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CK注：是什么推动相关的研究如此之快的转化至临床。答案就是两类天然的人类模型，一个就是PCSK9激活性突变的家系导致高胆固醇血症，这使得研究人员很快就发现该基因的主要功能，并开始寻找降低该基因表达或活性的方法；对于治疗领域转化医学的一个顾虑是，很多单一基因可能会有多效性，PCSK9基因的抑制是否会产生意想不到的副作用很难预知，尤其是中长期副作用需要时间；这时另一类相反的人类模型出现了，就是PCSK9几近完全失活的个体，她除了胆固醇极低之外，没有其他合并症；这给研发人员和制药企业极大地信心。 2005-2006年，曾总结和检测过相关家族性高胆固醇家系的基因，这一点在前期有关罕见病的内容中提到过（罕见病 l 2018罕见病日-因你珍稀，所以珍惜**），当时就曾设想用SiRNA技术抑制PCSK9或apoB是否能达到干预的效果（下图），显然国内医学研究领域更注重所谓细微的途径和机制研究，或者宏观的临床研究，此类真正的转化医学设想似乎很难获得支持。 随后看到国外Lomitapide 和 Mipomersen获批（有兴趣可以查查药物机制），然后PCSK9抑制剂等等逐渐涌现，我也逐渐成为该领域的一个旁观者，静静看着这些预期必然的事情都逐渐实现。查房时每每说起降脂治疗的相关研发，还是有些意难平的感觉。 CK医学科普 l 2025 PCSK9基因和背后的故事 一个突变、一位女性与一场心血管药物革命 陈康/CK医学Ai 一、偶然相遇：两个极端家庭的启示 法国高胆固醇家族的困惑 2003年，巴黎Necker-Enfants Malades儿童医院的科研团队接诊了一个特殊的法国家族——这个家族连续三代成员都患有严重的高胆固醇血症，但奇怪的是，他们的低密度脂蛋白受体（LDLR）基因完全正常。通过全基因组连锁分析，科学家们将目光锁定在了一个当时功能未知的基因：PCSK9（前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9型）。研究发现，该家族成员携带PCSK9基因的功能增强突变（D374Y），导致其编码的蛋白质活性异常升高。令人震惊的是，携带该突变的患者血浆LDL-C水平高达300-500 mg/dL（正常值<100 mg/dL），且早年冠心病发病率极高。 病例对比：典型家族性高胆固醇血症：LDLR基因突变 → LDL受体缺陷 → LDL-C清除障碍PCSK9功能增强型家族：PCSK9突变 → LDL受体过度降解 → LDL-C清除障碍（结果相似，机制迥异） 德州“不完美女人”的奇迹 就在科学界为这一发现兴奋时，另一项颠覆性发现来自美国德州。一位名叫Tracy的女性引起了遗传学家的注意——无论她如何摄入高脂饮食，其LDL-C始终维持在惊人的14 mg/dL（远低于正常下限）。2006年的基因测序揭示，她携带PCSK9基因的复合杂合功能丧失突变，导致体内几乎检测不到PCSK9蛋白。更令人惊喜的是，除极低LDL-C外，Tracy完全健康，且心血管风险近乎为零。这一发现如同“自然界的临床试验”，证实了抑制PCSK9的安全性。 表：PCSK9突变类型及其临床效应 突变类型 分子机制 LDL-C水平 心血管风险 代表人群 功能增强突变 蛋白酶活性升高 显著升高 (300-500 mg/dL) 极高，早发冠心病 法国家族患者 功能丧失突变 蛋白合成/功能缺失 极低 (14-40 mg/dL) 显著降低 Tracy等“天然保护者” 野生型 正常生理活性 正常范围 随水平波动 普通人群 “几个‘家族性高胆固醇血症’罕见病人，一个超级低胆固醇的精灵，正是对他们的研究，才有了2015年新药的出现。” 二、分子侦探：PCSK9的胆固醇调控机制 胆固醇代谢的精密网络 要理解PCSK9的革命性，需先了解胆固醇代谢的经典途径。肝脏表面的LDL受体如同“分子捕手”，能特异性结合血液中的LDL颗粒，通过受体介导的内吞作用将其摄入肝细胞降解。这一过程受负反馈调节：细胞内胆固醇充足时，固醇调节元件结合蛋白（SREBP）通路关闭，减少LDL受体合成。 PCSK9的颠覆性角色 PCSK9作为肝脏分泌的蛋白酶，扮演着“受体破坏者”的角色： 1.结合与内化：分泌后的PCSK9与肝细胞表面的LDL受体结合，形成三元复合物（LDL-PCSK9-受体） 2.路径劫持：复合物内化进入内体后，PCSK9阻止受体在酸性环境下的构象变化 3.降解导向：复合物被导向溶酶体降解（而非受体再循环） 4.受体耗竭：细胞表面LDL受体数量减少，LDL-C清除能力下降 关键数据： 生理状态下，PCSK9可使约50%的LDL受体失活 三、药物革命：从基因发现到靶向治疗 靶点验证的黄金标准 Tracy的案例为药物研发提供了天然安全证据： 有效性：PCSK9缺失者LDL-C降低28-88%，冠心病风险降低47-88% 安全性：无重大不良反应，长期随访未发现代谢或神经功能异常 这一“功能缺失模型”成为制药界的灯塔，多家药企竞相投入PCSK9抑制剂研发。 三代降脂药物的演进 第一代：他汀类药物 通过抑制HMGCR上调LDL受体，但存在“6%规则”（剂量倍增仅获6%额外降幅）和肌病风险（与SLCO1B1基因型相关） 第二代：依折麦布 阻断肠道胆固醇吸收，与他汀联用可额外降LDL-C 15-20% 第三代：PCSK9抑制剂 单克隆抗体（Evolocumab/Alirocumab）：皮下注射，每2-4周一次，在他汀基础上再降LDL-C 50-70% 小干扰RNA（Inclisiran）：年注射2-3次，靶向降解PCSK9 mRNA，实现“降脂疫苗”效果 基因编辑疗法：CRISPR技术敲除PCSK9基因，动物模型显示一次性治疗可持续降脂 表：PCSK9抑制剂临床效应（基于随机试验） 药物类型 代表药物 给药频率 LDL-C降幅 心血管风险降低 主要适应症 单克隆抗体 Evolocumab 每2周1次 57-62% 15% (MACE) HeFH，ASCVD 单克隆抗体 Alirocumab 每2周1次 45-62% 15% (MACE) HeFH，ASCVD siRNA Inclisiran 每6月1次 ~50% 结局试验进行中 HoFH*，高胆固醇血症 *注：纯合子家族性高胆固醇血症（HoFH）患者需谨慎评估，因LDLR功能决定疗效 改写临床指南的基因疗法 PCSK9抑制剂的问世直接推动了指南更新： 目标值下调：超高危患者LDL-C目标从<70 mg/dL降至<55 mg/dL 治疗关口前移：纯合子FH儿童早期干预成为可能 联合策略：ESC/EAS指南推荐“他汀+依折麦布+PCSK9抑制剂”三药强化方案 “2010年第三届国际罕见病日的主题确定为‘患者和研究者：生命的伙伴’，意味着每一位罕见病患者的经历都可能变成科学进步的里程碑。” 四、未完待续：新问题与新探索 临床应用中的挑战 成本效益：年治疗费用较高，限制中低收入国家和中低收入家庭的应用 个体差异：约5-10%患者呈“低应答”，可能与LDLR残留活性相关 长期安全性：极低LDL-C（<25 mg/dL）的神经认知影响尚需更多数据 新兴研究方向 多基因评分优化 结合APOB、LDLR、PCSK9等多基因风险评分，识别他汀低应答者早期转换治疗 Lp(a)双重调控 PCSK9抑制剂可同步降低Lp(a) 20-30%，机制未明但具额外心血管保护潜力 新型靶点开发 1.ANGPTL3抑制剂（Evinacumab）：用于HoFH，不依赖LDLR途径 2.ApoC-III反义寡核苷酸：显著降甘油三酯，降低胰腺炎风险 基因编辑突破 VERVE-101疗法：体内碱基编辑肝细胞PCSK9基因，首个人体试验已启动 结语：基因暗河中的灯塔 PCSK9的故事完美诠释了从临床观察到基础研究再到药物转化的科研范式。两个极端病例——法国高胆固醇家族与德州低胆固醇女性——如同遗传密码的阴阳两面，共同照亮了胆固醇调控的隐秘通路。这一发现不仅催生了革命性药物，更重塑了我们对罕见病研究价值的认知：每一个罕见病患者都是大自然的精心实验，其痛苦中蕴藏着医学进步的密码。 正如2017年第十届国际罕见病日主题所言：“研究带来无限可能”（With research, possibilities are limitless） 内分泌代谢病疾病 @CK医学Matrix 内分泌代谢病知识架构 @CK医学Matrix 内分泌代谢病分级诊疗 @CK医学Matrix

Abstract 他汀类药物二十多年来一直是高胆固醇血症的一线治疗药物，当单用他汀无法达到低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）目标时，会联合依折麦布。然而，他汀和其他口服小分子药物常不足以使LDL-C达标。本综述描述了为克服与未控LDL-C相关的残余心血管风险而生产的单克隆抗体（mAb）。近年来，靶向前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）的mAb阿利珠单抗和依洛尤单抗已在全球确立为对他汀和依折麦布治疗后仍未达LDL-C目标患者的附加治疗，或有时作为他汀不耐受患者的替代治疗。它们已被证明在降低高危患者心血管事件方面安全有效。近期，中国研发并批准了四种靶向PCSK9的新mAb。其中一些mAb具有皮下给药频率更低的优势，一些为人源化mAb，其长期疗效是否保持尚待观察。新药物靶点被确定以潜在地降低升高的甘油三酯水平，并且发现mAb血管生成素样3（ANGPTL3）抑制剂evinacumab能有效降低纯合子家族性高胆固醇血症（FH）患者的LDL-C，并已获批该适应症。SHR-1918是另一个在中国研发的靶向ANGPTL3的mAb，可能也对治疗纯合子FH有效。这些药物昂贵，可能不适合更广泛的适应症，目前正在研发的反义寡核苷酸和小干扰RNA治疗可能更具成本效益。另一种处于早期研发阶段的mAb是靶向血管生成素样4（ANGPTL4）的MAR001。其作用尚待确定。 Introduction 动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）在美国及世界范围内仍是发病和死亡的主要原因，其驱动因素包括高血压、肥胖、2型糖尿病等主要风险因素的持续增加。高胆固醇血症，尤其是升高的LDL-C，是ASCVD的主要促成因素。他汀类药物通过抑制肝脏胆固醇内源性合成的限速酶3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶，已成为二十多年来降低LDL-C的主要治疗。他汀类药物通常耐受性良好，但对其肌肉症状和新增糖尿病风险的认识日益增加。许多观察性研究表明，尽管他汀类药物广泛可用，但大多数患者仍未达到LDL-C目标，原因包括处方惰性、依从性差等。依折麦布被推荐为他汀治疗后未达标者的下一添加治疗。近年来，贝派地酸作为另一种口服药物出现，可用于他汀治疗的替代或附加。 Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin Type 9 Inhibitors 2003年PCSK9的发现为降低LDL-C的药物研发提供了新靶点。PCSK9功能获得性突变导致常染色体显性FH，而功能缺失性变异与较低的LDL-C水平和心血管事件减少相关。因此，抑制PCSK9成为降低LDL-C和心血管事件的有前景的替代方法。首批上市的PCSK9抑制剂是依洛尤单抗和阿利珠单抗，它们能使大多数患者的LDL-C降低约60%。Bococizumab是一种人源化mAb，但因在某些患者中产生抗药抗体而退出研发。近年来，中国批准了四种其他mAb。小干扰RNA（siRNA）inclisiran可每6个月皮下给药一次。其他类型的PCSK9抑制疗法也在研发中，包括口服药物enlicitide decanoate（MK-0616）和AZD0780、融合蛋白lerodalcibep以及CRISPR碱基编辑疗法VERVE-101/102。PCSK9靶向治疗通常对杂合子FH（HeFH）有效，但对纯合子FH（HoFH）效果有限。 Bococizumab Bococizumab是一种人源化IgG2Δa mAb。在SPIRE项目中，其心血管结局研究因其他研究中高抗药抗体发生率而提前终止。在较高风险、较长持续时间的试验中，主要心血管事件显著减少，但在较低风险、较短持续时间的试验中无影响。对6项临床试验的回顾发现，很大比例患者产生了抗药抗体，显著降低了LDL-C的降低幅度。 Evolocumab 依洛尤单抗是一种全人源IgG2 mAb，皮下给药剂量为140 mg每2周（Q2W）或420 mg每月（Q1M），可最大降低LDL-C约64%。它于2015年首次在全球获批。其消除遵循两相，涉及低浓度时与靶蛋白PCSK9的饱和结合和高浓度时的非饱和蛋白水解途径，估计有效半衰期（t1/2）为11至17天。在FOURIER试验中，依洛尤单抗将LDL-C水平较安慰剂降低了59%，并将复合心血管主要终点降低了15%。EBBINGHAUS亚研究表明，其认知功能无显著不良影响。 Alirocumab 阿利珠单抗是一种全人源IgG1 mAb，皮下给药剂量为75或150 mg Q2W，可降低LDL-C 45–62%。其绝对生物利用度约为85%，中位表观t1/2为17至20天。在ODYSSEY OUTCOMES心血管结局研究中，阿利珠单抗剂量根据LDL-C水平在75 mg和150 mg Q2W之间调整，使主要复合心血管终点降低了15%。其安全性与安慰剂相当，但注射部位反应更常见。即使LDL-C达到极低水平（如<25 mg/dL），也未发现认知测试差异。 Tafolecimab Tafolecimab（IBI306）是一种全人源IgG2 PCSK9 mAb，具有潜在长效作用。它于2023年在中国获批。其CREDIT系列3期研究显示，在非FH和高危患者中，能显著降低LDL-C（达65%），且耐受性良好。其药代动力学显示中位达峰时间（Tmax）约为4.7–7.5天，绝对生物利用度约58%，平均t1/2为26.1天。 Ongericimab Ongericimab（JS002）是一种重组抗PCSK9 mAb（描述存在人源化和全人源差异）。其3期试验表明，作为稳定降脂治疗的附加治疗，能显著且持续地降低LDL-C（达67.7%），并对其他血脂参数产生有利影响。在HoFH患者中的研究显示，其对LDLR缺陷型患者有效。 Ebronucimab Ebronucimab（AK102）是一种全人源IgG1 mAb，靶向PCSK9。其3期试验显示，与安慰剂相比，能有效降低LDL-C（约60%），且耐受性良好，主要不良反应为注射部位反应。 Recaticimab Recaticimab（SHR-1209）是一种人源化IgG1抗PCSK9 mAb，其Fc区引入了YTE基序以延长体内t1/2。其药代动力学显示t1/2（18.6至27.4天）长于依洛尤单抗和阿利珠单抗。3期研究REMAIN系列表明，其在不同给药间隔下均能有效降低LDL-C，且耐受性良好。 Angiopoietin-Like 3 (ANGPTL3) Inhibitors 血管生成素样蛋白（ANGPTLs）控制脂蛋白脂肪酶（LPL）在不同组织中的相对活性。ANGPTL3功能丧失性突变与低血浆甘油三酯浓度和联合低脂血症相关。因此，ANGPTL3成为降低甘油三酯和LDL-C的新治疗靶点。抑制ANGPTL3的策略包括mAb（如evinacumab、SHR-1918）、反义寡核苷酸（如vupanorsen）、siRNA（如zodasiran、solbinsiran）和CRISPR基因编辑系统（如CTX310、VERVE-201）。Vupanorsen因肝脂肪增加和肝酶升高而终止研发。 Evinacumab Evinacumab是一种全人源mAb（IgG4恒定区），通过结合循环中的ANGPTL3发挥作用，主要机制可能是增强LPL活性。它被FDA和EC批准用于HoFH。早期研究表明，其在HoFH患者中可降低LDL-C约49%，且该作用不依赖于LDL受体（LDLR）功能。其价格昂贵。在儿科HoFH患者中也显示出疗效。 SHR-1918 SHR-1918是一种靶向ANGPTL3的全人源mAb。其1期研究显示，单次皮下给药可显著降低LDL-C和甘油三酯，且作用持久。2期研究在合并高ASCVD风险的高脂血症患者中证实了其剂量和频率依赖性的降脂效果。针对HoFH的3期试验已启动。 Other ANGPTL Inhibitors ANGPTL4也被视为潜在治疗靶点，但其抑制在动物模型中与肠道及其引流淋巴管的脂质肉芽肿病变相关。MAR001是一种靶向ANGPTL4的人源化mAb，早期研究显示其能降低甘油三酯，且未观察到明显的系统性炎症或进行性淋巴结病变。LY3475766是一种靶向ANGPTL3/8复合物的mAb，能有效降低甘油三酯和LDL-C。 Conclusion 靶向PCSK9的全人源mAb依洛尤单抗和阿利珠单抗已确立地位，长期安全性良好，并有减少心血管事件的证据。它们对HeFH患者尤其有用，但对HoFH患者降低LDL-C效果有限。中国研发批准的四种PCSK9靶向mAb（tafolecimab、ebronucimab为全人源；ongericimab、recaticimab为人源化）尚未进行心血管结局研究。Recaticimab因YTE基序作用时间更长。人源化mAb是否会像bococizumab那样因抗药抗体导致疗效降低尚不确定。这些mAb价格昂贵， siRNA inclisiran可改善依从性但成本相似。口服PCSK9抑制剂若证明安全有效，可能成为有吸引力的替代方案。ANGPTL3已成为HoFH的治疗靶点。Evinacumab已获批该适应症，SHR-1918在中国研发中。它们能使HoFH患者的LDL-C降低约50%，虽可能不足以达标，但可减少脂蛋白血浆分离置换的需求。Evinacumab价格高昂，可能不用于其他适应症。SHR-1918效果相似，成本可能影响其应用广度。靶向ANGPTL4的MAR001处于研发早期，其作用待定。