Risperidone

这些发现揭示了一种机制，即MSCs调节OT+神经内分泌回路以改善ASD相关行为。孤独症谱系障碍（ASD）是一种遗传性神经发育障碍，以社交缺陷、重复行为和精神共病为特征。尽管其全球患病率不断上升，但有效治疗仍然难以实现。间充质基质细胞（MSCs）为ASD提供了治疗前景，尽管其机制尚不清楚。 2026年10月9日，中山大学项鹏，黄玮俊和肖海鹏共同通讯在Science Advances在线发表题为HPSC-derived mesenchymal stromal cells ameliorate murine autistic-like phenotypes through activating oxytocinergic neurons的研究论文。 该研究表明诱导多能干细胞（iPSC）来源的MSCs减轻Shank3B敲除小鼠（一种单基因ASD模型）中的焦虑、梳理和社交损害。静脉输注的MSCs定位到神经垂体，与产生催产素（OT）的神经元轴突接触，并激活室旁核（PVN）中的OT+神经元。 MSC治疗还以减少OT+神经元依赖的方式减轻BTBR T + Itpr3tf/J小鼠（一种特发性ASD模型）中的孤独症样表型。在机制上，MSCs分泌的前列腺素E2（PGE2）激发OT+神经元的激活，而通过短发夹RNA（shRNA）介导的PTGS1和PTGES敲低抑制PGE2产生则削弱其治疗功效。 这些发现揭示了一种机制，即MSCs调节OT+神经内分泌回路以改善ASD相关行为。 孤独症谱系障碍（ASDs）涵盖一系列多样的神经发育状况，其特征为社交沟通挑战，以及重复行为和受限兴趣。此外，ASD个体常经历各种状况，如运动障碍、焦虑、认知僵化、感觉敏感和注意力缺陷。ASD的全球患病率估计影响约每100名儿童中的1名，在不同人口群体中观察到差异，并随时间持续增加（例如，美国为2.8%）。当前ASD的治疗方法包括精神药物、强化行为疗法以及教育和职业支持。 然而，这些干预主要针对焦虑和易激惹等相关症状，而非直接靶向核心孤独症特征。尽管有可用的治疗，ASD仍可导致显著且终身的挑战，需要照护者和社会服务的持续支持。因此，迫切需要开发专门针对孤独症核心症状的有效治疗。 间充质基质细胞（MSCs）已成为应对ASD的潜在治疗途径，归因于其显著的神经保护和免疫调节能力。来自临床前模型的结果一致显示，移植MSCs或MSC来源的外泌体具有有利结果。Lv等人最初进行了一项开放标签概念验证临床试验，并证明接受脐血单核细胞（CBMNCs）和脐带MSCs（UCMSCs）联合治疗的孤独症患者相比安慰剂组经历改善的治疗效果。 类似地，Kurtzberg小组领导的一项小规模1期试验报告，在接受UCMSCs治疗的12名参与者中有6名孤独症症状减轻。然而，由于开放标签设计，观察到的改善不确定是否归因于细胞治疗。在最近的一项随机对照试验中，研究人员发现，与常规治疗单独相比，鞘内移植自体骨髓MSCs联合常规治疗（康复治疗和利培酮）在临床总体印象量表评估中表现出轻微获益。 总体而言，这些小型试点临床试验共同表明，关于MSC治疗ASD有效性的稳健证据缺乏，需要使用临床前小鼠模型进一步研究治疗效果和潜在机制。 图1.MSC治疗部分缓解了Shank3B KO小鼠的焦虑和社交缺陷（摘自Science Advances） 从治疗角度来看，一些研究提出干细胞给药作为一种有前景的ASD生物制药方法，因为它分泌神经营养因子并促进神经炎症消退。然而，静脉输注的细胞由于血脑屏障（BBB）的存在以及被肺和脾等外周器官隔离，面临迁移到脑实质数量不足的挑战。 因此，到达脑实质的有限数量MSCs可能无法分泌生物学相关水平的有益因子。此外，评估MSCs绝对生产能力和扩散能力的计算已对全身免疫调节作为其在神经系统疾病中治疗益处的中心机制提出疑问。很少有研究探索MSCs通过靶向ASD病因来缓解核心症状的潜在治疗效果。 作为一种参与社交性的关键激素和神经递质，催产素（OT）主要在下丘脑合成，储存在神经垂体（NH；垂体后叶）中，并从轴突末梢释放到循环中。出生后早期发育期间OT系统的破坏已与社交互动损害相关联，表明OT水平的改变可能促成孤独症病因。失调的OT信号已牵涉到以社交缺陷为特征的各种神经发育障碍的发病机制，如脆性X综合征、Prader-Willi综合征和William综合征。 此外，越来越多的证据支持鼻内OT给药在改善社交学习和减少重复行为方面的治疗潜力。然而，每日鼻内OT递送已被记录为导致脱敏、内化和随后催产素受体（OXTR）下调，OXTR编码OT的G蛋白偶联受体。作为一种生理性和长效的治疗方法，作者研究MSCs是否通过对OT系统的替代性神经激素调节效应改善核心孤独症样缺陷。 在此，作者观察到静脉输注的MSCs分布到NH，紧邻OT神经分泌末梢。这一发现，连同在孤独症小鼠中MSC治疗后观察到的血浆OT水平增加，促使作者探索MSCs在调节OT系统和潜在治疗ASD中的治疗功效。 参考消息：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adt4995

5-HT受体的亚型很多，但并非所有5-HT受体亚型都已发展出具有明确临床价值的选择性激动药或拮抗药。例如，5-HT₅A受体的生理功能及其与疾病的关系仍有待进一步阐明；5-HT₆受体阻断药曾进入阿尔茨海默病Ⅲ期临床试验，但未能证明预期的临床获益（见“开发”2.7）；5-HT₇受体阻断作用则见于鲁拉西酮、沃替西汀等多靶点药物，但其对临床疗效的独立贡献尚未明确。此外，人类5-HT₅B受体不具有正常功能，也不具备成熟的临床药物研发基础。这些情况说明，发现受体亚型并不意味着一定能够发展出具有临床价值的选择性药物。 5-HT受体激动药的相关章节中提到，5-HT₁受体相关的激动药已形成较成熟的治疗体系，例如曲普坦类药物激动5-HT₁B/₁D受体，拉司米地坦激动5-HT₁F受体，均用于偏头痛急性发作；5-HT₄受体激动药则可通过促进胃肠道运动，用于慢性便秘等疾病。 相比之下，5-HT受体阻断药的临床价值主要集中在两个方面：一是阻断5-HT₃受体，用于防治恶心和呕吐；二是阻断5-HT₂受体，作为部分抗抑郁药、抗精神病药及偏头痛预防药的重要机制之一。需要注意的是，许多相关药物并非选择性5-HT受体阻断药，其临床疗效通常由多种受体作用共同决定。5-HT₃受体阻断药则是少数以单一受体阻断为核心机制、并已形成成熟临床应用体系的一类药物。 3.1 阻断5-HT₂受体：精神疾病、抑郁症与预防偏头痛 5-HT₂受体家族包括5-HT₂A、5-HT₂B和5-HT₂C受体。其中，阻断5-HT₂A受体是部分抗精神病药的作用机制；5-HT₂A和5-HT₂C受体的阻断作用也见于多种抗抑郁药；选择性阻断5-HT₂B受体的药物还处于研究阶段。 3.1.1 抗精神病药 利培酮、奥氮平、喹硫平和鲁拉西酮等非典型抗精神病药均具有5-HT₂A受体阻断作用，同时具有不同程度的多巴胺D₂受体阻断作用。这些药物的具体应用详见多巴胺受体阻断药“应用”部分。 鲁拉西酮还具有较强的5-HT₇受体阻断作用及5-HT₁A受体部分激动作用，用于精神分裂症和双相抑郁。它是5-HT₇受体药理作用进入临床药物的重要例子，但这些作用对其整体临床疗效的独立贡献尚未明确。 与单纯拮抗药不同，反向激动药不仅能阻断激动剂的作用，还能降低受体的基础活性。匹莫范色林是具有代表性的5-HT₂A受体反向激动药，2016年在美国获批用于治疗帕金森病相关精神病的幻觉和妄想。它缺乏显著的D₂受体阻断作用，因此较少因D₂受体阻断而加重运动症状，但不能据此将其视为适用于所有精神病的通用药物。其说明书带有老年痴呆相关精神病患者死亡风险增加的黑框警告，且不适用于与帕金森病无关的痴呆相关精神病。其他需要关注的风险包括外周水肿、恶心、意识模糊及QT间期延长。 3.1.2 抗抑郁药 多种抗抑郁药具有5-HT₂受体阻断作用，但通常不是单纯依靠这一机制发挥疗效。 曲唑酮兼有5-HT再摄取抑制和5-HT₂受体阻断作用，并可阻断α₁肾上腺素能受体和H₁组胺受体。其镇静作用与多受体药理特征有关，临床用于抑郁症；低剂量用于失眠属于超说明书使用。 米氮平通过阻断突触前α₂肾上腺素能受体，增强去甲肾上腺素和5-HT能传递，同时阻断5-HT₂、5-HT₃及H₁受体。与部分SSRI类抗抑郁药相比，其引起的性功能障碍可能较少，但嗜睡和体重增加较为突出；镇静和促进食欲的作用，对伴有失眠、食欲下降的部分患者可能有益。 阿戈美拉汀兼具褪黑素MT₁/MT₂受体激动和5-HT₂C受体阻断作用，在欧盟获批用于成人抑郁发作的治疗，其作用体现了将昼夜节律调节与单胺能系统调节相结合的研发思路。 沃替西汀抑制5-HT转运体，同时作用于多种5-HT受体，包括激动5-HT₁A、部分激动5-HT₁B，以及拮抗5-HT₃、5-HT₇和5-HT₁D受体，用于成人重度抑郁症。它是“开发”2.7所述主动设计多靶点受体作用谱的代表，但其临床疗效不能简单归因于某一种受体作用。 奈法唑酮兼有5-HT再摄取抑制和5-HT₂受体阻断作用。由于存在严重甚至危及生命的肝损伤风险，于2004年停止在美国销售。 这些药物体现了通过组合不同药理作用形成抗抑郁效应的研发思路，而不是单纯依靠阻断5-HT₂受体。 3.1.3 偏头痛预防及其他应用 苯噻啶和美西麦角是具有历史代表性的偏头痛预防药。苯噻啶具有抗5-HT作用及抗组胺作用，在部分国家和地区用于偏头痛预防；镇静和体重增加是限制其使用的重要因素。美西麦角曾用于反复发作的偏头痛预防，但长期使用可引起腹膜后及胸膜肺部纤维化，也与心脏瓣膜纤维化有关。随着β受体阻断药、抗癫痫药及CGRP相关药物等预防治疗选择的出现，传统5-HT受体相关药物在偏头痛预防中的地位已明显下降。 赛庚啶主要作为抗组胺药用于过敏性疾病，也因其抗5-HT作用被超说明书用于5-HT综合征的辅助治疗，但相关临床证据有限，不能替代停用致病药物和必要的支持治疗。 酮色林具有5-HT₂A受体阻断及α₁肾上腺素能受体阻断作用，曾在部分国家用于高血压治疗，但并非广泛使用的现代一线降压药，其降压作用也不能完全归因于5-HT₂受体阻断。 3.2 5-HT₃受体阻断：止吐治疗与肠道功能调节 5-HT₃受体与其他5-HT受体不同，属于配体门控阳离子通道，而不是G蛋白偶联受体。它分布于胃肠道迷走神经传入末梢及中枢有关神经结构，包括延髓化学感受器触发区等，参与化疗等刺激诱发的恶心和呕吐。阻断这些受体，可以减少外周迷走神经传入信号及中枢呕吐通路的激活。 3.2.1 止吐治疗 昂丹司琼、格拉司琼、托烷司琼、多拉司琼和帕洛诺司琼等均属于5-HT₃受体拮抗药，主要用于防治化疗相关恶心、呕吐；其中部分药物也用于放射治疗或手术、麻醉相关恶心、呕吐，具体适应证因药物而异。 第一代5-HT₃受体拮抗药对急性化疗相关呕吐具有明确疗效，但作用时间相对较短，单独使用时对延迟性呕吐的覆盖不足。第二代的帕洛诺司琼具有较长的作用时间，在延迟性化疗相关恶心、呕吐的预防中具有一定优势。不过，对于高致吐风险的化疗方案，仍需根据指南联合其他机制的止吐药物。 恶心和呕吐涉及多种受体及神经通路，5-HT₃受体拮抗药并不能独立覆盖所有致吐机制。对于高致吐风险的化疗方案，临床通常采用联合止吐治疗，将5-HT₃受体拮抗药与NK₁受体拮抗药、地塞米松及奥氮平等药物组合使用，以覆盖不同的致吐通路。多拉司琼静脉制剂因QT间期延长风险，在美国不再用于化疗相关恶心、呕吐的预防。 3.2.2 腹泻型肠易激综合征（IBS-D） 肠道神经系统同样表达5-HT₃受体，阻断该受体可影响肠道感觉和运动调节。阿洛司琼可用于部分常规治疗效果不佳的重度腹泻型肠易激综合征女性患者；雷莫司琼在日本也用于IBS-D治疗。阿洛司琼可能引起严重便秘，少数情况下还可发生缺血性结肠炎。该药曾在美国暂时撤市，后在严格限制适用人群和风险管理条件下重新上市。因此，使用时必须严格遵守适应证和安全监测要求，出现严重便秘或缺血性结肠炎相关症状时应立即停药并进行评估。 3.3 不良反应 不同5-HT受体阻断药的不良反应与其具体受体谱密切相关。5-HT₃受体阻断药常见头痛、便秘等不良反应。昂丹司琼等药物需关注QT间期延长；使用阿洛司琼时还需警惕严重便秘和缺血性结肠炎。多靶点5-HT₂受体阻断药中部分药物因同时阻断H₁、α₁或毒蕈碱受体，可引起嗜睡、体重增加、体位性低血压或口干，具体表现因药物而异。匹莫范色林需关注QT间期延长及老年痴呆相关精神病患者死亡风险增加的黑框警告。