A Phase 1, First in Human Study of Adenovirally Transduced Autologous Macrophages Engineered to Contain an Anti-HER2 Chimeric Antigen Receptor in Subjects With HER2 Overexpressing Solid Tumors

Phase 1, first-in-human, open label study of CAR macrophages in HER2 overexpressing solid tumors.

开始日期2021-02-02

申办/合作机构

CTx Operations, Inc.

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项与 CT-0508 相关的文献（医药）

NATURE MEDICINE

CAR-macrophage therapy for HER2-overexpressing advanced solid tumors: a phase 1 trial

Article

作者: Johnson, Melissa L ; Qureshi, Rehman ; Condamine, Thomas ; Abramson, Sascha ; Angelos, Mathew G ; Ueno, Naoto T ; Cushing, Daniel ; Gill, Saar ; Kremp, Madison ; Barton, Debora ; Pohlmann, Paula R ; Abdou, Yara ; Dees, E Claire ; Yuan, Yuan ; Sonawane, Poonam ; Swaby, Ramona F ; Christiano, Melissa ; Kennedy, Eugene ; DeLong, Sabrina Ceeraz ; Reiss, Kim A ; Shestova, Olga ; Serody, Jonathan S ; Locke, Ken ; Klichinsky, Michael ; Chao, Joseph ; Schott, Benjamin H ; Schmierer, Maggie ; Ball, Michael

Chimeric antigen receptor (CAR) macrophages (CAR-Ms) mediate antitumor immunity via phagocytosis, cytokine release, activation of the tumor microenvironment and antigen presentation. We report results from a non-prespecified interim analysis of a first-in-human, phase 1 clinical trial of CT-0508, an anti-human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) CAR-M in patients with advanced HER2-overexpressing tumors. Fourteen patients were treated across two different regimens. Patients with breast cancer and gastroesophageal cancer were primarily enrolled and had to have demonstrated overexpression of HER2 according to the American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists guidelines (HER2 immunohistochemistry 3+ or immunohistochemistry 2+/in situ hybridization-amplified). No lymphodepletion chemotherapy was used before infusion. The primary endpoints were safety and CAR-M manufacturability. Secondary endpoints included cellular kinetics and efficacy using objective response rate, overall survival, progression-free survival and duration of response. No dose-limiting toxicities, severe cytokine release syndrome (≥grade 3) or immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome were observed; 44% (n = 4 of 9, 95% confidence interval = 14-79%) of HER2 3+ tumors achieved stable disease as best overall response 8 weeks after treatment. No meaningful activity was observed in the HER2 2+ population (n = 5). Correlative analyses of serial biopsies confirmed that CT-0508 traffics to and remodels the tumor microenvironment, resulting in expansion of CD8⁺ T cells. These findings demonstrate the preliminary safety, tolerability and manufacturing feasibility of CT-0508 for HER2⁺ tumors. ClinicalTrials.gov registration: NCT04660929 .

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2025-03-05

·抗体密码

安全是建立在有效的基础上！

CAR-T在血液肿瘤治疗中取得了一些可喜的进展，但对大部分肿瘤，尤其是实体瘤，CAR-T的治疗效果仍然很有限。一些研究团队正通过进一步的基因改造，或联合其他治疗手段，期望CAR-T细胞治疗带来新的突破。与此同时，科学家们也在寻求其它肿瘤细胞治疗途径，如开发基因修饰的NK细胞（CAR-NK）和巨噬细胞（CAR-Ms）。在CAR-Ms疗法开发方面，CARISMA Therapeutics无疑是先头部队，2021年，其首个靶向HER2的CAR-Ms药物CT-0508进入临床并完成首次患者给药。最近，该疗法的临床结果已经披露，结果显示，CT-0508在虽然具有较高的安全性，但是几乎没有看到疗效。在了解该临床结果前，我们先看看CAR-Ms是如何发挥作用的。与CAR-T疗法类似，CAR-Ms也是需要进行工程化改造导入相关刺激信号和识别肿瘤表面抗原的抗体。与CAR-T不同的是，CAR-Ms首先是识别并内吞肿瘤细胞，在此过程中，CAR-M激活并释放相关细胞因子，包括趋化因子等，同时其也可以将肿瘤的相关抗原呈递给T细胞并激活T细胞，从而利用招募的相关免疫细胞和活化的T细胞对肿瘤进行杀伤。当然，与传统的CAR-T和CAR-NK疗法相比，CAR-M具有一些独特的性质，如其在体内的存活时间介于CAR-T和CAR-NK之间，能够活化肿瘤微环境，能够呈递肿瘤相关抗原等。 CT-0508的结构及构建过程如下图所示，首先从患者自身体内分离的单核细胞，然后利用带有靶向结合HER2抗体的以及相关激活原件的Ad5f35腺病毒对单核细胞进行转让，随后诱导单核细胞分化成M1型巨噬细胞。CT-0508的铰链区和穿膜区来自于CD8 T细胞，包内为CD3激活区域。 CT-0508通过静脉注射给药，治疗方案分为两个队列：队列1：9名患者接受分次剂量治疗，分别在第一天、第三天和第五天输注CT-0508细胞，总剂量为5.0 × 10^9个细胞。队列2：5名患者接受单次剂量治疗，第一天一次性输注5.0 × 10^9个细胞。在这项临床试验中，共筛选了35名患有HER2过表达实体瘤的患者，最终有14名患者接受了CT-0508治疗。这些患者主要患有乳腺癌（8例）和胃食管癌（2例），其他肿瘤类型包括唾液腺导管癌（2例）、肝外胆管癌（1例）和卵巢上皮肿瘤（1例）。所有患者的肿瘤均根据美国临床肿瘤学会/美国病理学家学会（ASCO/CAP）指南确认HER2过表达（HER2免疫组化3+或2+/原位杂交扩增）。患者的基线特征如下：ECOG体能状态：9例（64.3%）为0级（正常活动），4例（28.6%）为1级（有症状但能走动）。既往治疗：患者既往接受过中位4.5次癌症治疗（范围：2-12次），其中13例（92.9%）曾接受过抗HER2治疗，9例（64.3%）曾接受过放疗。疗效方面，在14名患者中，4名（28.6%）达到了疾病稳定（SD）的最佳总体缓解（BOR），其中HER2 3+肿瘤患者中有44.5%达到SD，而HER2 2+肿瘤患者均出现疾病进展（PD）。HER2 3+患者的无进展生存期（PFS）较HER2 2+患者更长（中位2.1个月 vs 0.9个月）。安全性方面：所有患者均经历了至少一次治疗相关不良事件（TEAE），最常见的是1级和2级细胞因子释放综合征（CRS），未观察到3级或4级CRS，也未发生免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）或剂量限制性毒性（DLT）。总结 CT-0508是首个进入临床并披露相关临床数据的CAR-M疗法，该疗法在临床中展现了非常好的安全性，但是在疗效方面，几乎没有什么临床效果。除了临床数据，文章中研究者还对CAR-M疗法的相关作用进行了分析，这也为其公司后续的项目提供了改进方向。分析表明 CT-0508对肿瘤微环境（TME）的显著影响，其能够迅速从外周血（PB）迁移到肿瘤组织，92%的治疗后活检样本中检测到了CT-0508的存在；另外，CT-0508治疗激活了TME中的髓系细胞，并上调了抗原呈递机制、炎症和趋化因子基因的表达，表明CT-0508通过免疫细胞重塑了TME。此外， CT-0508能够招募和激活T细胞：CT-0508治疗后，TME中关键效应T细胞招募因子（如IFNG、CXCL9、CXCL10和CXCL11）显著上调，在达到疾病稳定的患者中，观察到细胞毒性T细胞转录调节因子（如granzyme基因家族、EOMES、TBX21和TOX）的表达增加并且TME中T细胞克隆性显著增加。当然，研究也发现了CAR-M疗法的局限性，首先是T细胞耗竭，尽管效应T细胞数量增加，但耗竭T细胞的数量也有所增加，提示CAR-M未能完全阻止内源性T细胞的耗竭。另外，CAR-M的持久性和数量限制，CT-0508在TME中的迁移数量有限（每平方毫米少于一个细胞），且持久性较短，仅在27%的第4周活检样本中检测到CAR-M。根据初步的研究，CARISMA Therapeutics已经开始改下CAR-M疗法，如和免疫检查点抗体联合用药，通过基因编辑敲除CD47以增强CAR-M的抗肿瘤活性等。我们已经建立抗体密码读者交流群，有兴趣的可以扫描下方二维码添加微信进群，请主动备注姓名-公司-职位（高校-专业），非诚勿扰！往期精彩回顾抗体密码文章合集双特异抗体平台靶点相关双特异抗体作用机制综述，行业概览抗体筛选技术相关公司技术汇总医药资讯因为你的分享、点赞、在看我足足的精气神儿！声明本公众号所发表文章以宣传知识为目的，因此不构成投资，病人用药等建议。如果文章侵您的权益及时联系小编进行删除！欢迎扫码交流/咨询/合作等素材来源 1、官方媒体/网络新闻 2、doi.org/10.1038/s41591-025-03495-z

免疫疗法细胞疗法ASCO会议临床结果

2025-02-11

·生物世界

Nature Medicine：首个CAR-巨噬细胞疗法临床试验结果公布，安全有效治疗晚期实体瘤

撰文丨王聪编辑丨王多鱼排版丨水成文嵌合抗原受体 T 细胞疗法（CAR-T）在血液肿瘤中取得了显著成功，但在占据癌症患者大多数的实体瘤中的应用仍面临挑战，这主要由于肿瘤微环境（TME）的异质性、免疫细胞迁移不足、增殖受限以及免疫抑制等因素。巨噬细胞是一种先天免疫细胞，具有吞噬肿瘤细胞、激活肿瘤微环境（TME）、招募 T 细胞和自然杀伤（NK）细胞等能力。近年来，以 Carisma Therapeutics 为代表的公司开始探索嵌合抗原受体巨噬细胞细胞疗法（CAR-M）在实体瘤中的应用。 2025 年 2 月 7 日，Carisma Therapeutics 及宾夕法尼亚大学的研究人员合作，在国际顶尖医学期刊 Nature Medicine 上发表了题为：CAR-macrophage therapy for HER2-overexpressing advanced solid tumors: a phase 1 trial 的临床研究论文。这项首次在人体中进行的 CAR-M 细胞疗法临床试验展示了 CAR-M 在实体瘤治疗中的潜力。研究团队开发了一种靶向 HER2 过表达的晚期实体瘤患者的 CAR-M 细胞疗法——CT-0508，该疗法旨在通过重编程巨噬细胞的功能，使其能够特异性识别并吞噬 HER2 过表达的肿瘤细胞，同时激活肿瘤微环境（TME）并诱导抗肿瘤免疫反应。这也是一项首次在人体中进行的、多中心的、开放标签的一期临床试验，旨在评估 CT-0508 在 HER2 过表达的晚期实体瘤患者中的安全性、可行性和初步疗效。研究团队主要招募了晚期乳腺癌和胃食管癌患者（患者肿瘤细胞 HER2 过表达）。患者通过接受了 CT-0508 的静脉注射，分为多次给药组（1组）和单次给药组（2组），患者在治疗前未使用淋巴细胞清除化疗。在安全性方面，在 14 名接受治疗的患者中，未观察到剂量限制性毒性（DLT）、严重细胞因子释放综合征（CRS）或免疫效应细胞相关神经毒性综合征。最常见的治疗相关不良事件是 1 级和 2 级细胞因子释放综合征（CRS）。在治疗效果方面，在 HER2 3+ 肿瘤患者中，44% 的患者在治疗后 8 周达到疾病稳定，而在 HER2 2+ 患者中未观察到显著疗效。通过连续活检相关分析，研究团队证实了 CT-0508 能够迁移到肿瘤微环境（TME）并重塑 TME，导致 CD8+ T 细胞扩增。总的来说，这项临床试验结果表明，CAR-M 细胞疗法在 HER2 过表达的实体瘤患者中具有初步的安全性和可行性，并且能够诱导肿瘤微环境（TME）的重塑和抗肿瘤免疫反应。研究团队bails，尽管初步结果令人鼓舞，但需要进一步优化 CAR-M 的持久性和疗效，可能通过改进设计（例如CAR-单核细胞）或联合免疫检查点抑制剂来实现。论文链接： https://www.nature.com/articles/s41591-025-03495-z 设置星标，不错过精彩推文开放转载欢迎转发到朋友圈和微信群微信加群为促进前沿研究的传播和交流，我们组建了多个专业交流群，长按下方二维码，即可添加小编微信进群，由于申请人数较多，添加微信时请备注：学校/专业/姓名，如果是PI/教授，还请注明。点在看，传递你的品味

细胞疗法免疫疗法临床1期临床结果

2025-02-09

·生物探索

Nature Medicine | 从CAR-T到CAR-M：实体瘤免疫治疗的下一步革命

引言 CAR-T（嵌合抗原受体T细胞）疗法在血液系统恶性肿瘤的治疗中取得了突破性进展。然而，由于实体瘤的肿瘤微环境（TME）高度免疫抑制、肿瘤抗原表达的异质性及T细胞渗透能力受限，CAR-T在实体瘤治疗中面临显著挑战。为克服这些问题，2月7日Nature Medicine的研究报道“CAR-macrophage therapy for HER2-overexpressing advanced solid tumors: a phase 1 trial”，研究人员开发了CAR-巨噬细胞（CAR-M）疗法。巨噬细胞不仅能有效浸润实体瘤组织，还具备吞噬功能和抗原递呈能力，能够增强TME的免疫激活状态。通过基因工程改造，CAR-M能够特异性识别并吞噬肿瘤细胞，同时促进宿主免疫系统的抗肿瘤应答。近年来，多项研究证明了CAR-M在肿瘤治疗中的潜力。巨噬细胞本身在抗肿瘤免疫反应中扮演着双重角色，既可以促进炎症反应，又可能通过极化成M2表型促进免疫抑制。因此，如何调控CAR-M的功能，使其持续发挥抗肿瘤效应，是当前研究的重点之一。 CAR-M的作用机制：CT-0508如何增强抗肿瘤免疫 CT-0508是一种针对HER2阳性实体瘤的CAR-M疗法，其核心机制包括：精准吞噬：CAR-M通过表达抗HER2的CAR，使巨噬细胞能够识别HER2过表达的肿瘤细胞，并启动吞噬作用。相比于传统的CAR-T疗法，CAR-M能够更直接地在肿瘤微环境中执行杀伤功能。肿瘤微环境重塑：CAR-M释放促炎细胞因子（如TNF-α、IL-6），激活TME中的免疫反应，促进效应T细胞（CD8+ T细胞）浸润，同时减少免疫抑制性细胞（如Treg和M2型巨噬细胞）的比例。此外，CAR-M还能通过募集树突细胞（Dendritic Cells, DCs），增强抗原递呈功能。抗原递呈与适应性免疫增强：CT-0508促进抗原扩展（Epitope Spreading），增强T细胞活化，放大整体抗肿瘤免疫应答。此外，CAR-M疗法具有比CAR-T更好的肿瘤组织渗透能力，使其在实体瘤治疗中展现出更大的潜力。尽管如此，CAR-M的持久性和效能仍需进一步优化，以确保其能在患者体内维持足够长时间的抗肿瘤活性。CT-0508的安全性与初步疗效研究设计该研究为I期、单臂、多中心临床试验（ClinicalTrials.gov: NCT04660929），旨在评估CT-0508在HER2阳性晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性及初步疗效。研究共纳入14例HER2阳性晚期实体瘤患者，包括：乳腺癌（8例）胃食管癌（2例）涎腺癌（2例）胆管癌（1例）卵巢癌（1例）其中，9例HER2 IHC评分为3+，5例HER2 IHC评分为2+（且ISH检测阳性）。给药方式 CT-0508的输注策略分为两种：分阶段剂量递增组（n=9）：第1天输注10%，第3天30%，第5天60%。单次输注组（n=5）：一次性输注最大剂量。研究人员采用腺病毒载体（Ad5.F35）修饰CD14+单核细胞，使其表达抗HER2 CAR结构，并诱导其分化为CAR-M，最终经静脉输注回输患者体内。安全性、疗效及免疫微环境变化安全性评估无剂量限制性毒性（DLT），患者耐受性良好。 64.3%（9/14）患者出现1-2级细胞因子释放综合征（CRS），所有病例均在1-4天内恢复。未观察到免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）。疗效评估在HER2 3+患者（n=9）中，44.5%（4/9）在8周随访时达到疾病稳定（SD）。在HER2 2+患者（n=5）中，所有病例均表现为疾病进展（PD）。影像学评估显示，部分患者的肿瘤负荷下降，如乳腺癌患者的病灶缩小20%，涎腺癌患者的病灶缩小14%。免疫微环境变化 92%患者的肿瘤活检样本中检测到CAR-M，证明该疗法能有效迁移至肿瘤部位。 CT-0508治疗后，CD8+ T细胞浸润水平显著上升，并伴随炎症信号通路的激活。 62%患者在治疗后ctDNA水平短暂下降，提示潜在的抗肿瘤活性。挑战与未来优化方向为了进一步优化CAR-M疗法的疗效，未来还需要在以下几个方面进行深入研究：提高CAR-M的持久性：当前CT-0508在外周血液中的存留时间较短（约48小时），可能影响长期疗效。联合免疫治疗：部分患者在治疗后仍出现T细胞衰竭现象，因此可能需要与免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抗体）联合应用。优化制造工艺：改进巨噬细胞的体外扩增及基因修饰方法，提高CAR-M的质量和功能。探索新靶点：针对HER2表达异质性，未来可能需要开发双靶点CAR-M或结合其他靶点以提高适应症范围。 CAR-M推动实体瘤免疫治疗新纪元该研究首次在人类患者中验证了CAR-M疗法的安全性及可行性，并证明CT-0508能够靶向HER2阳性肿瘤，同时重塑肿瘤微环境以增强抗肿瘤免疫应答。尽管疗效仍需进一步优化，但CAR-M疗法有望成为实体瘤免疫治疗的新突破。参考文献 Reiss KA, Angelos MG, Dees EC, Yuan Y, Ueno NT, Pohlmann PR, Johnson ML, Chao J, Shestova O, Serody JS, Schmierer M, Kremp M, Ball M, Qureshi R, Schott BH, Sonawane P, DeLong SC, Christiano M, Swaby RF, Abramson S, Locke K, Barton D, Kennedy E, Gill S, Cushing D, Klichinsky M, Condamine T, Abdou Y. CAR-macrophage therapy for HER2-overexpressing advanced solid tumors: a phase 1 trial. Nat Med. 2025 Feb 7. doi: 10.1038/s41591-025-03495-z. Epub ahead of print. PMID: 39920391. 责编|探索君排版|探索君转载请注明来源于【生物探索】声明：本文仅用于分享，不代表平台立场，如涉及版权等问题，请尽快联系我们，我们第一时间更正，谢谢！ End 往期精选围观 Science | T细胞为何会“疲惫不堪”？代谢与表观遗传的答案热文 Nature Biotechnology | 免疫治疗新突破：如何精准锁定病变细胞？热文 Cell | 突破传统认知：电突触如何动态调控神经网络行为热文 Nature Biotechnology | 如何解码非编码区的“基因组暗物质”？热文 Nature Methods | 如何利用温度精准操控细胞？细胞命运调控的新思路

免疫疗法细胞疗法

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研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
胆管癌	临床1期	美国	CTx Operations, Inc.	2021-02-02
膀胱癌	临床1期	美国	CTx Operations, Inc.	2021-02-02
乳腺癌	临床1期	美国	CTx Operations, Inc.	2021-02-02
结直肠癌	临床1期	美国	CTx Operations, Inc.	2021-02-02
导管癌	临床1期	美国	CTx Operations, Inc.	2021-02-02
子宫内膜癌	临床1期	美国	CTx Operations, Inc.	2021-02-02
胃食管交界处腺癌	临床1期	美国	CTx Operations, Inc.	2021-02-02
胃食管交界处癌	临床1期	美国	CTx Operations, Inc.	2021-02-02
头颈部肿瘤	临床1期	美国	CTx Operations, Inc.	2021-02-02
肝细胞癌	临床1期	美国	CTx Operations, Inc.	2021-02-02

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临床结果

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04660929 (Pubmed) 人工标引	临床1期	HER2阳性实体瘤 \| 乳腺癌 \| 胃食管交界处癌 ERBB2 Overexpression	14	CT-0508	餘蓋製艱窪顧醖壓觸糧(淵淵製網築遞鹹顧憲獵) = None 窪鏇繭製糧積簾積糧願 (蓋淵憲築遞憲糧憲醖選 ) 更多	积极	2025-02-07
NCT04660929 (SITC 12022 \| SITC 22022) 人工标引	临床1期	HER2阳性实体瘤	9	CT-0508	艱鬱願構廠膚遞願醖繭(鏇鹽蓋鑰願鬱觸齋簾窪) = 衊觸蓋膚壓醖鹽夢衊廠夢築顧壓鑰夢餘築鬱鑰 (憲艱鏇構鏇鹽鬱構願齋 ) 更多	积极	2022-11-07
NCT04660929 (ASCO2022) 人工标引	临床1期	HER2阳性实体瘤 HER2 Overexpression	7	CT-0508	遞憲蓋衊襯遞憲選構簾(顧鹹鏇繭蓋艱壓廠鏇醖) = 廠獵顧襯憲淵糧獵淵積憲鬱簾鑰餘蓋夢網艱製 (夢鬱顧鏇製鬱觸構網鹹 ) 更多	积极	2022-06-02