FN-1501

激酶作为 21 世纪最具潜力的药物靶点之一，其抑制剂的高选择性与高活性研发一直受限于激酶结构保守性和实验成本高昂等问题。本文提出一种注意力一致性引导的多模态多尺度对比学习框架 MMCLKin，通过整合几何图网络与序列网络，结合多头注意力机制和对比学习策略，实现对激酶 - 抑制剂活性与选择性的精准可解释预测。该框架在 2 个自建 3D 激酶 - 药物数据集、10 个多样化蛋白 - 药物数据集及 1 个突变感知数据集上表现出优于现有方法的性能，且在已知 / 未知结构激酶、突变激酶的虚拟筛选中成效显著。ADP-Glo 实验验证显示，20 个经 MMCLKin 筛选的化合物中有 5 个对致病性 LRRK2 G2019S 突变体具有抑制活性，其中 4 个达到纳摩尔级效价。MMCLKin 为高效发现高选择性、高活性激酶抑制剂提供了全新工具，有望加速相关疾病的药物研发进程。 一、研究背景1. 激酶抑制剂的研发价值与困境 激酶在细胞增殖、分化、凋亡等关键生物学过程中发挥核心作用，其功能异常与癌症、自身免疫病、神经退行性疾病等多种疾病密切相关，使其成为全球药物研发的核心靶点。然而，激酶抑制剂的研发面临两大核心挑战：结构保守性：激酶家族的 ATP 结合位点等核心区域进化保守，导致多数化合物易产生脱靶效应，在临床前或临床试验中失败；实验成本高：激酶组谱分析等实验需检测化合物对数百种激酶的活性，操作复杂且成本高昂，限制了大规模化合物筛选。因此，开发精准预测激酶 - 抑制剂亲和力与选择性的计算方法，成为突破研发瓶颈的关键。2. 现有计算方法的局限性 当前主流的深度学习预测方法主要分为三类，但均存在明显不足：单模态局限：序列基方法依赖 SMILES 符号和激酶序列，易因自由度过高导致过拟合；图基方法虽能捕捉分子拓扑或空间特征，但 3D 结构数据稀缺且图稀疏性影响特征提取；交互尺度单一：全局交互方法易引入噪声，局部交互方法可能忽略蛋白质折叠状态等关键全局特征；特征融合不足：缺乏对多模态（序列 + 结构）、多尺度（局部 + 全局）特征的有效整合，难以全面刻画激酶 - 抑制剂的复杂相互作用。为此，提出 MMCLKin 框架，通过创新的对比学习策略实现多维度特征的深度融合，解决现有方法的核心痛点。二、MMCLKin 框架1. 整体架构 MMCLKin 的核心设计理念是 "多模态融合 + 多尺度对比 + 注意力一致性约束"，框架整体分为五大模块，如图1所示：2. 关键组件与技术创新（1）高质量 3D 数据集构建 为解决数据噪声和 3D 结构稀缺问题，研究构建了两个高质量数据集 3DKDavis 和 3DKKIBA：基于 AlphaFold2 预测的激酶结构，提取高置信度激酶结构域和结合口袋；利用 Schrödinger 的 LigPrep 模块生成小分子的最低能量构象；构建低相似性子集 LSKIBA（Tanimoto 相似度 < 0.4），用于评估模型泛化能力。（2）多模态特征提取模块 几何图网络模块（EComENet）：在 ComENet 基础上融入边特征，通过局部完整性（球坐标）和全局完整性（边旋转角）捕捉激酶与抑制剂的 3D 空间结构特征，如图2a所示；序列网络模块：采用蛋白质语言模型 ESM 提取激酶的进化特征，化学语言模型 ChemBERTa-2 提取小分子的化学特征，结合双向 LSTM 捕捉序列上下文依赖，如图2b所示。（3）多头注意力机制 通过多头注意力机制量化激酶 - 抑制剂复杂系统中各元素的贡献权重，同时捕捉不同范围的依赖关系，为后续对比学习提供结构化的注意力分布，如图2c所示。（4）注意力一致性引导的多模态多尺度对比学习（MMCLAC） 这是框架的核心创新点，通过四类对比学习实现特征深度融合：模态间对比：对齐 1D 序列与 3D 结构的注意力分布，缓解序列自由度高和图稀疏性问题；尺度间对比：关联局部（结合口袋）与全局（完整激酶）的注意力分布，兼顾关键位点与整体结构；节点级约束：确保同一结构域内不同模态 / 尺度的注意力一致性，同时区分不同激酶 - 抑制剂系统的细微差异；损失函数设计：整合四种对比损失与 MSE 损失，既保证预测准确性，又强化特征区分度。（5）预测模块 concatenate 多模态多尺度特征，经层归一化、自适应最大池化和三层全连接网络输出预测结果，如图2d所示。三、实验结果与验证1. 激酶 - 抑制剂亲和力预测性能 在 3DKDavis 和 LSKIBA 数据集上，采用药物冷启动、激酶冷启动、激酶 - 药物冷启动三种严苛的划分策略，MMCLKin 表现出显著优势：3DKDavis 数据集：激酶冷启动设置下，MSE 较最优基线 PSICHIC 降低 17.74%，MAE 降低 6.14%；药物冷启动下，MSE 和 MAE 较 DrugBAN 分别降低 0.137 和 0.077；LSKIBA 低相似性数据集：三种划分策略下均保持最优性能，药物冷启动下 MSE 较 3D 几何模型 KDBNet 降低 8.42%；五折交叉验证（MMCLKin₅CV）：在保持稳定性的同时仍优于所有基线模型，验证了模型的鲁棒性。2. 激酶选择性预测能力 采用标准分数、基尼系数、选择性熵、分区指数四种指标评估选择性预测性能：3DKDavis 数据集：标准分数、基尼系数、选择性熵的 Pearson 相关系数分别达到 0.898、0.537、0.651，显著优于 FusionDTA、TransformerCPI 等基线；LSKIBA 数据集：所有指标均达到最高或等效性能，选择性熵的 Pearson 相关系数接近 1.0，验证了模型对结构差异较大化合物的选择性预测能力。3. 泛化能力验证 在 10 个多样化蛋白 - 药物数据集上的测试显示，MMCLKin 具有极强的泛化性：CASF-2016 数据集：MAE=0.997，RMSE=1.291，超越所有无复合物结构依赖模型，与最优复合物基模型 IGN 性能相当；7 个靶标超家族：在酶、GPCR、离子通道、激酶、转运蛋白数据集上均取得最优 RMSE、CI 和 Spearman 相关系数，激酶数据集 RMSE 降低 7.68%；IDG-DREAM 挑战赛数据集：Round 1 和 Round 2 中均表现优异，Spearman 相关系数分别达到 0.430 和 0.482，接近最优参赛模型。4. 虚拟筛选与可解释性分析（1）已知结构激酶的筛选性能 在 LRRK2（PDB:8FO7）和 HPK1（PDB:7R9N）两个具有实验结构的靶点上，MMCLKin 的虚拟筛选能力显著优于行业标准工具 Glide SP：LRRK2：Top 1%、5%、10% 召回率分别为 45.45%、72.73%、81.82%，远超 Glide SP 的 36.36%、45.45%、45.45%；HPK1：Top 1%、2%、10% 召回率分别为 42.86%、57.14%、64.29%，显著高于 Glide SP 的 28.57%、35.71%、42.86%。（2）未知结构激酶的筛选性能 对缺乏实验结构的 NUAK2 和 CRK12，基于 AlphaFold2 预测结构进行筛选：NUAK2：Top 2%、5%、10% 召回率为 41.67%、50%、66.67%，是 Glide SP 的 1.67-1.6 倍；CRK12：Top 5%、10% 召回率高达 53.85%、84.62%，远超 Glide SP 的 15.38%、23.08%，验证了模型对预测结构的适配能力。（3）可解释性验证 通过注意力系数分析，MMCLKin 能精准识别关键结合位点和官能团：激酶侧：识别出 LRRK2 的铰链区残基 Val1946、Glu1948（氢键形成关键残基），HPK1 的铰链区残基 Glu92 等实验验证的关键位点；抑制剂侧：重点关注羟基、氨基、酰胺等极性官能团，这些基团通过氢键或静电作用增强结合特异性。5. 突变激酶抑制剂的发现与实验验证 针对帕金森病相关的 LRRK2 G2019S 突变体，开展从虚拟筛选到湿实验验证的全流程验证：筛选流程：基于 ChemDiv 库 18 万个化合物，经 MMCLKin 预测、Glide XP 对接和聚类分析，筛选 20 个代表性化合物；ADP-Glo 实验结果：5 个化合物抑制率 > 50%，其中 4 个达到纳摩尔级效价：LY2025-02（sbp-7455）：IC₅₀=2.081 nM，优于阳性对照 LRRK2-IN-1（IC₅₀=7.001 nM）；LY2025-04（FN-1501）：IC₅₀=8.694 nM，10 μM 浓度下抑制率达 100%；LY2025-05（Befotertinib）：已获批用于非小细胞肺癌，IC₅₀=130.3 nM，为老药新用提供可能。四、结论 MMCLKin 通过多模态特征融合、多尺度对比学习和注意力一致性约束，构建了一个精准、鲁棒、可解释的激酶 - 抑制剂活性与选择性预测框架。其核心优势体现在：性能全面领先：在亲和力、选择性预测及虚拟筛选中均超越现有主流方法；泛化能力突出：适用于已知 / 未知结构激酶、突变激酶及多种蛋白家族，摆脱对实验结构的依赖；实用价值显著：经湿实验验证能高效发现高活性抑制剂，可解释性为药物设计提供明确指导。该框架不仅为激酶抑制剂研发提供了强大工具，也为其他保守蛋白家族的药物发现提供了可迁移的技术范式。未来可进一步优化计算效率，拓展至更复杂的突变类型和多靶点药物研发场景，加速临床候选药物的发现进程。 参考文献 论文原文：https://www.nature.com/articles/s41467-025-65869-8 扫描二维码获取 更多精彩 AIinGraph 本公众号主要介绍应用于图、知识图谱的人工智能算法和研究进展，及其在生物信息、医学健康领域的应用。欢迎关注本公众号获取领域最新文献解读。

7 月已经接近尾声。根据 Insight 数据库，截至发稿时，七月共有 11 款抗肿瘤新药向 CDE 递交上市申请。有 4 款新药为首次申报上市，其中 3 款为 1 类新药，它们均创造了某个细分领域的「首个」记录。此外，还有多款新药递交了新适应症的上市申请。 精准生物：普基仑赛注射液 作用机制：靶向 CD19 的 CAR-T 7 月 20 日，CDE 受理了精准生物的 1 类新药普基仑赛注射液的首次新药上市申请（受理号 CXSS2400075/6），拟用于治疗 3-21 岁患有 CD19 阳性复发/难治性急性淋巴细胞白血病（ALL）的患者。此前，该药已被 CDE 纳入突破性治疗药物品种和优先审评品种。 普基仑赛注射液研究进度时光轴 截图来自：Insight 数据库网页版 普基仑赛注射液（pCAR-19B）的 Ⅰ 期临床试验数据显示，入组的 9 例患者均获得完全缓解 (CR），总体缓解率达 100%，而且首次达到完全缓解的患者微小残留病变（MRD）也均为阴性。此外，临床试验中无剂量限制性毒性（DLT）以及治疗相关死亡事件发生，总体安全性和耐受性良好。 根据 Insight 数据库，目前国内已有 3 款靶向 CD19 的 CAR-T 产品获批上市，分别为复星凯特的阿基仑赛、药明巨诺的瑞基奥仑赛、合源生物的纳基奥仑赛。此外，还有 2 款 CD19 靶向 CAR-T 已申报上市，分别为恒润达生的润达基奥仑赛和精准生物的普基仑赛注射液。不过，从适应症来看，精准生物的普基仑赛是国内首款申报上市的治疗儿童白血病的 CAR-T 产品。 正大天晴：库莫西利胶囊 作用机制：CDK2/4/6 抑制剂 7 月 19 日，CDE 受理了正大天晴 1 类新药库莫西利胶囊的首次新药上市申请（受理号 CXHS2400055/6）。该药本次申报上市的适应症为：联合氟维司群注射液用于既往内分泌经治的激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体 2（HER2）阴性的局部晚期或转移性乳腺癌患者。 库莫西利胶囊研究进度时光轴 截图来自：Insight 数据库网页版 库莫西利是一种 CDK2/4/6 抑制剂，它对 CDK2、CDK4、CDK6 激酶有不同程度的抑制效果，并且对 CDK4 激酶具有较强的抑制能力。库莫西利联合氟维司群用于既往内分泌经治的 HR+/HER2- 局部晚期或转移性乳腺癌的 III 期临床试验（NCT05375461）已完成期中分析。经独立数据监查委员会（IDMC）审核，该试验已达到预设的主要终点。 根据 Insight 数据库，正大天晴的库莫西利是国内首款、同时也是全球首款申报上市的 CDK2/4/6 抑制剂。此外，还有多款 CDK2/4/6 抑制剂已在国内进入临床阶段，包括同源康的 TY-0540、石药集团的 SYH2043、锐格医药的 RGT-419B、辰欣药业的 WXWH-0240、复星医药的 FN 1501。 和黄医药/Epizyme：氢溴酸他泽司他片 作用机制：EZH2 甲基转移酶抑制剂 7 月 4 日，CDE 受理了和黄医药联合申报的 5.1 类新药氢溴酸他泽司他片的上市申请（JXHS2400046），拟用于治疗 EZH2 突变阳性且既往接受过至少两种系统性治疗的复发或难治性滤泡性淋巴瘤 (FL) 成人患者。该申请也已被 CDE 纳入优先审评。 他泽司他是由益普生旗下 Epizyme 公司开发的一款 EZH2 甲基转移酶抑制剂。和黄医药通过战略合作获得了在中国内地、香港、澳门和台湾进行他泽司他的研究、开发、生产以及商业化的权益。 氢溴酸他泽司他片研究进度时光轴 截图来自：Insight 数据库网页版 据悉本次在中国的上市申请得到了一项在中国开展的多中心、开放标签的 II 期桥接试验，以及 Epizyme 在中国以外地区开展的临床研究的支持。其中，在中国开展的 II 期桥接研究共纳入 42 名患者，研究的主要目的是评估他泽司他用于治疗伴有 EZH2 突变的复发/难治性 FL 患者的客观缓解率 (ORR)。 根据 Insight 数据库，他泽司他是首个在国内申报上市的 EZH2 抑制剂。此外，还有多款 EZH2 抑制剂已在国内进入临床，分别为恒瑞医药的 SHR2554、信诺维的 XNW 5004、海和药物的 HH 2853、中科拓苒的 TR 115、辉瑞的 Mevrometostat。 罗氏：阿替利珠单抗注射液（皮下注射） 作用机制：PD-L1 抑制剂 7 月 27 日，CDE 受理了罗氏阿替利珠单抗注射液（皮下注射）的上市申请（受理号：JXSS2400063/4）。全球范围内，该药已经在去年 8 月、今年 1 月陆续在英国、欧盟获批上市。 阿替利珠单抗注射液（皮下注射）研究进度时光轴 截图来自：Insight 数据库网页版 皮下（SC）注射剂的治疗优势在于其给药便捷性，罗氏的阿替利珠单抗皮下注射版仅需约 7 分钟即可完成注射，而原本的静脉（IV）输注则需要 30 - 60 分钟。其申报并获批之后，适应症也将适用于此前静脉制剂已获批的所有适应症，涵盖肺癌、膀胱癌、乳腺癌和肝癌。 此前，阿替利珠单抗皮下注射剂在英国的获批是基于 Ib/III 期临床试验 IMscin001（NCT03735121）的结果。这项研究旨在比较既往铂类治疗失败的局部晚期或转移性 NSCLC 患者中阿替利珠单抗皮下制剂与静脉注射的药代动力学、安全性和有效性。数据显示，皮下注射和静脉输注组两者的 ORR（11.8% vs 9.7%）及中位 PFS（2.8 个月 vs 2.9 个月）相当，且在安全性方面也呈现一致性。 除了上述首次申报上市的新药，7 月还有多款新药递交了新适应症上市申请（详见下表）。限于篇幅，本文不再一一介绍。 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！ 长按关注本公众号  粉丝群/投稿/授权/广告等 请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓