Cariprazine hydrochloride

EFMC最佳实践倡议：苗头化合物到先导化合物（Hit to Lead，H2L） 2006年György M. Keserű和Gergely M. Makara发表文章《Hit discovery and hit-to-lead approaches》文中阐述了Hit的来源，主要有高通量筛选（HTS），片段筛选（Fragment-based screening），亲和筛选（Affinity screening），计算机辅助筛选（In silico screening）等，如Table 1；原文也阐述说化学结构空间是Hit成功的关键（Sampling of therapeutically relevant chemistry space is the key to the success of any hit discovery program.），同时要通过多种手段排除假阳性干扰。文中也明确指出先导化合物（Lead compound）的质量是药物成功的关键。大多数上市药物与其最初的先导化合物高度相似。Fig 1列举了Hit to Lead优化路径。 在上述文章的基础上，2025年EFMC发表文章《The European Federation for Medicinal Chemistry and Chemical Biology (EFMC) Best Practice Initiative: Hit to Lead》进一步阐明当前技术条件下Hit to Lead实现路径和相应准则。 H2L是药物发现的关键阶段，目标是将已验证的“Hit”（初筛得到的活性化合物）优化为“Lead”（先导化合物）。本文中详细界定了合格先导化合物的关键特征。Lead应具备： l 明确的构效关系（SAR） l 初步的药代动力学（DMPK）数据 l 选择性评估 l 安全性（毒理学）指标 l 可优化至临床候选药物的潜力 Hit to Lead是基于药理学假设和化合物可开发性综合平衡的化合物设计，在此阶段一切以数据为准，即数据驱动研发决策，在各个阶段明确推进下一步实验的决策标准，也对及时终止项目明确判断依据。先导化合物需具备向临床开发候选药物推进的明确潜力，并为先导化合物优化阶段指明核心优化方向。 一、Hit to Lead Generation H2L 阶段的核心是进一步探索和表征经验证的苗头化合物库——这类化合物对目标靶点展现出良好的活性。H2L与后续先导优化阶段的界定有时具有主观性。先导优化阶段的研发规模扩张会带来显著的财务和资源消耗，因此必须有充分的数据支撑该阶段的投入。先导化合物并非完美的分子，但它具备的结构特征、药效水平和理化性质，是后续阶段难以大幅改善的。化合物的性质与靶点活性是其研发可行性的核心依据，同时这些数据也能明确先导优化阶段需要解决的关键问题。 保障先导化合物系列的质量能为整个药物研发过程大幅节省成本和时间，而审慎的筛选、合理的分子设计与系统性实验是保障先导化合物质量的基础。高质量的先导化合物可实现对项目底层药理学假说的首次实验验证。 作为 EFMC “药物化学最佳实践” 系列的第四份建议，本文围绕以下核心问题为 H2L 阶段提供指导： l 怎么从所有系列hit中选择出最具有潜力的化学结构 l 怎么优化化合物性质确保获得高质量的先导化合物 l 早期应考虑哪些策略来优化化合物骨架 l 如何确保优化工作按预期推进，并判断何时应停止对某个化学系列的研究？ 作者已制作配套幻灯片及两场免费网络研讨会，可通过https://www.efmc.info/hit-tolead获取。科学的最佳实践与决策是本倡议的核心，H2L 阶段的决策将决定药物研发的整体方向与最终走向。以下为网络研讨会核心要点的总结。 How to Select the Most Promising Chemical Matter from All Hit Series? 图1 展示了药物研发项目的完整过程，阐明了如何对Hit compound进行结构修饰，以平衡药效，安全和理化性质的要求。H2L研究阶段，可基于早期数据对不同化合物系列进行筛选决策，这些数据反映了新化合物系列的活性、作用方式和成药性。确保某一系列化合物的体外活性能够转化为体内药效，是 H2L 阶段最核心的目标。因此，正确确证化合物系列有助于优先优选最具开发潜力的起点。首先，初始Hit类似物呈现出明确的构效关系迹象，可证明其具有可优化潜力。例如，若通过特定结构改造可使靶点亲和力在2–3个数量级范围内发生调控，则表明该Hit与靶点之间存在特异性相互作用。然而，若缺乏关键药代暴露相关的初步指标（如溶解度、通透性、低代谢率），化合物系列的亲和力便毫无意义；应对所有Hit系列中的代表性化合物开展上述性质研究。此外，靶点选择性信息及初步毒理学风险评估（off-target panel）将为决策提供重要依据。最后，合成路线的简易性、可放大性与灵活性同样有助于化合物系列的优先级排序。另一方面，仅依据知识产权（IP）布局对化合物系列进行优先级排序并不妥当，但对知识产权整体布局的清晰认知，可为后续优化策略提供指导。 在获得确证的苗头化合物（validated hits）后，在合成工作启动前，可采用多种方法扩展构效关系、开展先导物优化或骨架跃迁。现有技术手段涵盖范围广泛：从简单的子结构搜索、化学相似性搜索、基于分子形状或药效团的方法，以及基于机器学习的模型。 How to Optimize Compound Properties to Ensure Good Quality Leads? 若仅追求活性优化，并不足以研发出安全有效的药物，甚至无法获得高质量的先导化合物。同步优化分子的理化性质，是药物研发中最为关键的环节，因为这些性质会直接影响分子的作用方式、体内代谢过程与药效。上述性质共同决定了分子的成药性，也预示着其在临床试验中取得成功的概率，这一点已被多项研究证实。 在药物研发过程中绝大多数化合物性质几乎都可通过降低亲脂性得到改善（除活性与通透性外），这体现了药物研发中为确保药效，在各参数之间进行平衡时普遍存在的折中取舍。尽管有研究建议最佳亲脂性范围为log D7.4在1–3之间，但该范围高度依赖于具体的化学系列。若无法对所有类似物进行测定，最佳实践是对系列中一组结构多样的化合物进行测试，确定能使性质与活性达到最平衡状态的亲脂性区间。亲脂性与pKa预测模型可在优化阶段指导类似物的进一步设计与合成（图3）；但仍建议通过实验测定，尤其是采用色谱法（如Chrom log D7.4）进行实测。 对于中性分子而言，亲脂性的理解较为直观：这类分子仅在不同相间发生分配（以正辛醇‑水体系为标准），因此采用分配系数（Partition Coefficient），通常以log P表示。然而，对于大量含有酸性基团和/或碱性基团的分子，这些基团的pKa值会以pH依赖型方式，对所有存在形式在正辛醇与水之间的分配产生显著影响。因此，分配系数（特定pH下的log D）是决定药物ADMET性质的关键物理化学参数，包括靶点活性与脱靶作用、溶解度、通透性、代谢以及血浆蛋白结合等（图4）。pKa决定了分子在生理pH或局部微环境pH下的解离状态，进而影响药物分布。例如，在H2L阶段，调节胺类化合物的pKa是经典研究方向，旨在找到可实现综合性质平衡的最优区间。 生理过程依赖于化合物在水溶液中与疏水性环境的相互作用，因此一定程度的水溶性显然是必需的。此外，口服药物在给定剂量下，需要在胃部有限体积的水性环境中完成溶解。有三大因素影响溶解度：亲脂性、固态相互作用与解离状态。明确其中哪一项是导致低溶解度的最主要驱动因素，将为后续优化提供指导（图6）。 利用图5中的分析，溶解度预测指数（SFI）应运而生。其原理为：芳环对溶解度具有不利影响，每增加一个芳环，大致相当于亲脂性增加一个log单位（因此SFI=clog D7.4+芳环数量）。尽量减少芳环数目是一项重要且具有统计学意义的考量指标，这与“escape from flatland）”理念一致——该理念强调提高分子中sp³杂化碳原子比例（相对于sp²），尽管在对sp³比例的细致分析中并未观察到显著趋势。 在H2L早期研究中，测定溶解度，或至少记录实验化合物的溶解行为是十分合理的（高熔点化合物在所有溶剂中溶解度均很差！）。基于DMSO储备液测得的高通量溶解度数据（早期初筛），可对化合物系列中可能存在的问题提供有效参考。最佳实践是采用结构确证的晶型样品来测定溶解度。在H2L推进过程中，应选取代表性类似物制备晶样并测定，以确保获得可靠数据指导后续优化，并在溶解性质至关重要的场景下保证数据采集的一致性。 在Hit筛选中，一项重要原则是优先选择配体效率更高的化合物。配体效率（LE）定义为每重原子对结合自由能的贡献（图7a），是药物研发项目中常用的成药性评价指标。在早期SAR研究中，维持配体效率数值至关重要。亲脂配体效率（LLE）通常定义为：活性−亲脂性（常用pKi−logP，图7b），被公认为药物优化成功的核心原则，在Hit优先级排序与结构优化中均发挥关键作用。提高该数值意味着：在不引入过高亲脂性的前提下获得强效化合物。综上所述，研究表明：对于任一靶点，上市药物大多集中在LE与LLE均偏高的优势区域（“nose”区）。其无具体衡量指标，数值具有靶点依赖性。推荐策略是：尽可能提高LLE至最大范围，并优先选择平均LLE更高的化合物系列。 最佳实践原则总结：必须同步优化化合物活性与各项性质（理化性质及ADMET性质）（图8），才能获得高质量的先导化合物，并在后续得到具有更高临床成功概率的候选药物。但在实际工作中，“唯活性论”的倾向往往使其难以落实。因此，不断强调这一核心理念，对药物化学家而言仍具有重要意义。若化合物性质不佳，即便“配体活性良好”，也可能无法充分回答相关药理学问题。 借助如图9所示的分级筛选策略，在获得溶解度、代谢稳定性、通透性等方面的良好指标后，合理开展体内实验，既可增强对化合物DMPK性质的信心，也能确保体外检测结果对该化学系列具有预测价值。 因此，在H2L阶段尽早开展体内PK评价，能够影响化合物的优化方向与路径。尽管并非总能实现，但在先导化合物优化之前，获取可证明体内靶点结合/通路调控的PK/PD数据，能够进一步降低分子骨架或作用机制的研发风险。 Which Tactics to Consider Early to Optimize a Scaffold? 在H2L阶段尽早采用通用策略，既可提高研发成功率，也能快速决策是否终止对难度较高化合物系列的优化。第一种策略是解构性构效关系分析（deconstructive SAR）或最小药效团确定，即识别分子中与靶点结合所必需的核心结构片段。这一步可以提升起始化合物的配体效率（LE）和配体效率指数（LLE），去除那些对活性无贡献、却对成药性产生负面影响的冗余结构片段。随后，明确药效团元素将有助于指导后续优化。虽然在拥有靶点结合结构信息时容易实现，但在缺乏结构信息的情况下，也可基于配对类似物（matched pairs），通过迭代式构效关系研究来推导药效团（图 10）。 建议将确定生物活性构象纳入早期研究内容，因为通过预组织分子使其形成该构象，可显著提升化合物效价。另一种策略是采用高通量技术并行合成大量类似物。该方法首先有助于快速解析SAR与SPR（structure-property-relationship)。合成自动化与微型化技术的进步也为上述方法提供了支撑，目前相关策略还包括直接面向生物学（direct-to-biology）方法，该方法可实现类似物化合物库的快速活性测试，无需对单一化合物进行纯化。 在H2L阶段，一个重要策略是对骨架本身进行改造，而非仅优化取代基。分子的核心骨架往往决定了其整体性质。对于成药性不佳的骨架，即便对周边基团进行大量修饰，对性质的改善也微乎其微，本质上是浪费时间与资源。 对于上述内容而言，若能尽早获得化合物系列与靶点蛋白结合的结构信息（X-ray, NMR or Cryo-EM）将极大推动研发工作。因此，一项重要建议是：在药物发现项目启动后，尽早开展结构生物学研究。 最后一点建议：理化性质与 ADMET 性质的计算预测技术不断进步，为以“预测优先”（predict‑first）思路加速分子优化提供了契机（Schrödinger, Inc.有系列报告）。有助于提升化合物的理化质量，提出更有针对性的科学问题，也可能减少获取先导化合物所需合成的分子总数。 How to Ensure Optimisation is Progressing as it Should and Know when to Stop Working on a Chemical Series? 在H2L阶段，一项核心工作是确保优化进程持续推进，从而证明后续投入是合理的。可以通过几个关键问题来判断： l 该化合物系列是否呈现可调控的构效关系（dynamic SAR），且能够达到预期效价？ l 初步的 ADMET 数据是否令人信服？ l 在合适的暴露量下，是否获得体内药效（PK/PD）证据？ l 是否仍具备可优化空间，并确信能够通过动态SAR解决？ 要回答这些问题，跟踪优化轨迹至关重要：例如，持续跟踪化合物关键性质随结构优化的变化趋势。若长期无明显进展，基于数据决定停止对该系列的继续研究，转而聚焦其他更具前景的结构，或直接终止项目，是科学合理的决策。 作者强调H2L阶段在整个优化工作成功中的重要性。在选定经验证Hit结构后，药物化学家应系统地对分子结构进行修饰，以探索该化合物系列内的构效关系与结构-性质关系，同时应加强与跨学科的协作，拓宽数据获取范围。 由于化合物系列评价的质量至关重要，因此在H2L阶段必须遵循系统化的研究方法，本文提出的策略将有助于实现这一目标。大型制药企业的药物化学部门专门设立H2L化学家或H2L团队这一现象，进一步凸显了H2L阶段的重要性。 除本网络研讨会中介绍的H2L优化最佳实践外，作者还准备了两个案例研究——HSD17B13抑制剂和MALT1抑制剂，这些案例可直观体现本文提出的建议与策略。所有相关资料、幻灯片及网络研讨会均为开放获取资源。 整体来讲，Hit to Lead是一个系统工程，需要多学科协调，同时注重分子本身性质和靶点活性之间进行平衡，动态调整优化，基于数据进行决策。 详细内容可以进入The European Federation for Medicinal Chemistry and Chemical Biology (EFMC) 官网查询。 注：György M. Keserű 教授是药物化学领域的顶尖学者，其职业生涯涵盖了学术界与工业界，并成功推动了重磅抗精神病药物卡利拉嗪（Cariprazine）的发现。 Makara博士曾任职于默克研究实验室 (Merck Research Laboratories)，在先导发现与优化部门工作。 Reference： Quancard, Jean et al. “The European Federation for Medicinal Chemistry and Chemical Biology (EFMC) Best Practice Initiative: Hit to Lead.”ChemMedChem vol. 20,8 (2025): e202400931. doi:10.1002/cmdc.202400931 Keseru, György M, and Gergely M Makara. “Hit discovery and hit-to-lead approaches.”Drug discovery today vol. 11,15-16 (2006): 741-8. doi:10.1016/j.drudis.2006.06.016 Hübner, Ariane F, and Fabian Barthels. “Direct-to-Biology: Streamlining the Path From Chemistry to Biology in Drug Discovery.”ChemMedChem vol. 21,4 (2026): e202501080. doi:10.1002/cmdc.202501080 Bergström, Christel A S, and Alex Avdeef. “Perspectives in solubility measurement and interpretation.”ADMET & DMPK vol. 7,2 88-105. 5 Apr. 2019, doi:10.5599/admet.686 Reynolds, Charles H et al. “Ligand binding efficiency: trends, physical basis, and implications.”Journal of medicinal chemistry vol. 51,8 (2008): 2432-8. doi:10.1021/jm701255b