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点击上方蓝字，关注《浙江医学》 [引用格式]王晓稼, 赵颖馨. 2024年乳腺癌领域中国创新药临床研究进展[J].浙江医学, 2025, 47(21): 2241-2247. DOI:10.12056/j.issn.1006-2785.2025.47.21.2025-512. 基金项目：浙江省重点研发计划项目（2020C04012） 作者单位：310022　杭州，浙江省肿瘤医院乳腺内科 通信作者：王晓稼，E-mail：wxiaojia0803@163.com      王晓稼，博士，主任医师（二级），博士生及博士后导师，浙江省肿瘤医院乳腺肿瘤专家。现任浙江省免疫学会副理事长，浙江省肿瘤智能诊断和分子技术研究中心副主任，浙江省肿瘤诊治质控中心副主任兼乳腺癌质控专家委员会主任委员，中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专家委员会副主任委员，中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员、医学伦理委员会常务委员，浙江省医学会肿瘤化疗与生物治疗学分会前任主任委员，浙江省抗癌协会乳腺癌专业委员会主任委员、肿瘤内科专业委员会前任主任委员、肿瘤心脏病学专业委员会名誉主任委员，浙江省转化医学学会副会长兼精准医学分会会长。主要从事乳腺恶性肿瘤多学科诊疗和转化研究，主持国家重点研发计划国际合作重点专项1项、国家自然科学基金项目1项、浙江省重点研发计划项目2项等，发表论文200余篇（其中SCI 80余篇）主编（副主编）著作5部，参与国内多部乳腺癌等指南制订及CSCO乳腺癌诊治指南执笔，承担各类临床研究项目100余项。 【 摘要 】随着多组学技术的发展和肿瘤领域机制研究的不断深入，新型药物不断涌现，乳腺癌治疗格局持续变革，个体化精准治疗将成为主流方向。2024年，中国在乳腺癌创新药临床研究领域取得了显著进展，尤其在抗体-药物偶联物、双特异性抗体和内分泌治疗相关创新药等方面成果丰硕。这些创新药物的研究不仅推动了乳腺癌治疗的精准化和个体化，也为全球乳腺癌治疗贡献了中国智慧。本文系统性梳理了当前乳腺癌药物研发领域热门的几大方向，着重盘点了中国原研创新药物的临床试验在2024年乳腺癌国际各大会议上的精彩报告。 【 关键词 】乳腺癌；中国创新药；抗体-药物偶联物；双特异性抗体；口服雌激素受体降解剂 乳腺癌是一种异质性很强的恶性肿瘤，通常根据受体和蛋白质表达分为3种分子亚型：激素受体（hormone receptor，HR）阳性（HR+，70%左右）、人表皮生长因子受体（human epidermal growth factor estrogen receptor，HER）2阳性（HER2+，20%左右）和三阴性（10%左右），分子亚型赋予了不同的预后和治疗方案选择。近年来，随着多组学技术的不断进步，人类对肿瘤的探索从细胞生物学层面逐渐深入到分子遗传学、免疫学等多个维度，基于与细胞增殖、存活和运动以及肿瘤免疫微环境相关的信号通路的关键基因表达，乳腺癌的分子表征得以进一步细化，从而开发出更多靶向精准医疗的药物和新的治疗策略。乳腺癌目前的新兴治疗方法是通过作用于不同的靶点来进行，除了雌激素受体（estrogen receptor，ER）、孕激素受体（progestrogen receptor，PR）和HER2等靶点，新的分子靶点还包括 HER3、程序性死亡受体1（programmed death 1，PD-1）、程序性死亡配体1（programmed cell death-ligand 1，PD-L1）、蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）、磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）、细胞周期蛋白依赖性激酶（cyclin-dependent kinase，CDK）4/6及滋养层细胞表面抗原2（trophoblast cell surface antigen-2，TROP2）等，除了PD-1和PD-L1是免疫治疗的重要靶点，PI3K、Atk、CDK4/6以及TROP2等在乳腺癌治疗中均已经有了上市的新型靶向药物。新型药物的出现不断改变着乳腺癌治疗的格局，也极大改善了患者的预后。然而，面对乳腺癌的复杂异质性和诸多耐药机制，寻找更加精准、高效、低毒的创新药物仍然是紧迫的重大课题。中国创新药的临床研究在2024年各大肿瘤领域国际大会上屡次亮相，备受关注。本文就2024年乳腺癌领域中国创新药临床研究进展作一述评。 1　抗体-药物偶联物（antibody-drug conjugate, ADC） ADC是肿瘤治疗中一类新型靶向药物，由单克隆抗体（monoclonal antibody，mAb）通过连接体与细胞毒性有效载荷偶联而成。这种设计能够将有效载荷靶向递送至表达特定细胞表面抗原的肿瘤，从而介导抗肿瘤活性，同时将脱靶风险降至最低，被称为“魔法子弹”。此外，ADC可能通过旁观者效应将有效载荷释放到肿瘤微环境中，扩散到不表达靶抗原的癌细胞中并杀死它们，进一步增强对肿瘤细胞的杀伤作用。目前已有数十种ADC 获批，100 多种 ADC 处于临床研发阶段。 1.1　HER2靶向ADC　 恩美曲妥珠单抗（Trastuzumab emtansine，T-DM1，英文商品名：Kadcyla）2013年获得美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准用于治疗既往接受过曲妥珠单抗和紫杉烷治疗的 HER2+转移性乳腺癌（metastatic breast cancer，MBC）患者，作为首个获批用于治疗乳腺癌的 ADC，其疗效和安全性已在多项Ⅲ期试验中得到证实，目前已成为HER2+ MBC的标准二线治疗方案。此后，根据KATHERINE 试验的结果，T-DM1再次获批用于新辅助治疗后仍有残留浸润性癌症的HER2+乳腺癌。紧随其后，德曲妥珠单抗（Trastuzumab deruxtecan，T-DXd， 研发代号：DS-8201a，英文商品名：Enhertu）经FDA加速批准用于治疗HER2+ MBC。DESTINY-Breast03 研究显示，在HER2+ MBC中DS-8201a的抗肿瘤疗效显著优于T-DM1。基于DESTINY-Breast04 研究结果，DS-8201a被批准用于HER2低表达（HER2 low expression，HER2-low） MBC患者。DESTINY-Breast06 研究探索了DS-8201a在内分泌耐药的HR+、HER2-low或HER2超低表达（HER2 ultralow expression，HER2-ultralow） MBC患者中的疗效，结果显示无论是HER2-low或HER2-ultralow患者，DS-8201a组的生存数据均优于临床医生选择的化疗（choice of chemotherapy，TPC）组。2024年欧洲肿瘤学会（European Society for Medical Oncology，ESMO）年会上，复旦大学附属肿瘤医院胡夕春教授口头报告了DESTINY-Breast06 试验中DS-8201a与TPC对患者结局的影响，与TPC相比，DS-8201a在保持患者生活质量的同时，延缓了身体/角色功能和疼痛的恶化。 此外，研发代号为SYD985（Trastuzumab duocarmazine）、ARX788（重组人源化抗HER2单抗-AS269偶联物）、RC48（Disitamab vedotin）、MRG002（Trastuzumab vedotin）、A166（一种连接新型毒素Duo-5的抗HER2-ADC药物）、XMT-1522（一种HT-19抗体骨架构成的抗HER2-ADC药物）、ZW49（一种HER2双特异性抗体偶联药物）以及 FS-1502（新一代定点偶联裂解型抗HER2抗体偶联药物）等其他HER2靶向ADC的临床研究也正在如火如荼的开展中，部分疗效数据已在多个国际会议上报告。2024年美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）大会上，胡夕春教授口头报告了“一项 ARX788对比拉帕替尼联合卡培他滨（lapatinib plus capecitabine，LC）治疗HER2+晚期乳腺癌的关键Ⅱ/Ⅲ期试验（ACE-Breast-02）”研究数据，ARX788在抗HER2单体重链插入非天然氨基酸，使其能与载荷AS269特异性偶联，提高药物结构均一性和稳定性。根据独立评审委员会数据，ARX788组的中位无进展生存期（median progression-free survival‌，mPFS）较LC组显著延长（11.33个月比8.25个月，HR=0.64，P＜0.001）。两组患者治疗相关不良事件（treatment-related adverse event，TRAE）发生率相似，其中肺毒性是HER2靶向ADC特别关注的不良事件，71例患者（32.3%）出现与ARX788相关的间质性肺病，多为1~2级，3例可能为药物相关死亡。该研究结果在2025年2月正式发表于Signal Transduction and Targeted Therapy。 SHR-A1811同样是国产ADC，由曲妥珠单抗、四肽连接体以及载荷SHR169265（依喜替康衍生物）组成，结构上创新性引入手性环丙基设计，极大地提升了药物的化学稳定性并有效控制了毒素的精准释放。2024年美国圣安东尼奥乳腺癌（San Antonio Breast Cancer Symposium，SABCS）大会上，复旦大学附属肿瘤医院李俊杰教授口头报告了SHR-A1811新辅助治疗 HER2 +早期乳腺癌的Ⅱ期、随机、对照临床研究（GS1-04），研究参与者按1∶1∶1的比例随机分配至3组：白蛋白结合型紫杉醇与卡铂联合曲妥珠单抗和帕妥珠单抗（PCbHP）组、SHR-A1811单药治疗组、SHR-A1811联合吡咯替尼治疗组。结果显示SHR-A1811单药治疗组、SHR-A1811联合吡咯替尼治疗组和PCbHP组间的病理完全缓解率比较差异无统计学意义，分别为63.2%、63.2%和68.9%，意味着 SHR-A1811 单药治疗效果可与指南推荐标准四药联合方案相媲美。安全性方面，SHR-A1811 单药治疗组耐受性较好，因不良反应（adverse event，AE） 所致剂量减少、停药比例最低。总之，SHR-A1811展现出良好的抗肿瘤活性与可接受的耐受性，为HER2+乳腺癌新辅助治疗提供了新的选择。同时，中山大学孙逸仙纪念医院姚和瑞教授也在2024 年SABCS大会的壁报环节展示了SHR-A1811用于经过多重治疗且存在HER2表达或突变的多种实体瘤的Ⅰ期研究结果，SHR-A1811在HER2+乳腺癌、HER2-low乳腺癌以及非乳腺癌实体瘤中的客观有效率（objective response rate，ORR）分别高达79.1%、62.0%、40.0%，常见AE以血液毒性事件为主，而间质性肺病的发生率仅为2.6%，且均为1~2级。总之，SHR-A1811展示出较高的抗肿瘤活性和较低的治疗毒性。 1.2　TROP2靶向ADC　 与HR+、HER2+乳腺癌相比，三阴性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）肿瘤生物学侵袭性更强，且由于缺乏独特的分子靶点导致有效治疗方法较少。TROP2是一种跨膜蛋白，广泛表达于多种实体肿瘤中，如乳腺癌、肺癌、胃癌、结直肠癌等，尤其是TNBC。戈沙妥珠单抗（Sacituzumab govitecan，SG，研发代号：IMMU-132，英文商品名：Trodelvy)是首个获得FDA 批准用于治疗转移性TNBC（metastatic TNBC，mTNBC）的 ADC，由抗TROP2 mAb、载荷SN-38（伊立替康的活性代谢物）及可裂解连接体结合组成。ASCENT研究的最终结果显示，接受IMMU-132治疗的mTNBC患者相较TPC组可显著延长mPFS（4.8个月比1.7个月，HR=0.41）和中位总生存期（11.8个月比 6.9个月，HR=0.51）。除了在mTNBC领域的突破外，TROPiCS-02研究证实了IMMU-132在HR+/HER2- MBC二线及后线应用的显著疗效及良好安全性，由中国医学科学院肿瘤医院徐兵河院士领衔的亚洲桥接研究进一步验证了SG在亚裔人群中的疗效和安全性。浙江省肿瘤医院王晓稼教授主持的一项验证SG用于治疗HER2-MBC的疗效及安全性的真实世界研究在2024 年SABCS大会上公布，该研究共纳入44例患者，在疾病转移阶段接受了中位3线的前序治疗，TNBC患者的真实世界PFS（real-world median progression-free survival‌，rmPFS）达到4.13个月，HR+/HER2-乳腺癌患者的rmPFS为5.25个月，安全性方面未报道新的AE，再次验证了SG在中国患者中的有效性和安全性。 芦康沙妥珠单抗（Sacituzumab tirumotecan，SKB264，研发代号：MK-2870）是一种中国自主研发的新型TROP2 ADC，由抗TROP2单抗、稳定性优化的一种可裂解连接子CL2A连接体与载荷T030（新型拓扑异构酶Ⅰ抑制剂）组成。在2024 ASCO年会上，徐兵河教授领衔的口头报告了SKB264用于既往接受过治疗的局部复发或转移性TNBC的Ⅲ期临床研究结果，相较于TPC组，SKB264组患者的疾病进展或死亡风险降低了69%（HR=0.31，95%CI：0.22~0.45，P＜0.001）；根据盲态独立中心评估，SKB264组和TPC组的mPFS分别为6.7个月（95%CI：5.5~8.0）和2.5个月（95%CI：1.7~2.7）；安全性方面，SKB264组最常见的≥3级TRAE主要以血液学毒性为主，TRAE 导致的停药比例低（仅1.5%）。基于该研究结果，SKB264在2024 年 11 月成为中国首个获批上市的国产创新 TROP2 ADC，用于既往至少接受过两种系统治疗的不可切除的局部晚期或转移性TNBC患者。此外，SKB264用于既往多线经治的 HR+/HER2- MBC的初步结果（KL264-01研究）在2023 年 ESMO 大会公布，ORR高达36.8％，mPFS长达11.1个月，展现出良好的疗效优势及可控的安全性。目前，探索SKB264在不同实体瘤、不同疾病阶段、各种联合治疗策略的疗效和安全性的临床研究在全球领域积极开展中，数据令人期待。 ESG401同样是国产TROP2靶向ADC，由TROP2 mAb通过稳定的可切割连接体与载荷SN-38偶联组成。2024年ESMO年会上有两项ESG401研究由中国医学科学院马飞教授进行了口头报告（349MO和344MO）。349MO是ESG401治疗HER2-MBC患者的Ⅰa/Ⅰb期临床研究阶段性数据报告。纳入的144例患者中包括65例后线HR+/HER2-乳腺癌患者，47例后线TNBC患者以及28例一线TNBC患者。该研究中ESG401展现出广泛的抗肿瘤活性，后线HR+/HER2-乳腺癌和TNBC患者的ORR分别达到34%和35%，mPFS分别是7.4个月（95%CI：3.7~9.2）、3.9个月（95%CI：2.5~4.9）；而一线接受ESG401治疗的TNBC患者ORR高达88%，疾病控制率（disease control rate，DCR）达到了100%，mPFS尚未达到。安全性在不同分子亚型中相似且总体安全性良好。另一项344MO研究则展示了ESG401在基线伴有脑转移的HER2-乳腺癌患者中的安全性和有效性数据，共纳入21例患者，67%为TNBC，33%为HR+/HER2-。在17例疗效可评估的患者中，3例颅内病灶达到完全缓解（complete response，CR），4例达到部分缓解（partial response，PR），颅内ORR达到41%，颅内DCR达到76%，总体ORR和DCR分别为53%和71%。总之，ESG401在早期研究数据中表现出高效低毒的优点，期待未来更多数据的披露。 1.3　其他靶向ADC 在乳腺癌领域，除了HER2和TROP2两个靶点外，针对HER3、锌转运蛋白SLC39A6和蛋白酪氨酸激酶7等靶点的ADC临床研究也正在进行中。BL-B01D1是我国自主开发的全球首个靶向表皮生长因子受体和HER3的双抗ADC，双靶点的设计能够通过交联作用促进两个靶点的协同内吞，提高载荷进入肿瘤细胞的效率并减轻毒性；载荷ED04（拓扑异构酶抑制剂）通过破坏DNA的结构直接杀伤肿瘤细胞。2024年SABCS大会上，复旦大学附属肿瘤医院张剑教授团队报道了BL-B01D1用于治疗局部晚期或转移性乳腺癌患者Ⅰ期临床研究的更新数据。该研究共招募162例患者，HR+/HER2-、HER2+及TNBC组的ORR分别为37.7%、47.5%和34.1%，mPFS分别为7.0、7.0和5.8个月。安全性方面，最常见的≥3级TRAE为血液毒性，观察到1例与药物相关的死亡（发热性中性粒细胞减少症），未观察到间质性肺病。结果显示，BL-B01D1的整体有效率接近甚至优于既往HER3靶向药物，且安全性总体可控。 2　双特异性抗体（bispecific antibodies，bsAbs） 由于肿瘤复杂的发生、发展及耐药机制，针对单一靶点的mAb往往疗效有限。bsAbs概念应运而生，旨在实现传统免疫球蛋白G抗体无法实现的新型作用机制和（或）治疗应用。近十年来，bsAbs的研发在不同靶点、不同组合策略以及不同癌症中快速推进。截至目前，有300多项临床试验涉及200多种不同的bsAbs正在进行中，已有十余种bsAbs被批准用于癌症治疗。根据作用机制，bsAbs主要可分为双受体抑制性抗体、配体-受体抑制性抗体、受体激动性抗体、bsAbs-药物偶联物、双特异性免疫检查点抑制剂、效应细胞接合器（T 细胞接合器和先天性免疫细胞接合器）以及同时结合肿瘤相关抗原和免疫细胞共刺激受体的共刺激 bsAbs等。 Ivonescimab（AK112）是中国药企自主研发的全球首创PD-1/血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）bsAbs。由于免疫检查点通路和VEGF通路分别在免疫逃逸和肿瘤血管生成中发挥着重要作用，且两者存在内在的机制互补性，因此PD-1和VEGF双靶点药物的设计不仅可以抑制血管内皮细胞增殖和新生血管形成，同时也能够改善肿瘤微环境，促进细胞毒性T淋巴细胞浸润，显著提高抗肿瘤活性；同时，AK112通过独特的Fc段优化降低了Fc介导的效应功能，在安全性上优于传统的联合治疗。王晓稼教授在2024年ESMO年会报告了一项AK112联合化疗作为mTNBC一线治疗的开放标签、多中心的Ⅱ期研究。在入组的30例局部晚期不可切除或转移性TNBC患者中，80%的患者PD-L1联合阳性评分（Combined Positive Score，CPS）＜10，中位随访时间为7.2个月，疗效可评估的患者为29例，研究者评估的ORR为72.4%，DCR达到100%，mPFS和OS尚未成熟。患者≥3级TRAE发生率46.7%，但未导致治疗中断或死亡。初步提示AK112联合化疗一线治疗mTNBC具有良好疗效和可控安全性。 同一环节，复旦大学附属肿瘤医院孟艳春教授带来了一项PM8002/BNT327 联合白蛋白结合型紫杉醇一线治疗局部晚期或转移性TNBC的安全性和有效性Ⅰb/Ⅱ期研究。PM8002/BNT327是一种靶向PD-L1和VEGF-A的bsAbs，同样在激活肿瘤免疫和抗血管生成方面具有协同增效的抗肿瘤优势。该研究共入组42例患者，38例患者有PD-L1 CPS，其中CPS＜1的13例患者经临床确认的ORR（clinical objective response rate，cORR）为76.9%， CPS≥1的25例患者cORR为72.0%，而CPS≥10的9例患者均实现了PR，总体人群ORR为73.8%。所有患者均发生了TRAE，其中≥3级发生率为54.8%，但无5级事件。35.7%的患者发生与免疫相关的AE，9.5%为3级或4级。基于PM8002在Ⅰb/Ⅱ期研究中表现出的令人鼓舞的抗肿瘤活性和可接受的安全性结果，其Ⅲ期研究目前已被批准在中国进行。 3　内分泌治疗相关创新药 3.1　CDK4/6抑制剂 细胞周期异常进展是癌症的已知标志， CDK与其伴侣细胞周期蛋白相互作用而被激活，调节细胞周期过程中各个检查点和过程系统的关键转变步骤，从而影响细胞增殖。因此，靶向CDK的药物开发一直是抗肿瘤领域的热点，CDK4/6抑制剂作为佼佼者使HR+ MBC患者的生存预后得到了突破性进展。上游致癌基因导致细胞周期蛋白D（Cyclin D）-CDK4/6-视网膜母细胞瘤蛋白 1轴活化，将进一步导致E2因子释放、细胞周期从G1期进入S期，促进细胞异常增殖。在ER+乳腺癌患者中，Cyclin D1 通常以高水平表达，通过抑制肿瘤细胞中 CDK4/6 信号传导来阻滞细胞周期从G1期到S期的进程，从而抑制肿瘤细胞增殖。同时CDK4/6抑制剂抑制上游ER信号通路的表达，与内分泌治疗之间存在协同增效的作用，达到延缓和逆转内分泌耐药。 CDK4/6抑制剂已经在HR+乳腺癌领域得到了广泛的临床应用，目前国内获批上市的CDK4/6抑制剂共有4种：阿贝西利（Abemaciclib）、哌柏西利（Palbociclib）、瑞波西利（Ribociclib）和达尔西利（Dalpiciclib）。其中，Dalpiciclib是中国首个原研CDK4/6抑制剂，评估Dalpiciclib联合来曲唑或阿那曲唑作为ER+、HER2-晚期乳腺癌一线治疗方案的疗效和安全性的Ⅲ期临床试验（DAWNA-2研究）的研究结果已于2023年发表在The Lancet Oncology上，证实了Dalpiciclib联合内分泌治疗相较于单纯内分泌治疗能够显著提高mPFS（30.6个月比18.2个月，HR=0.51，95%CI：0.38~0.69，P＜0.001）。2024年SABCS会议上，徐兵河教授展示了DAWNA-2研究延长1年随访后的mPFS最终分析结果，与安慰剂组相比，达尔西利组的mPFS达到33.4个月，死亡风险降低44%，显示出持续获益。 Tibremciclib（BPI-16350）是另一款新型国产CDK4/6抑制剂，该药物联合氟维司群治疗内分泌治疗进展后的HR+/HER2- MBC患者的Ⅲ期研究在2024年ESMO大会由中山大学附属肿瘤医院王树森教授口头报告。274例患者随机接受Tibremciclib联合氟维司群（184例）和安慰剂联合氟维司群（90例）。在中位随访5.55个月时，Tibremciclib组和安慰剂组的研究者评估mPFS分别为11.10个月和5.45个月，ORR分别为28.8% 和6.7%，DCR为89.1% 和76.7%。Tibremciclib组最常见的≥3级TRAE是中性粒细胞减少症，并且有3例发生TRAE导致停药，但无药物相关死亡。该结果提示Tibremciclib联合氟维斯群有可能是HR+/HER2- MBC患者经内分泌治疗进展后的新选择。 3.2　口服选择性雌激素受体降解剂（selective estrogen receptor modulator，SERD） ER+乳腺癌的发病机制和ER信号转导通路密切相关，针对ER途径的药物包括选择性雌激素受体调节剂、SERD、完全雌激素受体拮抗剂（complete estrogen receptor antagonists，CERAN）和选择性雌激素受体共价拮抗剂等。其中SERD是纯 ER 拮抗剂，可与 ER 结合，阻止 ER 转位至细胞核或与 ERE 结合，最终导致其蛋白酶体降解。氟维司群是首个SERD，在芳香化酶抑制剂经治后的ER+MBC中具有疗效，但其肌肉注射给药的剂型限制了生物利用度。目前已有多种口服 SERD 处于不同的研发阶段，以期能够克服氟维司群的药理学局限性。 SIM0270是一种中国自主研发的可穿透血脑屏障、高效的口服SERD，在临床前研究中表现出良好的疗效和药代动力学特性，包括ESR1突变模型和脑转移模型。在2024年SABCS会议中，张剑教授报告了SIM0270与依维莫司联合治疗ER+/HER2- MBC患者的Ⅰb期研究结果。该研究纳入了既往对内分泌治疗产生继发性耐药的患者，分为B组（剂量递增部分）和B1组（剂量扩展部分）。B组和B1组共有40例患者入组，在36例可评估的患者中，cORR为19.4%，在29例可评估临床获益反应的患者中，临床获益反应率为65.5%。B组和B1组共纳入了4例伴有脑转移的患者，2例确认CR，2例疾病稳定。安全性方面，治疗期间TRAE发生率为97.6%，≥3级TRAE和≥3级TRAE发生率分别为68.3%和58.5%。总之，SIM0270联合依维莫司表现出有前景的临床活性以及可接受的安全性。 4　展望 尽管乳腺癌的治疗取得了显著进展，但仍面临诸多挑战。首先，乳腺癌的高度异质性和耐药机制仍然是治疗中的主要障碍，未来的研究需要进一步探索肿瘤微环境、免疫逃逸机制以及耐药性的分子基础，以开发更加精准的治疗策略。其次，新型药物的联合应用将成为未来的研究重点。此外，个体化治疗和基于生物标志物的精准医疗将成为未来乳腺癌治疗的主流方向。总之，随着多组学技术的不断进步和创新药物的不断涌现，乳腺癌的治疗格局将继续发生深刻变化。未来的研究将更加注重药物的精准性、安全性和有效性，以期最终实现乳腺癌的治愈目标。中国在乳腺癌创新药物研发领域的快速发展，不仅为国内患者带来了更多的治疗选择，也为全球乳腺癌治疗贡献了中国智慧和中国方案。 5　参考文献 略。 期刊简介 《浙江医学》创刊于1979年（ISSN 1006—2785，CN33—1109／R），由浙江省卫生健康委员会主管、浙江省医学会主办，主编李兰娟。《浙江医学》为面向全国的综合性医学学术期刊。 本刊为中国科技核心期刊，中国科技论文统计源期刊，中华人民共和国新闻出版总署“双效期刊”，《中国学术期刊影响因子年报》统计源期刊，华东地区优秀期刊。在中国知网、万方、维普、美国《化学文摘》（CA）、日本科学技术振兴机构（JST）、中文科技期刊等多个数据库中均有收录。 邮政编码：310003 官方电子邮件：zjyx@vip.126.com 官方投稿网站：www.zjyxzzs.com（可免费获取本期及往期文章）

药物更新迭代速度极快，FIC虽是突破者，却也可能成为技术探索路上的“踩坑人”。文 | 氨基观察 TROP2 ADC先驱Trodelvy，如今正一步步陷入愈发尴尬的境地。 从去年开始，Trodelvy的研发之路充满波折：先是尿路上皮癌3期验证性研究未到达主要终点而撤销批准，再是针对经治转移性NSCLC患者临床失利，Trodelvy未能超越化疗导致24亿美元的减值损失。 来到2025年，Trodelvy在乳腺癌领域也遭遇了重大打击。11月7日，吉利德宣布Trodelvy联合化疗治疗HR+/HER2-转移性乳腺癌患者内分泌治疗的3期ASCENT-07试验未能达到主要终点PFS，Trodelvy适应症拓展又一次失败。 不过，问题似乎不在TROP2身上，同靶点ADC如阿斯利康的德达博妥单抗、默沙东的芦康沙妥珠单抗仍在拓宽适应症，甚至在已公布的临床表现中优于Trodelvy。 与此同时，以ESG-401、AK146D1为代表的新型TROP2 ADC通过药物结构优化或双靶点机制，正从技术上向先行者施加压力。 显然，TROP2靶点并未过时，只是Trodelvy这个FIC的路越走越窄了。 01 挫折接二连三 不得不说，早期积极的临床数据表现为Trodelvy奠定了高起点，但也与后面的落差形成了鲜明的对比。 2020年4月，Trodelvy获FDA批准，用于经至少两种疗法治疗后仍出现转移的三阴性乳腺癌（mTNBC）成人患者。该加速批准基于一项2期单臂研究：总ORR达33.3%，中位DOR为7.7个月。 随后在针对转移性TNBC的3期临床试验中，Trodelvy再次展现出显著疗效，与化疗相比，Trodelvy显著延长PFS和OS，疾病进展或死亡风险降低57%，总生存期延长至11.8个月，死亡风险下降49%。 紧接着2023年，Trodelvy再次获批，基于3期TROPiCS-02结果，FDA再次批准其用于治疗接受过内分泌治疗和至少两种其他全身治疗的不可切除的局部晚期或转移性HR+/HER2-乳腺癌患者。 优异的表现让市场对Trodelvy的预期极高，认为其未来在乳腺癌领域的市场渗透率有望达到90%，甚至还可能拓展至肺癌、尿路上皮癌等多个癌种，成为一款超级重磅药物。彼时，花旗分析师大胆预测，2030年Trodelvy的峰值销售额或达32亿美元。 然而，好景不长，近两年Trodelvy的适应症拓展之路屡遭重创。 先是折戟尿路上皮癌。2023年，其3期TROPICS-04临床试验未能达到主要终点，吉利德主动撤回了2021年获得的加速审批。 紧接着是肺癌受挫。在针对经治转移性NSCLC患者的临床试验中，Trodelvy的疗效未能超越传统化疗，这一失败直接导致吉利德计提了24亿美元的减值损失。 这一失败或许与靶点本身相关。有研究显示，不同亚型的肺癌患者TROP2的表达差异较大，与预后的关联性更复杂，导致TROP2靶点疗效有限。 然而，在乳腺癌这一核心赛道，Trodelvy也遭遇了重大失利。TROP2在90%以上的乳腺癌患者中高表达，HR+/HER2-亚型占乳腺癌患者总数的70%，是最庞大的患者群体，也是Trodelvy的适应症扩展的关键一步。 11月7日，吉利德公布3期Trodelvy与化疗作为HR+/HER2-转移性乳腺癌患者ASCENT-07试验结果，该联合方案未能达到主要终点PFS的显著改善。尽管吉利德称在次要终点OS上观察到积极趋势，但数据尚未成熟，能否最终转化为临床获益仍存在不确定性。 这意味着，在迟迟未能打开新适应症局面，以及同类药物的加速追赶下，Trodelvy的预期可能将进一步缩水。而从2025年三季度财报业绩来看，Trodelvy的处境已然不妙，销售额为10.1亿美元，同比仅增长4%。 对于吉利德来说，TNBC之外，今年唯一的好消息则是4月Trodelvy联合K药治疗局部晚期或转移性HR+/HER2-乳腺癌患者效果显著，可降低35%的疾病进展或死亡风险。IO+ADC策略，能够为Trodelvy博出一片天地，还有待继续观察。 02 Trodelvy有点过时 正如前文所说，市场对Trodelvy预期极高。因为科学家们发现在不少恶性肿瘤中都有Trop2的存在。比如，在宫颈癌、三阴乳腺癌、尿路上皮癌中Trop2的表达率分别高达89%、88%和83%。 而随着Trodelvy接连受挫，市场也难免疑问，这到底是Trop2靶点的问题，还是Trodelvy的问题？ 目前看，Trodelvy的困境根源在于其作为早期TROP2 ADC的成药局限性，在前期市场竞争不充分时这些技术问题被掩盖，但随着新型ADC药物的出现及其自身更多临床的推进，这些劣势被无限放大。 从药物设计来看，Trodelvy所用的SN38毒素虽抗肿瘤能力较强，但水溶性较差，且容易被耐药泵排出，毒性窗口较窄。并且，DAR（7.6）过高虽提升了活性分子释放的血药浓度，但脱靶毒性也随之增加，最典型的影响便是Trodelvy因存在严重的骨髓抑制等副作用，被加上了黑框警告。 相比之下，竞争对手在细节上的优化正凸显优势。默沙东的芦康沙妥珠单抗虽采用和Trodelvy类似的pH依赖裂解方式，但连接子方面采用了优化的、不可逆的位点特异性甲磺酰基嘧啶-硫醇偶联，使其半衰期显著高于前者，稳定性更高。 第一三共/阿斯利康的德达博妥单抗更是实现了结构层面的升级。其采用GGFG四肽linker，在血浆中稳定且可于肿瘤内精准释放；毒素部分的Dxd生物活性约为SN-38的10倍，且对TROP2特异性极高，几乎不与TROP1结合；DAR值优化为4，不仅提升了组织穿透力，也显著改善了血浆耐受性。 今年ESMO大会上，Trodelvy与德达博妥单抗在针对免疫治疗不适用的TNBC一线治疗上展开了“较量”，非头对头对比结果显示，德达博妥单抗治疗的的中位PFS更长（10.8月 vs 9.7月），疾病进展或死亡风险降低更多（43% vs 38%）。 除了药物自身的技术差距，适应症拓展的滞后也加剧了Trodelvy的困境。 德达博妥单抗是首个且唯一一个获FDA批准治疗肺癌的TROP2 ADC，乳腺癌也正一步步突破；芦康沙妥珠单抗也已在国内获批肺癌二线治疗，默沙东则已在肺癌、乳腺癌、胃癌、妇科肿瘤等多个领域开展了15项全球性3期临床研究，全面覆盖TROP2高表达的主要实体瘤类型。 而Trodelvy的适应症拓展屡屡受挫，仅在TNBC少数领域维持着获批状态，市场竞争力持续下滑。 03 TROP2进化进行时 Trodelvy的困境并不意味着TROP2靶点失去“泛癌种”的预期价值。相反，随着技术进步和临床研究的深入，TROP2靶点的应用场景正在持续拓宽。 这是一轮全新的竞争，国内药企再次成为了主力军。 比如诗健生物的ESG-401，在保持与Trodelvy相同的裸抗和SN38 基础上，采用新的VC连接子和SN38偶联位点，并在连接子多肽-PAB位置引入强亲水性磺酸内盐，显著提升分子稳定性和安全性。 2025 ASCO数据显示，ESG-401在HER2阴性乳腺癌后线治疗中ORR为34.5%，mPFS为7.4个月；在TNBC一线治疗中ORR高达83%，对内脏转移（尤其是颅内、肝、肺转移）也展现出疗效。 恒瑞医药的SHR-A1921则另辟蹊径，针对铂耐药性复发巢癌已获FDA快速通道资格，目前正开展3期临床研究。 康方生物的双抗ADC AK146D1针对TROP2、Nectin 4双靶点，目的是通过发挥Trop2和Nectin4的协同互补作用来提高药物疗效、减少耐药性、降低药物毒性，同时更全面地覆盖各类型肿瘤疾病。 显然，无论是分子结构、靶点还是适应症布局上TROP2正迎来诸多创新。 面对多重挤压，吉利德也在尝试自救，以延长Trodelvy的生命周期：一方面，其正在推进乳腺癌早期治疗，包括用于辅助及新辅助治疗； 另一方面，其计划在妇科肿瘤、肺癌等领域开展临床研究，其中包括不久前开展Trodelvy在内膜癌患者中的3期临床ASCENT-GYN-01，以及正在进行的联合K药治疗一线转移性NSCLC的3期EVOKE-03实验，IO+ADC联合策略也是重点方向。除此之外，Trodelvy在胃癌、膀胱癌的早期探索也在进行中，只不过前路漫漫。 整体来看，Trodelvy的现状深刻揭示了肿瘤药物研发赛道的残酷性：药物更新迭代速度极快，FIC虽是突破者，却也可能成为技术探索路上的“踩坑人”。