Olokizumab

**摘要** **引言** 本分析评估了奥洛珠单抗（OKZ）在长达106周的治疗期间对活动性类风湿性关节炎（RA）患者报告的结局（PROs）的影响。这些患者对甲氨蝶呤（MTX）治疗反应不佳（MTX-IR）或对肿瘤坏死因子抑制剂（TNFi）治疗反应不佳（TNFi-IR）。 **方法** 对来自III期、双盲、安慰剂对照试验（CREDO1/2 MTX-IR；CREDO3 TNFi-IR；NCT02760368/NCT02760407/NCT03225932）及其开放标签扩展研究（OLE；最长106周）的汇总PROs数据进行了事后分析。这些研究针对的是尽管接受了MTX或TNFi治疗但仍患有活动性RA的成人患者。患者接受每2周一次（q2w）或每4周一次（q4w）64毫克奥洛珠单抗治疗，同时接受MTX治疗；或者仅接受MTX加安慰剂治疗（第0-24周），之后进入开放标签扩展研究（OLE；全部使用奥洛珠单抗）。分析的PROs指标包括：患者整体评估、疼痛（视觉模拟量表）、健康评估问卷残疾指数（HAQ-DI）、36项简短健康调查（SF-36）、慢性疾病治疗功能评估（FACIT-Fatigue [FACIT-F]）、类风湿性关节炎工作生产力调查（WPS-RA）以及欧洲生活质量五维问卷（EQ-5D）。使用重复测量混合模型分析了第12周、第24周和第106周时相对于基线的变化情况；分析中还包括报告改善程度≥最小临床重要差异（MCID）的患者比例。 **结果** 到第12周时，与安慰剂（PBO）相比，奥洛珠单抗治疗在所有PROs指标上均显示出更大的数值和临床意义上的改善：HAQ-DI分别为OKZ q2w组为-0.60、OKZ q4w组为-0.58、PBO组为-0.34；疼痛VAS分别为-33.26、-32.51、-18.39；FACIT-F分别为8.47、8.42、4.69（p < 0.0001）。在TNFi-IR患者中也观察到了类似但程度较轻的改善。事后分析显示，在第12周时，接受奥洛珠单抗治疗的患者中，报告改善程度≥MCID的比例高于接受安慰剂治疗的患者（p < 0.05）。对于接受奥洛珠单抗治疗的患者，从基线观察到的改善在106周内得以维持并进一步增强。 **结论** 在106周的治疗期间，奥洛珠单抗治疗在MTX-IR和TNFi-IR的RA患者中均带来了持续且数值上更大、临床意义更显著的PROs改善。这些发现支持了奥洛珠单抗对PROs的长期益处。 **试验注册** ClinicalTrials.gov标识符：NCT02760368、NCT02760407、NCT02760433、NCT03120949 **引言** 本分析评估了奥洛珠单抗（OKZ）在长达106周的治疗期间对活动性类风湿性关节炎（RA）患者报告的结局（PROs）的影响。这些患者对甲氨蝶呤（MTX）治疗反应不佳（MTX-IR）或对肿瘤坏死因子抑制剂（TNFi）治疗反应不佳（TNFi-IR）。 **方法** 对来自III期、双盲、安慰剂对照试验（CREDO1/2 MTX-IR；CREDO3 TNFi-IR；NCT02760368/NCT02760407/NCT03225932）及其开放标签扩展研究（OLE；最长106周）的汇总PROs数据进行了事后分析。这些研究针对的是尽管接受了MTX或TNFi治疗但仍患有活动性RA的成人患者。患者接受每2周一次（q2w）或每4周一次（q4w）64毫克奥洛珠单抗治疗，同时接受MTX治疗；或者仅接受MTX加安慰剂治疗（第0-24周），之后进入开放标签扩展研究（OLE；全部使用奥洛珠单抗）。分析的PROs指标包括：患者整体评估、疼痛（视觉模拟量表）、健康评估问卷残疾指数（HAQ-DI）、36项简短健康调查（SF-36）、慢性疾病治疗功能评估（FACIT-Fatigue [FACIT-F]）、类风湿性关节炎工作生产力调查（WPS-RA）以及欧洲生活质量五维问卷（EQ-5D）。使用重复测量混合模型分析了第12周、第24周和第106周时相对于基线的变化情况；分析中还包括报告改善程度≥最小临床重要差异（MCID）的患者比例。 **结果** 到第12周时，与安慰剂（PBO）相比，奥洛珠单抗治疗在所有PROs指标上均显示出更大的数值和临床意义上的改善：HAQ-DI分别为OKZ q2w组为-0.60、OKZ q4w组为-0.58、PBO组为-0.34；疼痛VAS分别为-33.26、-32.51、-18.39；FACIT-F分别为8.47、8.42、4.69（p < 0.0001）。在TNFi-IR患者中也观察到了类似但程度较轻的改善。事后分析显示，在第12周时，接受奥洛珠单抗治疗的患者中，报告改善程度≥MCID的比例高于接受安慰剂治疗的患者（p < 0.05）。对于接受奥洛珠单抗治疗的患者，从基线观察到的改善在106周内得以维持并进一步增强。 **结论** 在106周的治疗期间，奥洛珠单抗治疗在MTX-IR和TNFi-IR的RA患者中均带来了持续且数值上更大、临床意义更显著的PROs改善。这些发现支持了奥洛珠单抗对PROs的长期益处。 **试验注册** ClinicalTrials.gov标识符：NCT02760368、NCT02760407、NCT02760433、NCT03120949 **关键总结点** - 为什么进行这项研究？ 一些活动性类风湿性关节炎（RA）患者尽管接受了甲氨蝶呤（MTX）和肿瘤坏死因子抑制剂（TNFi）治疗，但仍存在显著的疼痛、疲劳、功能受损和工作生产力下降。 白细胞介素-6（IL-6）抑制剂奥洛珠单抗（OKZ）在涉及RA患者的随机对照试验中显示出显著改善症状和功能的疗效。 评估患者报告的结局（PROs）的持续性是制定治疗决策的关键因素。 **研究结果** 研究表明，长达2年的奥洛珠单抗+MTX联合治疗在MTX-IR患者中带来的数值益处大于TNFi-IR患者，尽管两组患者基线情况存在差异。 从第12周开始，所有PRO指标均显示患者报告了改善，其中MTX-IR组中有更高比例的患者报告的改善程度≥最小临床重要差异（MCID）。 除了临床反应外，奥洛珠单抗还提供了对RA患者有意义且重要的益处，这些益处在PROs中得到了证实。 **引言** 类风湿性关节炎（RA）通常伴有高水平的疼痛、疲劳、身体功能受损和健康相关生活质量（HRQoL）下降[1]。从患者的角度来看，在评估RA治疗策略时，改善这些结局是优先考虑的因素[2]。 欧洲风湿病协会联盟（EULAR）[3]、美国风湿病学会（ACR）[4]和风湿病结局测量网络（OMERACT）[5, 6]指出，为了全面评估疾病进展和RA治疗的效果，除了医学评估外，还需要考虑患者报告的结局（PROs）。临床研究中最常用于评估RA治疗效果的PROs指标包括根据健康评估问卷残疾指数（HAQ-DI）评估的身体功能受损、患者对疾病活动的整体评估（PtGA）以及通过36项简短健康调查（SF-36）测量的HRQoL[7,8,9]。2006年，OMERACT网络建议在临床试验中加入慢性疾病治疗功能评估-Fatigue（FACIT-F）工具[10]。 奥洛珠单抗（OKZ）是一种白细胞介素-6（IL-6）抑制剂，在多个国家被批准用于治疗RA。在III期CREDO临床项目中，奥洛珠单抗与甲氨蝶呤（MTX）联合使用进行了评估，该项目包括三项双盲、随机安慰剂对照试验（RCT），每项试验持续24周，其中一项试验以阿达利姆单抗（ADA）作为活性对照。在这些RCT中，奥洛珠单抗改善了对MTX治疗反应不佳的RA患者的症状和体征（CREDO1 [NCT02760368]和CREDO2 [NCT02760407]），并对对TNFi治疗反应不佳的RA患者也有相同的效果（CREDO3 [NCT02760433]）。在这些RCT中，每2周或每4周64毫克奥洛珠单抗与MTX联合使用显示出优于安慰剂（PBO）的临床效果，并且不逊于ADA[11,12,13]。大多数完成核心RCT的患者在开放标签扩展研究（OLE）CREDO4 [NCT03120949]中继续接受奥洛珠单抗治疗[14]。 我们之前已在III期试验的主要出版物中报告了一些PROs数据[11,12,13]，但尚未报告长期PRO结果。本分析的目的是评估皮下注射奥洛珠单抗（每2周或4周64毫克）在MTX-IR和TNFi-IR RA患者中PRO改善的幅度、速度、临床意义和持久性。 **方法** **患者群体** 本事后分析中纳入的1982名患者参加了其中一项核心III期RCT，这些患者均为活动性RA且对MTX或TNFi治疗反应不佳的成人。符合条件的患者完成了24周的治疗期，并选择在OLE中继续接受奥洛珠单抗治疗，在核心研究期间未接受ADA治疗（图1）。这些试验的设计细节、患者群体和结果已先前发表[11,12,13]。 **图1** CREDO项目中的三项随机安慰剂对照试验（CREDO1、CREDO2、CREDO3）和开放标签研究（CREDO4）中的患者分配情况。在CREDO3（TNF-IR组）中，最初被分配到PBO的患者在第16周重新随机分配到奥洛珠单抗q2w或q4w组。 **研究设计** 在三项核心RCT中，对MTX-IR或TNFi-IR的患者随机分配接受每2周一次的奥洛珠单抗注射（CREDO1, 2, 3）或每4周一次的奥洛珠单抗注射（CREDO2），或每2周一次的ADA注射（CREDO2），所有治疗均与背景MTX治疗联合进行。完成核心RCT并同意参加OLE的患者继续接受相同的奥洛珠单抗方案，或在第24周从ADA或PBO重新随机分配到两种奥洛珠单抗方案之一。然而，CREDO3试验中TNFi-IR且PBO的患者在第16周重新随机分配到每2周一次64毫克奥洛珠单抗组。在第14周时，所有无反应者（ACR20：改善程度≥20%）在其继续接受的研究药物治疗中添加了辅助药物（柳氮磺胺吡啶和/或羟氯喹）。OLE包括82周的治疗期。由于CREDO2中接受ADA的患者在第24周转为奥洛珠单抗治疗，因此他们被排除在本长期分析之外。 **伦理批准** 这些试验遵循《赫尔辛基宣言》和良好临床实践指南的伦理原则，并获得了各中心伦理委员会或机构审查委员会的批准。“R-Pharm”作为研究发起方，获得了使用研究中所有量表/问卷的许可。所有患者均提供了书面知情同意书。站点列表作为电子补充材料文件随主要文章提供。 **患者报告的结局** PROs指标包括患者对疾病活动的整体评估（PtGA）和疼痛评估（均使用0–100毫米视觉模拟量表[VAS]进行评估）、健康评估问卷残疾指数（HAQ-DI，分数范围0–3，分数越低表示身体功能越好）以及SF-36第2版。SF-36包含八个领域，分别计算为身体功能总结（PCS）和心理功能总结（MCS）分数。PCS对五个领域（身体功能[PF]、角色物理[RP]、身体疼痛[BP]、一般健康感知[GH]和活力[VT]给予正面权重，而对剩余三个领域（社会功能[SF]、角色情感[RE]和心理健康[MH]给予负面权重）。每个领域的得分范围为0–100，分数越高表示健康状况越好。 其他PROs指标还包括FACIT-F（分数范围0–52；如果分数<34分则表示疲劳[15]），以及RA特定的工作生产力调查（WPS-RA），该调查衡量了RA和治疗对过去一个月内工作和生活的影响[16]。WPS-RA包含九个问题，涉及就业状况、有偿和无偿工作的生产力以及日常活动。其中一个问题评估了当前的劳动力市场参与情况，这是工作能力的强指标。其他问题估计了关节炎对工作生产力（有偿和无偿）的影响程度（0–10分），以及上个月因关节炎需要外部帮助的天数和因关节炎错过家庭、社交或休闲活动的天数。欧洲生活质量五维问卷（EQ-5D）用于健康状态分类[17]。 **统计分析** 统计分析基于意向治疗原则进行，包括所有在核心研究中随机分配的患者，但不包括CREDO2中分配到ADA的患者。我们评估了两个队列：仅对MTX治疗反应不佳的患者和对MTX和TNFi治疗均反应不佳的患者。对于随机双盲研究中的奥洛珠单抗数据，分别展示了每2周和每4周给药组的与安慰剂相比的结果。对于MTX-IR和TNFi-IR组之间的比较，结果将每2周和每4周给药组的奥洛珠单抗患者合并展示。 使用重复测量混合模型（MMRM）分析了相对于基线的变化情况。MTX-IR和TNFi-IR患者群体的模型纳入了治疗组、就诊次数、治疗与就诊次数的交互作用、基线PRO评分、研究国家和地区的固定效应，以解释随时间重复测量的受试者内相关性。结果以最小二乘均值和标准误差表示。在试验期间停止治疗或接受补救药物的患者被保守地归类为无反应者。治疗组之间的反应率差异使用卡方检验进行比较。反应者分析估计了达到预定义的最小临床重要差异（MCID）阈值的患者比例：HAQ-DI≥0.22和≥0.3分；PtGA和疼痛VAS≥10毫米；FACIT-F≥4分；SF-36总分和各领域得分≥5分。由于此处报告的分析是事后分析，所有p值均为名义上的且具有探索性，并未调整多重性，这增加了I型错误的风险，不应将其解释为治疗效果的确凿证据。MTX-IR和TNFi-IR组在PRO改善程度上的比较仅用于描述性和假设生成目的，因为这两组在疾病持续时间、严重程度和先前的生物制剂暴露方面存在显著差异。所有统计分析均使用R软件版本4.0.2（R Foundation for Statistical Computing，维也纳，奥地利）进行。共有1982名最初被分配接受OKZ或PBO治疗的患者纳入了PRO分析，其中1614名为MTX-IR患者，368名为TNFi-IR患者。在1982名患者中，有1228名（62.0%）患者完成了106周的治疗。MTX-IR组（N=1614）和TNFi-IR组（N=368）的大多数患者在基线时疾病活动度高、身体功能受损（HAQ-DI高）并经历严重的疼痛和疲劳。MTX-IR组和TNFi-IR组的人口统计特征相当，但RA持续时间、RA活动指数、压痛和肿胀关节计数（TJC、SJC）、全身性糖皮质激素使用频率、对≥15毫克/周MTX剂量的不耐受以及HAQ-DI和SF-36评分存在重要差异，这些在TNFi-IR患者中更严重，表明该队列中的RA更为活跃（或更难治）（表1）。在基线时，根据WPS-RA，所有患者的工作生产力和家庭效率都很低。在MTX-IR组和TNFi-IR组中，有“工作受损”的患者中位数比例很高（分别为60.0%和50.0%）；“工作日生产力减半”的患者比例分别为15.0%和10.0%。此外，两组各有70.0%的患者报告因RA导致“家庭受损”，MTX-IR组和TNFi-IR组分别有20.9%和16.1%的患者报告“家庭日活动减半”（表1）。到第12周时，与PBO相比，OKZ每2周或每4周一次的治疗在所有PRO方面都带来了从基线开始的名义上的改善，且这些改善在MTX-IR患者中具有临床意义。在MTX-IR患者中，第12周的改善在所有PRO方面几乎是PBO治疗组的两倍（表2）。在TNFi-IR患者中，所有PRO都显示出从基线开始的名义上统计学上的显著改善，尽管改善幅度不如MTX-IR组明显（表3）。PRO评分随着时间的推移继续改善，无论是哪种剂量的OKZ，在MTX-IR和TNFi-IR患者中都是如此（表2、3）。WPS-RA问卷显示，与基线相比，两种OKZ治疗方案都提高了患者的工作和家庭生产力。在MTX-IR组中，工作生产力和家庭活动方面与PBO相比有名义上的差异，而在TNFi-IR组中，仅在第12周观察到“家庭受损”方面的名义上改善（表2和3）。基线评分表明，与年龄和性别匹配的对照组相比，所有SF-36领域的评分都有显著下降（图2）。在第12周、24周和106周，所有SF-36领域都报告了改善，OKZ组的数值改善幅度大于PBO组（名义p<0.05）。在MTX-IR患者中，通过SF-36评估的生活质量改善在第24周和106周更为明显，特别是在PF、BP、VT和MH领域。相反，在TNFi-IR患者中，第24周和106周时OKZ每2周一次的治疗组在PF、BP和GH领域显示出更大的改善。在MTX-IR组中，与TNFi-IR组相比，HAQ-DI、PtGA、疼痛和SF-36 PCS评分等PRO的数值改善更为显著（表4）。到第106周时，组间差异主要体现在HAQ-DI和SF-36 PCS评分上。MTX-IR组在FACIT-F方面的名义上改善更为显著，这一趋势从第24周持续到第106周。随着时间的推移，MTX-IR组在家庭工作生产力方面的改善也更为显著，这可能反映了两组在疾病持续时间和严重程度方面的基线差异（表4）。报告≥MCID改善的患者百分比在两种OKZ治疗方案中均高于PBO组（名义p<0.05），这一趋势在第12周（对于MTX-IR患者而言这一比较在第24周也有报告），并持续到第106周。在MTX-IR组中，报告≥MCID改善的患者比例最高，特别是在疼痛、PtGA、HAQ-DI和SF-36 PCS评分方面（图3）。对MTX-IR（a）和TNFi-IR（b）患者在第12周、24周和106周达到≥最小临床重要差异（MCID）改善的百分比进行了事后分析。星号表示与安慰剂相比的反应显著性（名义p<0.001）；井号表示反应率与安慰剂相比的显著性（名义p<0.05）。百分比是相对于数量（N）计算的。FACIT-F是慢性疾病治疗-疲劳量表，HAQ-DI是健康评估问卷-残疾指数，MCS是简式36健康调查（SF-36）的心理健康部分总结，MTX-IR是甲氨蝶呤反应不足的患者群体，PCS是SF-36的身体功能部分总结，VAS是患者的疼痛视觉模拟评分，PtGA是患者对疾病活动的整体评估，PhGA是医生的整体评估，q2w和q4w表示每2周和4周一次。在TNFi-IR患者中，接受OKZ治疗的患者在所有PRO方面报告≥MCID改善的比例高于PBO组，尤其是在疼痛、PtGA和SF-36 PCS评分方面；然而，这些差异在统计学上并不显著（图3）。MTX-IR组在大多数PRO方面的反应者比例显著高于TNFi-IR组（名义p<0.05）（表5）。了解患者对其疾病影响的感知对于制定治疗决策至关重要。之前报道的三项III期OKZ-RCT和OLE补充研究的分析显示了临床疗效和安全性数据[11,12,13,14]，证明OKZ与MTX联合使用可显著改善患者的疼痛、疲劳、身体功能、患者对疾病活动的整体评估和HRQoL。然而，解释这些结果的幅度和持久性需要谨慎，因为这些长期结果是来自一项开放标签扩展研究，没有同时设置对照组，因此反映了继续接受治疗的患者中的反应维持情况，而不是持续比较疗效的确凿证据。此外，应谨慎解释MTX-IR和TNFi-IR组之间的观察到的差异，因为这些群体在基线时在疾病持续时间、严重程度和先前的生物制剂暴露方面存在显著差异。因此，我们认为组间比较主要用于生成假设。我们的结果显示，无论剂量方案（每2周或每4周）如何，接受OKZ治疗的患者在所有PRO方面的改善都具有临床意义，与接受PBO治疗的患者相比。早在第12周，OKZ治疗患者的多数PRO改善就超过了PBO治疗患者1.5到2倍，并且这种改善持续到了第106周。疲劳和疼痛被认为与IL-6过度产生密切相关，因此IL-6抑制剂疗法是减少其频率和严重程度的最有效治疗方法之一[18]。我们的结果显示，在第12周和第24周，报告≥MCID改善的患者百分比在OKZ治疗组中高于PBO治疗组。在TNFi-IR患者中，第12周的≥MCID改善在两个OKZ组中也高于PBO治疗组。尽管这不是与其他IL-6通路抑制剂的头对头比较，也没有直接比较托珠单抗（TCZ）和萨利鲁单抗（SAR）的数据，但值得一提的是，我们的数据与TCZ[19, 20]和SAR[21, 22]在MTX-IR患者中的发现一致。在这方面，与BREVACTA RCT[19]中第12周的TCZ和MOBILITY RCT[21]中第24周的SAR报告的PRO结果一致。在我们的试验中，第12周报告≥MCID改善的患者百分比（经安慰剂校正）与TCZ[19]的报告相当。在MOBILITY试验[21]中，≥MCID的改善是活性产品与PBO之间的差异；因此我们采用了这种方法进行比较。在第24周，我们试验中报告≥MCID改善的患者百分比（经安慰剂校正）与MOBILITY RCT[21]中的报告相当。IL-6抑制剂对PRO的影响在MTX-IR/传统合成疾病修饰抗风湿药（csDMARD）-IR患者中比在TNFi-IR患者中更为显著。与PBO患者相比，这些差异与MOBILITY RCT[21]中的TNFi-IR患者数据相当。在OKZ治疗的第12周，MTX-IR和TNFi-IR患者都报告了HRQoL的临床显著改善：EQ-5D VAS评分的名义上几乎增加了两倍。进一步的改善一直持续到第106周。我们试验中包含的另一个疾病特异性指标是WPS-RA，它表明OKZ治疗改善了RA对工作生产力的干扰，无论是在家中还是在家外。这些改善与SAR在TARGET RCT[22]中报告的改善相当。这些对生产力和参与其他活动的影响在RA临床试验中并不常见。这些观察表明，除了其他指标（如HAQ-DI和SF-36的身体功能和角色功能领域）报告的身体功能和生活质量改善外，OKZ还直接改善了参与者在工作、家庭和社会/休闲活动方面的表现。本报告的优点和局限性在于提供了长达106周的长期PRO数据，适用于对MTX或TNFi反应不足的RA患者，随后接受了直接IL-6抑制剂治疗；这在其他IL-6抑制剂中尚未报道。对多种经过验证的临床结局（PRO）指标的评估，包括工作生产力（WPS-RA），提供了关于OKZ在这段时间内改善该患者群体临床结局能力的全面评估。然而，这些数据存在多个局限性：（1）将来自不同阶段3试验的数据合并，这些试验的患者群体具有差异性，从而引入了异质性；（2）患者可能仅在初始的随机对照试验（RCT）阶段有限时间内接受安慰剂（PBO）治疗，这阻碍了之后对OKZ和PBO之间效果的比较评估；（3）长期随访中采用开放标签设计且没有PBO对照组，可能导致回归均值效应，以及生存者偏差和/或选择性停药可能影响了观察到的改善效果及其持续时间；（4）由于这是一项事后分析，所有统计分析均为探索性分析，未对多重性进行校正，因此其结果不适用于确证性推断；（5）MTX-IR组和TNFi-IR组之间的基线差异限制了直接组间比较的有效性，因此观察到的临床结局差异应仅作描述性解释，并视为假设生成的依据；（6）研究人群仅限于对MTX或TNFi治疗无效的活跃性类风湿性关节炎（RA）患者，这可能限制了研究结果在更广泛临床实践中的普遍性，包括疾病活动度较低的患者。未来应开展设计良好的头对头试验，比较OKZ与其他IL-6抑制剂（及其他b/toll-like receptor抑制剂，b/tsDMARDs），确保试验具有足够的患者数量和持续时间，并进行真实世界研究，以验证这些临床结局改善效果，并探索个体患者对特定药物的响应预测因素，包括微RNA分析。结论：这些分析结果表明，无论是每2周还是每4周给药一次，OKZ治疗都能在106周的时间内持续改善对MTX或TNFi治疗反应不佳的活跃性RA患者的临床结局。改善效果体现在多个领域，包括疼痛、身体功能、疲劳和健康相关生活质量（HRQoL）；这些改善效果比接受PBO治疗的患者更为显著，且与其他IL-6抑制剂（如TCZ和SAR）的效果相当。这些发现支持OKZ的长期患者获益，并证实针对IL-6配体的治疗策略是适用于这些患者的有效管理方法。