Risperidone

2025年，强生创新制药迎来了在华四十周年。沿着时间的纹理，这部刚刚发布的四十周年宣传片向我们传递了企业始终如一的创新坚持，也映照出它“敢为人先”的精神内核。从1985年在西安建厂的那一天起，这家跨国药企就与中国医药行业并肩同行，很多人称之为药界的“黄埔军校”。四十年风云激荡，强生创新制药见证了从药物短缺到创新竞逐的时代巨变，也培养了一代代胸怀梦想的医药人，将 “敢为人先” 的精神刻进发展的每一步。在这里，科学不仅仅是印在包装盒和说明书上的文字，它更是一种“敢创新”的信念。专业，也不只是销售技巧，而是理解疾病、尊重患者的态度，是“敢坚持”的坚毅。而“敢用人”的魄力，让很多年轻人在这里第一次明白，自己可以靠一份职业去守护别人的健康。梦想，也就在这里悄悄发芽，慢慢变成了脚踏实地的价值感。创新和科学是制药的根本，四十年过去，强生创新制药不再只是一个“引进者”，而是与中国共同成长的同行者，带来了新的药品、新的标准，更带来了全新的职业理念。从最初的“相遇”，到今天的“同行”，每个阶段，都留下了一些故事，也改写了一些人的命运。接下来，让我们把目光拉回起点，一起回望这四十年里，这家跨国药企如何在中国药业发展的历史长河中，写下“敢为人先”的注脚，又如何继续与中国医药人一道，开启下一个更精彩的篇章。药界“黄埔军校”的诞生1985年，中国医药行业仍在摸索中前行。这一年，一位来自比利时的企业家保罗·杨森（Paul Janssen）博士，带着一份看似简单却极其坚定的愿望，在西安创立了强生创新制药的前身——西安杨森，希望用科学和创新，为中国患者带来更高质量的药物和更多治愈的可能。保罗·杨森出生在比利时，出生于医学家庭，自小耳濡目染父亲的工作，他对科学和商业都充满了兴趣。他先后在比利时鲁汶大学攻读医学，并在24岁时完成博士学位。1953年，年仅27岁的他，创立了杨森制药（Janssen Pharmaceutica）。这家公司在他主导下迅速成长，发明和开发了80多种药物，其中许多在全球范围内拯救了无数患者的生命。小伙伴们熟悉的对乙酰氨基酚制剂Perdolan的研发，是他青年时期深刻的经历之一——那是他第一次体会到一款药品既能改变商业格局，也能改变普通人的命运。从那以后，他始终坚持一个信念：我们还有许多工作要做，因为患者在等待。在所有成就中，让保罗·杨森博士最感自豪的，是他作为中国制药业先行者的角色。保罗·杨森与中国结缘于上世纪70年代，早在1976年，他就成为第一批参观兵马俑的外国人，面对这片古老而又蓬勃变化的土地和热情淳朴的人民，他心中埋下了一颗种子：要在这里建立一座现代化的制药工厂，把世界领先的药物和理念引入中国。1985年，这颗种子终于发芽。当西安杨森正式成立时，它既是在中国诞生的第一批合资药企，也是中国医药行业之后迈向国际化的一个重要起点。西安杨森的到来，首先带来了稳定的、品质优良的常用药。公司首先推出了胃肠动力药“吗丁啉”和抗真菌药“达克宁”，这两款药物迅速在全国医院和药店站稳脚跟，正是这些“国民药”，让杨森这个名字走进千家万户。但这家药企带来的改变，远不止一瓶瓶药品。它带来了一整套先进的药品生产和质量管理标准。1985年公司刚建厂时，大多数中国药企对GMP（药品生产质量管理规范）知之甚少。西安杨森把这一整套标准流程引进来，从车间布局到流程管控，再到成品出厂的每一个环节，都执行国际标准。保罗·杨森博士在西安工厂奠基仪式上讲话而对于我们医药人来说，更为重要的是，西安杨森在行业里率先提出了“学术推广”的概念。与当时行业普遍存在的简单的推销不同，企业招募医药代表必须是医药学本科学历，能够是可以和医生用专业语言对话的合作伙伴。招聘时，门槛一度让很多人望而却步，但也正因为如此，企业很快培养起一支高素质的团队。他们拿着药品研究资料，挨个去医院拜访医生，讲解药理机制、临床适应症和用药注意事项。在当时的中国医药市场，这是一种前所未有的专业态度。强生创新制药（原西安杨森）第一次大区经理培训合影有很多进入这家公司的人，后来都成为行业的骨干甚至领导者。也正因为这里的高标准，西安杨森很快被同行称为“医药界的黄埔军校”。回忆起这些往事，一位老杨森人说，“一代人从这里起步，走向全国各地，推动了整个医药行业的现代化。”那时，很多年轻人都以能进入这家跨国药企为荣，因为这里不仅能锻炼扎实的业务能力，还能学到专业、严谨的职业态度。对医院来说，“杨森的产品”也意味着可信赖和安心。有一位90年代的医药代表曾说：“在这里工作的每一天，都是在刷新对职业的认知。这里不仅是职业的起点，也是视野的起点。”还有人说：“第一次真正理解，制药是科学，也是责任。”如果用一个词来形容第一个十年的强生创新制药，或许就是“奠基”。它用实实在在的药品，让患者看到了希望；用严格的标准，让同行看到了差距；也用一代代年轻人的成长，奠定了中国现代医药产业的基础。喧嚣中坚守专业与创新进入1995年，强生创新制药刚刚走过它在中国的第一个十年。很多人以为，这家在OTC市场建立极大品牌知名度的公司，会继续沿着原来的路，把更多大众熟知的常用药一款一款推向市场。可事实恰恰相反，站在新的起点上，这家公司看向了一个全新的方向：走向更复杂的疾病领域，去解决中国患者尚未被满足的深层次医疗需求。上世纪90年代后期，中国的制药行业发生了翻天覆地的变化。保健品市场迅速升温，仿制药企业也雨后春笋般冒出来，铺天盖地的营销广告开始占据人们的视线。在这样的浪潮里，很多公司选择顺势而为，把重心放在保健品和快速上量的仿制药上。但当时还叫西安杨森的强生创新制药却做了一个相反的选择：聚焦特药市场，为中国市场引入更多创新药物。1997年，这家企业进入中国尚未满足需求的中枢神经系统疾病市场，在中国推出了首个用于治疗精神分裂症的创新药物——维思通（利培酮）。在那个精神疾病仍是敏感话题的年代，这一步显得尤其大胆。对很多患者和家属来说，精神疾病是讳莫如深的“隐痛”，但它没有回避，而是选择用科学去破除偏见，也用专业去影响观念。那几年，强生创新制药在全国组织了无数场学术讲座，邀请精神科医生一起讨论疾病的本质、疗效与安全性，甚至在患者家庭中做宣教。有人说，这不是简单的市场推广，而是一场深刻的观念启蒙。下一个领域，是靶向抗肿瘤药物领域，2005年，强生创新制药切入这一创新高地，全球首个蛋白酶体抑制剂——万珂®（硼替佐米）在中国上市，用于治疗多发性骨髓瘤。当时，这种疾病几乎是绝症，大部分患者的生存期不足两年，万珂®的到来，给众多患者带来了新的希望。在药物上市的背后，是一整套全新的医学服务模式：患者援助项目、药物警戒系统、与血液肿瘤领域专家的紧密合作。这家企业又一次率先实践了 “以患者为中心”，杨森人不仅仅是将一支进口针剂放进医院冷柜里，而是搭建了一套完备的支持体系，让每一位医生和患者都能清晰、安心地使用这种新药。这一个十年，强生创新制药加码研发，很多中国医生第一次有机会参加国际多中心研究，第一次用上了在欧美同步上市的新药。企业逐步培养出一支本土医学事务和市场准入团队，既懂中国的政策，也了解全球标准。这样的团队，成为后来的创新药进入中国的关键桥梁。也正是在这个时候，“医药界的黄埔军校”的称呼让更多新人所知，成为业界共识。“第一次看到国际标准在中国落地。”“这里培养了职业自信。”后来很多杨森的朋友回忆自己的公司，会这样介绍。90年代末，有部电影叫《美丽新世界》，片尾，姜武指着工地上空说：“那上面的三十七层，有我们一套房。”伍佰在午夜的地下通道里弹唱：“有一个美丽的新世界，它在远方等我……”那也是当时很多年轻医药人的模样，带着杨森精神往前冲，去闯一个属于自己的新世界。在外界看来，这个十年，强生创新制药实现了从“引入”到“融入”的转变。它没有被保健品和仿制药的热潮带偏方向，而是坚定地走一条更艰难但更有价值的路：让更专业的药物、更国际化的理念，在中国真正落地生根。它给了这个行业一份奔头，也给了一代医药人一份不一样的梦想。创新加速，与时代共振如果说前两个十年，这家公司更多是在引入先进产品和理念，那么从2005年开始，它与中国医药行业的关系，开始进入一个全新的维度——不仅仅是把国际创新带进来，而是和这片土地一起，推动创新本身的发生。继万珂®之后，2007年，强生创新制药另一款划时代的产品“类克®”（英夫利西单抗）进入中国市场。这是第一批进入中国的单抗药物，专门用于治疗类风湿关节炎和炎症性肠病。对很多医生来说，作为一种新药，它的作用机制、用药管理、冷链配送，都是一次全新的学习过程。有人回忆，那时每一场关于类克®的学术会，几乎座无虚席。医生们带着问题而来，也带着对治疗方案的全新理解回到临床实践。2007年，强生将西安杨森调整为一个由全球总部直接管理的业务板块，也向业界传递了一个清晰的信号：西安杨森要和强生全球研发网络全面接轨，要在中国加快引入更多创新药物。这样的战略，也让中国的本土研发力量第一次有机会与国际最前沿的项目同频共振。随着产品线的不断丰富，公司在中国的研发和临床试验职能悄然扩张。曾经，西安杨森的医学事务和注册团队更多承担本地申报的支持角色，而这个十年里，越来越多的中国临床研究者被邀请参与全球多中心研究，越来越多的中国患者被纳入国际试验的数据库。行业也在发生巨大的变化，2009年，“健康中国2030”的战略轮廓初步提出。国家层面开始重视慢病管理和公共卫生的提升，创新药审批逐渐提速。曾经困扰跨国药企多年的“时间差”，正在一步步被缩小。在这样的政策背景下，企业加快了新药引进和本地化生产的脚步，投资兴建了具有国际一流水准的新生产基地。这一时期，强生创新制药在肿瘤、免疫、精神疾病等多个领域推出了新的产品组合，不仅改变了患者的治疗路径，也在潜移默化地改变了医生的临床决策观念，很多医生第一次体会到，自己在和全球医生一起，去探索新的治疗边界。2010年，强生旗下的各家制药公司采用了共同的名字——强生旗下杨森制药公司。那个时候，很多公司内部的标语开始出现“one team”这个口号。它看似简单，却对很多人意味深长：不论在比利时、中国、美国，所有杨森人都在做同一件事——用科学和创新去解决患者最紧迫的痛点。这种全球一体化的背后，既是公司战略的主动选择，也是中国医药产业环境逐渐成熟的结果。监管政策逐渐对标ICH，临床研究能力显著提升。这一时期，强生创新制药在内部也强化了对人才的投资，不仅在临床和医学事务部门培养大批专业人才，也在市场和销售领域开展面向未来的领导力计划。很多今天在中国医药行业任职高管的人，都是在这一轮全球化融合中被磨砺成长起来的。在外部，企业用一系列合作项目和公共卫生倡议，进一步巩固了自己“行业标杆”的地位。公司积极参与各类患者援助项目，推动更多患者用上创新药，也在推动医生教育、疾病意识提升方面发挥了重要作用。有一位当时刚入行的年轻人说：“切实见证了中国创新药时代的到来，自己不只是把产品带给医生，而是在参与一场整个行业的转型。”这一阶段，是“敢为人先”精神持续扎根中国的一段时光：敢于创新，敢于坚持，敢于用人。强生创新制药不再仅仅是一个“药品引进者”，它成为了一个与中国创新浪潮同频共振的整合型伙伴，也为下一个阶段——加速创新本土化、打造生态系统，埋下了最重要的伏笔。敢为人先，品牌焕新再出发2015年以后，中国医药行业正经历一场翻天覆地的变革。监管政策迎来深度重构，创新药审批步伐加快，数字化浪潮席卷每一家企业。很多人说，这是最好的时代，也是最不确定的时代。对于已经深耕中国三十年的强生创新制药来说，这一阶段，既是对过去坚持的检验，也是迈向未来的一次彻底蜕变。在全球医药版图上，越来越多的公司开始将中国视为“增长市场”。但对于强生创新制药来说，这里已经不仅仅是增长，更是创新的策源地，是公司全球战略里无法替代的一部分。2019年，强生全球执行委员会成员齐聚北京，首次公开提出“中国是全球创新引擎”的战略定位。随后的几年里，这家公司的“创新速度”肉眼可见地加快了，兆珂®、锐珂®、安森珂®、特诺雅®，诸多疾病领域迎来了全新疗法。从数据上看，这个阶段，强生创新制药在中国的新药引入速度创造了历史。2015年以来更是达到34个“同类首创”或“同类最优”产品上市，2018到2020短短三年里，公司就有25个新药和新适应症获批。时代在变，“患者在等待”的初心不变，有小伙伴这样说：“在这里做创新药的推广，就像在写一份人生的答卷，它的意义不止于自己的成就，更是一种回馈社会的责任。”对于老杨森人来说，在组织文化上，这十年也有一个令人难忘的时刻。2023年，伴随着全球品牌焕新，“西安杨森”这个使用了近四十年的名字，正式更名为“强生创新制药”（Johnson & Johnson Innovative Medicine）。西安杨森正式更名为强生创新制药大咪清晰地记得，三个月前强生创新制药中国区总裁 Cherry Huang（详情>>）在采访中提到：“我们是一家有138年历史、却依旧像创业公司一样思考未来的企业。”她表示，“面对快速变化的环境，我们坚持推崇'敢为人先'的文化主张——敢创新、敢坚持、敢用人。这不仅是对过去四十年精神的传承，也为下一个四十年定下了方向。”对很多员工来说，改名是一次情感告别，但更是一次文化共识的升华。“蓝色血管和红色血液”最终交融在一起，保罗·杨森的科学精神，与强生的信条，共同构成了今天强生创新制药的文化底色。如果说上一个十年是把中国业务和全球接轨，这个十年则是要把中国人才送上全球舞台。很多高潜力的年轻人通过公司内部人才培养计划，去海外总部轮岗，参与全球项目。有人说，第一次在美国会议室里，和不同国家同事一起讨论产品策略时，才真正明白“全球一体化”不只是口号，而是一种让人自豪的归属感。这个十年，变化更快，有人称之为VUCA时代，竞争对手不断涌现，政策调整加速。但不论外界如何喧嚣，这家公司始终守着一件事：把全球最好的科学转化为中国患者真正用得上的治疗方案。 “挑战让我们更懂得责任。”“吸引我的是四十年不改的初心——用药物科学去帮助更多患者。”这些话语，是员工的告白，也是携手走过岁月的心声。今天，站在新的起点上，强生创新制药是一座连接全球创新与本土需求的桥梁，也是一群志同道合的医药人，用四十年时间一砖一瓦垒起来的共同家园。尾声之前大咪有过分享，在杨森全球所有的董事会议室里，都有一把写着“Patients are waiting（患者在等待）”的椅子，扎根中国40年来，“患者在等待”时刻提醒着每一位如今的强生创新制药员工。四十年，中国医药行业走向全球舞台，从蹒跚起步走到与世界同台竞技。四十年，无数医药人在这里找到梦想，也找到了实现梦想的路径。这家跨国药企的名字，写进了许多人的职业履历，也写进了中国医药现代化的进程。这背后，是一种始终如一的信念支撑着他们：敢为人先。正是这份精神，让强生创新制药在不断变化的时代中，勇于突破边界，在充满不确定的未来里，持续探索创新的可能。下一个四十年，故事仍在继续，一定会有更多年轻人走进强生创新制药，继续将科学转化为治愈的希望，他们也会在这里，为自己的职业生涯绘上浓墨重彩的一笔。这，也是所有医药人努力前行的意义所在吧。医药代表 伴您成长！

“点击蓝字 关注我们王玉珠国家药品监督管理局药品审评中心研究员，国家药审中心统计与临床药理学部的临床药理学专业主审，药理学博士。主要负责实体瘤、血液等系统的创新药和仿制药审评，在一致性评价工作中承担多专业综合工作。近两年主持完成7个创新药临床药理指南和7个仿制药指南，此外还主持制定了群体PK、肿瘤药扩展队列研究、单/多次给药剂量递增、肾功能不全患者PK、生物类似药临床药理学研究等指南。谢海棠皖南医学院第一附属医院研究员，博士，教授，硕士生导师。皖南医学院弋矶山医院药物评价中心主任。《中国临床药理学与治疗学》执行主编，华东地区优秀主编。中国药理学会定量药理学专业委员会副主任委员，全国优秀科技工作者，国家药品监督管理局药品审评中心首批外聘专家，国家药品监督管理局药品审核查验中心检查员，国家药品监督管理局高级研修学院授课教师。以第一和通信作者发表期刊论文80余篇。获省级科学技术进步奖5项，软件著作权2项，发明专利3项，主编参编专著10余部。多次主办“定量药理与新药评价”国际学术会议及国家级继续教育项目，多次应邀作国内外学术报告。生理药动学模型在抗精神病药物研究中的应用进展 PPS 陈涛1, 2，王文慧1, 2，陈右君1, 2，王玉珠3*, 谢海棠1**（1．皖南医学院弋矶山医院 安徽省药物临床评价中心，安徽 芜湖，241001；2. 皖南医学院研究生学院，安徽 芜湖，241002； 3. 国家药品监督管理局药品审评中心，北京 100076）[摘要] 抗精神病药物包括氯氮平、利培酮、奥氮平、喹硫平和阿立哌唑等，在临床上广泛用于治疗精神分裂症，同时也可用于治疗其他精神类疾病。抗精神病药一般按照固定剂量口服，但对于肝肾功能不全、高龄、儿童、孕妇和联合用药等特殊人群，其体内药物代谢可能会发生变化，导致抗精神病药血药浓度增加或减少，进而导致药效和毒性差异。因此，抗精神病药的体内药动学在个体化用药中具有重要意义。生理药物代谢动力学模型（physiologically based pharmacokinetic model，PBPK）可调节人体的量化生理参数，以此预测抗精神病药物在复杂临床用药情况下的药动学特征，对于调整特殊人群临床安全有效的治疗方案至关重要。通过对常见抗精神病药在特殊人群中的生理药动学模型研究进行详细综述，希望为抗精神病药物研发及临床合理应用提供参考。抗精神病药物是主要用于治疗精神分裂症和伴有精神病性症状的其他精神障碍的一类药物[1]。在我国，已有多种经批准上市的抗精神病药物，包括以氯丙嗪为代表的典型抗精神病药和氯氮平、利培酮、奥氮平、喹硫平和齐拉西酮等非典型抗精神病药[2]。抗精神病药在临床应用中，通常根据患者的具体病情，从较小剂量起步，逐渐调整至治疗剂量或最低有效剂量，以实现精准用药[3]。因此，关于抗精神病药的定量药理学研究较为常见，如通过建模和模拟的方法来预测药物在体内变化的生理药物代谢动力学（physiologically based pharmacokinetic model，PBPK）模型[4-7]。PBPK模型基于解剖学、生理学和药物的理化性质等信息，通过模拟机体循环系统的血液流动，连接机体各组织或器官，并遵循质量平衡原理，以预测药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程[8]。该模型概念最早是由Theorell于1937年提出，并在 20 世纪60年代后逐步发展[9]。PBPK模型基于计算机模拟，能够提供药物及其代谢产物在血浆和特定组织器官中的药物浓度-时间曲线，进而预测药物在儿童（0 ~ 18岁）、老年人（60岁以上）、孕妇及肝肾功能损害等特殊人群中的系统暴露情况，以及药物的吸收、分布、代谢和排泄过程（见图1），为此类人群提供了精确的用药指导，并有助于减少药物引起的肝肾毒性及其他不良反应的发生风险，PBPK 模型还能为药物剂型的设计提供科学依据[10-15]。因此， 本综述旨在通过分析PBPK模型在抗精神病药物中的应用及最新研究进展，为抗精神病药的临床合理应用提供新的策略。1模型指导的药物新剂型研发抗精神病药长期治疗的依从性较差，纳米技术为改善剂型提供了新方向。例如，奥氮平具有首过效应显著，生物利用度低等问题，Ammar等[16]利用 PBPK 模型评估其纳米结构脂质载体（nanostructured lipid carrier，NLC）的体内释放过程，并将预测的介孔-NLC药代动力学参数与临床研究报告的结果进行了比较。结果显示，峰浓度（peak concentration，Cmax）比报告值高2.4倍，药时曲线下面积（area under the curve，AUC）比报告数据高出1.5 倍，而达峰时间（time to maximum concentration，Tmax）降低了约45%。这些结果表明，奥氮平在体内的释放具有持续性。所有这些结果都与先前的体内试验结果一致，即将奥氮平载入介孔纳米颗粒可以有效提高其生物利用度。同时将体外释放曲线的高级溶解、吸收和代谢（advanced dissolution, absorption and metabolism， ADAM）模型应用于PBPK模型中，模拟了奥氮平 NLC 的药代动力学曲线，结果成功地再现了与报告数据相符的药代动力学参数，进一步避免了在患者身上进行奥氮平临床试验。2模型指导的人体首次剂量研究包括PBPK建模在内的大多数监管提交主要集中在药物间相互作用和儿科建模方面。然而，近期关于PBPK模型应用的行业观点强调了其在药物发现和开发中的多种用途，包括从临床前预测到不同临床人群变异性的模拟，显示了监管应用扩展的潜力[17]。在2014 年美国食品药品监督管理局主办的 PBPK 建模会议上，用于人体首次（first-in-human， FIH）剂量预测的PBPK模型被认为对药物开发人员尤为有用[18]。随着PBPK模型在药品监管中的应用日益增多，它已被欧洲药品管理局认定为评估健康志愿者适当起始剂量的有效工具，从而推算出用于临床试验的安全有效剂量并估计药物暴露水平[19]。3模型在药物-药物相互作用研究中的应用抗精神病药多需联合用药，增加了药物-药物相互作用（drug-drug interaction，DDI）的发生率。 DDI 的发生不仅会降低药物的疗效或安全性，还可能导致罕见但致命的不良反应，甚至是药物退出市场的主要原因[20]。为此，基于PBPK模型的体外 DDI 研究正在逐渐增多。抗精神病药奥氮平与阿片受体拮抗剂沙米多芬的联合应用旨在发挥奥氮平的抗精神病疗效，同时减轻奥氮平相关的体质量的增加。Sun等[21] 建立了奥氮平/沙米多芬的PBPK模型，以研究在细胞色素P450 3A4/1A2 酶（cytochrome P450 3A4/1A2 enzyme，CYP3A4/CYP1A2）抑制剂/诱导剂作用下，奥氮平和沙米多芬的药物代谢动力学（pharmacokinetic，PK）变化及剂量调整。最终模型结果显示，在强CYP3A4抑制剂伊曲康唑和中度 CYP3A4 抑制剂氟康唑存在下，沙米多芬的AUC分别增加60%和39%，而奥氮平的AUC几乎不变；在中度CYP3A4诱导剂依非韦伦作用下，奥氮平 AUC降低14%，沙米多芬AUC降低41%。喹硫平属于第2代非典型抗精神病药物，其主要代谢酶为CYP3A4。Sampson等[22]利用现有的临床数据建立并验证了喹硫平在健康人群中的PBPK模型，并基于该模型分别预测了喹硫平与酮康唑和利托那韦的药物相互作用。模型最终结果表明，与利托那韦联合给药时，喹硫平平均AUC为6.2，90%置信区间（confidence interval，CI）为 4.9 ~ 7.8，分析预测喹硫平与利托那韦合用时，喹硫平的AUC会增加9倍，而加入酮康唑则不会进一步增加喹硫平的AUC。氟哌啶醇是一种典型的第1代抗精神病药物，主要用于治疗心理障碍，特别是精神分裂症，且在肝中广泛代谢。Alasmari等[23]开发了氟哌啶醇 PBPK 模型，并引入利福平作为联合用药，以预测二者间的DDI。该模型精确预测了作为CYP3A4酶诱导剂的利福平对氟哌啶醇血浆浓度的影响，与单独服用氟哌啶醇（对照组）相比，接受利福平治疗的患者氟哌啶醇的AUC和半衰期减少了约50%，同时对照组和利福平组的预测AUC和半衰期的相应比率分别为0.6和0.4，表明氟哌啶醇与利福平的相互作用导致氟哌啶醇的药物暴露量减少约50%，此外，通过增加75%的氟哌啶醇剂量，可以使联合使用利福平的患者的药物暴露量与单独使用氟哌啶醇的对照组相当。4模型指导特殊人群用药大多数已上市的抗精神病药物在一些患者群体中仍未得到充分研究，例如肝肾功能损害人群、老年人、儿童和孕妇。因此，目前使用的给药方案可能无法确保这些患者的最佳疗效或最小毒性[24]。针对该类人群开发合适的给药方案所需的临床试验面临诸多挑战，并且在所有特殊患者群体中开展试验的成本非常高[25]。PBPK模型通过分析多个个体的药理学数据，并在人群水平上表征药物药代动力学和/或药效学，能够量化个体间的变异性，研究人群中观察到药物暴露或暴露-反应关系的差异，从而为个体化药物治疗提供理论基础[26-27]。不仅应对了特殊受试者群体数据匮乏的挑战，更为其虚拟药物评估体系的开发提供了量化建模支撑（见表1）。4.1 肝肾功能受损人群若研究药物和/或活性代谢产物主要经肾排泄，在肾功能不全不同分级的患者中需进行独立PK 研究，主要变化考量为肾小球滤过率（glomerular f iltration rate，GFR），因此在进行建模时，需要在健康成人模型的基础上对GFR参数进行相应的修改，对应的公式为公式1：其中，CLr,obs 是肾脏清除率的观测值，fu是血浆蛋白未结合分数，GFR是肾小球滤过率，fGFR是用于被动肾脏消除的肾小球滤过率分数。如果肝代谢和/或排泄的量占原型药物或活性代谢产物清除量的相当大部分（大于所吸收药物的 20%）建议进行肝损害患者的PK研究，主要变化考量为清除率（clearance，CL），因此在进行建模时，需要在健康成人模型的基础上对CL参数进行相应的修改，对应的公式为公式2：其中CLspecific 定义为特殊人群的清除率，CLint 定义为内在清除率，V定义为肝脏体积，fcell定义为肝中的细胞内分数。Sun 等[28] 利用药物的理化性质和已发表的临床数据开发了奥氮平和沙米多芬在健康成人中的 PBPK 模型，并基于该模型预测了奥氮平与沙米多芬联合用药在肝功能损害受试者中的系统暴露。研究结果显示，与肝功能正常的受试者相比，轻度肝功能损害受试者的奥氮平和沙米多芬的Cmax分别增加了1.2倍和1.5倍，AUC则分别增加了1.1倍和1.2 倍；对于中度肝功能损害受试者，给药后奥氮平和沙米多芬的Cmax分别增加了1.5 倍和1.8倍，AUC 分别增加了1.5倍和1.9倍；而在重度肝功能损害受试者中，奥氮平和沙米多芬的Cmax分别增加了1.6 倍和2.1倍，AUC分别增加了1.6倍和2.3倍。基于这一模型，研究者调整了药物在肝损害人群中的用药剂量，指导临床合理用药。Ghoneim 等 [29] 应用 PBPK 模型预测氯氮平在肝肾功能受损的年轻和老年人群中的药动学特征。研究显示，与健康人群相比，轻度肝损害年轻人群的 CL降低了38%，导致Cmax增加了1.4倍，AUC0-t增 加了1.5倍；而在老年人群中，CL降低了48%，但只导致Cmax增加了1.1倍，AUC0-t增加了1.6倍；对于中度肝损害患者，年轻和老年人群的CL降低了65%。Cmax 分别增加了2.1倍和1.6倍，AUC分别增加了2.4倍和2.5倍。严重肝功能损害患者的氯氮平全身暴露量明显增加，在年轻和老年人群中 CL 降低了70%，Cmax分别增加了2.5倍和1.8倍，AUC0-t 分别增加了3.0倍和2.9倍。在肾损害人群中，中度和重度肾损害年轻患者CL降低了35%， Cmax 分别高出1.4倍和2.0倍，AUC分别提高了1.5 倍和1.7倍。同时，在中度和重度肾损害老年人群中，CL分别降低了48%和45%，Cmax分别高出1.2倍和1.1倍，基本未发生变化，而AUC分别增加了 1.7 倍和1.6 倍。因此，建议中、重度肝肾功能损害患者采用氯氮平减量方案。4.2 老年人在缺乏针对老年人群体（60岁以上）的精心设计的临床试验的情况下，PBPK模型可作为一种替代方法。对于老年人，假定随着年龄的增长，活性肾小管分泌过程与GFR成比例地减少，通过分析年龄相关的器官参数、血浆蛋白结合率及血细胞比容变化，可揭示药代/药效动力学的个体差异机制，为老年患者的剂量调整提供科学依据。为研究利培酮及其代谢物在老年人群中的药代动力学变化，Kneller等[30] 基于先前发表的临床数据验证开发了利培酮和9-羟基利培酮PBPK模型，以此来模拟年轻人群与老年人群的药动学情况，并将老年人群细分为年轻老年人（65 ~ 74岁）、中老年人（75 ~ 84岁）和最老年（85 ~ 100岁）。研究结果显示，Cmax会随着年龄的增长而增加，将年轻人群与最老年人群进行比较，利培酮在稳态时的 Cmax 增加了24% ~ 44%，活性代谢物的Cmax增加了 35% ~ 37%。与年轻人群相比，老年人群的预测 AUC变化最大，利培酮最多相差1.52倍，活性代谢物则最多相差1.39倍。与Cmax和AUC相反，PK 参数Tmax 并未随年龄增长而发生变化，利培酮及其活性代谢物均表现出这一趋势。因此，基于当前研究结果，在65岁以上的老年患者中，应考虑减少每日剂量，每日口服剂量通常需要降低50%以上。4.3 儿童使用 PBPK 方法实现从成人到儿童群体的外推，需要重点考虑几个方面因素的变化：解剖生理学参数、血浆蛋白结合、药物代谢酶、药物肾脏排泄[31]，基于此开发合适的剂量方案，降低儿童用药风险。在进行PBPK模型建模时，对于种间缩放使用的公式一般为公式3和公式4：其中，Pchild 为儿童血浆白蛋白浓度，Padult为成人血浆白蛋白浓度，fu, child为儿童血浆蛋白未结合分数，fu, adult 为成人血浆蛋白未结合分数。其中，CLGFR, adult 和 CLGFR, child 分别对应成人和儿童的药物肾小球滤过清除率，GFRadult和GFRchild 分别为成人和儿童的肾小球滤过率，fu, child为儿童血浆蛋白未结合分数，fu, adult为成人血浆蛋白未结合分数。Johnso 等[32]基于成人喹硫平的临床PK数据和儿童喹硫平速释制剂的临床PK数据开发了PBPK 模型，并应用于儿童喹硫平缓释制剂的预测。最终模型结果显示：对于喹硫平缓释制剂剂量方案，10 ~ 12 岁儿童的AUC为4 227 ng · mL-1 · h-1，高出成人 AUC 1.6 倍，其Cmax为523 g · L-1，高出成人2.1倍。但13 ~ 17岁年龄段的AUC与成人相当，仅高出1.2 倍，Cmax 则高出1.4倍。结合先前发表的群体药动学研究数据，成人、13 ~ 17岁儿童和10 ~ 12岁儿童服用缓释制剂后的相对暴露量与速释制剂相当，各年龄段的AUC和Cmax比值为0.98 ~ 1.14。郑亮等[33] 建立了奥氮平健康人群PBPK模型并外推至儿童人群。研究结果显示，奥氮平给药方案呈现显著年龄依赖性特征。成人患者（18岁以上）采用10 mg（qd）给药时，稳态血药浓度中位数可稳定维持在治疗窗内。针对发育阶段差异，青少年（12 ~ 18岁）需减量至每日7.5 mg，儿童（6 ~ 12岁）剂量应调整至每日5 mg方可达成等效暴露量。特别值得注意的是，学龄前儿童组（2 ~ 5岁）的剂量需实施50% ~ 75%的阶梯式减量策略。4.4 孕妇孕妇合理用药是医师和药师必须认真对待的临床问题，超说明书用药现象在孕妇中十分普遍,但出于伦理的考虑，能用于指导剂量调整的完整的药动学和药效学评价在孕妇中难以开展[34]。PBPK建模可以有效弥补招募受试者的困难，将孕龄相关的解剖生理学参数变化引入模型，并考虑fu和代谢系统的变化。孕妇的fu可在考虑了孕龄相关的血浆蛋白浓度变化后通过普通成人群体的值计算而得，见公式5：其中，KA为血浆蛋白和药物的结合常数，Cu为游离药物浓度，[P]为能提供结合位点的血浆蛋白浓度，在正常情况下，[P]与血浆蛋白浓度P基本相等。Mahdy 等[35] 建立了利培酮的孕妇PBPK模型，精确预测了利培酮在妊娠0 ~ 40周个体体内参数的变化。相比于0周的个体，40周个体的口服生物利用度由0.52下降到0.26，下降50%，总药物CL从 27.1 上升至43.8 L · h-1，升高1.6 倍。同时，模型结果还表明在妊娠期间，利培酮及其代谢物潘帕立酮的药物血清浓度均降低，代谢物潘帕立酮的Cmax由7.05 下降至5.03 mg · L-1，利培酮的Cmax未发生改变。这些结果表明，在妊娠期内，常规利培酮的使用剂量可能不足以确保有效浓度，需根据具体情况调整其使用剂量。Biesdorf等[36]开发了齐拉西酮的PBPK模型，并将其应用于孕妇群体。模拟涵盖了妊娠的第6、20和34周，分别对应孕早期、孕中期和孕晚期的情况，模拟剂量为每日两次40 mg的齐拉西酮。模拟结果显示，与未受孕人群相比，齐拉西酮在妊娠期的前3个月、后3个月以及孕晚期的未结合率分别增加了3%、12%和28%，同时内在清除率分别下降了6%、11%和20%。此外，与未受孕人群相比，孕中期和孕晚期个体的分布容积分别增加了12%和 24%。从孕晚期开始，Cmax值相应下降了10%。Zheng 等 [37] 首先开发了喹硫平、阿立哌唑和活性阿立哌唑代谢物脱氢阿立哌唑在成人体内的 PBPK 模型，并基于此模型外推至孕妇群体。结果显示，模型预测喹硫平在第1、2和3孕期的AUC分别下降了8.7%、35.0%和49.1%，阿立哌唑活性分子的AUC分别下降了12.6%、38.8%和60.9%。在大部分时间间隔内，喹硫平的第3孕期血浆浓度低于治疗范围的下限，而阿立哌唑则完全无法达到其有效浓度。基于 PBPK 模型的预测，建议在后两个孕期增加药物剂量。 5结语与展望在抗精神病药的早期研究中，通过简单的房室模型可以快速估算药物的消除半衰期等基本参数，从而初步了解药物在体内的停留时间。但传统方法对药物在体内复杂的生理过程的描述过于简化，没有充分考虑个体间生理差异对药物药动学的影响[38]。并且传统方法在预测抗精神病药物在特殊人群中的药动学行为时准确性也较差。相较于传统方法，PBPK模型可以根据个体的生理参数进行个性化的模拟[39]。通过 PBPK 模型模拟不同给药方案下药物 的体内过程，可以优化给药方案，提高治疗效果并减少不良反应，对于抗精神病药，这意味着可以更准确地预测不同个体患者药物的药动学行为。在精神疾病治疗中，患者常常同时服用多种药物，PBPK模型能够考虑DDI的复杂机制，模拟不同药物在体内的相互影响，预测联合用药时药物浓度的变化，而传统方法在这方面的预测能力较弱。作为系统药理学领域的前沿建模范式，PBPK技术通过整合药物分子特性与生物系统参数构建多尺度仿真平台，在人工智能与云计算技术的驱动下，可精准模拟化合物在人体内的时空分布特征。该技术已成功应用于新型递药系统开发、多病理状态下的剂量优化、复杂DDI网络解析和儿科/妊娠等特殊人群暴露量外推等方面。但随着模型的复杂化、缺乏可靠的临床数据以及药物的更新迭代，如何进一步拓展PBPK模型的应用依然存在挑战，需要研究人员通过跨学科协作构建高质量临床数据库，开379发模型动态更新机制，建立基于真实世界证据的验证体系，并融合人工智能技术提升模型的预测精度和适用范围。参考文献：[1] Hamina A, Taipale H, Lieslehto J, et al. 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