Proto-oncogene KRAS, GTPase (KRAS) is one of the most intensively studied oncogenes in cancer research. Although several mouse models allow for regulated expression of mutant KRAS, selective isolation and analysis of transforming or tumor cells that produce the KRAS oncogene remains a challenge. In our study, we present a knock-in model of oncogenic variant KRASG12D that enables the “activation” of KRASG12D expression together with production of red fluorescent protein tdTomato. Both proteins are expressed from the endogenous Kras locus after recombination of a transcriptional stop box in the genomic DNA by the enzyme flippase (Flp). We have demonstrated the functionality of the allele termed RedRas (abbreviated KrasRR) under in vitro conditions with mouse embryonic fibroblasts and organoids and in vivo in the lung and colon epithelium. After recombination with adenoviral vectors carrying the Flp gene, the KrasRR allele itself triggers formation of lung adenomas. In the colon epithelium, it causes the progression of adenomas that are triggered by the loss of tumor suppressor adenomatous polyposis coli (APC). Importantly, cells in which recombination has successfully occurred can be visualized and isolated using the fluorescence emitted by tdTomato. Furthermore, we show that KRASG12D production enables intestinal organoid growth independent of epidermal growth factor (EGF) signaling and that the KRASG12D function is effectively suppressed by specific inhibitor MRTX1133.

2025-07-01·JOURNAL OF MOLECULAR BIOLOGY

Switch II Pocket Inhibitor Allosterically Freezes KRASG12D Nucleotide-binding Site and Arrests the GTPase Cycle

Article

作者: Kim, Ha-Neul ; Gebregiworgis, Teklab ; Uchida, Arisa ; Gasmi-Seabrook, Geneviève M C ; Ikura, Mitsuhiko ; Marshall, Christopher B

KRAS is frequently mutated in multiple cancers, with the most common mutation being G12D. The recently developed KRAS^G12D inhibitor MRTX1133 binds a cryptic allosteric pocket near switch II (SII-P), similar to covalent G12C inhibitors, with remarkable picoM non-covalent affinity. Despite its advancement to clinical trials, some aspects of the molecular mechanisms-of-action remain unclear, indicating a need to uncover the mechanisms underlying MRTX1133 efficacy and potential acquired resistance, thus we characterized the biochemical and biophysical outcomes of MRTX1133 binding KRAS. Hydrogen/deuterium exchange experiments showed that MRTX1133 binding to the induced SII-P reduces the overall conformational plasticity of KRAS^G12D. This extends well beyond SII-P, with the nucleotide-binding regions (P-loop and G-3/4/5-box motifs) particularly exhibiting stabilization. This conformational rigidification by MRTX1133 is coupled with complete arrest of the GTPase cycle: When the compound engages KRAS^G12D-GDP, both intrinsic and GEF-mediated nucleotide exchange are blocked while engagement of KRAS^G12D-GTP blocks both intrinsic and GAP-mediated hydrolysis. MRTX1133 attenuates the interaction between activated KRAS^G12D and the RAS-binding domain of the effector BRAF. The binding site in Switch I remains flexible, which enables binding, albeit with ∼10-fold lower affinity, and remarkably, this interaction with BRAF reverses the compound's blockage of intrinsic GTP hydrolysis. Unlike KRAS^WT, GDP-loaded KRAS^G12D surprisingly maintains a low-affinity interaction with BRAF-RBD, but MRTX1133 can circumvent this mutant-specific abnormal interaction. Taken together, MRTX1133 allosterically 'freezes' the KRAS^G12D nucleotide-binding site conformation, arresting the canonical GTPase cycle of this oncogenic mutant. This provides a framework for understanding the mechanisms-of-action of SII-P-directed inhibitors and how tumours may acquire resistance.

2025-06-01·SLAS Discovery

Combinatorial screen with apoptosis pathway targeted agents alrizomadlin, pelcitoclax, and dasminapant in multi-cell type tumor spheroids

Article

作者: Coussens, Nathan P ; Doroshow, James H ; Silvers, Thomas ; Takebe, Naoko ; Sanchez, Phillip R ; Dexheimer, Thomas S ; Hollingshead, Melinda G ; Teicher, Beverly A ; Chen, Li

Apoptosis, or programmed cell death, plays a critical role in maintaining tissue homeostasis by eliminating damaged or abnormal cells. Dysregulation of apoptosis pathways is a hallmark of cancer, allowing malignant cells to evade cell death and proliferate uncontrollably. Targeting apoptosis pathways has emerged as a promising therapeutic strategy in cancer treatment, aiming to restore the balance between cell survival and death. The MDM2 inhibitor alrizomadlin, the Bcl-2/Bcl-xL inhibitor pelcitoclax, and the IAP family inhibitor dasminapant were evaluated both individually and in combinations with standard of care and investigational anticancer small molecules in a spheroid model of solid tumors. The multi-cell type tumor spheroids were grown from human endothelial cells and mesenchymal stem cells combined with human malignant cells that were either established or patient-derived cell lines from the NCI Patient-Derived Models Repository. The malignant cell lines were derived from a range of solid tumors including uterine carcinosarcoma, synovial sarcoma, rhabdomyosarcoma, soft tissue sarcoma, malignant fibrous histiocytoma, malignant peripheral nerve sheath tumor (MPNST), pancreas, ovary, colon, breast, and small cell lung cancer. Interactions were observed from combinations of the apoptosis pathway targeted agents. Additionally, interactions were observed from combinations of the apoptosis pathway targeted agents with other agents, including PARP inhibitors, the XPO1 inhibitor eltanexor, and the PI3K inhibitor copanlisib. Enhanced activity was also observed from combinations of the apoptosis pathway targeted agents with MAPK pathway targeted agents, including the MEK inhibitor cobimetinib as well as adagrasib and MRTX1133, which specifically target the KRAS G12C and G12D variants, respectively.

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项与 MRTX-1133 相关的新闻（医药）

2025-05-15

·乐威医药

KRAS G12C抑制剂的成功与挑战

随着中国药企不断加入，KRAS靶点竞赛更具观赏性。撰文丨黄仲平技术产业的发展一浪接着一浪，自创新药产业在中国落地生根以来，经历了振奋人心的潮起时刻，也经历了很长一段时间的潮落。但这是产业发展的必然规律，技术演进并非线性发展，而是充满曲折。KRAS在被发现后40年时间里曾被视为“不可成药”的药物靶点，但随着近年来对相关机制的研究深入，针对KRAS突变的药物治疗领域取得了突破性进展，特别是多款靶向KRAS的药物的获批，使这一“不可成药”靶点逐渐变得火热。在刚刚落幕的美国癌症研究协会(AACR)年会上，KRAS抑制剂火热程度直逼去年下半年开始大热的双抗，众多大型MNC都在紧盯着这个领域，下一个产业热点呼之欲出。KRAS究竟有何魅力？一片大蓝海市场1982年，Robert A. Weinberg等人在人类膀胱癌细胞T24/EJ中发现了HRAS，使得RAS成为第一个被发现的人类肿瘤基因。RAS家族目前已知有KRAS、NRAS和HRAS三个亚型。KRAS突变以单碱基错义突变为主，绝大多数发生在密码子G12、G13或Q61上。KRAS G12突变包括G12A、G12C、G12D、G12V等亚型，以G12C、G12D和G12V突变为主。大多数情况下，KRAS都处于失活态，KRAS突变导致和GTP结合的KRAS蛋白占比提升，使得KRAS无需上游RTK的信号即可处于激活状态，进而持续地激活下游细胞生长通路，导致肿瘤发生。简单来说，KRAS就像一个开关，突变后这个开关就处于常开的状态，一直刺激细胞生长。KRAS相关通路，来源：参考资料1在全球和中国KRAS突变阳性癌症中，发病人数排名前三的癌种为结直肠癌、非小细胞肺癌、胰腺癌。约有40%-50%的结直肠癌患者，30%的非小细胞肺癌患者及80%-90%的胰腺癌患者存在KRAS突变阳性。这其中，G12C是KRAS最常见的突变之一，KRAS G12C突变发生在约14%的非小细胞肺癌、约4%的结直肠癌以及约3%的胰腺癌患者中；在中国人群中，KRAS G12C突变发生在约4.3%的肺癌、约2.5%的结直肠癌患者以及约2.3%的胆管癌患者中。全球主要KRAS突变阳性癌症的发病人数均呈上升趋势。2016年至2024年，发病人数从180万人增长至200.9万人，并预计于2030年增长至256万人；同期，中国主要KRAS突变癌种的发病人数从42.1万人增长达到47.7万人，并预计于2030年达到64.1万人。尽管存在巨大未被满足的市场需求，但针对KRAS靶点的开发之路遍布荆棘，充满坎坷。成功的先行者转机出现在2013年，Kevan Shokat团队使用一种基于二硫键片段的化学文库方法筛选出了与KRAS G12C突变蛋白选择性共价结合的“化合物12”，使针对KRAS突变的靶向治疗成为可能。2016年，Matthew P. Patricelli等人在“化合物12”的基础上进一步优化出首个在体外模型中表现出药物候选效力的KRAS G12C抑制剂。2018年，Wellspring Biosciences在Cell上发表了KRAS G12C抑制剂ARS-1620的临床前数据，引发了第一波大范围的KRAS研发热潮。国内外药企迅速跟进，2018至2020年国内关于KRAS的专利申请有一两百篇，上百个公司关注和扎堆布局KRAS，火热程度堪比PD-1/L1。截至目前，全球范围内已有4款KRAS抑制剂获批。最早摘取胜利果实的是安进的Sotorasib（AMG510），于2021年获美国FDA加速批准，适应证为用于治疗既往接受过至少一种全身治疗的KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者。但FDA并没有完全批准Sotorasib，并要求安进在2028年2月前开展并完成额外的验证性研究。2021至2024年，Sotorasib销售额分别为0.9亿美元、2.85亿美元、2.80亿美元和3.5亿美元。目前，Sotorasib在国内由百济神州负责开发和商业化工作。2025年1月，FDA批准了Sotorasib联合帕尼单抗（Panitumumab）用于治疗经治的KRAS G12C突变的转移性结直肠癌（mCRC）患者。第二款获批的KRAS抑制剂来自Mirati开发的Adagrasib，同样也是靶向KRAS G12C，于2022年12月获FDA加速批准，用于至少接受过一次系统治疗的KRAS G12C突变局部晚期或转移性NSCLC患者。但加速批准也意味着Adagrasib还需经历“转正”考验。在商业化方面，Adagrasib在2023年前三季度仅仅拿下0.36亿美元的销售额。2023年10月，BMS收购了Mirati。在BMS强大的销售网络下，2024年全年，Adagrasib销售额为1.18亿美元。目前，Adagrasib在国内的独家权利由再鼎医药拥有。已获批KRAS G12C抑制剂情况，来源：药创新整理令人欣喜的是，获批的另外两款KRAS G12C抑制剂均来自中国，分别是信达生物/劲方生物的氟泽雷塞和正大天晴/益方生物的格索雷塞。氟泽雷塞于2024年8月获国家药监局批准上市，用于单药治疗至少接受过一种系统性治疗的KRAS G12C突变型晚期非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。根据获批的临床数据显示，独立影像学评审委员会（IRRC）评估的确认客观缓解率（cORR）达49.1%，疾病控制率（DCR）达90.5%，中位无进展生存期（PFS）9.7个月，显示出优秀的临床疗效。格索雷塞也不遑多让，一项关键性II期研究数据显示，受试者的ORR达到52.0%，DCR为88.6%，PFS为9.1个月，中位总生存期（OS）为14.1个月。优异的数据使得格索雷塞于2024年11月获得国家药监局批准，适用于治疗至少接受过一种系统性治疗的KRAS G12C突变型的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。由于对KRAS G12C抑制剂的研究较早，MNC跟进的项目也基本以KRAS G12C靶点为主，因此追赶者甚众。KRAS G12C抑制剂部分研发管线，来源：太平洋证券在国内，谈到KRAS靶点，就绕不开加科思，这家有着强烈创新情怀的Biotech，是国内为数不多专注于开发KRAS抑制剂的药企之一。戈来雷塞（JAB-21822）是加科思自主研发的KRAS G12C小分子抑制剂，在非小细胞肺癌（NSCLC）、结直肠和胰腺导管腺癌均有研究，其中KRAS G12C突变二线非小细胞肺癌的NDA已于2024年5月获得优先审评。根据发布在《自然-医学》的注册性IIB期研究结果显示，戈来雷塞后线治疗117例KRAS G12C突变的NSCLC的ORR为47.9%，DCR为86.3%，中位PFS为8.2个月，中位OS为13.6个月。罗氏开发的KRAS G12C小分子抑制剂Divarasib也十分凶猛。在I期研究中，Divarasib单药治疗经治的KRAS G12C突变NSCLC的ORR为53.4%，中位PFS为13.1个月。治疗经治的KRAS G12C突变结直肠癌的ORR为29.1%，中位PFS为5.6个月。治疗其他KRAS G12C实体瘤的ORR为36%。目前开展的KRASCENDO-1 III期试验，则敢于直接头对头对照Sotorasib或Adagrasib二线治疗KRAS G12C突变NSCLC的疗效。默沙东开展的III期研究评估MK-1084联合K药治疗PD-L1≥50%的KRAS G12C突变NSCLC则直奔一线方案，实力不容小觑。国内布局KRAS G12C抑制剂研发的药企包括璎黎药业、泽璟制药、翰森制药等等，均处于早期阶段。但是，技术的进展实在太快，这边临床试验才刚启动，那边新的疗法又在不断涌现，针对KRAS靶点的研究呈现一派喷涌的局面。后来者众KRAS G12C抑制剂仅适用于G12C突变患者，对于其他突变或者野生型的患者并不适用，覆盖人群有限，使得批准上市的适应证范围较窄。同时部分患者在用药一段时间后会出现KRAS G12D、G12V等新的突变，或通过上游RTK信号激活绕过KRAS G12C抑制，导致产生耐药性。要想在KRAS突变上取得重大突破，其他位点的药物研发尤为重要。目前，其他点位和其他药物类型的临床研究层出不穷，泛KRAS抑制剂、分子胶、PROTAC等形式的靶点研究已相继成型。KRAS G12DMRTX1133原是Mirati研发的一款选择性非共价KRAS G12D抑制剂，研发进度较为靠前。自BMS收购Mirati后，于2025年3月宣布放弃该项目，十分可惜。据BMS发言人透露，一个重要原因是MRTX1133药代动力学数据“高度可变且不理想”。虽然MRTX1133折戟，但全球范围内仍有数十款靶向KRAS G12D的新药已经进入临床研究阶段，其中部分管线已经进入II期。进度较快的管线包括劲方医药的GFH375（II期）、恒瑞医药的HRS-4642（I期）、阿斯利康的AZD0022（I期）、海博为药业的HBW-012336（I期）、艾力斯的AST2169（I期）、安斯泰来的ASP3082（I期）等等。KRAS G12D抑制剂部分管线，来源：药创新整理泛KRAS抑制剂为克服KRAS G12C抑制剂的耐药性，泛KRAS抑制剂以共价或非共价结合方式广泛抑制包括G12C、G12D、G13D在内的多种突变形式，有望突破当前KRAS靶向药的覆盖度和耐药性方面的局限，被视为当前攻克KRAS驱动型癌症的关键方向。目前泛KRAS抑制剂的研发目前均处于早期阶段，进入临床的管线包括加科思的JAB-23E73（I期）、Revolution的RMC-6236（I期）、璎黎药业的TEB-17231（I期）、百济神州的BGB-53038（I期）、辉瑞的PF-07934040（I期）、勃林格殷格翰的BI1701963（I期）等等。泛KRAS抑制剂部分研发管线，来源：药创新整理此外，以mRNA疫苗、PROTAC、TCR-T细胞疗法等形式开发的针对KRAS靶点的药物也在不断涌现。如Moderna研发的mRNA-5671是一种可针对KRAS G12C、G12D、G12V和G13D等多种突变体的癌症疫苗，已进入临床I期。Astellas研发的PROTAC药物ASP3082通过将E3泛素连接酶连接到KRAS G12D突变蛋白促进其降解，已进入临床I期。Affini-T Therapeutics研发的AFNT-212是新型TCR-T细胞疗法，通过表达针对KRAS G12D突变蛋白高亲和力的TCR，实现对肿瘤细胞更强的杀伤能力，已进入临床I期。结语从G12C到G12D，从特异靶向到广谱抑制再到多形式药物研发，针对KRAS靶点的突破日新月异，“不可成药”已经彻底成为历史。在接下来的几年中，我们将会看到一些令人振奋的成果出现，当然，也会看到一些项目遗憾退场，这正是科研攻关的魅力所在。特别是在中国药企接连不断加入下，技术叠加产业的双重谐振，使得这场KRAS靶点竞赛更具观赏性。后续发展如何，“药创新”还将持续关注。参考文献：1、《3种癌症都有的靶点，如何打破“不可成药”魔咒？》，与癌共舞，2025-3-22版权声明：本文内容及图片，如有侵权请联系删除。免责声明：本文内容仅作信息交流学习，并不反映任何意见及观点。往期推荐乐威医药荣获2024年度EcoVadis承诺奖牌乐威医药再获三项国家专利知识产权乐威医药公益3.12植树行动

AACR会议

2025-05-14

·同写意

KRAS靶点，凭什么这么火？

同写意年度巨献！！7月25-26日，邀您相聚金鸡湖畔，与5000人一起为中国医药创新“同写意”！技术产业的发展一浪接着一浪，自创新药产业在中国落地生根以来，经历了振奋人心的潮起时刻，也经历了很长一段时间的潮落。但这是产业发展的必然规律，技术演进并非线性发展，而是充满曲折。KRAS在被发现后40年时间里曾被视为“不可成药”的药物靶点，但随着近年来对相关机制的研究深入，针对KRAS突变的药物治疗领域取得了突破性进展，特别是多款靶向KRAS的药物的获批，使这一“不可成药”靶点逐渐变得火热。在刚刚落幕的美国癌症研究协会(AACR)年会上，KRAS抑制剂火热程度直逼去年下半年开始大热的双抗，众多大型MNC都在紧盯着这个领域，下一个产业热点呼之欲出。KRAS究竟有何魅力？1一片大蓝海市场1982年，Robert A. Weinberg等人在人类膀胱癌细胞T24/EJ中发现了HRAS，使得RAS成为第一个被发现的人类肿瘤基因。RAS家族目前已知有KRAS、NRAS和HRAS三个亚型。KRAS突变以单碱基错义突变为主，绝大多数发生在密码子G12、G13或Q61上。KRAS G12突变包括G12A、G12C、G12D、G12V等亚型，以G12C、G12D和G12V突变为主。大多数情况下，KRAS都处于失活态，KRAS突变导致和GTP结合的KRAS蛋白占比提升，使得KRAS无需上游RTK的信号即可处于激活状态，进而持续地激活下游细胞生长通路，导致肿瘤发生。简单来说，KRAS就像一个开关，突变后这个开关就处于常开的状态，一直刺激细胞生长。KRAS相关通路，来源：参考资料1在全球和中国KRAS突变阳性癌症中，发病人数排名前三的癌种为结直肠癌、非小细胞肺癌、胰腺癌。约有40%-50%的结直肠癌患者，30%的非小细胞肺癌患者及80%-90%的胰腺癌患者存在KRAS突变阳性。这其中，G12C是KRAS最常见的突变之一，KRAS G12C突变发生在约14%的非小细胞肺癌、约4%的结直肠癌以及约3%的胰腺癌患者中；在中国人群中，KRAS G12C突变发生在约4.3%的肺癌、约2.5%的结直肠癌患者以及约2.3%的胆管癌患者中。全球主要KRAS突变阳性癌症的发病人数均呈上升趋势。2016年至2024年，发病人数从180万人增长至200.9万人，并预计于2030年增长至256万人；同期，中国主要KRAS突变癌种的发病人数从42.1万人增长达到47.7万人，并预计于2030年达到64.1万人。尽管存在巨大未被满足的市场需求，但针对KRAS靶点的开发之路遍布荆棘，充满坎坷。2成功的先行者转机出现在2013年，Kevan Shokat团队使用一种基于二硫键片段的化学文库方法筛选出了与KRAS G12C突变蛋白选择性共价结合的“化合物12”，使针对KRAS突变的靶向治疗成为可能。2016年，Matthew P. Patricelli等人在“化合物12”的基础上进一步优化出首个在体外模型中表现出药物候选效力的KRAS G12C抑制剂。2018年，Wellspring Biosciences在Cell上发表了KRAS G12C抑制剂ARS-1620的临床前数据，引发了第一波大范围的KRAS研发热潮。国内外药企迅速跟进，2018至2020年国内关于KRAS的专利申请有一两百篇，上百个公司关注和扎堆布局KRAS，火热程度堪比PD-1/L1。截至目前，全球范围内已有4款KRAS抑制剂获批。最早摘取胜利果实的是安进的Sotorasib（AMG510），于2021年获美国FDA加速批准，适应证为用于治疗既往接受过至少一种全身治疗的KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者。但FDA并没有完全批准Sotorasib，并要求安进在2028年2月前开展并完成额外的验证性研究。2021至2024年，Sotorasib销售额分别为0.9亿美元、2.85亿美元、2.80亿美元和3.5亿美元。目前，Sotorasib在国内由百济神州负责开发和商业化工作。2025年1月，FDA批准了Sotorasib联合帕尼单抗（Panitumumab）用于治疗经治的KRAS G12C突变的转移性结直肠癌（mCRC）患者。第二款获批的KRAS抑制剂来自Mirati开发的Adagrasib，同样也是靶向KRAS G12C，于2022年12月获FDA加速批准，用于至少接受过一次系统治疗的KRAS G12C突变局部晚期或转移性NSCLC患者。但加速批准也意味着Adagrasib还需经历“转正”考验。在商业化方面，Adagrasib在2023年前三季度仅仅拿下0.36亿美元的销售额。2023年10月，BMS收购了Mirati。在BMS强大的销售网络下，2024年全年，Adagrasib销售额为1.18亿美元。目前，Adagrasib在国内的独家权利由再鼎医药拥有。已获批KRAS G12C抑制剂情况，来源：药创新整理令人欣喜的是，获批的另外两款KRAS G12C抑制剂均来自中国，分别是信达生物/劲方生物的氟泽雷塞和正大天晴/益方生物的格索雷塞。氟泽雷塞于2024年8月获国家药监局批准上市，用于单药治疗至少接受过一种系统性治疗的KRAS G12C突变型晚期非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。根据获批的临床数据显示，独立影像学评审委员会（IRRC）评估的确认客观缓解率（cORR）达49.1%，疾病控制率（DCR）达90.5%，中位无进展生存期（PFS）9.7个月，显示出优秀的临床疗效。格索雷塞也不遑多让，一项关键性II期研究数据显示，受试者的ORR达到52.0%，DCR为88.6%，PFS为9.1个月，中位总生存期（OS）为14.1个月。优异的数据使得格索雷塞于2024年11月获得国家药监局批准，适用于治疗至少接受过一种系统性治疗的KRAS G12C突变型的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。由于对KRAS G12C抑制剂的研究较早，MNC跟进的项目也基本以KRAS G12C靶点为主，因此追赶者甚众。KRAS G12C抑制剂部分研发管线，来源：太平洋证券在国内，谈到KRAS靶点，就绕不开加科思，这家有着强烈创新情怀的Biotech，是国内为数不多专注于开发KRAS抑制剂的药企之一。戈来雷塞（JAB-21822）是加科思自主研发的KRAS G12C小分子抑制剂，在非小细胞肺癌（NSCLC）、结直肠和胰腺导管腺癌均有研究，其中KRAS G12C突变二线非小细胞肺癌的NDA已于2024年5月获得优先审评。根据发布在《自然-医学》的注册性IIB期研究结果显示，戈来雷塞后线治疗117例KRAS G12C突变的NSCLC的ORR为47.9%，DCR为86.3%，中位PFS为8.2个月，中位OS为13.6个月。罗氏开发的KRAS G12C小分子抑制剂Divarasib也十分凶猛。在I期研究中，Divarasib单药治疗经治的KRAS G12C突变NSCLC的ORR为53.4%，中位PFS为13.1个月。治疗经治的KRAS G12C突变结直肠癌的ORR为29.1%，中位PFS为5.6个月。治疗其他KRAS G12C实体瘤的ORR为36%。目前开展的KRASCENDO-1 III期试验，则敢于直接头对头对照Sotorasib或Adagrasib二线治疗KRAS G12C突变NSCLC的疗效。默沙东开展的III期研究评估MK-1084联合K药治疗PD-L1≥50%的KRAS G12C突变NSCLC则直奔一线方案，实力不容小觑。国内布局KRAS G12C抑制剂研发的药企包括璎黎药业、泽璟制药、翰森制药等等，均处于早期阶段。但是，技术的进展实在太快，这边临床试验才刚启动，那边新的疗法又在不断涌现，针对KRAS靶点的研究呈现一派喷涌的局面。3后来者众KRAS G12C抑制剂仅适用于G12C突变患者，对于其他突变或者野生型的患者并不适用，覆盖人群有限，使得批准上市的适应证范围较窄。同时部分患者在用药一段时间后会出现KRAS G12D、G12V等新的突变，或通过上游RTK信号激活绕过KRAS G12C抑制，导致产生耐药性。要想在KRAS突变上取得重大突破，其他位点的药物研发尤为重要。目前，其他点位和其他药物类型的临床研究层出不穷，泛KRAS抑制剂、分子胶、PROTAC等形式的靶点研究已相继成型。• KRAS G12DMRTX1133原是Mirati研发的一款选择性非共价KRAS G12D抑制剂，研发进度较为靠前。自BMS收购Mirati后，于2025年3月宣布放弃该项目，十分可惜。据BMS发言人透露，一个重要原因是MRTX1133药代动力学数据“高度可变且不理想”。虽然MRTX1133折戟，但全球范围内仍有数十款靶向KRAS G12D的新药已经进入临床研究阶段，其中部分管线已经进入II期。进度较快的管线包括劲方医药的GFH375（II期）、恒瑞医药的HRS-4642（I期）、阿斯利康的AZD0022（I期）、海博为药业的HBW-012336（I期）、艾力斯的AST2169（I期）、安斯泰来的ASP3082（I期）等等。KRAS G12D抑制剂部分管线，来源：药创新整理• 泛KRAS抑制剂为克服KRAS G12C抑制剂的耐药性，泛KRAS抑制剂以共价或非共价结合方式广泛抑制包括G12C、G12D、G13D在内的多种突变形式，有望突破当前KRAS靶向药的覆盖度和耐药性方面的局限，被视为当前攻克KRAS驱动型癌症的关键方向。目前泛KRAS抑制剂的研发目前均处于早期阶段，进入临床的管线包括加科思的JAB-23E73（I期）、Revolution的RMC-6236（I期）、璎黎药业的TEB-17231（I期）、百济神州的BGB-53038（I期）、辉瑞的PF-07934040（I期）、勃林格殷格翰的BI1701963（I期）等等。泛KRAS抑制剂部分研发管线，来源：药创新整理此外，以mRNA疫苗、PROTAC、TCR-T细胞疗法等形式开发的针对KRAS靶点的药物也在不断涌现。如Moderna研发的mRNA-5671是一种可针对KRAS G12C、G12D、G12V和G13D等多种突变体的癌症疫苗，已进入临床I期。Astellas研发的PROTAC药物ASP3082通过将E3泛素连接酶连接到KRAS G12D突变蛋白促进其降解，已进入临床I期。Affini-T Therapeutics研发的AFNT-212是新型TCR-T细胞疗法，通过表达针对KRAS G12D突变蛋白高亲和力的TCR，实现对肿瘤细胞更强的杀伤能力，已进入临床I期。— 结语 — 从G12C到G12D，从特异靶向到广谱抑制再到多形式药物研发，针对KRAS靶点的突破日新月异，“不可成药”已经彻底成为历史。在接下来的几年中，我们将会看到一些令人振奋的成果出现，当然，也会看到一些项目遗憾退场，这正是科研攻关的魅力所在。特别是在中国药企接连不断加入下，技术叠加产业的双重谐振，使得这场KRAS靶点竞赛更具观赏性。后续发展如何，“药创新”还将持续关注。参考文献：1、《3种癌症都有的靶点，如何打破“不可成药”魔咒？》，与癌共舞，2025-3-22

AACR会议临床结果

2025-04-08

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国产首款口服KRAS G12D抑制剂临床获批！破解“不可成药”困局

关注并星标CPHI制药在线KRAS G12D突变被称为癌症治疗的“顽固堡垒”，在胰腺癌、结直肠癌等高致死率肿瘤中占比超35%。然而，因其靶点开发难度极大，全球至今尚无相关药物获批上市。4月1日，海博为药业宣布其口服KRAS G12D抑制剂HBW-012336首次获批临床，一举突破口服生物利用度低、剂型限制等国际性难题。　　图源：CDE官网三大突破2025年4月1日，CDE 官网显示，海博为药业申报的1类新药 HBW-012336 胶囊获批临床，用于携带 KRAS G12D 突变的局部晚期或转移性实体瘤，这是国内首款获批临床的口服 KRAS G12D 抑制剂，具有重大的里程碑意义。这款抑制剂究竟有何过人之处，能在竞争激烈的抗癌药物研发赛道中脱颖而出?下面将从三个关键突破点为大家详细解读。在 HBW-012336 出现之前，市场上已有的 KRAS G12D 抑制剂大多为注射剂型。注射给药不仅需要专业医护人员操作，增加了医疗成本和时间成本，而且患者需要频繁前往医院或诊所接受注射。而 HBW-012336 作为全球首款口服剂型的 KRAS G12D 抑制剂，患者只需按照医嘱在家中按时服药即可，大大提高了用药的便捷性。这种给药方式的变革，无疑为患者带来了极大的便利，有望显著提升患者的治疗体验和依从性，让更多患者能够长期、规范地接受治疗。临床前研究是药物研发的重要阶段，其数据能够为药物的疗效和安全性提供初步的证据。在多种小鼠移植瘤模型中，HBW-012336 表现出了令人瞩目的抗肿瘤药效。与同类候选药 MRTX1133 相比，在同等剂量下，HBW-012336 的抑瘤效果显著更优。这意味着 HBW-012336 能够更有效地抑制肿瘤的生长，为患者带来更好的治疗效果。不仅如此，研究人员还在人结肠癌细胞 LS513 异种移植模型中，对 HBW-012336 与西妥昔单抗的联合使用效果进行了研究。结果发现，二者联用具有明显的协同增效作用。这种联合治疗方案能够从不同的作用机制出发，共同对抗肿瘤细胞，为癌症治疗提供了新的策略和选择，有望进一步提高癌症患者的生存率和生活质量。药物的安全性是临床应用中至关重要的因素。在单药及重复给药的毒理研究中，HBW-012336 均表现出了足够的安全性，这为其后续的临床研究和长期用药提供了有力的保障。患者在接受治疗时，无需过度担心药物带来的严重不良反应，能够更加安心地接受治疗。KRAS G12D 抑制剂管线盘点在 KRAS G12D 抑制剂的研发赛道上，全球众多药企展开了激烈的角逐，呈现出百家争鸣的态势。目前，全球共有 26 款 KRAS G12D 抑制剂进入临床阶段，它们代表了各国药企在攻克这一癌症难题上的决心和努力。在众多在研的 KRAS G12D 抑制剂中，恒瑞的 HRS-4642、艾欣达伟的 AST-001 以及 Silenseed 的 siG12D-LODER 处于领先地位，这三款药物均已进入临床 II 期。恒瑞医药的 HRS-4642 是一种新型、长效、选择性 KRAS G12D 抑制剂，它能够特异性结合 KRAS G12D，进而抑制下游 MEK、ERK 蛋白的磷酸化，发挥抗肿瘤作用。采用脂质体包裹制成，具有靶向给药，利用不同的渗透性和高渗透长滞留效应来被动地靶向肿瘤组织，以及可控的且持续进行药物释放等特点。在 2023 年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，HRS-4642 用于晚期 KRAS G12D 突变实体瘤患者的首次人体 I 期研究结果亮相。研究显示，未观察到剂量限制性毒性（DLTs），未达到最大耐受剂量（MTD）。13 例患者至少进行了一次基线后评估，1 例非小细胞肺癌（NSCLC）患者接受 200mg 治疗有部分缓解。18 例患者中共有 11 例患者（61.1%）病情稳定，6 例（33.3%）靶病灶缩小，包括肺癌和结直肠癌。艾欣达伟的 AST-001 是首创小分子新药，可杀伤 AKR1C3 过度表达的肿瘤细胞，而对正常细胞影响较小或无影响。文献显示，在多达 15 种实体肿瘤和血液肿瘤中，特别是在多种抗药性及难治的肿瘤细胞中，例如胰腺癌、肝内胆管癌、肝细胞癌中 AKR1C3 均有高度表达，大部分 KRAS 突变的肿瘤细胞中 AKR1C3 也高度表达。其 I 期实体肿瘤的临床研究是一项首次用于人体、开放、剂量递增的 I 期临床研究，在多个临床研究机构开展。研究的主要目的为评估实体瘤受试者接受 AST-001 给药的安全性和耐受性、药代动力学特征、最大耐受剂量（MTD）和 Ⅱ 期临床推荐剂量；次要目的为评估 AST-001 单药治疗恶性肿瘤的疗效、AKR1C3 表达与疗效之间的关系、AST-001 在人体内的代谢产物谱。该研究共完成 11 个剂量组的剂量探索，受试者整体耐受性良好，未观察到剂量限制性毒性。在符合靶点要求的患者中疾病控制率达到 66.7%，客观缓解率（ORR）为 33.3%，充分展现出 AST-001 广谱抗肿瘤的特性，在 KRAS 突变的患者中也观察到明确的抗癌效果。虽然这三款注射剂在临床研究中展现出了一定的疗效和安全性，但它们都依赖注射给药，这在一定程度上限制了患者的使用便利性和治疗体验。在这样的背景下，HBW-012336 以其口服剂型的独特优势脱颖而出，成为了 KRAS G12D 抑制剂研发领域的一匹黑马。作为国内首个 IND 获批的口服 KRAS G12D 抑制剂，它直击 “便捷治疗” 的痛点，为患者提供了一种更为方便、舒适的治疗选择。正如前文所述，口服给药方式极大地提高了患者的依从性，有望改善患者的治疗效果和生活质量。这一创新剂型的出现，不仅为患者带来了新的希望，也为 KRAS G12D 抑制剂的研发开辟了新的方向。从国际格局来看，尽管全球有 26 款在研药物，但仅有 3 款进入 II 期，整体研发进程仍面临诸多挑战。而在口服赛道上，HBW-012336 的出现填补了空白，为后续的研发提供了宝贵的经验和借鉴。目前，口服 KRAS G12D 抑制剂的研发仍处于早期阶段，具有巨大的发展潜力和市场空间。从实验室到临床，HBW-012336 的 “破局” 之路HBW-012336 从实验室走向临床的历程，是一段充满挑战与突破的征程。KRAS 蛋白一直以来都是癌症药物研发领域的 “硬骨头”，其结构复杂，表面光滑且缺乏明显的药物结合位点，这使得开发能够特异性靶向 KRAS 的药物变得异常困难。尤其是针对 KRAS G12D 突变，由于其特殊的结构和生物学特性，研发难度更是可想而知。海博为药业的科研团队通过深入的研究和不懈的努力，成功设计出了 HBW-012336 。这款抑制剂通过独特的高选择性设计，能够精准地锁定 KRAS G12D 突变，与突变位点特异性结合，从而阻断 KRAS 蛋白的异常激活，抑制肿瘤细胞的增殖和生存信号传导。这种精准的靶向策略，为攻克 KRAS G12D 突变难题提供了新的思路和方法。在临床前验证阶段，HBW-012336 展现出了优异的性能。在结肠癌、胰腺癌小鼠模型中，它展现出了令人惊叹的抑瘤效果，抑瘤率超过 80%。这一数据表明，HBW-012336 能够有效地抑制肿瘤的生长，为患者带来显著的生存获益。而且，它还具有良好的剂量耐受性，在较高剂量下也不会引发严重的不良反应，这为临床应用提供了更大的安全空间。尽管临床前数据令人鼓舞，但从实验室到临床的转化过程中仍面临诸多挑战。临床环境与实验室条件存在差异，临床疗效能否复刻实验室数据仍是未知数。如何进一步优化联合疗法，选择最佳的联合用药方案，以提高治疗效果和减少不良反应，也是亟待解决的问题。这些挑战需要科研人员和临床医生共同努力，通过严谨的临床试验和深入的研究来逐一攻克。期待在未来的 III 期临床试验中，HBW-012336 能够交出令人满意的答卷，为 KRAS G12D 突变的癌症患者带来真正有效的治疗方案。未来可期HBW-012336的临床获批，标志着中国创新药在KRAS靶点领域迈出关键一步。其口服剂型的突破，不仅为患者免去频繁注射之苦，更可能重塑全球KRAS G12D抑制剂的研发方向。尽管恒瑞等企业的注射剂暂居领先，但口服赛道的潜力已不容小觑。参考资料：1、CDE官网2、海博为药业官网END2025金笔奖征文活动开启，来投稿吧！领取CPHI & PMEC China 2025展会门票智药研习社课程预告来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~

临床研究申请上市

100 项与 MRTX-1133 相关的药物交易

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研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
晚期恶性实体瘤	临床1期	美国	Mirati Therapeutics, Inc.	2023-03-06
结直肠癌	临床1期	美国	Mirati Therapeutics, Inc.	2023-03-06
非小细胞肺癌	临床1期	美国	Mirati Therapeutics, Inc.	2023-03-06
胰腺腺癌	临床1期	美国	Mirati Therapeutics, Inc.	2023-03-06
胰腺导管腺癌	临床1期	美国	Mirati Therapeutics, Inc.	2023-03-06
肿瘤	临床1期	美国	Mirati Therapeutics, Inc.	2023-01-19
阑尾肿瘤	临床前	美国	University of Texas Health Science Center At San Antonio	2025-04-29
阑尾肿瘤	临床前	美国	UT MD Anderson Cancer Center	2025-04-29
肝内胆管癌	临床前	中国	中山大学	2025-04-29
KRAS G12D突变实体瘤	临床前	日本	Niigata University	2025-04-29

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临床结果

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分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


AACR2025	N/A	阑尾肿瘤	-	MRTX1133	獵積餘醖壓齋鹹壓鹽夢(憲齋鑰獵壓廠觸願窪蓋) = Both inhibitors significantly increased Caspase-3/7, consistent with induction of apoptosis (p-value < 0.01) 簾醖觸糧廠淵夢鹽鬱齋 (構廠網築鬱獵鑰壓鹽獵 ) 更多	积极	2025-04-29
				RMC-6236
AACR2025	N/A	胰腺癌	-	MRTX1133	範膚範鏇憲鑰築顧壓鏇(襯網廠糧齋夢餘鑰鹽顧) = 夢範齋範網壓齋餘蓋襯顧鬱繭壓齋壓願鹽鏇築 (觸窪壓艱製艱鹽壓鏇積 )	积极	2025-04-29
				Nab-paclitaxel and gemcitabine (NPT-GEM)	範膚範鏇憲鑰築顧壓鏇(襯網廠糧齋夢餘鑰鹽顧) = 鏇鑰膚鏇憲醖廠齋憲鑰顧鬱繭壓齋壓願鹽鏇築 (觸窪壓艱製艱鹽壓鏇積 )
MRTX1133 (AACR2025)	N/A	EGFR	-	MRTX1133 (Standard EGF concentration (50 ug/mL))	繭構選鏇膚繭願餘顧廠(襯蓋餘鹹選鏇鏇餘鹽壓) = 鏇鑰繭鏇夢醖鏇醖鏇範鏇觸構膚糧獵構遞膚醖 (糧範夢鏇憲顧憲遞醖廠 )	-	2025-04-28
				MRTX1133 (Physiological EGF concentration (0.5 ug/mL))	繭構選鏇膚繭願餘顧廠(襯蓋餘鹹選鏇鏇餘鹽壓) = 選網遞築構襯鏇顧鏇衊鏇觸構膚糧獵構遞膚醖 (糧範夢鏇憲顧憲遞醖廠 )