A Randomized, Double-blind, Parallel-group, Placebo-controlled, Multicenter Phase 2/3 Study of Efficacy and Safety of Olokizumab in Subjects With Progressive Fibrosing Interstitial Lung Diseases

The purpose of this study is to evaluate efficacy and safety of olokizumab (OKZ) compared to placebo in patients progressive fibrosing Interstitial lung diseases (ILD).

开始日期2023-08-23

申办/合作机构

R-Pharm International, LLC

[+4]

NCT04246762 / Completed临床1期

A Phase 1, Open-label, Study in Subjects With Rheumatoid Arthritis to Evaluate the Effect of a Single Dose of Olokizumab on the Pharmacokinetics of Substrates for CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, and CYP3A4

Olokizumab (OKZ) has been shown to reverse the inhibitory effect of IL-6 on the activity of Cytochrome P450 (CYP450) isozymes CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, and CYP3A4/5 in vitro.
The goal of the study was to assess the effect of OKZ on the pharmacokinetics (PK) of the CYP450 probe substrates, caffeine (CYP1A2), S-warfarin (CYP2C9), omeprazole (CYP2C19), and midazolam (CYP3A4) in subjects with rheumatoid arthritis (RA).

开始日期2021-11-16

申办/合作机构

R-Pharm International, LLC

[+1]

NCT05196477 / CompletedN/A

Multicentre Non-interventional Retrospective Cohort Study of the Outcomes of Olokizumab Therapy in Hospitalized Patients With SARS-CoV-2 (COVID-19) Infection

The study purpose was to assess the outcomes of therapy with olokizumab within complex therapy of Coronavirus disease 2019 (COVID-19) in hospitalised patients in real clinical practice setting. The study investigated patients' characteristics, disease progression, and efficacy and safety of olokizumab therapy.

开始日期2021-07-14

申办/合作机构

R-Pharm JSC

[+2]

100 项与 Olokizumab 相关的临床结果

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100 项与 Olokizumab 相关的专利（医药）

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项与 Olokizumab 相关的文献（医药）

2024-10-01·International Journal of Rheumatic Diseases

Olokizumab effect on chronic pain in rheumatoid arthritis: Results of the PROLOGUE observational study

Article

作者: Karateev, А. Е. ; Togizbayev, G. A. ; Lila, А. М. ; Polishchuk, Е. Y. ; Khlaboshina, V. N. ; Amirdzhanova, V. N. ; Filatova, Е. S. ; Lapkina, N. A. ; Baranov, A. A.

AbstractAimEvaluate the efficacy and safety ® (olokizumab) in patients with rheumatoid arthritis (RA) in real‐world clinical practice, with a targeted assessment of patient report outcomes (PRO) and central sensitization.MethodsAn open‐label observational non‐interventional study was conducted, enrolling 183 patients with moderate and severe RA activity. All patients received OKZ 64 mg SC as injections every 4 weeks (Q4W) with methotrexate. The patients' follow‐up period was 24 weeks or less. RA activity (DAS28‐CRP), pain severity (NRS), patient global assessment (PGA, NRS), functional impairment (NRS), fatigue (FACIT‐F), central sensitization (central sensitization inventory, CSI), and symptoms of neuropathic pain (PainDETECT) were evaluated.ResultsThe study cohort was comprised of 144 patients. And 39 patients were lost to follow‐up, refused OKZ treatment, or were not dosed with OKZ for administrative reasons. In 6 months, DAS28‐CRP decreased to 3.3 ± 0.9 (p < .001) and statistically significant reductions in pain intensity, PGA, functional impairment, and fatigue were achieved. Pain intensity decreased as early as 2 days after the first OKZ administration (p < .05). The number of patients with CSI >40 in 24 weeks decreased from 71.0% to 21.0% (p < .001), with PainDETECT >18 – from 21.5% to 13.2%. NSAIDs use decreased from 70.8% to 33.8% (р < .001), steroids – from 54.2% to 32.6%. AEs were reported in 14.2% patients, serious events were observed in three patients.ConclusionOKZ is effective in reducing RA activity and controlling chronic pain related to dysfunction of the nociceptive system.

2024-09-01·Computers in Biology and Medicine

Identification of critical genes and metabolic pathways in rheumatoid arthritis and osteoporosis toward drug repurposing

Article

作者: Niazi, Mohammad-Javad ; Kalantari-Khandani, Behjat ; Kazemipour, Ali ; Ziaastani, Zahra

BACKGROUNDRheumatoid arthritis (RA) and osteoporosis (OP) are considered to be complex diseases. In recent studies, a positive association between RA and OP has been reported triggering growing research interest. This study aims to investigate the drugs related to critical genes in RA and OP, using bioinformatics approaches, toward drug repurposing.METHODRA and OP genes were identified. The RA-OP PPI network was constructed and analyzed using the STRING and Cytoscape, respectively. Hub genes and modules were extracted and enriched Gene Ontology, through the WebGestalt and g:Profiler. The identification of the drugs related to critical genes using the DGIDB, and extracted the miRNAs using miRWalk and miRNet.RESULTSBy network clustering, five significant modules were obtained that have important roles in the immune system. IL6, TNF, IL1B, STAT3, TGFB1, TP53, HIF1A, CCL2, IL10, and MMP9 were found as the top 10 hub genes in the RA-OP network. Hub genes were shown to have implications in inflammatory response, significant functions in cytokine receptor binding, and localized mostly in extracellular space. By investigating the drugs related to hub genes, 16 drugs were identified as repurposing candidate drugs. The 10 drugs included Hydroxychloroquine, Infliximab, Adalimumab, Etanercept, Certolizumab, Cyclosporine, Diacerein, Gevokizumab, Canakinumab, and Olokizumab proposed for OP. Also, six drugs including Pirfenidone, Pentoxifylline, Vadimezan, Rilonacept, Metelimumab, and Siltuximab have important roles in inflammatory control and were proposed for both RA and OP.CONCLUSIONSThe results of the present study can provide novel insights into the pathogenesis and treatment of RA and OP.

2024-08-01·Doklady Biochemistry and Biophysics

Efficacy of Olokizumab against Comorbid Depressive Disorder in Patients with Rheumatoid Arthritis: Preliminary Results of the Study

Article

作者: Veltishchev, D Yu ; Lisitsyna, T A ; Nasonov, E L ; Abramkin, A A ; Seravina, O F ; Kovalevskaya, O B ; Ignatiev, V G ; Borisova, A B

Interleukin (IL) 6 plays an important role in the pathogenesis of depression comorbid with rheumatoid arthritis (RA), and IL-6 inhibitors used to treat patients with RA may have an antidepressant effect. The objective of the study was to evaluate the effectiveness of Russian iIL-6 olokizumab (OKZ) in reducing symptoms of depression in patients with moderate/high RA activity. To date, 49 RA patients have been included, of which 43 (87.7%) are women, with an average age of 47.8 ± 12.8 years; with a predominant high activity of RA according to DAS28 (CRP) indices (89.8%), SDAI (79.6%) and CDAI (75.5%) and inefficacy of stable 12-week therapy with сDMARDs. In all patients, a psychiatrist, in accordance with ICD-10, diagnosed depression (chronic or recurrent) of varying severity during a semi-structured interview. At week 0, all patients were randomized by the method of sequential numbers in a ratio of 1 : 1 : 1 to one of the three study groups: group 1-cDMARDs + OKZ 64 mg subcutaneously once every 4 weeks (n = 18); group 2-cDMARDs + OKZ 64 mg subcutaneously once every 4 weeks + psychopharmacotherapy (PPT) (n = 26); group 3-cDMARDs + PPT (n = 5). The duration of the study is 24 weeks. The dynamics of depression severity was assessed on the PHQ-9, MADRS scales; anxiety, on HAM-A; experimental psychological projective techniques were also used. After 12 and 24 weeks of therapy, there was a significant decrease in the severity of depression and anxiety in all groups of patients. However, the difference between the final and initial values of all scales was statistically significantly greater (p <0.05) in the groups of patients receiving PPT: cDMARDs + OKZ + PPT (Δ_{PHQ-9 24-0} = -6.75 ± 3.91; Δ_{MADRS 24-0} = -22.5 ± 4.83; Δ_{HAM-A 24-0} = -14.6 ± 5.37) and cDMARDs + PPT (Δ_{PHQ-9 24-0} = -15.5 ± 3.53; Δ_{MADRS 24-0} = -25.0 ± 1.41; Δ_{HAM-A 24-0} = -18.5 ± 3.53), compared with the cDMARDs + OKZ group (Δ_{PHQ-9 24-0} = -4.00 ± 3.89; Δ_{MADRS 24-0} = -5.75 ± 8.29; Δ_{HAM-A 24-0} = -8.50 ± 8.21). According to a semi-structured interview with a psychiatrist and design experimental psychological techniques, the proportion of patients without depression after 24 weeks of therapy was significantly higher in the groups of patients receiving PPT: 90% in the group of cDMARDs + OKZ + PPT and 100%-cDMARDs + PPT, as opposed to 25% in the group of cDMARDs + OKZ. OKZ therapy contributed to the normalization of night sleep but did not lead to a decrease in the frequency and severity of cognitive disorders (CDs). OKZ has an antidepressant effect, leads to a decrease in the frequency of sleep disorders. However, a complete regression of depression symptoms when OKZ is prescribed without PPT is possible only in 25% of RA patients, mainly in the patients with mild depression. A combination of OKZ and PPT is optimal for the complete regression of depression and anxiety and a decrease in the frequency and severity of CDs.

项与 Olokizumab 相关的新闻（医药）

2024-10-18

·BiG生物创新社

盘点｜自免重磅靶点及研发进展

作者｜小麦目前自免是仅次于肿瘤的第二大市场领域，2022年全球自免药物市场规模约达1323亿美元，据弗若斯特沙利文预测，到2030年，全球自免药物市场规模有望达到1760亿美元，2022~2030年复合年增长率为3.6%。国内在自免领域远远落后于国外，但近几年国内自免药物发展迅速，今年迪哲医药的JAK抑制剂戈利昔替尼、康诺亚生物的IL-4Rα抗体药物司普奇拜单抗、恒瑞医药的靶向IL-17A生物制剂夫那奇珠单抗和智翔金泰的靶向IL-17A生物制剂赛立奇单抗等相继获批上市，有望打破进口药的垄断地位，给患者提供更多的选择。 01 JAK靶向制剂 JAK激酶属于细胞内非受体酪氨酸激酶家族，包括JAK1、JAK2、JAK3、TYK2四个成员，介导细胞因子产生的信号，并通过JAK-STAT信号通路传递下去，参与了免疫、细胞分裂、细胞死亡和肿瘤形成等过程。该通路异常可能导致各种疾病，如皮肤病、癌症和影响免疫系统的疾病等（图1）[1]。图1. JAK家族介导信号通路全球已有十多款JAK抑制剂获批上市，包括第一代的托法替布、芦可替尼、巴瑞替尼、培非替尼和迪高替尼；第二代的菲达替尼、乌帕替尼、非戈替尼、阿布昔替尼和帕瑞替尼以及第三代的氘可来昔替尼等，这些抑制剂大多用于关节炎、特应性皮炎等自免疾病（图2）。图2. 获批和部分在研的JAK抑制剂为了提高竞争力，很多药企开始探索JAK抑制剂的新用途，如辉瑞的利特昔替尼、礼来巴瑞替尼和Concert Pharmaceuticals/Sun Pharmaceuticals的氘代芦可替尼获批斑秃新适应症，迪哲医药的戈利昔替尼获批用于治疗既往至少接受过一线系统性治疗的复发或难治的外周T细胞淋巴瘤（r/r PTCL）成人患者，成为全球首个且唯一获批用于治疗PTCL的JAK1抑制剂。除此之外，还有很多临床在研的JAK抑制剂，如泽璟制药的杰克替尼、恒瑞医药的艾玛昔替尼、辉瑞/Priovant Therapeutics的brepocitinib和再极医药的MAX-40070等，其中杰克替尼和艾玛昔替尼都处于申报上市阶段。 02 IL-4靶向制剂白细胞介素4（IL-4）主要是由T细胞、自然T细胞、肥大细胞和嗜酸性粒细胞产生的一种糖基化的I型细胞因子。 IL-4和IL-13是2型免疫反应中的关键细胞因子，作用于1型 IL-4Rα/γ和/或2型IL-4Rα/IL-13Rα复合物引发其信号传导作用，从而激活JAK-STAT信号通路（图3）。图3. IL-4和IL-13介导的信号通路目前为止全球范围内有5款靶向IL-4R药物获批上市，分别是甲磺司特、度普利尤单抗、吡美莫司、Actimmune以及司普奇拜单抗，其中度普利尤单抗是全球首款获批的IL-4R单抗药物，司普奇拜单抗是国内首个、全球范围第二个申报并获批上市的IL-4Rα抗体药物。图4. 获批和部分在研的靶向IL-4的药物度普利尤单抗是赛诺菲的当家花旦，在自免领域尤其是特应性皮炎适应症上取得巨大成功，撑起特药板块半边天，2023年销售额达到107.15亿欧元（115.7亿美元）。今年7月和9月，度普利尤单抗相继在欧盟、美国和中国获批慢性阻塞性肺病（COPD）新适应症，扩大其适应人群。除此之外，临床上还有很多在研的IL-4/IL-4R抑制剂，如康乃德的CBP-201、康方生物的AK120以及智翔医药的GR-1802等。 03 IL-17靶向制剂白细胞介素17（IL-17）是由CD4+ T细胞分泌，能够诱导上皮细胞、内皮细胞、成纤维细胞合成分泌IL-6、IL-8、G-CSF、PGE2，促进ICAM-1的表达的促炎因子。 IL-17有 IL-17A、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E（也被称为IL-25）和IL-17F 6个家族成员。白介素IL-17受体（IL-17R）有IL-17RA、IL-17RB、IL-17RC、IL-17RD、IL-17RE 5个家族成员（图5）[2]。图5. IL-17介导的信号通路全球范围内共上市7款靶向IL-17A/IL-17RA药物，分别是司库奇尤单抗、依奇珠单抗、尼塔奇单抗、比吉利珠单抗、布罗利尤单抗、夫那奇珠单抗和赛立奇单抗（图6）。图6. 获批和部分在研的靶向IL-17药物目前，司库奇尤单抗和依奇珠单抗是全球最畅销的两款IL-17靶向生物制剂，司库奇尤单抗是由诺华研发的首款获批上市的靶向IL-17A单抗，用于治疗银屑病、银屑病关节炎和强直性脊柱炎等自免疾病，2022年销售额达47.88亿美元，2023年销售额达49.8亿美元。依奇珠单抗是由礼来研发的靶向IL-17A单抗，是第一个在银屑病关节炎（PsA）头对头研究中疗效优于阿达木单抗的IL-17A拮抗剂，2022年销售额达到24.82亿美元，2023年销售额达到27.6亿美元。今年8月份，恒瑞医药的夫那奇珠单抗和智翔金泰的赛立奇单抗获批上市，用于治疗适合接受系统治疗或光疗的中重度斑块状银屑病成人患者，成为国产首批获批的本土自主研发重组抗IL-17A人源化单克隆抗体，将打破同类进口药物的长期垄断局面，为银屑病患者提供新的治疗选择。除此之外，还有很多临床在研的靶向IL-17的生物制剂，包括荃信生物的QX-002N，康方生物的AK-111和君实生物的JS005等。 04 IL-6靶向制剂白介素-6（IL-6）是趋化因子家族的一种细胞因子，主要由单核巨噬细胞、 Th2细胞、血管内皮细胞、成纤维细胞产生。 IL-6的受体蛋白，由特异性的IL-6结合受体蛋白（IL-6R），和被称为信号转导蛋白的gp130所组成。按照信号传导方式的差异，IL-6参与的信号途径，可以分为经典信号通路（classical signaling）和转信号通路（Trans-signaling）。在经典信号通路中，IL-6与其膜结合受体mIL-6R、可溶性受体sIL-6R结合后，招募gp130（一种跨膜蛋白，细胞因子受体）结合形成IL-6-IL-6R-gp130六聚体，触发下游JAK-STAT、RAS-RAF等信号通路转导和基因表达。在转信号通路中，IL-6-sIL-6R复合物与gp130结合，启动细胞内信号转导，促进细胞增殖、分化、氧化应激和免疫调节（图7）[3]。图7. IL-6信号转导和IL-6受体系统的模式 IL-6信号通路异常与很多疾病的发病机制有关，包括类风湿性关节炎（RA）、系统性幼年特发性关节炎(sJIA)、Castleman病、巨细胞动脉炎（GCA）、大动脉炎和细胞因子释放综合征（CRS）等。目前全球有4款药物获批上市，包括靶向IL-6R的托珠单抗、Sarilumab、和萨特利珠单抗以及靶向IL-6的司妥昔单抗，其中托珠单抗由于上市时间早应用广泛，销售额遥遥领先，受益于用于新冠治疗的获批，曾在2021年达到销售峰值39.6亿美元。图8. 部分靶向IL-6的药物除此之外，临床上还有很多在研的IL-6或IL-6R拮抗剂药物，为了提高竞争性，很多药企进行差异化布局，开发新的适应症，包括优时比的olokizumab、诺和诺德的ziltivekimab和罗氏的RG6179等（图6）。 Olokizumab最初由优时比公司研发，是一款靶向IL-6的人源化单抗。后来在2013年转让给了俄罗斯药企R-Pharm，目前正在进行RA领域的上市申请。 Ziltivekimab最初是由Corvidia Therapeutics研发的IL-6单抗药物，后于2020年6月，诺和诺德以21亿美元收购Corvidia Therapeutics，接管了其主要候选药物ziltivekimab的开发工作。 Ziltivekimab旨在阻断IL-6通路来降低全身炎症，从而降低动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）和慢性肾脏病（CKD）患者的主要心血管不良事件风险，具有延长的半衰期，可以通过每月一次皮下注射给药。 RG6179是由罗氏研发的IgG2类IL-6单抗，可阻断经典和转信号传导，用于糖尿病性黄斑水肿、自身炎症性疾病、黄斑水肿和葡萄膜性黄斑水肿。小结自免是一个很大的疾病领域，有很多疾病靶点，目前全球自身免疫病药物市场中，TNF-α和IL-12/IL-23两个自免领域老靶点抑制剂销售额仍位居前列，而JAK、IL-4R、IL-17A、IL-6、IL-5、URAT1、TSLP、MASP-2、TYK2等靶点，则吸引较多创新药企布局，本文主要介绍JAK、IL-4R、IL-17A和IL-6四个热门自免靶点及其研发进展。参考文献 1.Aikaterini Tsiogka et.al, The JAK/STAT Pathway and Its Selective Inhibition in the Treatment of Atopic Dermatitis: A Systematic Review, J. Clin. Med. 2022, 11, 4431 2.Mandy J. McGeachy, Daniel J. Cua, and Sarah L. Gaffen, The IL-17 Family of Cytokines in Health and Disease, Immunity 50, April 16, 2019 3.Masashi Narazaki and Tadamitsu Kishimoto, The Two-Faced Cytokine IL-6 in Host Defense and Diseases, Int. J. Mol. Sci. 2018, 19, 3528. BiG近期会议 10月26日，第三届生物计算大会保留栏目-第二届吐槽大会即将再度来袭！将围绕投融资、行业心态、年轻人，及AI等热门话题展开策划，通过移幕换景，大咖带新秀，一同探讨AI+Biomed的融合之道！ ▼ 10月31日，BiG联合Citeline，将于10月底，举办自免小规模私董研讨会，聚焦：TCE vs. CAR-T，自身免疫开发策略，线上同步直播，敬请期待！ ▼ 共建Biomedical创新生态圈！如何加入BiG会员？

上市批准免疫疗法细胞疗法

2024-06-28

·CPHI制药在线

再生元/赛诺菲IL-6受体拮抗剂再获FDA批准新适应症，靶向IL-6疗法潜力持续释放

关注并星标CPHI制药在线近日，FDA批准再生元（Regeneron Pharmaceuticals）和赛诺菲（Sanofi）共同开发的Kevzara（sarilumab），用于治疗体重63公斤或以上的活动性多关节型幼年特发性关节炎（pJIA）患者，这是一种同时影响多个关节的关节炎。美国FDA批准该疗法用于治疗pJIA患者群体是基于充分且具有良好对照的试验结果、来自类风湿性关节炎成年患者的药代动力学数据，以及针对pJIA儿童患者的药代动力学、药效学、剂量探索和安全性研究。 Kevzara是再生元与赛诺菲共同开发的人源化单抗药物，它能结合白细胞介素-6（IL-6）受体，从而抑制由它介导的信号通路。在人体中，白细胞介素-6是一种在炎症反应中扮演了重要作用的细胞因子。当它的表达量长期高于正常水平时，就会造成一系列炎症反应，其中就包括了与类风湿性关节炎有关的炎症。除了pJIA，Kevzara目前已在25个国家或地区获批用于治疗中度至重度活动性类风湿性关节炎成人患者。Kevzara还获FDA批准用于治疗风湿性多肌痛（一种炎症性风湿性疾病），用于治疗对皮质类固醇反应不足或不能耐受皮质类固醇逐渐减量的成年患者。 IL-6简介及信号通路 IL-6属于白细胞介素的一种，是一种多功能细胞因子，参与多种细胞的生长、分化和功能调节，在免疫和炎症反应中具有重要作用，是机体重要的免疫-神经-内分泌调节因子。IL-6是小分子多肽，由四个α螺旋组成。分子量为19-28kD，具有184个氨基酸残基，通常情况下以单体形式存在，等电点为5.0，有糖基化位点，有两个二硫键。编码IL-6的基因位于染色体7p15-21，包括4个内含子与5个外显子。 IL-6的功能多样性主要在于和细胞表面多种IL-6受体的相互作用，然后经下游信号传导途径将多种生物信号传给不同的组织和细胞。IL-6分泌失调与多种疾病的病理生理过程密切相关。近年来研究发现，IL-6在许多炎症性疾病如类风湿性关节炎（RA）、系统性红斑狼疮（SLE）、克罗恩病（CD）等中高度表达，成骨细胞产生的IL-6能刺激破骨细胞的形成，并与多种细胞因子相联系参与炎症和发热反应，导致炎性疾病如类风湿性关节炎和强直性脊柱炎的发生。 IL-6作用模式主要包括经典信号途径（Classic Signaling）和转移信号途径（Trans-Signaling）。在经典途径中，IL-6与其膜结合受体mIL-6R、可溶性受体sIL-6R结合后，招募gp130（一种跨膜蛋白，细胞因子受体）结合形成IL-6-IL-6R-gp130六聚体，触发下游JAK-STAT、RAS-RAF等信号通路转导和基因表达。在转移信号途径中，IL-6-sIL-6R复合物与gp130结合，启动细胞内信号转导，促进细胞增殖、分化、氧化应激和免疫调节。 IL-6信号通路图片来源：参考来源1 全球四款药物获批上市目前，靶向IL-6通路的抗体药物已成为多种自身免疫病和癌症的创新疗法，并运用于细胞因子风暴等其他疾病。IL-6抑制剂可阻断IL-6与IL-6R结合，抑制IL-6的信号转导，从而减少病例炎症反应。据 Insight 数据库显示，目前全球已有四款IL-6/6R抑制剂获批，除了赛诺菲和再生元的Sarilumab外，还有罗氏的托珠单抗和萨特利珠单抗以及EUSA Pharma的司妥昔单抗。除Sarilumab外，其余三款目前均已在国内上市。图片来源：肖恩记药托珠单抗：托珠单抗最初由Chugai研发，后与罗氏共同开发和销售的可以结合sIL-6R和mIL-6R的单抗药物，先后于2005年、2009年、2010年和2013年在日本、欧盟、美国和中国获批上市，用于治疗类风湿关节炎（RA）、全身型幼年特发性关节炎(sJIA)和细胞因子释放综合征(CRS)等。目前，全球已有三款托珠单抗生物类似药获批上市，分别为Tyenne（Fresenius）、施瑞立（百奥泰/渤健）和安维泰（丽珠医药）。其中，施瑞立是唯一一款在中美均已获批上市的托珠单抗生物类似药。另外，还有三款托珠单抗生物类似药也已提交上市申请，分别为CT-P47（Celltrion）、CMAB806（迈博太科）和HS628（博锐生物）。司妥昔单抗（Siltuximab）：司妥昔单抗是一款单克隆抗体，用于阻断在iMCD患者中检测到升高的多功能细胞因子白细胞介素-6（IL-6）的活动，最初由强生公司研发，后授权给EUSA Pharma公司。2020年1月，百济神州与EUSA Pharma达成合作，获得了在大中华地区开发和商业化包括司妥昔单抗在内两款药物的权利。多中心Castleman病是一种罕见、危及生命的衰竭性淋巴组织增生疾病，能够产生免疫细胞的异常增生，并在症状和组织学特征上与淋巴瘤有许多相似之处。患者有轻重不同的症状：有的只是单个淋巴结异常，伴有轻度流感一样的症状；严重的有全身许多淋巴结异常、血细胞数量异常、多个器官功能异常并危及生命。Sylvant也是FDA批准的首个MCD领域的药物。萨特利珠单抗（Satralizumab）：萨特利珠单抗是罗氏开发的一款全人源化的白细胞介素-6（IL-6）单抗药物，可以抑制IL-6信号通路，并且抑制炎症的产生。2021年5月，该药首次在中国获批上市，用于治疗水通道蛋白4（AQP4）抗体阳性的视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）的12岁及以上青少年及成人患者。除了NMOSD，罗氏还在探索萨特利珠单抗用于其他适应症，针对全身型重症肌无力、自身免疫性脑炎（AIE）、髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体相关疾病（MOGAD）、甲状腺相关眼病（TED）处于临床3期，针对肺动脉高压、面肩肱型肌营养不良症处于临床2期。 IL-6/6R拮抗剂全球研发进展除了上述上市的药物之外，目前全球约30个在研的IL-6/6R拮抗剂已进入临床或申报阶段，包括优时比的olokizumab、诺和诺德的ziltivekimab和罗氏的RG6179等已进入关键3期临床，其中olokizumab用于治疗RA疾病正在进行上市申请。国内方面伟德杰生物、嘉和生物也有相关产品进入临床阶段。从适应症布局来看，主要集中在类风湿关节炎（RA）、炎症性肠病(IBD)和系统性红斑狼疮（SLE）等常见的自身免疫性疾病，此外在眼科的糖尿病性黄斑水肿(DME)和心血管疾病动脉粥样硬化等领域也有涉及。全球部分在研IL-6/6R拮抗剂图片来源：写同意Biotech Olokizumab Olokizumab最初由优时比公司研发，是一款靶向IL-6的人源化单抗。后来在2013年转让给了俄罗斯药企R-Pharm，目前正在进行RA领域的上市申请。Josef等人在新英格兰医学杂志上报道了Olokizumab的一项为期24周的3期多中心安慰剂和阳性对照试验中（NCT02760407），该试验招募了1648名对甲氨蝶呤无反应的类风湿性关节炎志愿者，该队列被分成四组：每两周一次的olokizumab单抗，每四周一次的olokizumab单抗，每两周一次的阿达木单抗，或安慰剂。在所有措施中，24周后，与安慰剂相比，两种剂量水平的olokizumab都明显有效。尽管发现olokizumab单抗比阿达木单抗略微有效，但研究人员认为这种增加在统计学上并不显著，不足以认为它具有优势。但是，它至少与阿达木单抗同样有效的事实意味着它应该是对目前可用的治疗方法没有反应的患者的一个有希望的新选择。 Ziltivekimab Ziltivekimab是一款人白细胞介素6（IL-6）单克隆抗体，最初由Corvidia Therapeutics研发。2020年6月，诺和诺德以21亿美元收购Corvidia Therapeutics，获得了其主要候选药物ziltivekimab的开发工作。Ziltivekimab通过阻断IL-6通路来降低全身炎症，从而降低动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）和慢性肾脏病（CKD）患者的主要心血管不良事件风险。在II期临床研究中，结果显示，ziltivekimab显著降低了与动脉粥样硬化相关的炎症和血栓形成的生物标志物，包括高敏C反应蛋白（hsCRP）等。Ziltivekimab目前正在进行3期试验，以验证其在不同心血管疾病人群中的获益。 RG6179 罗氏的RG6179是一款专门为眼内使用的抗IL-6单克隆抗体，特别的优化让它很容易被系统清除。在治疗葡萄膜炎性黄斑水肿（uveitic macular edema）患者的1期临床试验中，所有剂量的RG6179均改善患者视力且并未导致视网膜积水。大约25-30%的患者在接受治疗12周后的视力可以从视力表上多读15个字母。基于这些结果，目前RG6179正在3期临床试验中接受检验。结语白细胞介素-6（IL-6）是一种功能广泛的多功能细胞因子，具有调节免疫应答、急性期反应及造血功能，并在机体的抗感染免疫反应中发挥重要作用。IL-6作为自免领域靶点取得了很大的成功，目前国内外还有多家药企布局在IL-6/IL-6R拮抗剂，开拓新的适应症。靶向IL-6疗法究竟还有多少潜力待挖掘呢？让我们拭目以待。参考来源 1.Fernanda I Arnaldez,1 Steven J O'Day,2,3 Charles G Drake,4 Bernard A Fox,5 Bingqing Fu,6 Walter J Urba,5 Vincenzo Montesarchio,7 Jeffrey S Weber,8 Haiming Wei,6 Jon M Wigginton,9 Paolo Antonio Ascierto, The Society for Immunotherapy of Cancer perspective on regulation of interleukin-6 signaling in COVID-19- related systemic inflammatory response, J Immunother Cancer 2020;8:e000930. 2.Masashi Narazaki and Tadamitsu Kishimoto, The Two-Faced Cytokine IL-6 in Host Defense and Diseases, Int. J. Mol. Sci. 2018, 19, 3528. 3.Mansur Aliyu et.al, Interleukin-6 cytokine: An overview of the immune regulation, immune dysregulation, and therapeutic approach, International Immunopharmacology 111 (2022) 109130 4.Josef S. Smolen et.al, Olokizumab versus Placebo or Adalimumab in Rheumatoid Arthritis, N Engl J Med 2022;387:715-26. 5.Paul M Ridker, Matt Devalaraja, Florian M M Baeres, Mads D M Engelmann, G Kees Hovingh, Milana Ivkovic, Larry Lo, Douglas Kling, Pablo Pergola, Dominic Raj, Peter Libby, Michael Davidson, IL-6 inhibition with ziltivekimab in patients at high atherosclerotic risk (RESCUE): a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 2 trial, Lancet 2021; 397: 2060–69 来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~

2023-12-11

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金笔奖|掘金千亿$自免疾病市场，IL靶向药当仁不让，多款新药进入临床后期

关注并星标CPHI制药在线白细胞介素（IL）是由多种细胞产生并作用于多种细胞的一类细胞因子，因最初由白细胞产生、在白细胞间发挥作用而得名。IL是先天性及适应性免疫细胞以及非免疫细胞与组织间的通讯手段，在传递信息，激活与调节免疫细胞，介导细胞活化、增殖与分化及在炎症反应中起重要作用。此外，IL与多种癌症的发生和发展也密切相关。 IL是目前发现种类最多，调控作用最为广泛的一类细胞因子，已发现成员至少有38个，分别命名为IL-1~IL-38。研究发现，IL是自身免疫性疾病、炎性疾病和肿瘤药物研发的重要靶点。其中IL-1、IL-4、IL-5、IL-6、IL-13、IL-17、IL-18、IL-22、IL-23、IL-31、IL-33、IL-36等是自身免疫性疾病药物研发的潜力靶点，IL-2、IL-7、IL-8、IL-15、IL-25、IL-30等是肿瘤药研发的潜力靶点。IL-10、IL-11、IL-12、IL-21等是自身免疫性疾病和肿瘤药物研发的潜力靶点。六款IL靶向药入围2022年全球药品销售额TOP200 IL靶点在自身免疫性疾病领域的潜力已经显现，目前全球已批准多款IL靶向药，详见下表。从作用靶点来看，治疗自身免疫性疾病的IL靶点主要是IL-5、IL-6、IL-17、IL-23。适应症上，上述药物主要被批准用于治疗银屑病、银屑病关节炎、特应性皮炎等。值得一提的是，上述药物中多款进入重磅行列，并入围2022年全球药品销售额TOP200。其中Dupixent表现最好，2022年销售额高达87.31亿美元。Skyrizi排名第二，2022年销售额达51.65亿美元。Consentyx排名第三，2022年销售额达47.88亿美元。Actemra/RoActemra排名第四，2022年销售额达28.34亿美元。Tremfya排名第五，2022年销售额达26.68亿美元。Taltz排名第六，2022年销售额达24.82亿美元。多款新药进入临床后期自身免疫性疾病药物市场规模庞大，据弗若斯特沙利文测算，2022年全球自免疾病药物市场规模总体预计达到1323亿美元。IL作为自身免疫性疾病药物开发的潜力靶点，目前全球还有多款新药处于临床后期，详见下表。这些处于临床后期的IL靶向药主要是单抗，作用靶点主要集中在IL-4R、IL-17A。与上述已获批的IL靶向药不同，处于临床后期的IL靶向药大多是国产创新药。具体品种和靶点上看，康诺亚的司普奇拜单抗是一款针对IL-4Rα的高亲和力、人源化抗体，今年11月其用于治疗外用药控制不佳或不适合外用药治疗的成人中重度特应性皮炎的上市申请在国内被CDE纳入优先审评。优时比的olokizumab是针对IL-6的一款新型单抗，其治疗类风湿性关节炎的上市申请正在美国接受审查。智翔金泰的Xeligekimab和恒瑞医药的Vunakizumab均是IL-17A靶向重组人源化单抗，今年3月和4月这两款药物的上市申请先后获CDE受理。其中Xeligekimab是首款申请上市的国产抗IL-17A单抗，其治疗中重度斑块型银屑病和放射学阳性中轴型脊柱关节炎的临床试验均处于3期阶段。Vunakizumab是一款起效很快的IL-17单抗，两周内平均PASI评分可下降50%，相较而言，司库奇尤单抗需要3-4周，Vunakizumab的半衰期更长。丽珠单抗与鑫康合联合开发的LZM012是国内首个国产创新IL-17A/F双靶向药物。目前国内还没有IL-17A/F双靶向药物获批上市，已完成的3期临床试验（BE RADIANT）结果显示：LZM012对中重度斑块型银屑病疗效优于IL-17A靶向的司库奇尤单抗。此外，还有多款治疗自身免疫性疾病的在研IL靶向药处于1期临床、2期临床。整体来看，IL-4、IL-13、IL-17三个靶点竞争相对比较激烈，不过这三个靶点在研药物适应症侧重有所不同。IL-4、IL-13靶向药主要被开发用于治疗特应性皮炎、哮喘，IL-17靶向药主要被开发用于治疗银屑病。总结 TNF、JAK、BTK、CD20、IL等是自身免疫性疾病药物布局的热门靶点，且均有多款药物获批上市。目前，全球获批治疗自免疾病的IL靶向药主要为单抗，且靶点相对集中，主要在IL-6、IL-17、IL-23。鉴于多款重磅IL靶向药在自身免疫性疾病领域取得可喜战绩，越来越多的药企开始布局IL靶点。值得国民骄傲的是，多款国产创新IL靶向药进入临床后期。期待越来越多的IL靶向药被批准用于治疗自身免疫性疾病。参考资料： 1.《靶点黑马IL-4，有望进军慢阻肺》.药研网.2023-03-24 2.《研发 | 从礼来Lebrikizumab惨遭FDA拒批，浅谈IL-13靶向药进展》. CPHI制药在线.2023-10-09 3.《自免明星靶点：IL-17》.同写意Biotech.2023-07-18 作者简介：@忆，医院药师，关注国内外新药研发动态，期望在不断的输入和输出中提升自己，和医药自媒体共同成长。智药研习会12月线上课程报名来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~

优先审批申请上市免疫疗法临床研究

100 项与 Olokizumab 相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
-	Olokizumab	-	DB13127

研发状态

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
类风湿关节炎	申请上市	俄罗斯	R-Pharm Overseas, Inc.	2022-01-30
肿瘤	临床2期	匈牙利	R-Pharm International, LLC	2017-01-25
肿瘤	临床2期	波兰	R-Pharm International, LLC	2017-01-25
肿瘤	临床2期	阿根廷	R-Pharm International, LLC	2017-01-25
肿瘤	临床2期	美国	R-Pharm International, LLC	2017-01-25
肿瘤	临床2期	德国	R-Pharm International, LLC	2017-01-25
肿瘤	临床2期	哥伦比亚	R-Pharm International, LLC	2017-01-25
肿瘤	临床2期	韩国	R-Pharm International, LLC	2017-01-25
肿瘤	临床2期	捷克	R-Pharm International, LLC	2017-01-25
肿瘤	临床2期	巴西	R-Pharm International, LLC	2017-01-25

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04246762 (CTgov)	临床1期	类风湿关节炎	17	Olokizumab	願觸網醖淵鹹鬱願糧製(鹽願窪鏇窪淵醖醖窪範) = 壓壓簾壓廠繭遞窪製簾鏇構艱願壓憲選顧衊獵 (顧衊繭夢構觸膚製艱憲, 構願膚醖衊憲製鏇鏇蓋 ~ 網獵艱遞鹹鹹餘鹹窪夢) 更多	-	2024-08-15
NCT02760407 (CREDO-2, EULAR2023)	临床3期	Charlson Comorbidity Index	1,402	Olokizumab	(醖網觸製齋蓋窪襯蓋艱) = 繭簾製襯顧積衊範構遞憲願憲糧製顧積觸膚憲 (顧糧襯鹹構構襯鹹願襯 ) 更多	-	2023-05-31
				Adalimumab	(醖網觸製齋蓋窪襯蓋艱) = 襯蓋齋膚鹹積鏇鏇衊夢憲願憲糧製顧積觸膚憲 (顧糧襯鹹構構襯鹹願襯 ) 更多
NCT02760407 (CREDO2, Pubmed \| Br Dent J)	临床3期	类风湿关节炎维持	464	Olokizumab every 2 weeks	(簾鏇襯願窪獵糧艱顧餘) = 構夢網醖膚願製簾製艱艱襯窪鬱廠簾鬱餘簾選 (襯廠鹹範糧醖顧廠壓淵 )	积极	2022-08-25
				Olokizumab every 4 weeks	(簾鏇襯願窪獵糧艱顧餘) = 廠夢憲範艱網襯餘窪壓艱襯窪鬱廠簾鬱餘簾選 (襯廠鹹範糧醖顧廠壓淵 )
NCT03120949 (CREDO 4, CTgov)	临床3期	类风湿关节炎	2,106	Concomitant treatment+Olokizumab 64 mg SC q4w (Treatment Arm 1: OKZ 64 mg q4w + MTX)	糧鹽鏇鹹鬱淵夢夢鹽鑰(餘範糧餘願構築鬱淵鹽) = 襯範構鬱醖艱鏇餘獵鹽積鹹鬱齋鹹膚繭膚憲遞 (窪獵廠齋簾醖糧淵淵壓, 夢簾廠夢獵憲製襯築淵 ~ 窪襯積製積網衊鑰壓膚) 更多	-	2022-06-07
				Concomitant treatment+Olokizumab 64 mg SC q2w (Treatment Arm 2: OKZ 64 mg q2w + MTX)	糧鹽鏇鹹鬱淵夢夢鹽鑰(餘範糧餘願構築鬱淵鹽) = 範積製顧醖衊衊鏇餘糧積鹹鬱齋鹹膚繭膚憲遞 (窪獵廠齋簾醖糧淵淵壓, 範壓膚鏇糧製獵醖糧膚 ~ 襯鹹夢遞願獵壓鹹襯鹹) 更多
NCT02760407 (CREDO 2, EULAR2022)	临床3期	类风湿关节炎	1,648	Olokizumab 64mg q2w	(繭鑰選製醖鏇艱夢獵糧): LSM difference = -0.03 (97.5% CI, -0.12 ~ 0.05)	积极	2022-06-01
				Adalimumab 40mg q2w
NCT04380519 (CTgov)	临床2/3期	新型冠状病毒感染 \| 严重急性呼吸综合征	372	RPH-104 80 mg (RPH -104 80 mg)	窪衊衊積餘襯蓋廠顧範(醖膚膚鑰壓遞醖鑰窪衊) = 窪餘衊築觸簾獵膚遞願鏇積鑰膚鑰夢遞蓋廠製 (壓膚憲齋淵構憲網築網, 鏇衊簾選鏇醖範膚獵鏇 ~ 構製顧鏇築鏇蓋鬱襯齋) 更多	-	2022-01-24
				Olokizumab 64 mg (Olokizumab 64 mg)	窪衊衊積餘襯蓋廠顧範(醖膚膚鑰壓遞醖鑰窪衊) = 窪蓋遞衊構醖齋選獵鹹鏇積鑰膚鑰夢遞蓋廠製 (壓膚憲齋淵構憲網築網, 醖窪壓壓積願鏇積衊窪 ~ 夢願鏇鹹壓範遞膚選簾) 更多
NCT02760407 (CREDO 2 \| CREDO2 \| CREDO-2, CTgov)	临床3期	类风湿关节炎	1,648	Methotrexate+Olokizumab (Arm 1: Olokizumab q4w + Methotrexate)	餘膚艱壓觸遞廠網範蓋(廠選願膚醖獵鏇壓窪齋) = 壓鬱鑰築憲簾襯繭遞蓋壓築範襯積網製憲襯餘 (築築鬱糧鏇鹽壓鏇齋衊, 顧網糧網積夢憲選範鏇 ~ 衊壓網淵製鏇顧夢蓋齋) 更多	-	2021-04-30
				Methotrexate+Olokizumab (Arm 2: Olokizumab q2w + Methotrexate)	餘膚艱壓觸遞廠網範蓋(廠選願膚醖獵鏇壓窪齋) = 構網艱夢蓋簾願鏇鑰鑰壓築範襯積網製憲襯餘 (築築鬱糧鏇鹽壓鏇齋衊, 鏇鹹範壓獵遞積醖壓廠 ~ 醖製製築齋鑰淵衊鬱窪) 更多
NCT02760368 (CREDO 1 \| CREDO-1, CTgov)	临床3期	类风湿关节炎	428	Methotrexate+Olokizumab (Arm 1: Olokizumab q4w + Methotrexate)	淵築壓選餘蓋鬱願鏇製(襯壓構廠齋餘餘積獵壓) = 觸築醖鹽網廠齋製齋夢夢餘鹽簾鑰鬱範遞鬱築 (糧簾襯鏇襯鹽艱繭製窪, 遞廠範壓網窪選窪壓膚 ~ 糧襯醖鑰夢襯簾選膚壓) 更多	-	2020-10-30
				Methotrexate+Olokizumab (Arm 2: Olokizumab q2w + Methotrexate)	淵築壓選餘蓋鬱願鏇製(襯壓構廠齋餘餘積獵壓) = 製艱淵憲鏇憲積蓋願簾夢餘鹽簾鑰鬱範遞鬱築 (糧簾襯鏇襯鹽艱繭製窪, 淵憲範壓憲鹹顧窪積鹹 ~ 膚願鏇醖膚繭鹹廠膚醖) 更多
NCT02760368 (CREDO-1, EULAR2020)	临床3期	类风湿关节炎 IL-6	428	Olokizumab 64mg q2w	(膚範鹹獵壓醖憲艱願齋) = 願顧獵簾齋鏇醖築願選窪齋鏇窪觸積遞糧淵製 (遞構廠衊窪範顧糧築製 ) 更多	积极	2020-06-03
				Olokizumab 64mg q4w	(膚範鹹獵壓醖憲艱願齋) = 鏇淵簾選鬱網簾襯觸夢窪齋鏇窪觸積遞糧淵製 (遞構廠衊窪範顧糧築製 ) 更多
NCT01242488 (Pubmed \| Arthritis Rheumatol)	临床2期	类风湿关节炎	221	Placebo	(壓鏇廠願糧餘壓繭壓鹹) = 淵廠壓艱簾廠製築鬱蓋齋鹹艱願膚膚願願窪廠 (壓觸襯顧餘鹹窪齋簾憲 ) 更多	-	2014-09-01
				Olokizumab 60 mg	(壓鏇廠願糧餘壓繭壓鹹) = 蓋鬱廠淵壓網蓋觸鹹憲齋鹹艱願膚膚願願窪廠 (壓觸襯顧餘鹹窪齋簾憲 ) 更多