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★ 点击上方“听全文”解放双手 目前全球传染性疾病与肝病的防治仍是重大公共卫生问题，为积极应对这一挑战，推动该领域学术交流与临床实践创新，国家传染病医学中心(北京)-首都医科大学附属北京地坛医院主办，北京肝胆相照公益基金会、北京医药科学技术发展协会共同协办“国传之声•中西合璧”专栏，专栏由肝胆相照®-肝胆病在线公共服务平台提供媒体支持。 ▼ 专栏团队 名誉总编辑：首都医科大学附属北京地坛医院金荣华教授、中日友好医院姚树坤教授、北京大学第一医院徐小元教授、首都医科大学附属北京友谊医院贾继东教授、中国人民解放军总医院海南医院杨永平教授、南方医科大学南方医院侯金林教授、首都医科大学附属北京佑安医院李秀惠教授 主编：首都医科大学附属北京中医医院徐春军教授、河北医科大学第三医院南月敏教授、首都医科大学附属北京地坛医院王宪波教授、湖北中医药大学附属医院湖北省中医院刘成海教授、首都医科大学中医药学院王伽伯教授 执行主编：首都医科大学附属北京地坛医院杨志云教授 执行副主编兼秘书：首都医科大学附属北京地坛医院侯艺鑫教授 “国传之声•中西合璧”专栏致力于系统整合肝病/传染病领域中西医资源，汇聚国内外前沿研究成果与临床经验。专栏每月更新2期，持续推动中西医在理论探索和临床实践方面深度结合，以期构建更为完善的中西医协同诊疗体系，为患者提供更加科学、高效的医疗服务。 肝硬化依然是全球重大致死性疾病，也是人类预期寿命延长的重要障碍之一。187个国家和地区的数据分析显示失代偿期肝硬化住院后1年内死亡率34%的比率50年没有改变，每年导致超过200万人死亡[1]。我国肝硬化病死率仍未得到改善，2017年肝硬化全因死亡率为2.7%，明显高于1990年的1.9%[2]。 在2025年全国肝纤维化和肝硬化大会上，庄辉院士公布的相关数据显示我国肝硬化的流行率约为1.2%，据此估算，患者数量约达1000万例。随着病因控制、代谢干预及靶向药物研发的不断推进，阻逆肝硬化治疗策略正由“延缓疾病进展”逐步迈向“逆转组织重构”。 “国传之声•中西合璧”专栏第18期，特别分享肝硬化治疗从“延缓进展”向“逆转重构”转变的前沿进展，旨在为临床医生提供实用的理论参考。 一  中西并重聚焦肝硬化门脉高压形成的细胞-分子互作新理论 国际上认为活化的肝星状细胞是肝纤维化发生发展至肝硬化的关键效应细胞，围绕该理论，尽管已有足够深入的基础研究，但并没有产出一种通过大规模临床试验证明有效的治疗肝硬化新药。 本团队发现阻断和逆转肝硬化门脉高压形成的新靶位，即活化的枯否氏细胞是肝纤维化肝硬化发生发展的驱动细胞，其通过旁分泌和自分泌的血小板活化因子（PAF）、内皮素（ET-1）和β-促生长因子（β-TGF）等是促进肝硬化门脉高压进展的始动分子，证实肝组织损伤和内毒素血症等因素可促进肝星状细胞和内皮细胞释放ET-1，上调枯否氏细胞表面ETB受体，刺激枯否氏细胞合成分泌PAF增加。 一方面PAF作用于肝脏血管平滑肌细胞和肝星状细胞，被认定为效应细胞，使效应细胞收缩导致肝内血管阻力明显增加形成门脉高压；另一方面PAF流入循环系统引起肝硬化患者系统动脉压降低，产生高动力血液循环；PAF通过自分泌，ET-1通过旁分泌分别发挥受体的上调作用，促进前列腺素E2的合成和分泌，反过来限制肝的损伤[3-5]。 首次在国际上阐明PAF、ET-1、β-TGF、肝星状细胞及枯否氏细胞互作在肝硬化门脉高压症形成中的作用机制。基于上述系列全新发现和认知，提出了肝硬化门脉高压形成的细胞-分子互作新理论[3, 6]，为建立阻断逆转肝硬化的新疗法和创建改善慢性肝病预后的新策略奠定了理论基础。 二 中西并重聚焦逆转肝硬化新疗法 基于系列肝纤维化及肝硬化机制研究，通过网络视角全面阐明了“复方鳖甲软肝片”阻断逆转肝硬化的组方功效和药效物质[7-10]。证实复方中药阻断逆转肝纤维化及肝硬化的整体优势是多环节、多靶点、多层次。 杨永平等依据《伤寒论》治疗癥瘕理论在国际上研发出国家级抗肝纤维化新药“复方鳖甲软肝片”，并率先采用国际公认的逆转肝硬化临床研究设计标准和肝纤维化评价体系，通过多中心随机双盲对照临床研究设计，证实“复方鳖甲软肝片”具有确切的协同逆转肝纤维化和肝硬化的作用。 破解了单纯病因治疗阻断逆转肝硬化的局限性和有限性，并基于高级别循证医学证据，首创了“双抗”（抗肝纤维化联合抗病毒）新疗法，使54%的代偿期肝硬化发生了逆转，肝硬化逆转率提升了27.1%；肝硬化相关死亡率降低了89%，证实了复方鳖甲软肝片阻断逆转肝硬化的临床有效性和安全性，提升了我国传统医学在肝硬化治疗中的参与度，并以循证中医证实了复方中药阻断逆转肝纤维化及肝硬化的整体优势[11, 12]。 该研究成果是循证医学与传统中医学结合的经典研究案例，为慢性肝病患者实现肝硬化逆转带来了新希望，为改善慢性肝病患者预后，降低肝硬化相关死亡率提供了新策略。 在西药研发方面，抗肝纤维化药物根据其作用机制主要可以分为抗炎与免疫调节、细胞保护与抗氧化治疗、靶向抗纤维化治疗等环节。靶向转化生长因子TGF-β1/Smad信号抑制剂、过氧化物酶体增殖激活受体（PPAR）受体激动剂、法尼酯X受体（FXR）激动剂、Wnt/β-catenin信号抑制剂能够直接参与HSC活化涉及的多种信号通路，通过直接抑制HSC活化与增殖达是当前研究的核心与重要方向。 肝细胞中TGF-β/Smad信号通路的激活可导致HSC产生各种纤维化因子，羟尼酮（Hydronidone）是一种TGF-β1抑制剂，在一项II期临床试验中，羟尼酮联合恩替卡韦能够明显促进CHB患者的肝组织学改善（NCT02499562），目前该研究团队正在开展相关III期临床试验[7]。 过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα）主要在肝脏中表达，能够调节细胞动员和肝脏分解代谢脂肪酸的能力。Chiglitazar（西格列他钠）是一种新型泛PPAR激动剂，目前一项评估其在MASLD相关肝硬化患者中疗效和安全性的临床试验（NCT06773221）正在筹备中[13]。 Aldafermin是FGF19的类似物，在一项IIb期临床试验中（NCT04210245），Aldafermin显示出了对于非酒精性脂肪性肝炎（NASH）相关肝纤维化和代偿期肝硬化患者的明确抗肝纤维化作用[14]。 三 细胞治疗重症肝硬化和肝硬化再代偿前沿 重症肝硬化，尤其慢加急性肝衰竭（ACLF）唯一有效的治疗手段是肝移植，但因供体短缺，成为ACLF临床救治的“卡脖子”问题。肝细胞移植成为本领域国际上最大热点。 本团队在大型动物实验成功的基础上，率先建立供体肝脏或手术切下的肝组织有效分离肝细胞及程序性深低温冷冻保存和复苏方法，创新性实现供体肝脏或手术切下的肝组织有效再利用，实现远程冷链保存、运输和复苏，使一个供体肝脏可救治多个ACLF患者变得可能。 基于此建立了肝细胞脾脏移植治疗ACLF技术和肝细胞特异增强剂（钆贝葡胺）核磁评价移植后肝细胞体内存活技术获临床新技术物价批件应用临床。证实了一个肝脏可救治多个ACLF患者的科学假说，是有文献报道肝细胞移植救治ACLF患者存活时间最长的临床结果[15]。该研究受到国际ACLF救治领域专家的极大关注及高度评价，为破解肝移植供体器官严重短缺开拓出了一条创新之路[16]。 近年来证实间充质干细胞（MSCs）在治疗失代偿期肝硬化方面显示出巨大的前景。其主要功能包括免疫调节、自分泌和旁分泌作用，可增殖分化成特定细胞，以修复损伤组织。王福生院士团队创新性突破通用型MSC技术，破解了MSC需要复杂配型的核心难题，使通用型MSC临床应用不需要复杂配型，大幅降低临床应用MSC门槛。率先开展前瞻性随机对照研究，通过循证医学研究回答MSC能否提高失代偿期肝硬化（DLC）再代偿率和延长生存。 经长达6年的随访研究证实，脐带源MSC不仅安全性好，还能显著提高DLC再代偿率和总生存率，为MSC的临床应用奠定了疗效与安全性的循证医学证据[17]，被誉为是MSC降低DLC死亡率的破冰循证医学研究。 为进一步解决MSC疗法最佳给药策略、剂量依赖性机制尚未明确的临床瓶颈，开展的单臂剂量递增Ia/Ib期序贯临床试验，首次在人体中系统阐明了MSC疗法的量效关系，证实高剂量及多剂量方案具有更优的免疫调节效果与临床改善信号，同时借助多组学技术首次鉴定出MX1+单核细胞为MSC介导免疫调节的关键介质，揭示了其调控DLC免疫紊乱的核心靶点及作用时效[18]。 四 总结与展望 肝硬化不再是不可逆转的“终末命运”。随着病因控制、靶向药物、中西医结合和代谢调节等多策略协同发展，医学正在从“延缓恶化”迈向“修复重建”的新时代。 随着多组学测序平台和技术的飞速发展，未来可能在肝纤维化的分子机制、血液学检测生物标志物和无创评估方面实现更多突破，助力肝纤维化的精准分层和个体化治疗。联合人工智能和大数据研发，AI辅助药靶筛选将大幅提升抗纤维化药物研发效率。 此外，在细胞与再生医学领域，肝细胞治疗与外泌体治疗的兴起，可能在肝硬化化“逆转重构”方面实现重大突破，发挥关键作用。 专家简介     专家简介         陈艳 • 陈艳，医学博士，副主任医师，副教授，硕士生导师，现任职于解放军总医院第五医学中心日间诊疗科主任。 • 中国研究型医院肝病专业委员常委 • 北京预防医学会肝病专业委员会  常委 • 精准医学与肿瘤康复专业委员会  委员 • 中国医师协会肝癌专业委员会结直肠癌肝转移分会 委员 • 北京中西医结合分会 青年委员 • 医促会肝脏肿瘤分会 青年委员 • CSNO 肿瘤化疗营养专家协会 委员 • 北京市自然科学基金评审专家 • 长期从事肝炎、肝硬化、肝脏肿瘤内科临床与科研工作，擅长原发性肝癌、肝脏继发恶性肿瘤局部消融治疗、生物免疫治疗、细胞治疗、分子靶向药物治疗及个体化精准治疗。获北京市科技进步一等奖。发表论文100余篇，其中SCI单篇最高IF:30（Journal of hepatology），参与8项国家自然科学基金、国家重大专项等课题研究。作为第一负责人承担国家自然科学基金1项。（LINE-1ORF-1p/PXR信号通路在肝癌分子靶向治疗耐药形成中的作用和调节机制研究。课题号：8150102522）。 作为任务级负责人主持国家“十三五”课题。（题目：病毒性肝炎相关肝癌规模化基线大数据整合共享平台的建设与维护。课题号：2017ZX10105612）作为子课题负责人主持国家“十三五”课题。（题目：中医药辨证论治阻断逆转慢乙肝肝纤维化一级与二级防治方案及降低慢加急性肝衰竭病死率的临床疗效评价研究。课题号：2017ZX10205506） 【参考文献】 [1] Huang DQ, Terrault NA, Tacke F, et al. Global epidemiology of cirrhosis - aetiology, trends and predictions. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. Jun 2023;20(6):388-398. [2] AGING 2021; 13:279-300 [3] Yang Y, Harvey SA, Gandhi CR. Kupffer cells are a major source of increased platelet activating factor in the CCl4-induced cirrhotic rat liver. J Hepatol. 2003;39(2):200-207. [4] Yang Y, Nemoto EM, Harvey SA, et al. Increased hepatic platelet activating factor (PAF) and PAF receptors in carbon tetrachloride induced liver cirrhosis. Gut. 2004;53(6):877-883. [5] C Thirunavukkarasu, Y Yang, V M Subbotin, et al. Endothelin receptor antagonist TAK-044 arrests and reverses the development of carbon tetrachloride induced cirrhosis in rats. Gut 2004; 53:1010–1019. [6] Chen Y, Wang CP, Lu YY, et al. Hepatic stellate cells may be potential effectors of platelet activating factor induced portal hypertension. World J Gastroenterol. 2008;14(2):218-223. [7] Dong Q, Qiu LL, Zhang CE, et al. 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