗氏将取消患者和研究人员的盲法，并打算停止这项研究。罗氏将向研究人员发出通知，并与监管部门共享研究结果，随后在即将召开的医学会议上公布。 02 HilleVax—HIL-214 2024年7月8日，HilleVax公司公布了NEST-IN1的初步数据结果未达主要终点。受此消息影响，Hillevax当天股价大跌88%。 NEST-IN1是一项2b期随机、双盲、安慰剂对照临床试验，目的是评估HIL-214 在美国和拉丁美洲首次接种时对5个月左右婴儿的有效性、安全性和免疫原性。 在NEST-IN1研究中，共发生了51起主要终点事件，其中疫苗组25起（1425人），安慰剂组26起（1399人），疫苗效力为5%（95% 置信区间；-64%，45%）。该研究未达到主要终点，即对GI.1或GII.4诺如病毒基因型引起的中度或重度急性肠胃炎（AGE）事件的疗效。次要终点未观察到临床获益。HIL-214的安全性和免疫原性与NEST-IN1首批200名受试者的预设分析以及之前报告的研究结果一致。 03 礼来—LY3361237 7月12日，据clinicaltrials.gov网站显示，礼来终止了BTLA单抗LY3361237治疗中度活动型系统性红斑狼疮（SLE）的一项II期研究（NCT05123586），原因为缺乏疗效。 LY3361237是一种BTLA激动剂，旨在通过激活免疫系统中的BTLA受体，来重新平衡免疫系统，阻止其攻击自身组织。该药物正在至少患有中度活动性系统性红斑狼疮的患者中进行测试。 该II期临床从2022年3月启动，实际入组85例至少中度活动的系统性红斑狼疮患者。根据礼来去年Q3财报显示，LY3361237治疗SLE的管线就已被剔除，但当时该试验仍在进行中。根据早前的更新，这项涉及85人的试验于2024年2月完成，但尚未公开报道该药物的安全性或有效性。 04 AVEO Oncology—Tivozanib 2024年7月18日，AVEO Oncology宣布其口服的下一代血管内皮生长因子受体 (VEGFR) 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) Tivozanib（商品名：Fotivda）联合纳武利尤单抗（O药）二线/三线治疗晚期转移性肾细胞癌（RCC）患者的III期TiNivo-2研究未达到主要终点。试验的主要结果是无进展生存期，次要终点包括总生存期、总缓解率、缓解持续时间和安全性。 结果显示在使用低剂量（0.89毫克）tivozanib联合纳武尤利单抗治疗的患者中没有达到预期的无进展生存期 (PFS) 。虽然未达到主要终点，但该临床试验的对照组使用标准剂量（1.34 毫克）的tivozanib单药治疗，在ICI联合后的二线治疗中，中位PFS方面取得了有临床意义的结果。这些结果以tivozanib的关键性3期研究TIVO-3临床试验的ICI 数据集为基础，进一步支持了tivozanib作为一种安全有效的治疗方案获准用于既往接受过两种或两种以上系统疗法的复发或难治性晚期RCC。 05 Sage&Biogen—SAGE-324 2024年7月24日，Sage Therapeutics和Biogen宣布了口服研究药物SAGE-324 (BIIB124)治疗特发性震颤（ET）的KINETIC 2 2期剂量范围研究未达主要终点。SAGE-324是一款在研口服神经活性类固醇（NAS）GABAA 受体正性异位调节剂（PAM）。 KINETIC 2研究显示，在主要终点 "特发性震颤评分评估量表（TETRAS）表现分量表（PS）第4项（上肢）总分 "上，ET患者从基线到第91天的变化没有统计学意义上的剂量反应关系。此外，在TETRAS PS第4项总分或TETRAS日常生活活动 (ADL) 综合得分方面，任何剂量的SAGE-324与安慰剂相比，从基线到第91天的变化均无统计学显著差异。鉴于上述结果，Sage和Biogen将终止正在进行的SAGE-324治疗ET的开放标签安全性研究，并且不打算进一步开展SAGE-324治疗ET的临床开发。两家公司正在评估针对其他潜在适应症的下一步措施（如果有的话）。 06 Ventyx Biosciences—VTX958 7月29日，Ventyx Biosciences宣布，其变构TYK2抑制剂VTX958在中度至重度活动性克罗恩病患者进行的II期研究未达主要终点。Ventyx计划对现有数据进行进一步分析，并且不打算推进额外的临床试验。 该II期研究招募了109例受试者，他们随机接受两种VTX958剂量（225mg和300mg，每日2次）或者安慰剂进行为期两周的诱导治疗，随后是延展治疗期。主要疗效终点是，第12周时克罗恩病活动指数（CDAI）平均得分较基线的变化，关键次要终点是内镜缓解，定义为克罗恩病简内镜下评分（SES-CD）降低50%。 由于安慰剂反应高于预期，该试验未达到主要终点，即从基线到第12周的平均CDAI评分变化。次要终点方面，225mg、300mg剂量组均观察到患者内镜缓解，呈现剂量依赖性（p值分别<0.05和<0.01）。此外，与安慰剂相比，两个剂量VTX958组在两种关键炎症生物标志物--C反应蛋白和粪便钙卫蛋白中也显示出更大的下降幅度。VTX958耐受性良好，总体安全性与既往研究一致。 总结 7月也有几款药物出于战略决策等原因而停止开发，其中包括： Incyte公司为保持LAG-3抗体竞争力砍掉了五条管线，其中包括两款口服小分子PD-L1抑制剂（INCB99280、INCB99318）、一款LAG-3单克隆抗体（INCAGN2385）、一款TIM-3单克隆抗体（INCAGN2390）和一款LAG-3xPD-1双特异性抗体（INCA32459）。 艾伯维正在终止开发抗Aβ单抗ABBV-916单药治疗阿尔茨海默病的适应症，公司认为ABBV-916作为单药治疗方案并不能与其它新兴疗法充分区分开来。 Caribou Biosciences削减CAR-NK项目CB-020，将资源集中用于异体CAR-T细胞治疗平台。 安进终止CLDN6/CD3双抗AMG 794治疗Claudin 6 阳性非小细胞肺癌、卵巢癌和其他恶性实体瘤的I期临床试验，是出于商业决定。 参考资料：各公司官网 版权声明：本文转自生物药大时代，如不希望被转载的媒体或个人可与我们联系，我们将立即删除 8月15日  苏州国际博览中心C馆C103  临床开发论坛 大会主席：杨修诰，石药集团，高级医学总监 会议日程 主持人：孟杰天，安徽万邦，首席医学官 09:00-09:25 从临床角度看中枢神经系统药物的临床开发策略及案例分享 申华琼 | 纽欧申医药，创始人&CEO 09:25-09:50 新药临床研发的适应症选择策略 朱永红 | 岸迈生物，CMO 09:50-10:15 关键临床试验失败案例分析 陈  霞 | 泰格医药，高级副总裁&首席医学官 10:15-10:40 抗体偶联药物（ADCs）的剂量优化相关临床研究及安全管理措施分析  杨修诰 | 石药集团，高级医学总监 10:40-11:05 从临床角度看ADC开发的挑战和前景 石  燕 | 启德医药，首席医学官 11:05-11:30 中国制造，出海有多难？ 杜一鸣 | 海和药物，高级副总裁 11:30-12:10 圆桌：中国创新药注册及临床全球化操作技术的短板？ 杨修诰 | 石药集团，高级医学总监（主持人） 刘艳玮 | 武田中国，副总裁 ，武田大中华区注册事务部负责人 杜一鸣 | 海和药物，高级副总裁 石   燕 | 启德医药 首席医学官 12:10-13:30 午餐 主持人：苏泉宇，一临云联合创始人&首席商务官 13:30-13:55 从临床视角看抗肿瘤创新药的临床开发策略及案例分享 隋  红 | 浙江瀛康生物医药有限公司，医学总监 13:55-14:20 神经退行性疾病药物发展：从过去看未来 陈柏州 | 加立生科，CEO 14:20-14:45 新药研发早期的统计方法 赵   萌 | 苏州信诺维，统计及编程执行总监 14:45-15:10 司美格鲁肽临床开发策略及要点 孟杰天 | 安徽万邦，首席医学官（CMO） 15:10-15:35 以终为始-数据分析驱动，提高创新药临床开发成功率 戴鲁燕 | 粹羽咨询，创始人 8月16日  C馆C103  临床开发论坛 大会主席：郑航，重庆医科大学，教授 会议日程 【临床试验创新设计与高质量发展】 主持人：郑航，重庆医科大学药学院，教授 09:00-09:30 新质生产力引领临床试验高质量发展 周  焕 | 中国药理学会药物临床试验专委会青年主任委员 09:30-09:55 临床试验数字化的现状与未来 郑  航 | 重庆医科大学药学院，教授 09:55-10:20 基因治疗产品的早期临床研究及案例分享 吕  华 | 天泽云泰，高级副总裁 10:20-10:45 临床研究创新设计类型与统计实施 汤在祥 | 苏州大学，教授 10:45-11:10 抗肿瘤药物临床试验中的终点选择 任以中 | 葆元医药，医学事务高级总监 11:10-11:30 中国临床试验出海的机遇与挑战 邓晓宇 | 希毅医学，创始人/总经理 11:30-11:50 真实世界数据在临床研究中的应用 胡  皓 | 医数康成，总经理 11:50-13:30 午餐 13:30-14:00 监管科学视角下临床研究设计和质量的重大意义 侯  艳 | 北京大学，生物统计系研究员 14:00-14:30 我国药械组合产品监管新进展 许  伟 | 国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心原副主任 14:30-15:00 数字化助力监管决策——面向药品现代化监管的智能化服务平台 王维玉 | 北京灵迅医药科技公司，联合创始人 15:00-15:20 从患者角度出发看DCT临床实践的融合与落地 夏素琴 | 创达医药，总经理 15:20-15:40 临床试验的“质”与“量”的博弈 — 付出越大，环节越多，质量就越好吗？ 张  淼 | 南京麦普斯医药科技有限公司，创始人 15:40-16:00 临床试验不良事件的损害赔偿与风险管理 刘亚卿 | 上海浦东五新保险经纪有限公司，副总经理 扫码报名参会 【关于药融圈】 药融圈PRHub旨在帮助生物医药科技型企业进行品牌推广及商务拓展服务，针对客户的真实需求制定系统化解决方案，通过“翻译-降维-场景化”将客户的品牌信息以直白易懂的方式被公众知悉，同时在流量渠道覆盖100万+垂直用户基础上实现合作目的，帮助合作伙伴完成从品牌开始到商务为终的闭环营销服务。我们已经完成了数十场线下1000人规模的生物医药研发类会议，涵盖小分子新药，大分子新药，改良型新药，BD跨境交易等多个领域，服务了百余家上市/独角兽/生物技术/制药企业。