mRNA-1365

引用本文：梁宇，李启明. 靶向F蛋白融合前构象的呼吸道合胞病毒疫苗及药物研究进展［J］. 中华微生物学和免疫学杂志，2026，46（1）：2-13. DOI：10.3760/cma.j.cn112309-20251222-00438. 通信作者：李启明，Email：liqiming@sinopharm.com 摘  要 呼吸道合胞病毒（respiratory syncytial virus，RSV）是导致婴幼儿、老年人及免疫功能低下人群下呼吸道感染的主要病原体之一，全球疾病负担沉重。融合蛋白（fusion protein， F）融合前构象的稳定性设计及其在疫苗开发中的成功应用极大地加速了RSV疫苗与抗病毒药物的研发进程，并推动了结构生物学在阐明病毒入侵机制与指导疫苗抗原设计方面的深入发展。本文系统综述了RSV F蛋白的结构生物学特征、稳定融合前构象的关键策略，以及近年来靶向F蛋白的疫苗与抗病毒药物的研发现状与挑战，以期为该领域的基础研究与临床转化提供参考。 【 关键词 】 呼吸道合胞病毒；融合蛋白；疫苗；单克隆抗体；小分子抑制剂 呼吸道合胞病毒（respiratory syncytial virus，RSV）作为婴幼儿和老年人下呼吸道感染的重要病原体，其全球流行带来严峻的公共卫生挑战。据估计，每年由RSV感染导致的呼吸道感染患者约为3 300万例，是造成婴儿死亡的主要原因之一［1-2］。RSV属于肺炎病毒科正肺病毒属，是一种非节段性单股负链RNA病毒，病毒粒子既有直径为80~350 nm的球形颗粒，也有直径为60~100 nm、长达10 μm的丝状体。RSV基因组全长约15.2 kb，共编码11种蛋白质，病毒包膜表面镶嵌有多种糖蛋白，其中融合蛋白（fusion protein，F）和黏附糖蛋白（attachment protein，G）是病毒包膜上的主要糖蛋白，在病毒入侵宿主细胞过程中发挥关键作用［3］。F蛋白属于Ⅰ型膜融合蛋白，在病毒包膜与宿主细胞膜融合过程中发挥核心作用，其在介导病毒入侵时会发生剧烈的构象变化，从融合前构象（prefusion conformation，PreF）转变成融合后构象（postfusion conformation，PostF），这一动态变化过程是病毒感染细胞的关键。PreF构象天然不稳定，易自发转变为PostF构象，这一特性曾为早期疫苗研发带来巨大困难［4-5］。RSV疫苗的研发历程充满坎坷，20世纪60年代的第一代全病毒灭活疫苗不仅未能提供有效保护，反而在接种儿童后续自然感染中引发了呼吸道疾病增强作用（enhanced respiratory disease，ERD），并导致2例婴儿死亡，这一严重安全事件使得RSV疫苗研发停滞了数十年［6］。结构生物学研究的突破推动了该领域的发展，2013年McLellan等［7］成功解析了PreF的晶体结构，并通过蛋白质工程化改造手段获得了稳定构象的突变体——DS-Cav1，这一突破性工作推动了RSV疫苗研究从经验探索转向结构指导的抗原理性设计，为后续疫苗开发奠定了坚实基础［8-9］。近年来，多款以PreF为靶抗原的疫苗在临床试验中展现出显著保护效果，并已陆续在全球多地获批上市，用于特定人群（如老年人、成年人、孕妇）的免疫预防［10-15］。尽管对于疫苗的最佳接种策略、免疫持久性、不同基础病人群中的表现，以及安全性等方面仍然有待进一步深入研究，但其在降低RSV相关下呼吸道感染发病率方面的核心效果毋庸置疑［16-19］。PreF由于其特有的抗原表位构象和高效中和抗体诱导能力，已成为RSV预防和治疗研究领域中最具潜力的靶点之一。 一、F蛋白结构特征 （一）F蛋白结构及其构象转变 相对于G蛋白的高变异特性，F蛋白具有较高的遗传稳定性和抗原保守性，在A和B亚型之间的序列保守性高达90%以上［20-22］。RSV F蛋白以三聚体形式存在于病毒包膜表面，其单体最初是以574个氨基酸的F0前体形式合成，在粗面内质网经历N-糖基化修饰并形成同源寡聚体，随后在高尔基体中通过内切蛋白酶切割2个保守的弗林蛋白酶切割位点（KKRKRR和RARR），释放出27个氨基酸的糖肽（pep27），产生通过二硫键连接的F1和F2亚单位，最终形成由F2-F1异二聚体组装而成的、具有融合活性的三聚体构象成熟蛋白质［23-26］。 X射线晶体学研究发现，F蛋白至少存在2种构象状态：“棒棒糖”状的PreF构象和“锥子”状的PostF构象。与其他Ⅰ型膜融合蛋白类似，PreF构象是一种亚稳定状态，在病毒与宿主细胞膜融合过程中发生大幅度的构象转变，位于F1亚单位N端的融合肽从位于三聚体中心的空腔中伸出，并插入到宿主细胞膜中，同时，与融合肽相连的七肽重复序列（heptad-repeat，HR）区域HRA以及靠近F1 C末端跨膜区的HRB相互作用形成稳定的六螺旋束，进而导致F蛋白从PreF构象转变为PostF构象。虽然，PreF和PostF的空间结构已经得到解析，但是其构象转变的激发机制和发生过程尚不完全清楚［27-28］。研究表明，温度的变化或缓冲条件的改变就可以激发F蛋白构象转变的发生［27-30］。此外，一些研究显示，PreF结构的顶部（apex）区域具有较高的固有柔性，推测apex的构象运动启动了PreF到PostF的转变过程；同时，apex附近的2个螺旋α1和α5介导了不同区域之间的构象运动，在构象转变过程中发挥着重要的变构调控作用［25，31］。RSV F蛋白结构解析和构象转变研究为结构指导下的疫苗理性设计奠定了重要的基础。 （二） 抗原表位分布与免疫识别 RSV F蛋白是中和抗体的主要结合靶点，目前已发现的中和表位至少有6个，包括Ø、Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ和Ⅴ表位，其中，Ø和Ⅴ表位仅存在于PreF中，具有高度免疫原性，而其他4个表位在PreF和PostF构象中均存在，这些抗原表位在空间构象分布、保守性特征、免疫应答强度等方面存在显著差异，这也为理解不同表位的免疫优势差异及疫苗设计提供了重要依据［32-35］。Ø表位位于PreF三聚体顶端，由F2亚基的无序区域（残基62~69）和F1亚基的α4螺旋（残基196~210）共同构成［36］。Ø表位是重要的免疫优势表位之一，感染者血清很大一部分中和抗体就是靶向该表位［37］，该表位也是代表性中和抗体D25的结合表位，基于D25优化获得的尼塞韦单抗（nirsevimab）已经获批上市，显示出强效保护效果［38］。然而，Ø表位承受着较大的免疫压力，保守性低，易发生变异，引起人们对其免疫逃逸的担忧［36，39］。Ⅴ表位是除了Ø表位外的另一个PreF特异性表位，位于Ø和Ⅱ表位之间，由α2/α3螺旋和β3/β4所构成［40-41］。研究表明，人体血清中将近一半的强效抗体均靶向Ⅴ表位［37，40］。PreF特有的Ø和Ⅴ表位是强效中和抗体的主要结合靶点，因此，PreF是疫苗开发的主要靶抗原，相对于PostF，PreF可以诱导更强的中和免疫应答。PreF和PostF共有的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ表位免疫效果相对较弱，靶向这些表位的抗体虽然具有中和作用，但其效能显著低于针对Ø和Ⅴ表位的抗体。有研究显示，Ø和Ⅴ表位特异性单抗的中和活性比Ⅱ表位特异性单抗高出10~100倍［7-8，40-41］。Ⅱ表位是帕利珠单抗（palivizumab，Synagis®，瑞典Sobi）的靶向位点，帕利珠单抗是美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准的首个用于预防高危婴幼儿急性RSV感染的生物制品［42］。在帕利珠单抗基础上，优化获得的第二代莫维珠单抗（motavizumab）也未显示出明显的临床效果提升［39，43-44］。Ⅲ和Ⅳ表位在所有RSV亚型中高度保守，是F蛋白中最为保守的区域，免疫逃逸是疫苗和药物开发过程中需要考量的重要因素，因此，Ⅲ和Ⅳ表位是值得进一步研究的可选靶点［45-46］。总之，Ø和Ⅴ表位的强效中和活性以及PreF构象特异性显示了疫苗设计中稳定PreF构象的重要性，如何通过抗原的理性设计最大限度地保留这些关键表位的免疫活性是疫苗开发需要解决的关键问题之一。 二、PreF构象稳定策略 维持PreF构象的稳定性对于研发高效RSV疫苗至关重要。2013年，McLellan等［7］通过引入2个半胱氨酸S155C和S290C，以及2个空腔填充突变S190F和V207L，设计了DS-Cav1突变体，成功将RSV F蛋白稳定到PreF构象状态，该项研究被认为是结构疫苗学领域的里程碑。重组RSV疫苗Arexvy（葛兰素史克），其抗原RSVPreF3正是基于DS-Cav1的技术原理，经过进一步优化后开发而成的。随后，Joyce等［47］在DS-Cav1的基础上，通过柔性连接子（linker）将F1和F2亚基相连，删去融合肽，并引入A149C-Y458C突变，形成单体间二硫键，设计了第二代突变体DS2，进一步提升了PreF构象的稳定性和中和效果。基于该突变方案所设计的mRESVIA（mRNA-1345，Moderna公司）疫苗于2024年获得美国FDA批准上市。Krarup等［25］通过在F蛋白顶部转角处引入脯氨酸突变S215P阻止α4和α5形成长螺旋，引入N67I突变稳定α4的构象运动，在HRB区域引入E487Q突变消除三聚体界面处的静电排斥，并利用柔性连接子共价连接F1和F2，将F蛋白稳定到PreF构象，设计了突变体SC-TM。研究人员基于SC-TM开发了RSV腺病毒载体候选疫苗Ad26.RSV.preF，并开展了临床研究，但随后出于商业考量宣布终止临床试验。Che等［48］在F蛋白头部引入T103C-I148C二硫键以及S190I疏水填充，并在F蛋白尾部引入D486S突变消除三聚体界面的静电排斥，设计了代号为“847”的突变方案。基于该突变方案所设计的包含有RSV A和B双组分重组蛋白疫苗Abrysvo（辉瑞公司）于2023年获得美国FDA批准上市。 国内在RSV PreF稳定性突变设计方面进展迅速，并在稳定策略方面取得了创新性贡献。Huang等［49］采用脯氨酸扫描策略，通过引入7个脯氨酸突变，设计了突变抗原PreF7P，将F蛋白稳定到PreF构象，显著提升了其免疫原性和蛋白质表达量，在动物模型中显示出对RSV A和B亚型良好的免疫保护效果。已报道的RSV F蛋白稳定策略大多直接针对大幅度构象转变区域进行改造设计，通过引入稳定性突变阻止构象转变的发生。Liang等［31］另辟蹊径，利用计算生物学方法，通过分析F蛋白的结构与动力学特性，识别出与F蛋白大幅构象转变相互耦合的关键调控区域，基于变构调控策略，引入N227M、L230F和S509F突变，将F蛋白稳定到PreF构象状态设计了突变体TriM-5，并通过冷冻电镜解析了该突变体的空间结构。动物免疫和攻毒试验显示，TriM-5突变抗原对RSV A和B亚型均具有良好的中和活性和保护效果。 近年来，随着计算生物学的发展，分子模拟和人工智能预测技术正逐渐成为抗原优化设计的有力工具，结构和计算指导下的抗原设计已有多个成功案例报道［31，50-51］。结构生物学和计算生物学的交叉融合将推动免疫原设计从经验性方法向理性设计的方向发展，为更多疑难病原体疫苗的研发提供新的策略和技术。 三、靶向PreF的疫苗研发情况 RSV PreF以其优异的中和活性，成为目前绝大多数疫苗研发的关键靶点，靶向PreF构象的疫苗研发主要集中在重组蛋白疫苗、mRNA疫苗和病毒载体疫苗等研发技术路线。 （一） 重组蛋白疫苗 Arexvy作为全球首款获批的RSV疫苗，终结了RSV疫苗长达60多年“零的突破”，该疫苗采用针对RSV A亚型毒株的PreF抗原（RSVPreF3），搭配能增强免疫应答的AS01E佐剂，美国FDA官员曾将Arexvy的批准称为“一项重要的公共卫生成就”，因为它为重症风险最高的老年人群提供了首个特异性预防工具。Ⅲ期临床试验（NCT04886596）中验证了单剂接种后在第1个RSV流行季内，预防经确诊的RSV相关下呼吸道疾病（RSV-related lower respiratory tract disease，RSV-LRTD）效力为82.6%，预防严重RSV-LRTD效力高达94.1%，保护效力在不同年龄层及基础疾病患者中保持一致；在第2和第3个流行季，对RSV-LRTD的保护效力分别为56.1%和48.0%，对严重疾病的保护效力分别为64.2%和43.3%；3个流行季中，对RSV-LRTD及重度RSV-LRTD累积保护效力（以流行季作为协变量）分别为62.9%和67.4%，表现出较好持久性［14，52-54］。在另外2项针对18~49岁和50~59岁高危人群的免疫原性研究临床试验（NCT06389487和NCT05590403）中，RSV A和B亚型中和抗体几何平均浓度比值与≥60岁人群相比均达到非劣效标准，为批准用于50~59岁高危人群奠定了基础。该疫苗整体安全性良好，常见不良反应为注射部位疼痛、疲劳等，严重不良事件发生率低。全球监管机构正持续监测诸如格林-巴利综合征等理论上的罕见风险。 Abrysvo作为另外一款已经获批上市的重组蛋白疫苗，与Arexvy不同的是，其不含有佐剂成分，包含RSV A和B亚型的PreF抗原（各60 μg，总量120 μg）。在60岁及以上成人中开展的关键Ⅲ期临床试验（NCT05035212）评估结果显示，接种后第1个流行季内，预防≥3种和≥2种症状的RSV-LRTD的保护效力分别为85.7%和66.7%［10，12］。在一项孕妇孕晚期（24~36周）接种的临床研究（NCT04424316）中，疫苗对婴儿出生后90 d内重度RSV-LRTD的保护效力为81.8%，180 d内为69.4%。因疫苗组早产率（5.7%）高于安慰剂组（4.7%），美国FDA将接种孕周严格限定为32~36周［54-55］。另一项临床试验（NCT05842967）证明，在18~59岁高危人群（包括慢性病或免疫抑制者）中，单剂接种疫苗后针对RSV A和B亚型的免疫应答非劣效于60岁及以上人群，支持该人群的获批使用。该疫苗常见不良反应包括注射部位疼痛、疲劳、头痛等，多为轻微短暂。上市后监测提示接种后42 d内可能存在格林-巴利综合征风险轻微增加［56-58］。 基于PreF靶点的RSV重组蛋白疫苗技术路线已获临床验证与商业化成功，驱动全球研发资源迅速向该领域聚集。中国在该赛道已形成密集布局，多家研发机构的相关产品已获批进入临床研究。目前，进展最为迅速的是MKK900疫苗，已完成Ⅰ/Ⅱ期临床试验，批露数据显示其在老年人群中具有良好的安全性、耐受性及免疫原性，已启动Ⅲ期临床试验。其他技术路线也在积极推进，例如，基于病毒样颗粒平台开发的IVX-121疫苗在早期临床试验中显示出良好的免疫效果与安全性，扩展的RSV与人偏肺病毒（human metapneumovirus，hMPV）联合疫苗IVX-A12，在Ⅱ期临床研究中能同时激发针对2种病原体的高水平中和抗体［59］。二价重组蛋白疫苗SCB-1019Ⅰ期临床试验显示，在老年人群中有良好的免疫原性（http：//www.cloverbiopharma.com/cn/media/184.html）。此外，融合人工智能（artificial intelligence，AI）抗原设计与纳米颗粒技术的JNW003疫苗，可实现单个抗原分子覆盖A、B双亚型，继2024年底获得美国FDA临床许可后，于2025年获得中国临床试验批准。另有多款疫苗处于早期临床阶段，持续丰富研发管线。 Arexvy与Abrysvo的成功上市，标志着靶向RSV PreF的疫苗研发技术路线得到了临床验证，全球RSV疫苗研发由此进入新阶段，在核心靶点趋同的背景下，研发焦点已从实现技术从无到有的突破，转向在高度同质化的竞争中构建具有差异化的优势产品。目前，疫苗研发机构主要面临两种路径选择，开发基于相似PreF抗原的后续候选疫苗，或者是探索全新抗原靶点、创新技术平台（如病毒样颗粒、新型佐剂系统）或者开发多联疫苗。在中国，针对RSV重组蛋白疫苗已呈现多元化研发布局，通过抗原设计、佐剂优化等技术创新进行快速迭代。随着多个候选产品进入临床开发后期，未来市场竞争预计将更为激烈。最终，产品的保护效力、长期安全性数据、生产工艺可行性以及使用便利性，将成为决定其临床价值与市场竞争的关键差异化要素。 （二） mRNA疫苗 mRESVIA（mRNA-1345）作为mRNA技术路线第2款、RSV疫苗第3款获批上市的预防性疫苗，采用与SARS-CoV-2疫苗Spikevax相同的脂质纳米颗粒（lipid nanoparticle，LNP）递送系统，编码RSV PreF，该疫苗是在mRNA-1777（V171，V171.2）和mRNA-1777（V172）基础上开发的新一代RSV mRNA疫苗。在≥60岁老年人的Ⅲ期临床试验（ConquerRSV，NCT05127434）中，单剂50 μg疫苗接种后，对≥2种和≥3种症状的RSV-LRTD的保护效力分别为83.7%和82.4%。但保护效力随时间有所衰减，在约8.6个月和18个月时分别降至约62%和50%，整体短期效力与Arexvy疫苗相当，但衰减更快［27］。在18~59岁高危成人中的研究也证实其可显著提升中和抗体水平［60］。另外，针对RSV血清阳性儿童的一项Ⅰ期临床研究（NCT04528719）显示，单剂接种疫苗即可显著提升中和抗体［61］。一项针对5~24月龄RSV血清阴性婴幼儿的临床试验（NCT05743881）发现，在接种15 µg剂量mRNA-1365（RSV-hMPV联合疫苗）的疫苗组中，出现3例严重或非常严重的RSV下呼吸道感染病例，安慰剂组则有1例，这种疫苗组出现严重下呼吸道感染病例数高于安慰剂组的不平衡现象，迫使终止了该疫苗在2岁以下婴幼儿中的开发计划［62］。美国FDA也因此暂停了所有RSV疫苗在婴幼儿中的新受试者招募，引发了监管机构对潜在疫苗相关ERD风险的重新审视。 尽管在婴幼儿领域受挫，mRNA技术平台在RSV疫苗开发中仍因其快速、灵活及强免疫原性的特点而被寄予厚望。基于mRNA-1345平台，多款针对成人的联合疫苗，如mRNA-1045（流感病毒+RSV）、mRNA-1230（SARS-CoV-2+流感病毒+RSV）已进入早期临床阶段（NCT05585632、NCT05743881）［63］。在全球范围内，除mRESVIA疫苗外，多个RSV mRNA疫苗相继进入临床研究，如RSV mRNA LNP（CL-0059/0137）疫苗已经进入Ⅰ/Ⅱ期临床试验（NCT05639894）。在中国，RSV mRNA疫苗的研发已取得快速进展，形成了多个技术梯队，目前已有包括AFN0205、IN006等多个候选mRNA疫苗进入Ⅱ期临床试验阶段。此外，还有数十家疫苗研发机构凭借自主LNP递送系统、mRNA修饰或制剂工艺等创新，将产品推进至早期临床。 RSV mRNA疫苗虽潜力巨大，但迈向广泛应用仍需系统应对以下核心挑战：其一，免疫应答的持久性与均衡性有待明确，mRNA疫苗能在短期内激发高水平的中和抗体，但这类抗体滴度在老年群体等免疫功能脆弱的人群中能否长期维持、避免保护力快速衰减，以及能否激发强大的细胞免疫以彻底清除病毒，尚需更长时间的临床随访证据验证；其二，安全性评估不容忽视，基于灭活疫苗曾引发ERD的历史教训以及mRNA-1365疫苗在RSV血清学阴性婴幼儿中的不安全性信号，再次为所有RSV疫苗研发敲响警钟，同时，基于SARS-CoV-2 mRNA疫苗的经验，对心肌炎、心包炎等罕见但严重不良反应的主动监测与发生机制研究，对于建立全面的RSV mRNA疫苗安全性图谱至关重要；其三，生产工艺与成本控制要求严苛，mRNA疫苗对低温冷链运输和储存的依赖，是其全球范围内，特别是在资源匮乏地区普及的现实壁垒，虽然冻干等新型制剂工艺正在开发中以提升稳定性，但要实现低成本、大规模、高质量的生产，仍需在原料、工艺、质控等整个产业链上实现突破。 （三） 病毒载体疫苗 病毒载体疫苗是RSV疫苗研发中的另一个重要方向，尤其在某些特定应用场景中具有独特技术优势，可通过模拟自然感染途径，激发包括黏膜免疫在内的全面应答，为非注射接种提供可能。以嵌合牛/人副流感病毒3型为载体表达RSV PreF的rB/HPIV3-RSV F疫苗，通过鼻喷接种，可同时靶向RSV与人副流感病毒［64-67］。采用“腺病毒26载体+重组PreF”双组分设计的Ad26.RSV.preF疫苗诱导的免疫应答水平优于单一成分［68-69］，在老年人群中的Ⅲ期临床研究显示，其保护效力在首个流行季达80%，并能维持至少3个流行季（平均78.7%）［70-74］。然而，在同类重组蛋白疫苗已率先上市、改变市场格局的背景下，出于商业考量，其开发已于2023年终止，但不可否认的是Ad26.RSV.preF疫苗虽因商业决策而战略性放弃，但其在技术上展现出了许多重要的创新和潜力，为后续同类呼吸道病毒疫苗的载体选择、抗原设计提供了宝贵经验。同样终止于Ⅲ期临床的另外一款RSV病毒载体疫苗——MVA-BN-RSV疫苗，是使用改良安卡拉痘苗病毒作为载体，表达RSV的4种蛋白质，即F、G、N、M2蛋白［75］，早期临床研究显示疫苗安全性和有效性良好［76-77］，然而其关键Ⅲ期临床试验结果显示，对RSV-LRTD的保护效力为59.0%，未达到主要终点，研究已终止［78］，提示激发高水平中和抗体与激发广泛T细胞反应之间要取得平衡。除此之外，还有数个病毒载体疫苗仍处于临床早期，旨在通过差异化路径寻求突破，如口服片剂疫苗（VXA-RSV-f）、以副流感病毒5型为载体的鼻喷疫苗（BLB201）等，需在后续临床试验中进一步证明其安全性和保护效果［79］。 病毒载体疫苗是RSV预防领域极具前景的技术路线，其核心优势在于能模拟自然感染途径，通过鼻喷、口服等非注射方式接种，在呼吸道黏膜部位激发包括IgA抗体和T细胞反应在内的局部与全身免疫，有望提供更直接和持久的保护。然而，该领域研发仍面临诸多挑战，其一，免疫原性与安全性的平衡，如何在确保减毒载体安全性的同时，维持插入的外源基因（如RSV F基因）稳定且高效表达是技术关键；其二，中和抗体与全面免疫的平衡，理想的病毒载体疫苗需激发高水平的中和抗体以阻断感染，同时需搭配强大的黏膜免疫和T细胞应答以清除病毒；其三，预存免疫的潜在影响，对于常用载体人群中原有的抗体可能削弱疫苗效果，需选用稀有血清型或动物源载体来规避；其四，商业化现实的考量，比如Ad26.RSV.preF疫苗研发终止，表明除了科学上的成功，研发速度、生产成本、市场格局同样是决定产品命运的关键，便捷的给药方式（如鼻喷、口服）所带来的依从性和可及性优势，将是未来竞争的重要筹码。尽管面临挑战，病毒载体疫苗在诱导黏膜免疫和便捷接种方面的独特优势，使其仍是RSV预防领域的重要研究方向。 四、靶向RSV F蛋白的抗体药物研发情况 靶向RSV F蛋白的抗体药物通过被动免疫直接提供中和抗体，为免疫系统脆弱或不成熟的婴幼儿群体建立即时免疫保护，弥补疫苗主动免疫起效慢、在免疫系统不成熟的婴儿中效果有限的不足。其作用机制核心在于精准结合病毒表面的F蛋白，通过结合PreF并稳定其结构阻止转变，或者结合融合中间态直接干扰六螺旋束形成，从而有效干扰病毒与宿主细胞的膜融合过程。目前，该领域已从开创性的月度给药方案，演进至覆盖全婴儿群体的长效单剂注射时代，并有多款候选药物处于临床后期研发阶段，展现出广阔的应用前景。目前，全球已有3款RSV单抗获批上市，分别为帕利珠单抗、尼塞韦单抗和克莱罗韦单抗（clesrovimab），用于预防由RSV引起的新生儿和婴儿下呼吸道感染，8款RSV单抗药物进入临床研究，其中有2款处于Ⅲ期临床试验（TNM001、RB0026），1款处于Ⅱ期临床试验（AK0610），2款处于Ⅰ期临床试验（RSM 01、GR-2102），另有3款已终止临床研究（gontivimab、suptavumab、莫维珠单抗）。 首个获批的RSV单抗帕利珠单抗于1998年上市，该药物靶向F蛋白Ⅱ表位，通过空间位阻和激活抗体依赖性细胞介导的细胞毒性等效应发挥作用［80］。超过20年的真实世界应用证实，其能显著降低高危婴儿（如早产儿或合并支气管肺发育不良、先天性心脏病的婴儿）的RSV相关住院率，降幅可达36%~68%［81-88］，然而，帕利珠单抗的中和活性相对有限，且适用人群严格限定于预防≤35周伴随先天性心脏病或肺部疾病的早产儿，更需在整个流行季每月注射1次，较高的治疗成本与复杂的给药方案限制了其广泛普及。2022年，新一代长效单抗尼塞韦单抗在全球多国获批，并于2023年在中国上市，标志着RSV被动免疫进入新阶段。尼塞韦单抗可特异性结合PreF上的Ø位点，其中和活性较帕利珠单抗提升超过50倍［89］。关键Ⅲ期临床试验（MELODY）显示，对RSV相关下呼吸道感染疗效为76.4%，对非常严重的RSV相关下呼吸道感染疗效为78.6%；在注射后150 d内，对RSV相关下呼吸道感染住院患者的疗效为76.8%［90-92］。大量真实世界数据进一步验证了其卓越效果，例如美国监测数据显示其对RSV相关住院的预防效果达80%［93］，西班牙数据显示其使婴儿住院率下降约82%［94］，中国数据显示其可有效降低婴儿RSV相关下呼吸道感染就医和住院风险，有效性分别为81%和82%（https：//www.sohu.com/a/952793261_114988）。尼塞韦单抗的突破性在于将适应症拓展至所有婴儿，且单次注射即可提供至少5个月（覆盖1个典型流行季）的保护，极大提升了预防可及性和便利性［90，95-96］。然而，较高的成本仍是影响其在资源有限地区普及使用的重要因素。另外，靶向F蛋白上更为保守的Ⅳ位点的克莱罗韦单抗（MK-1654）已于2025年6月在美国获批上市。关键临床研究显示，其在健康婴儿中能降低84.3%的RSV相关住院风险，且采用固定的105 mg单剂方案，无需按体重调整剂量，进一步简化了临床给药［97-98］。国内，多个候选抗体药物也进展迅速，例如，长效全人源单抗TNM001的Ⅱb期研究数据显示单次注射能降低82.3%的RSV相关住院率，显著优于尼塞韦单抗Ⅲ期对应的数据（76.8%），表现出强劲潜力［99］。另一款国产药物RB0026也已进入Ⅲ期临床研究。此外，尚有AK0610（Ⅱ期）、GR-2102及RSM 01等抗体药物处于早期临床阶段，共同构成了丰富的研发管线［100］。止步于临床Ⅱ/Ⅲ期的3款抗体药物莫维珠单抗（MEDI-524，存在严重过敏）、gontivimab（ALX-0171，半衰期较短）、suptavumab（REGN2222，毒株发生突变导致抗体失去中和活性），因无法满足临床需求而导致最终研发失败。 靶向RSV F蛋白抗体药物当前研发焦点主要集中在追求更长的保护持久性、更广谱的中和能力、更便捷的给药方案以及更优的成本效益。未来，随着多款候选药物，特别是国产药物的预期上市，不仅将为临床医生和家庭提供更多选择，也有望通过竞争促进可及性的提升，从而更有效地降低全球范围内的RSV疾病负担。 五、靶向RSV F蛋白的小分子抑制剂研发情况 核苷类似物利巴韦林是目前唯一获批用于治疗RSV的一类小分子广谱抗病毒药物（非特异性抑制RSV RNA合成），尽管目前尚未有靶向RSV F蛋白的小分子抑制剂获批上市，但已有多个候选药物进入临床试验阶段，例如齐瑞索韦（ziresovir，AK0529）、瑞乐马托韦（rilematovir，JNJ-53718678）、YKYY018、普瑞索韦（presatovir，GS-5806）、西苏纳托韦（sisunatovir，RV521）等［27，101］。 在众多候选药物中，齐瑞索韦目前处于全球领先地位，该药物靶向F蛋白的HR1区域，通过抑制六螺旋束形成来阻断膜融合，其对RSV A、B亚型均展现出纳摩尔级别的强效抑制活性［102］，早期临床研究证实其具有良好的耐受性和口服生物利用度［103］，临床Ⅲ期研究显示与安慰剂相比，齐瑞索韦能更显著地降低呼吸道病毒载量［104-105］，基于此，该药的上市申请已于2025年8月获中国国家药品监督管理局受理，有望成为全球首个获批的RSV特效口服药。其他几款曾备受关注的候选药物则因不同原因终止了开发，但其研发历程提供了宝贵经验。瑞乐马托韦在临床前和早期临床研究中同样显示出优异的抗病毒活性和药代动力学特征，在成人及婴儿研究中均能有效降低病毒载量［106-110］，然而，出于整体管线战略与市场竞争考量，而非安全性问题，主动终止了该项目的后续临床试验。普瑞索韦在健康志愿者感染模型中能有效抑制病毒并减轻症状［111-115］，但在针对造血干细胞移植或肺移植后RSV感染患者的Ⅱb期研究中，未能显著降低病毒载量或减少下呼吸道并发症的发生率［116-117］，随即终止了后续临床开发计划，这也凸显了药物在免疫低下这一高危人群中的疗效转化挑战。同样，西苏纳托韦虽在成人感染模型中证实可降低病毒载量并改善症状［118-119］，最终也出于给药方式（雾化）与剂型的局限性、同类竞品竞争以及企业管线资源调整等非药物安全性相关的战略考量，终止了全部临床开发计划。此外，新兴候选药物如YKYY018小分子膜融合抑制剂已获批进入临床试验，表明该领域的探索仍在持续。 RSV小分子治疗药物的研发是一条充满挑战但至关重要的赛道，多款药物的研发印证了该领域“从抗病毒活性到临床价值转化”的核心挑战。小分子抑制剂药物的未来成功，关键在于证明其不仅能降低病毒载量，更能显著改善临床症状、缩短病程或降低重症风险，特别是在高风险患者群体（婴幼儿、老年人、免疫低下人群）中，同时要兼顾疗效与用药便捷性，并需持续关注病毒变异的耐药问题，确保长期临床应用的有效性。未来，随着对病毒生物学理解的加深和药物设计技术的进步，开发出疗效更优、使用更便捷的小分子治疗药物，将为应对RSV这一重大公共卫生威胁提供重要的治疗武器。 六、展望与挑战 随着疫苗与单克隆抗体药物相继获批应用，RSV感染的防治从过去只能应对重症感染的被动策略转向以“主动免疫”与“被动免疫”并举的主动防治策略。这一转变也需要经历上市后评价和真实世界研究等长期验证和效果再确认的过程，RSV感染防治研究未来的发展也将是在创新与挑战之间寻求平衡的系统性工程。 （一） 理论与技术突破为疫苗药物研发带来的机遇 针对RSV对婴幼儿和老年群体的高危性，疫苗和药物研究目前面临的难点仍旧是这两个群体的预防保护问题，尤其在婴幼儿疫苗的研究中安全性和有效性的平衡是研究者们必须面对的重点，其关键目标是规避历史上曾出现的疫苗相关ERD风险。因此，能够模拟自然感染过程、在呼吸道局部诱导有效黏膜免疫（如分泌型IgA）和细胞免疫的减毒活疫苗、病毒载体疫苗以及新型给药途径也是具有潜力的优选方向。与此同时，母体免疫策略一直以来都是疫苗科学家们青睐的婴幼儿疾病预防安全策略，通过在孕晚期的疫苗接种，为婴儿提供出生后安全窗口期的被动免疫保护。对于老年人群体，克服“免疫衰老”导致的疫苗应答水平低下是问题关键所在，一些联合了新型强效佐剂的重组蛋白疫苗已展现出优势（如Arexvy）。还有诸如mRNA疫苗，病毒样颗粒疫苗等不同新技术迭代带来的创新成果也取得了不同阶段的成功，并推动新一代疫苗的创新发展。 抗体药物领域，尼塞韦单抗的上市成为了里程碑事件，单次肌肉注射即可在整个RSV流行季提供高效保护的模式，已重新定义了婴幼儿被动预防的标准。未来的产品迭代将聚焦于：通过蛋白质工程技术的修饰改进进一步延长抗体半衰期，追求更持久甚至跨季节保护；探索新的保守靶点，如克莱罗韦单抗所靶向的F蛋白Ⅳ位点，以最大限度降低病毒逃逸突变的风险；开发全人源抗体序列，以减少潜在免疫原性、提升安全性。除此之外，针对重症高风险患者的抗病毒治疗问题，仍是亟待解决的难题。其中，小分子治疗药物是目前研发的主要方向之一，其与单抗联用可能产生协同效应，或可用于高风险人群的紧急预防，这些新的应用场景值得持续探索。 （二） RSV感染防治面临的挑战 病毒结构在其生命周期的变化和个体免疫系统的异质性是RSV感染防控面临的主要挑战。设计一种疫苗能同时在婴幼儿和老年人中都激发最佳且持久的保护，已经成为疫苗研究者努力的方向。要达到这个目标，需要同时回答诸多问题，如保护性抗体滴度的衰减规律、疫苗诱导的免疫记忆持续时间、预存免疫对疫苗效果的影响、加强免疫的最佳窗口期以及ERD发生的机制和规律等，所有这些问题都需要积累长期真实世界数据来解答。在疫苗设计层面，如何稳定抗原构象、如何让抗原更加广谱、使用何种与抗原适配的佐剂等，系列问题还需在不断技术迭代优化中解决。 在RSV药物研究开发中，新靶点的发现也同样至关重要，一种有效的靶点发现可以大大减少药物的投入成本和时间，提升开发效率。一些新型技术和方法的涌现和应用，将为我们带来这方面的机会。纵观现已完成概念验证的相关研究进展，相信在不远的将来就会出现突破性的成果。 综上，RSV感染的防控工作不能简单依赖于单一技术手段或产品，而在于构建一个从预防到治疗的系统性协同体系，综合考虑不同技术乃至产品的优劣性和目标人群特征，应用不同的适配策略，既要考虑对全年龄段的保护，又要兼顾在不同地区的产品技术可及性，在多措并举中实现控制疾病，甚至根除病毒的终极目标。 （参考文献：略） 「READING」 扫码阅读全文

【专题目录】 1. mRNA疫苗的生物学机制及与传统疫苗的异同 2. mRNA疫苗在后疫情时代展现的优势与局限 3. 关键挑战与技术壁垒 4. 安全性与真实世界不良反应数据 5. 非COVID传染病疫苗研发进展与失败教训 6. 工艺开发与CMC挑战 7. 专利壁垒、技术封锁与供应链依赖 8. 监管路径与政策支持 9. mRNA疫苗未来的可持续性定位 10. 其他应用方向探索（如癌症疫苗、过敏疫苗等） 【本篇正文】第五章  非COVID传染病疫苗研发进展与失败教训 在COVID-19大流行期间，mRNA平台凭借前所未有的开发速度和良好的保护效力取得初步成功，被视为具备“即插即用”(plug-and-play)潜力的疫苗技术。然而，这一成功很大程度上受益于清晰的免疫靶点（Spike蛋白）、前所未有的全球监管灵活性，以及可能存在的普遍交叉反应性T细胞免疫，为平台在其他复杂病原体中的适用性留下较大不确定性。随着mRNA疫苗在更复杂的传染病领域展开验证，一系列关键失败逐渐暴露出平台层面的固有限制，包括宿主依赖型免疫效应、长期免疫记忆建立不足、多价配方的免疫干扰风险，以及难以克服某些病原体本身的免疫逃逸机制。其中特别具有转折意义的包括：Moderna针对RSV免疫空白婴幼儿的mRNA-1345试验因安全性信号被叫停并最终终止、CMV疫苗mRNA-1647在III期关键性试验中失败。这些挫折促使行业重新回到病原体特异性免疫生物学、宿主因素和递送平台特性的基本面，反思“平台速度”是否足以替代对免疫学靶点的深层研究。 本篇希望从研发与监管视角，对这些关键失败中的免疫学线索进行系统梳理，包括潜在的疫苗增强疾病（ERD）风险、免疫持久性的机制瓶颈、多价mRNA疫苗中的抗原竞争现象，以及被动免疫对主动免疫的抑制作用。讨论仅限科学层面分析，旨在为未来非COVID领域的mRNA疫苗开发策略提供参考，不涉及任何商业判断。1. RSV：ERD风险在mRNA平台中的再现？1.1 Moderna mRNA-1345 试验的核心安全信号 2024年7月，Moderna宣布暂停其针对5-7月龄RSV免疫空白婴幼儿的mRNA-1345（RSV单价）和mRNA-1365（RSV/hMPV二价）的Phase 1试验。FDA随后公开的资料显示，试验中出现了“严重/极严重”RSV下呼吸道感染（LRTI）病例不平衡（imbalance）。如表1所示，在接受15 µg mRNA-1345的婴儿中报告了3例严重LRTI，在接受15 µg mRNA-1365的婴儿中报告了2例，而安慰剂组仅1例。值得关注的是，疫苗组的这5名婴儿均需住院治疗，其中1名接受机械通气。这一模式符合疫苗增强疾病（ERD）的经典特征，即疫苗接种者在遭遇自然感染时，似乎比未接种者发生了更严重的疾病。基于这一潜在的严重安全风险，FDA对该项目实施了临床搁置（clinical hold）。Moderna公司亦于2024年9月宣布，终止其在2岁以下儿童中的RSV疫苗项目。 表1. Moderna RSV 婴幼儿试验关键安全信号（FDA数据汇总）组别 (年龄   5-7月龄)剂量严重/极严重 RSV LRTI 病例数住院病例数需呼吸支持病例数mRNA-1345 (RSV)15 µg331 (机械通气)mRNA-1365 (RSV+hMPV)15 µg220安慰剂N/A110 数据来源：基于FDA VRBPAC 简报文件及相关报道的数据汇总1.2 免疫机制线索：Th2偏向与免疫病理风险 Moderna试验所暴露出的信号之所以引起监管机构高度警惕，关键在于它触及了RSV疫苗开发史上最为典型、也是最具警示意义的风险场景。1960年代，一款福尔马林灭活RSV疫苗（formalin-inactivated RSV, FI-RSV）在RSV-naïve婴幼儿中接种后，在随后的流行季出现了严重不良结局：约80%的接种婴儿因重症下呼吸道疾病住院（对照组约为5%），并有2例死亡。该事件后来被概括为“疫苗相关增强呼吸道疾病”（vaccine-associated enhanced respiratory disease, VAERD）。 随后数十年的基础与临床研究逐步阐明了VAERD的主要免疫病理机制： （1）抗原构象错误：福尔马林处理破坏了F蛋白关键的融合前（pre-fusion, pre-F）构象，使疫苗主要呈递融合后（post-fusion, post-F）构象，从而诱导以低亲和力、非中和性为主的抗体应答； （2）免疫应答Th2偏向：配方中铝佐剂促进了以Th2为主导的辅助性T细胞反应，而非更具保护性的Th1优势反应； （3）免疫病理性炎症损伤：在随后暴露于野生型RSV时，Th2相关细胞因子（如IL-4、IL-5、IL-13）驱动大量嗜酸性粒细胞浸润肺组织；同时，低质量抗体与病毒形成的免疫复合物沉积于气道，共同导致显著的肺部炎症和气道阻塞，最终表现为临床上的增强型呼吸道疾病。1.3 核心分析：LNP的免疫调节特性与宿主状态的交互作用 现代RSV疫苗（包括Moderna的mRNA-1345及GSK、辉瑞的蛋白亚单位疫苗）的设计原则均围绕避免VAERD风险而展开，其共同特点是使用稳定化前融合构象F蛋白（pre-fusion F，pre-F）作为抗原。pre-F是诱导强效中和抗体的关键构象，通常能够促进以Th1为主的免疫反应，从机制上减少Th2偏斜及随之而来的免疫病理风险。 然而，mRNA-1345在RSV-naïve婴幼儿中的试验结果提出一个关键问题：在采用正确抗原构象的前提下，为何仍出现增强疾病风险信号？现有数据提示，风险可能源于递送平台（LNP）与特定宿主免疫状态之间的相互作用，而非抗原选择本身。 （1）LNP的固有免疫激活性质 mRNA疫苗的免疫原性在相当程度上依赖LNP的先天免疫激活功能。LNP可通过TLR等感受机制诱导I型干扰素和一系列促炎性细胞因子，从而为适应性免疫提供重要的共刺激信号。然而，这种激活性质并非“中性”，其免疫调节方向可能受到宿主免疫成熟度的显著影响。 （2）宿主免疫背景的决定性作用 mRNA-1345在成人和较大年龄儿童（已存在RSV既往免疫）的研究中显示良好的安全性与免疫原性，说明pre-F抗原及其免疫表型本身并不具有固有风险。与此形成对比的是，在完全免疫空白的婴幼儿中观察到的异常反应，提示风险可能与宿主免疫系统的发育状态密切相关。 （3）关于婴幼儿免疫偏向的假说 婴儿的免疫系统在生命早期存在倾向性偏向（例如较明显的Th2主导特征），通常被认为是减少对环境抗原和母体成分过度炎症反应的发育性机制。在此背景下，有观点提出：LNP的强烈、非特异性先天刺激可能不足以有效引导Th1优势反应，反而可能在某些条件下放大既有的Th2偏向，从而形成有利于VAERD样病理发生的免疫环境。这一假说与试验中观察到的宿主状态差异性现象具有一定一致性，但仍需进一步实验数据支持。 总体而言，mRNA-1345在RSV-naïve婴幼儿中的试验提示：LNP的佐剂作用具有宿主依赖性，未必适用于所有免疫背景。在免疫系统成熟度较高或有既往感染史的人群中，LNP更可能驱动以Th1为主的保护性免疫；但在免疫发育早期的婴幼儿中，其免疫调节方向可能存在不确定性乃至偏离，为儿科初级免疫用途带来潜在风险。此类发现对LNP作为“通用佐剂”在婴幼儿疫苗开发中的可适用性提出了重要的科学和监管考量。2. mRNA疫苗的免疫持久性悖论：激活强、记忆弱？ COVID-19大规模接种实践揭示了mRNA平台的另一项关键特征：诱导的抗体水平下降相对迅速，需要通过高频率加强接种维持保护力。这一特点在非COVID疫苗的开发中同样构成挑战，并提示平台在构建持久免疫记忆方面可能存在结构性限制。2.1 抗体快速衰减的普遍观察 以RSV为例，Moderna的mRNA-1345（mResvia）III期数据显示，其对RSV下呼吸道疾病（LRTD，≥2症状）的保护效力在接种后0–12个月约为56%，但12个月后下降至约30%。RSV本身不易诱导持久自然免疫，蛋白亚单位疫苗（如GSK的Arexvy）也存在一定程度的免疫衰减，但mRNA平台的下降速度更为迅速，提示“免疫持久性”成为平台共性的待解问题。2.2潜在机制：短暂浆母细胞峰值与长期记忆形成不足 持久体液免疫依赖骨髓中长寿浆细胞（LLPCs）的建立以及高质量记忆B细胞（MBCs）的维持，而非接种后早期的抗体峰值。有研究提出核心假说：mRNA疫苗诱导的回忆性应答（recall response，即加强针）虽然强劲，但这种强劲可能主要体现为“短暂的”（transient）循环抗体激增，而不会显著增加长期记忆B细胞或T细胞的频率。 这一假说得到了一系列COVID-19免疫学研究的有力支持。Geol等的研究提供了直接证据：mRNA疫苗在已存在免疫基础的人群中诱导强烈的回忆性应答（recall response），表现为显著的抗体短期升高，但未能显著扩增长期记忆B细胞或T细胞的数量。这种抗体激增主要由“短暂的浆母细胞峰值”（transient plasmablast peak）驱动的。NIH的研究进一步指出，目前的SARS-CoV-2 mRNA疫苗在骨髓中难以检测到成熟且持久的LLPCs，而后者是长期体液免疫的来源。 上述证据共同提示：mRNA平台在“召回既有记忆”方面效率极高，但在“从零启动长期记忆”方面效率有限。2.3 Primer vs Booster：平台能力的不对称性 结合现有数据，一个具有解释力的推论是：第一代mRNA-LNP平台在“Booster”（激活既存记忆）角色上表现突出，但在“Primer”（启动从零建立的新记忆）方面能力相对不足。 这个推论或许可以解释mRNA平台在不同病原体上的迥异表现： （1）COVID-19（成功）：在大流行背景下，全球绝大多数成年人对其它普通感冒冠状病毒（HCoVs）已存在交叉反应性T细胞记忆。mRNA疫苗在很大程度上是在“激活”或“重塑”这些已存在的免疫记忆，因此表现优异； （2）RSV-naïve婴儿（失败）：宿主完全免疫空白，需要从零建立RSV特异性免疫。结果是mRNA-1345未能构建足够的初级免疫记忆，并伴随ERD风险。 （3）CMV-seronegative女性（失败）：同样为100%免疫空白，且CMV免疫逃逸机制复杂。mRNA-1647的保护效力仅6–23%，说明平台难以在初级免疫中成功启动针对复杂病毒的持久免疫记忆。 我们当然不能将疫苗保护效果简单归因于免疫激活强度。对于任何预防性疫苗而言，病原体自身的流行病学特征、致病过程、免疫逃逸策略以及保护性免疫的机制特点，都会与平台诱导的免疫反应共同决定最终的保护水平。然而，上述案例从另一个角度提示，mRNA平台所面临的“免疫持久性”问题可能不仅表现为抗体衰减较快，更可能与初级免疫阶段（de novo priming）在建立持久记忆方面的效率偏低相关。 若这一机制得到进一步验证，则意味着第一代mRNA-LNP平台在某些必须依赖“从零构建”长期保护的适应症（例如儿科基础免疫或CMV等复杂病毒的初次免疫）中，可能存在先天性的免疫学瓶颈。因此，要在这些领域实现与传统疫苗相当的长期保护力，平台层面的迭代与优化将是必要的方向，包括延长抗原表达时间的saRNA、加强记忆塑造的新型LNP体系等策略3. 联合疫苗与被动免疫的“干扰”难题 当mRNA平台从单价扩展至多价/多联组合，或进入已有被动免疫占主导的预防领域时，逐渐暴露出两类不同机制的“免疫干扰”（immune interference）现象，对平台的适用范围和免疫策略设计提出了新的科学挑战。3.1 抗原竞争：联合mRNA疫苗中的免疫分配限制 联合疫苗（如流感+新冠）是mRNA平台商业化的重要方向。然而，辉瑞/BioNTech的流感/新冠组合疫苗（mRNA-1083）在III期试验中遭遇挫折。虽然该疫苗对流感A型毒株和COVID毒株的应答尚可，但试未能达到针对乙型流感菌株（Flu B）的非劣效性终点。 其背后的机制被推测为“抗原竞争”（Antigenic Competition）。当多种不同的mRNA（如Flu A + Flu B + COVID Spike）被“共封装”（co-formulated）在同一个LNP中，并同时递送给同一个抗原呈递细胞（APC）时，它们可能在宿主免疫系统层面（如APC的翻译机制，或生发中心的T细胞辅助资源）争夺有限的资源。在这种情况下，免疫原性较弱的成分（本例中的Flu B）可能因竞争不利而诱导反应不足。 该机制在近期的mRNA联合给药研究中得到实验验证：当一个编码Spike RBD的mRNA与一个编码RdRp（T细胞靶点）的mRNA共同施用时，RBD特异性的抗体和T细胞反应被“显著抑制”（dampened），而采用“交错免疫策略”（staggered immunization，即分开接种）恢复两者反应。 mRNA平台的特殊性在于，其“多价/多联”往往意味着生物学上的共递送而非传统疫苗的“物理混合”。这使资源竞争的风险更加突出，也意味着联合策略在设计上需充分考虑各组分之间的免疫动力学配比。对于正在推进的其他联合mRNA候选疫苗（如RSV+hMPV），这一机制同样具有参考意。3.2 被动抗体干预：Nirsevimab对主动免疫的显著抑制 Moderna被叫停的RSV儿科试验还揭示了另一类显著干扰现象：被动免疫对主动免疫的干扰。Nirsevimab是一款长效RSV单克隆抗体，已被广泛推荐用于婴儿的被动免疫保护。然而，FDA公开资料显示，先前接受过Nirsevimab的婴儿在接种单剂mRNA-1345（30 µg）后，可能无法诱导充分的免疫应答。例如RSV B中和抗体滴度：在接受过nirsevimab的参与者中，首次接种后的GMT为 249 IU/mL，而在未暴露者中为1678 IU/mL。由于研究被暂停，受试者未能继续接种后续剂次，因此3剂系列接种后的抗体应答数据尚不可得。 表2. Nirsevimab对mRNA-1345免疫应答的干扰效应（FDA数据）组别 (年龄   8-12月龄)N抗原基线 GMT (IU/mL)D29 (Post-Dose 1) GMT (IU/mL)几何平均倍数增长 (GMFR)Nirsevimab-Exposed9RSV A1071274530.7 RSV B2632491.0Nirsevimab-Unexposed6RSV A44402960.3 RSV B49167819.1 数据来源：基于FDA VRBPAC 简报文件汇总。GMT：几何平均滴度。 这一现象与传统“母传抗体干扰”机制高度相似。最可能的解释是抗原表位掩蔽（Epitope Masking）。Nirsevimab和mRNA-1345均靶向Pre-F蛋白。婴儿体内高浓度的Nirsevimab抗体，直接结合并“掩蔽”了由mRNA疫苗新产生的Pre-F蛋白，使其无法被自身的B细胞受体（BCR）识别，从而彻底阻断了主动免疫的启动。此外，形成的抗原-抗体复合物还可能通过B细胞上的抑制性Fc受体（FcγRIIB）传递负向信号，进一步削弱B细胞活化。 结果提示，在当前给药策略与剂量条件下，被动免疫与主动免疫在婴儿人群中存在显著冲突。这对RSV整体防控策略具有重要影响：Nirsevimab提供高、即时但时间有限的保护；主动免疫（如mRNA-1345）可能在理论上提供更长期的保护潜力，但当前试验揭示的免疫干扰与ERD风险必须被严肃评估。从监管与公共卫生角度看，这意味着两种预防策略在给药策略、目标人群和接种路径上或许需要重新设计，而不能简单叠加。4. “即插即用”模式的局限：从Zika到CMV的靶点挑战 COVID-19 的成功曾使业界对 mRNA 技术形成一种高度理想化的预期：平台只需替换编码序列即可快速生成新的疫苗。然而，Zika、HIV 以及近期的 CMV 项目进展表明，这种“即插即用”认知难以成立，病原体特异性的免疫生物学仍然是决定疫苗成败的核心因素。4.1 早期尝试：Zika、HIV与疟疾 Zika：2016–2018 年开展的 Zika mRNA 候选疫苗（如 Moderna 的 mRNA-1325）在 I 期临床试验中展示了良好的安全性，但免疫原性有限，未能进入后续关键性研究，公司随后开发第二代候选物（mRNA-1893）。这一过程早期即显示，mRNA平台仍需针对具体病原体进行精细化的抗原设计与迭代优化。 HIV & 疟疾：这两类病原体因其高度的免疫逃逸与复杂生命周期，是疫苗学中最具挑战性的目标。目前的 mRNA疫苗研究主要用于递送复杂设计的免疫原，例如 IAVI G003 使用 mRNA 递送 eOD-GT8 60mer，以启动罕见的广泛中和抗体（bnAb）前体 B 细胞。该类策略高度依赖数十年对 HIV 免疫逃逸机制的基础研究，充分说明：成功的关键在于对免疫学靶点的深入理解，而 mRNA 平台的作用主要是作为递送手段。4.2 战略拐点：Moderna CMV (mRNA-1647) 试验的失败 对“即插即用”预期带来最明确冲击的是 Moderna 的 CMV 候选疫苗 mRNA-1647 的关键性 III 期失败。 CMV 是一种基因组庞大、编码多种免疫调节蛋白的 DNA 疱疹病毒，具有显著的先天与适应性免疫逃逸能力。自然感染亦不能完全阻断再次感染，这本身已提示其疫苗开发的复杂性。mRNA-1647 由 6 条 mRNA 组成，分别编码 gB 与五聚体复合物（Pentameric Complex）的不同成分，设计目标是同时阻断病毒进入多类细胞。 关键性 III 期试验（CMVictory，NCT05085366）在约 7500 名 CMV 血清阴性女性中开展。2025 年 10 月，Moderna 公布结果：疫苗在预防原发感染方面的保护效力仅为 6–23%，未达到主要终点，公司随后宣布终止该项目。 这一结果清晰揭示：失败并非源于平台本身的递送能力不足，而是靶点策略未能有效克服 CMV 的免疫逃逸特性。现有证据显示：LNP 平台成功实现了 6 种 mRNA 的体内表达，宿主细胞能够按设计合成目标抗原，然而，该抗原组合并不足以诱导能够对抗 CMV 的保护性免疫反应。 尽管Moderna在公告中极力强调，此次试验失败对平台其他管线的“连带影响”有限，但从科学视角审视，这一结果揭示了一个核心现实：平台的迭代速度无法替代基础免疫学的深度积累。对致病机理及“免疫保护相关性”（Correlates of Protection）的透彻解析，始终是疫苗研发不可逾越的基石。在缺乏确凿免疫学机制支撑的前提下，单纯依赖更高效的递送技术并不能弥补抗原策略本身的短板。因此，mRNA平台不应被神化为“万能加速器”；面对具有复杂生物学特性或强免疫逃逸机制的病原体，决胜的关键依然回归于对靶点的系统性甄别与验证，而非平台本身的通用性或速度优势。5. 小结和展望 RSV-naïve 婴儿的安全性事件、CMV-naïve 女性的关键性试验失败以及多价疫苗研发中暴露的免疫干扰问题，共同为 mRNA 平台的进一步发展提供了重要启示。从这些经验中可以看到，疫苗学的基本规律仍然决定着平台的边界和潜能，主要体现在以下四个方面： （1）宿主因素（Host）：免疫系统发育尚不成熟的婴幼儿构成特殊挑战，LNP 佐剂在此类宿主中的免疫调节方向和潜在 ERD 风险需重新评估，成人或既往感染人群的数据不能简单外推； （2）靶点选择（Target）：对于 CMV、HIV 等免疫逃逸能力强、抗原结构复杂的病原体，简单“替换序列”的策略不足以获得保护性免疫，仍需依赖长期、系统的基础研究来确定有效的抗原组合和免疫路径； （3）干扰机制（Interference）：共封装多价/多联抗原可能引发抗原竞争，高水平被动抗体可能抑制主动免疫的启动，这些干扰现象对“多价设计”和“接种策略”提出了实质性约束； （4）记忆建立（Memory）：现有 mRNA-LNP 平台在初级免疫阶段诱导持久记忆B细胞和长寿浆细胞方面可能存在限制，从而影响其在常规预防性疫苗中的适用性和免疫策略考量。 在上述挑战的推动下，mRNA 技术的未来定位正在变得更加清晰和理性： （1）应急响应平台 面对新的大流行（如X疾病），mRNA 的快速设计与制造优势仍是不可替代性的全球卫生安全战略武器。国际监管机构也开始通过制度化的平台框架，为其在未来公共卫生紧急状态中发挥作用奠定基础。 （2）常规传染病疫苗平台 若要在 RSV、流感、CMV 等常规预防领域取得稳健表现，平台或需在递送系统、RNA形式等方面实现迭代。例如开发具更可控免疫调节性质的 LNP 2.0，或使用可延长抗原表达时间的 saRNA、circRNA，以期改善初级免疫质量并建立持久免疫记忆。 （3）治疗性应用平台 依托其高度可编程性，mRNA 技术在个体化癌症疫苗、细胞内蛋白补充治疗、基因调控等治疗性领域具有更广阔的发展空间，可作为“体内生物制剂工厂”实现更复杂的功能性分子递送。 总体而言，RSV和CMV项目中暴露的挑战并非对mRNA平台能力的否定，而是帮助厘清了第一代 mRNA 技术的适用范围和生物学边界。这些经验促使该领域重新回到免疫学基本原理和病原体特异性生物学的核心问题上进行思考和优化。对平台局限性的清晰认知，将为下一代mRNA技术的发展奠定更扎实的科学基础，并有助于未来实现更稳健、可持续的临床应用价值。