VERVE-101

▪Enlicitide在3期CORALreef HeFH和CORALreef AddOn试验中均表现出统计学上显著且具有临床意义的LDL-C降低；▪Enlicitide是一种新型大环肽，若获批，有望成为首个获批的口服PCSK9抑制剂。Jiuzhou News         近日，默沙东宣布了三项3期临床试验中前两项的积极结果，这些试验旨在评估Enlicitide的安全性和有效性。Enlicitide是一种在研口服前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9型(PCSK9)抑制剂，正在评估其用于治疗正在接受降脂疗法（包括至少一种他汀类药物）的高脂血症成人患者。CORALreef HeFH和 CORALreef AddOn试验成功达到了其主要终点和所有关键次要终点，表明与安慰剂(CORALreef HeFH)和其他口服非他汀类药物疗法(CORALreef AddOn)相比，Enlicitide在降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)方面具有统计学意义和临床意义的更大优势。两项试验中，不良事件(AE)和严重不良事件(SAE)发生率均无临床意义的差异。CORALreef HeFH试验和CORALreef AddOn试验的要点：▪CORALreef HeFH：对于患有杂合子家族性高胆固醇血症(HeFH)且有动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)病史或风险且接受他汀类药物治疗的成年人，Enlicitide与安慰剂相比，可显著降低LDL-C，且具有统计学意义和临床意义。▪CORALreef AddOn：对于有ASCVD病史或风险的高脂血症成人，且接受他汀类药物治疗，Enlicitide与依折麦布、贝哌多酸以及依折麦布和贝哌多酸相比，LDL-C降低具有统计学意义和临床意义。默沙东研究实验室总裁Dean Y. Li博士表示：“我们非常高兴能够提前公布Enlicitide临床开发项目的首批3期结果。如果Enlicitide获得批准，它将成为美国首个上市的口服PCSK9抑制剂。Enlicitide是一种新型大环肽，它有望以每日口服片剂的形式，针对已验证的PCSK9机制，发挥类似抗体的疗效和特异性。我们正全力以赴，致力于让全球患者都能享受到这种口服疗法。”“动脉粥样硬化性心血管疾病占心血管死亡人数的85%。尽管存在多种治疗选择，但心血管相关死亡仍然是全球死亡的主要原因，并且呈持续上升趋势，”CORALreef HeFH研究首席研究员、贝勒医学院医学教授Christie M. Ballantyne博士表示。“LDL-C是动脉粥样硬化的主要可控风险驱动因素，优先管理LDL-C应成为心血管风险预防的基石。早期干预和强化脂质治疗将使更多患者达到LDL-C目标。”关于CORALreef HeFHCORALreef HeFH(NCT05952869)是一项3期、随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究，旨在评估Enlicitide与安慰剂相比在患有HeFH的成年人中的安全性和有效性，这些成年人有重大ASCVD事件病史或风险，并且正在接受中强度或高强度他汀类药物治疗（联合或不联合其他降脂疗法）。主要终点是第24周LDL-C相对于基线的平均百分比变化、发生一种或多种不良事件(AE)的参与者人数以及因AE停止研究药物的参与者人数。次要终点包括第52周LDL-C相对于基线的平均百分比变化、第24周非HDL-C、ApoB相对于基线的平均百分比变化和Lp(a)百分比变化。关于CORALreef AddOnCORALreef AddOn(NCT06450366)是一项3期随机、双盲、多中心研究，旨在评估Enlicitide与依折麦布、贝哌多酸以及依折麦布和贝哌多酸联合治疗有重大ASCVD事件病史或有重大ASCVD事件风险且正在接受他汀类药物治疗的高胆固醇血症患者的疗效和安全性。主要终点是第8周LDL-C相对于基线的平均变化百分比。次要终点包括非HDL-C和ApoB相对于基线的平均变化百分比。关于Enlicitide和PCSK9Enlicitide是一款在研的口服PCSK9抑制剂，有望成为首个口服PCSK9抑制剂，其生物学机制与目前已获批准的单克隆抗体注射型PCSK9抑制剂相同，但以每日一片的药片形式给药。Enlicitide是一种新型口服大环肽，可与PCSK9结合，并抑制PCSK9与LDL受体的相互作用。PCSK9通过调节LDL受体的水平在胆固醇稳态中发挥关键作用，而LDL受体负责细胞吸收胆固醇。使用Enlicitide抑制PCSK9可阻止PCSK9与LDL受体的相互作用。这会导致细胞表面产生更多LDL受体，从而清除血液中的LDL胆固醇。小结2003年，Seidah等人发现了前蛋白转化酶家族的第九个成员PCSK9。同年，在两个法国家庭中发现了两种获得功能突变（GOF）的PCSK9 ，这两例患者临床诊断为常染色体显性高胆固醇血症（ADH），但未检测到LDLR或apoB100基因突变，PCSK9在调节胆固醇代谢方面的作用变得显而易见。人类PCSK9基因位于1p32.3染色体上，编码一个由692个氨基酸组成的无活性糖蛋白。PCSK9在多种器官中表达，尤其在肝脏、肠道和肾脏，其主要功能是通过复杂的机制降解LDLR，以调节血浆中的LDL清除率。截止今日，全球大约有7款PCSK9抑制剂获得监管部门批准，用于治疗高脂血症，其中美国FDA批准了3款药物，2款针对PCSK9的单抗，1款针对PCSK9的siRNA。在国内，有4家中国药企的PCSK9单抗获得了批准，他们分别为信达生物、君实生物、康方生物和恒瑞医药。对于需要长期治疗的慢性疾病来说，给药的便利性对药物的商业价值影响较大。2015年获批上市的PCSK9单抗alirocumab在2024年的全球销售额为7.65亿美元，2021年获批上市的PCSK9 siRNA药物inclisiran在2024年的全球销售额为7.54亿美元，这两款注射药物的给药间隔分别为每两周一次/每四周一次和每六个月一次。凭借超长的给药间隔，inclisiran在上市后的销售额迅速追赶老前辈。除了单抗、siRNA、肽类这些药物形式，还有其他类型的PCSK9抑制剂，但大都进展不是十分顺利。小分子方面，国内有两家企业曾经进入了临床阶段，分别为西威埃医药的CVI-LM001和嘉越医药的DC-371739，这么多年过去，现在没有进一步消息，目前仅剩下阿斯利康的AZD0780处于3期临床阶段。体内基因编辑方面，礼来/Verve公司先发产品VERVE-101在2024年由于发现了3级肝酶升高和3级血小板减少等不良事件而终止了临床开发，目前继续推进VERVE-101的升级版本VERVE-102，VERVE-102与VERVE-101相比，通过使用不一样的LNP及使用GalNAc来强化肝靶向。还有另一款肽类药物，诺和诺德的NNC0385-0434在2024年公布2期临床数据后，公司基于产品组合方面而终止开发。作为潜在首款口服的PCSK9抑制剂新型大环肽Enlicitide，披荆斩棘地走到今天这个位置，若其临床数据具有一定竞争力，相信凭借其口服的便利性，在上市后或能快速扩展市场份额。▲临床在研的PCSK9抑制剂▲披露结构式的临床在研的PCSK9抑制剂参考资料1.https://www.merck.com/news/merck-announces-positive-topline-results-from-the-first-two-phase-3-coralreef-trials-evaluating-enlicitide-decanoate-for-the-treatment-of-adults-with-hyperlipidemia/2.https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S18752136130034343.https://ir.vervetx.com/news-releases/news-release-details/verve-therapeutics-announces-updates-its-pcsk9-program/4.https://www.thelancet.com/journals/landia/article/PIIS2213-8587(23)00325-X/abstract免责声明本公众号注明原创的内容权利均属九洲药业所有，未经授权，不得擅自使用或许可他人使用。如需获得授权，请和九洲药业提前联系。已获得授权的，应在授权范围内使用，并注明来源且不得再全部或部分转授权他人。本公众号对转载、分享的内容、陈述、观点判断保持中立，不对所包含内容的合法性、准确性、可靠性或完善性提供任何明示或暗示的保证，该等内容版权归原作者所有，仅供学习参考之用，若对转载、分享的内容有任何权利疑问，烦请联系九洲药业。

撰文丨王聪编辑丨王多鱼排版丨水成文2025 年 6 月 17 日，国际制药巨头礼来公司（Eli Lilly）宣布，将以最高 13 亿美元的价格收购上市公司 Verve Therapeutics。此次交易旨在通过 Verve 公司的基因编辑疗法来增强礼来的心血管疾病治疗产品线。不久前，Verve 公布了碱基编辑疗法 VERVE-102 的 Ib 期临床试验的积极数据，该疗法通过脂质纳米颗粒（LNP）递送碱基编辑器（Base Editor）以永久关闭肝脏中 PCSK9 基因的表达，从而降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，以实现对包括杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）在内的心血管疾病的预防和治疗。结果显示，在 14 名杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）和/或早发冠状动脉疾病患者中，单次输注导致血浆 PCSK9 蛋白水平和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）呈剂量依赖性降低，其中，0.6 毫克/千克体重剂量组的 4 名参与者平均血浆 LDL-C 降低了 53%，最大降幅达 69%。Verve 公司由著名心脏病专家 Sekar Kathiresan 等人于 2019 年创立，于 2021 年 6 月 1 日在纳斯达克上市，该公司致力于通过碱基编辑技术开发心血管疾病的预防和治疗方法，实现一次注射，永久预防心脏病。去年，Verve 公司公布了其 VERVE-101 疗法在杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）患者中的 Ib 期临床数据，其中一位患者在治疗后出现了严重不良事件——3 级血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）暂时升高和 3 级血小板减少症。Verve 公司暂停了该临床试验，将重点转向了 VERVE-102。礼来公司副总裁 Ruth Gimeno 在声明中表示，VERVE-102 有可能成为首个适用于广大患者群体的体内基因编辑疗法，并有可能将心血管疾病的治疗模式从长期护理转变为一次性治疗。Verve 公司表示，预计将在今年下半年为 VERVE-102 的二期临床试验中的首位患者进行给药。此外，在今年下半年，Verve 还计划对其第二个降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的临床项目 VERVE-201 提供项目进展更新。Verve 公司创始人兼首席执行官 Sekar Kathiresan 博士表示，Verve 创立时就有一个明确的使命——将心血管疾病的治疗从慢性护理转变为单剂治愈。短短七年时间，团队已推进了三款体内基因编辑产品，其中两款目前正处于临床试验阶段，如今，我们将与理想的合作伙伴礼来公司携手，共同推进药物研发进程。礼来公司与我们有着共同的愿景，我们相信其全球性的研究、临床、监管和商业能力将有助于加快我们药物的研发。他还表示，衷心感谢整个 Verve 团队的专业知识、创造力和坚韧精神。感激那些为我们的临床试验迄今取得的成功做出贡献的研究人员和患者。接下来，在礼来公司的领导下，我们期待开启心血管护理的新篇章——一种单一疗法就能终身降低心血管风险因素，从而改善数百万心血管疾病患者的健康状况。据悉，礼来公司已同意向 Verve 支付 10 亿美元的预付款，即每股 10.50 美元，外加最高 3 亿美元的潜在不可交易的或有价值权（CVR），当 VERVE-102 在美国针对动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的 3 期临床试验中首次给患者用药，或者在 CVR 结束或终止后的第十年之前，CVR 持有人将获得此部分付款。Verve 公司目前正在推进一系列单剂体内基因编辑项目，旨在安全地抑制肝脏中导致动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的风险基因，首批项目靶向 PCSK9、ANGPTL3 和 LPA 基因，这些基因已通过人类遗传学和人类药理学验证为降低血脂水平的有效靶点。设置星标，不错过精彩推文开放转载欢迎转发到朋友圈和微信群 微信加群 为促进前沿研究的传播和交流，我们组建了多个专业交流群，长按下方二维码，即可添加小编微信进群，由于申请人数较多，添加微信时请备注：学校/专业/姓名，如果是PI/教授，还请注明。点在看，传递你的品味