MRTX-1133

2025年11月17日 “国际肺癌日” 之际，艾瑞新生科普讲堂特邀同济大学附属上海市肺科医院肿瘤科张洁教授与复旦大学附属中山医院呼吸科肺癌与介入亚专科张勇教授，共同开展了一场面向患者与公众的线上科普讲座。 两位教授围绕肺癌治疗最新进展，特别是KRAS靶向治疗等热点话题，结合临床实践与科研前沿，为观众带来专业解答。 现将讲座核心内容整理如下，带您全面了解肺癌精准治疗的前沿进展（文末含视频）： Q1 我国肺癌目前的现状如何？ 张洁教授 最新数据显示，2022年中国癌症新增病例480万、死亡病例260万，均居全球首位。其中肺癌是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，我国每年新增肺癌患者超106万例，且非小细胞肺癌占比约85%。随着人口老龄化加剧，预计2040年我国癌症负担将较2020年增加50%。从公共卫生角度，坚持 “预防+规范治疗” 双管齐下，是降低肺癌负担、守护公众健康的关键。 Q21 肺癌的主要治疗手段有哪些？ 张勇教授 肺癌治疗主要包括五大手段： 手术治疗（早期 / 局部晚期根治性手段）、 放射治疗（利用高能射线无创精准局部杀灭癌细胞）、 化学治疗（是以铂类为基础的全身攻击肿瘤的广谱手段，但容易出现脱发、恶心骨髓抑制等较大的不良反应）、 靶向治疗（通过基因检测找到特定突变靶点后，使用针对性药物精准打击肿瘤细胞，副作用远小于化疗）、 免疫治疗（激活自身免疫系统对抗肿瘤，以PD-1/PD-L1抑制剂为主，适合部分免疫敏感的患者，起效慢但一旦起效可能疗效持久，不良反应以皮疹、甲状腺功能异常等免疫相关反应为主）。 Q3 肺癌靶向治疗有哪些特点? 张洁教授 靶向治疗具有四大核心特点。 第一是精准高效：药物仅作用于携带特定基因突变的肿瘤细胞； 第二是低毒与高耐受：相比化疗副作用轻，且多为口服制剂比较便捷； 第三是持久的抗肿瘤活性：部分患者可实现长期疾病控制，耐药后仍有后续药物可选； 第四是脑转移控制能力强：比如第三代EGFR-TKI伏美替尼治疗脑转移患者的中位颅内无进展生存期已经达到20个月，而ROS1抑制剂他雷替尼对脑转移的控制率也可达到76.5%。 Q41 肺癌治疗中常见靶点及相关药物有哪些？ 张勇教授 肺癌靶点分为常见（发生率≥5%，覆盖超 60% NSCLC患者）与罕见（1%-5%）两类。 常见靶点中，EGFR是亚洲肺癌人群最常见的突变靶点，最常见为19外显子缺失、21外显子L858R突变，近年20外显子插入突变也逐渐受到关注。第三代EGFR-TKI（如阿美替尼、奥希替尼）对脑转移控制效果更好，副作用更轻微； ALK靶点又称为“钻石突变”，是目前肺癌靶向药治疗疗效最好的靶点之一，部分患者接受靶向治疗后无进展生存期已超过5年，其中第三代ALK-TKI（如洛拉替尼等）疗效最优； KRAS曾被认为是 “不可成药” 靶点，如今已有国产靶向药获批（如戈来雷塞等），接受治疗的患者无进展生存期可达半年以上，目前也在探索与免疫治疗联合使用以进一步延长疗效； 罕见靶点包括RET、ROS1、MET等，虽然发生率低，但相应靶向药同样为患者带来显著获益。 Q5 KRAS G12C靶点的特点及相关靶向药物的疗效如何？ 张洁教授 1982年KRAS被首次发现为人类肿瘤相关致癌基因，约1/7的癌症患者携带KRAS基因突变，常见于肺癌、结肠癌、胆管癌、胰腺癌等，其中胰腺癌突变率高达90%。在我国非小细胞肺癌患者中，KRAS突变是第二大常见基因突变，而KRAS G12C突变发生率为2.8%-5%。 KRAS靶点一直被认为是“不可成药”靶点，相关治疗探索一直未取得突破。直至2013年Shokat课题组首次揭示小分子共价结合KRAS G12C突变体的可行性，才为药物研发带来转机。2021年全球首款KRAS G12C抑制剂Sotorasib获批上市，2024年我国也迎来了自主研发的KRAS G12C靶向药。目前国内已有三款获批上市的KRAS G12C抑制剂：氟泽雷塞、格索雷塞、戈来雷塞，均适用于既往治疗失败的KRAS G12C突变非小细胞肺癌患者。 这三款药物均能为患者带来明确生存获益，主要不良反应是肝功能相关指标异常。以2025年新上市的戈来雷塞为例，其每日仅需口服一次，用药便捷，临床研究显示中位总生存期可达17.3个月，且3-4级不良反应发生率低，为患者提供了有效且耐受性良好的新选择。 Q61 KRAS G12C靶向治疗的副反应管理能否借鉴其他靶向治疗指南？ 张勇教授 KRAS G12C靶向药的不良反应特点与其他靶点靶向药存在明显差异，目前尚无专门的专家共识可直接参考，因此必须重点关注其独特的安全性问题，尤其要重视对肝功能的影响。 在用药过程中，患者需定期监测肝功能，若出现肝功能损害，应及时停药并接受保肝治疗。此外，不同药物还有特殊不良反应需警惕：格索雷塞需额外关注胃肠道反应；氟泽雷塞则要留意疲乏、血象异常及蛋白尿等情况。建议患者在医生指导下进行不良反应管理，切勿自行参照其他靶向药的副反应处理方式。 Q7 KRAS靶向药物通过肝脏代谢，对于肝功能方面有没有什么特别需要注意的点？ 张洁教授 三款KRAS G12C抑制剂均需重点关注肝毒性，临床常用的保肝治疗包括抗炎保肝、肝细胞膜修复保护、降酶保肝、利胆保肝等方案。 需要特别注意的是：KRAS G12C抑制剂相关的保肝治疗应避免使用含巯基类药物，否则可能降低靶向药疗效和保肝效果。对于用药后出现重症肝酶升高的患者，可考虑使用N-乙酰半胱氨酸；若合并自身免疫异常的患者，则可能需要激素治疗。建议患者在治疗期间遵医嘱定期复查肝功能，如有异常及时沟通医生调整方案。 Q81 一线KRAS G12C突变患者能否获益于KRAS靶向治疗？ 张勇教授 目前KRAS G12C突变患者的一线标准治疗仍以免疫治疗联合化疗为主，但疗效有限，中位无进展生存期约5个月，中位总生存期约1年。虽然大家对KRAS G12C抑制剂用于一线治疗充满期待，但仍需更多临床证据支持。 不过已有部分一线治疗探索数据值得关注：国外研究显示，Sotorasib联合化疗用于一线治疗的中位无进展生存期为6.6个月，部分研究中达到10.8个月，但整体改善效果并不明显；国内方面，戈来雷塞联合SHP2抑制剂JAB-3312的Ib期研究显示，患者客观缓解率（ORR）高达86.7%，显著优于传统一线治疗方案，为未来KRAS G12C突变患者的一线治疗提供了新方向，期待后续更大规模临床试验的验证。 Q9 针对术后患者，术后检测有Kras G12C突变，是否推荐KRAS G12C靶向药物用于术后辅助治疗？ 张洁教授 目前尚无充分的临床循证证据证实KRAS G12C抑制剂能为术后辅助治疗的患者带来获益，因此不建议当前阶段将其用于术后辅助治疗。 Q10 1 KRAS 未来治疗的前景或研究方向有哪些？ 张勇教授 虽然针对KRAS G12C已经研发上市了数款创新药物，但KRAS还有其他的靶点有待药物研发，比如KRAS G12D、KRAS G12V等，以及能够靶向多种、甚至全部KRAS突变体的泛KRAS靶向疗法等。 在靶向KRAS G12D方面，国外已在 Adagrasib 基础上研发出高活性、高选择性的非共价 KRAS G12D 抑制剂 MRTX1133，是首个公布临床前数据的 KRAS G12D 抑制剂，显示出良好潜力；国内企业加科思研发的 KRAS G12D 抑制剂 JAB-22000 也已公布相关研发进展。未来，拥有 KRAS G12C 药物开发经验的国内企业可能会借鉴 MRTX1133 的研发思路，加速 KRAS G12D 等亚型的药物研发，为更多患者带来新的治疗希望。 本次国际肺癌日专题讲座，既系统梳理了肺癌精准治疗的前沿进展，又紧扣患者实际需求，解答了用药选择、不良反应管理、治疗方向等关键问题。希望这份专家解答能帮助患者朋友们理清治疗思路，消除困惑，在科学、精准的治疗道路上少走弯路，更好地从治疗中获益，携手共抗肺癌。 最后，我们附上本次讲座的完整视频，希望能带给您更直观的帮助↓

*仅供医学专业人士阅读参考正如孙悟空凭借七十二变化解难关，肿瘤细胞在治疗压力下也展现出惊人的变化之能，这种能力在科学上被称为细胞可塑性。它们不依赖基因突变，仅通过改变自身分化状态，就能在药物追杀中隐匿踪迹、重获生机。这一生存策略似乎也体现在结直肠癌的治疗中。KRAS抑制剂联合EGFR抑制剂的靶向治疗，已被视为制服KRAS突变型结直肠癌的“紧箍咒”。然而，肿瘤细胞还是修炼出了自己的变化之术来逃脱KRAS与EGFR的双重镇压。近日，中山大学肿瘤防治中心的高益军、王峰、廖雯婷、赵齐等人发表在《癌细胞》期刊的最新论文表明，在KRAS+EGFR靶向抑制剂的双重压力下，残存的肿瘤细胞通过发生谱系可塑性转变，会获得一种通常存在于健康小肠的潘氏细胞的分子特征，即潘氏样细胞状态。机制探索上，他们鉴定出SMAD1-FGFR3信号轴是介导结直肠癌细胞潘氏样转变的关键通路，而且该通路的激活还会进一步促使潘氏样细胞提高生存能力，从而使得结直肠癌细胞完成“金蝉脱壳”，以避双重抑制的锋芒。靶向抑制FGFR3能够有效阻断该谱系可塑性，并在临床前模型中与KRAS-EGFR抑制剂产生显著的协同抗肿瘤效应。论文首页截图为探究联合治疗后的肿瘤残余状态，研究者首先利用诱导性KRAS G12D驱动的小鼠结直肠癌模型。在给予KRAS G12D抑制剂MRTX1133与EGFR抗体西妥昔单抗联合治疗两周后，观察到肿瘤负荷显著减轻，但并未被完全清除。对这部分残余病灶进行转录组学分析，发现其基因表达谱中，潘氏细胞相关的特征通路（例如防御素与抗菌肽合成通路）显著富集。基因集富集分析进一步确认，潘氏细胞特征基因集是治疗后最显著上调的上皮细胞类型特征。这一发现在多种人源KRAS G12D及G12C突变型结直肠癌细胞系、患者来源类器官模型以及异种移植模型中均得到一致验证，表明潘氏样细胞状态的获得是KRAS突变型结直肠癌应对KRAS-EGFR双重抑制的共性适应性反应。为追溯潘氏样细胞的起源，研究者构建了基于DEFA5基因启动子驱动的谱系示踪系统。一旦细胞启动潘氏细胞的特征基因DEFA5，就会从发红色荧光切换为发绿色荧光。通过这一直观的系统，他们清晰地捕捉到，在药物压力下，肿瘤细胞纷纷由红转绿，证明潘氏样细胞确实直接由肿瘤细胞经转分化而来。而且，这一过程是可逆的，一旦撤除药物压力，绿色细胞比例便迅速下降，仿佛肿瘤细胞脱下了伪装。随后，研究者评估了潘氏样细胞的功能。结果发现，潘氏样细胞对KRAS-EGFR抑制剂的敏感性低于非潘氏样细胞。通过特异性清除潘氏样细胞的实验证实，清除该细胞群体能显著增强联合治疗的疗效。为阐明驱动此谱系可塑性的上游分子调控网络，研究者结合三维肿瘤球模型进行全基因组范围的转录因子CRISPR敲除筛选，发现其中34个转录因子的缺失会增强药物敏感性。通过将其与公共结直肠癌队列中潘氏细胞特征正相关的转录因子进行交叉分析，并将功能与表达关联，SMAD1被锁定为关键候选因子。后续验证实验表明，联合治疗可诱导SMAD1转录本及蛋白水平上调，且SMAD1蛋白与潘氏细胞标志物DEFA5在残余病灶中共定位。遗传学上，敲除SMAD1不仅能够阻断治疗诱导的潘氏细胞标志物表达，更在体外与体内模型中显著恢复肿瘤对KRAS-EGFR联合抑制的敏感性。机制上，研究者发现SMAD1通过直接结合至成纤维细胞生长因子受体3（FGFR3） 的基因启动子区域，正向调控其转录，形成了SMAD1-FGFR3信号通路。该通路的激活，一方面会促进潘氏样表型的获得，另一方面会导致潘氏样细胞内的生存信号MAPK通路激活，从而帮助肿瘤细胞成功伪装切生存能力得到提高，以逃避KRAS-EGFR抑制剂的制裁。遗传学敲低或药理学抑制FGFR3，能够有效阻断潘氏样转变，抑制MAPK信号反弹，逆转其对联合治疗的耐药性。最终，在KRAS G12D突变型人源肿瘤异种移植模型中，在MRTX1133与西妥昔单抗联合治疗方案的基础上，加入FGFR抑制剂futibatinib构成三联疗法，可几乎完全阻断治疗诱导的潘氏样细胞富集，并引发显著且持久的肿瘤消退，其疗效远超双药联合。此外，对两名接受KRAS G12C抑制剂联合EGFR抗体治疗后出现疾病进展的患者的配对活检样本进行分析，发现在治疗后样本中均观察到潘氏样细胞的显著富集，为此耐药机制提供了临床证据。纵使肿瘤细胞百变多态，还好我们科学家“火眼金睛”。这项研究揭示结直肠癌细胞通过SMAD1-FGFR3轴驱动向潘氏样细胞的谱系转变，是其对KRAS-EGFR联合靶向治疗产生耐药的一种关键非遗传机制。这一发现不仅深化了对肿瘤细胞可塑性的理解，更重要的是，通过联合FGFR抑制剂成功阻断该过程，为临床克服耐药提供了行之有效的联合治疗策略。参考文献：[1]Zhang Y, Chen J, She Y, et al. Paneth-like transition drives resistance to dual targeting of KRAS and EGFR in colorectal cancer. Cancer Cell. Published online November 13, 2025. doi:10.1016/j.ccell.2025.10.010本文作者丨张艾迪