MRTX-1133

撰文丨王聪 编辑丨王多鱼 排版丨水成文 KRASG12D，即 KRAS 基因第 12 位密码子的甘氨酸（G）被天冬氨酸（D）取代的点突变。这是胰腺导管腺癌（PDAC）中最常见的 KRAS 突变亚型，占比超过 40%。该突变削弱了 KRAS 蛋白内在的 GTP 酶活性，并干扰 GTP 酶激活蛋白的结合，使 KRAS 持续锁定在与 GTP 结合的活化状态，从而驱动不受控的细胞增殖和代谢重编程。然而，靶向 KRASG12D 的抑制剂产生内在耐药性的机制，目前仍不明确。 中国科学院分子细胞科学卓越创新中心高栋研究员、海军军医大学第一附属医院（上海长海医院）金钢教授、上海交通大学医学院附属上海第一人民医院王琳、Zhongjun Wu 作为共同通讯作者，在 Cancer Cell 上发表了题为：KRASG12D-targeted therapy sensitivity depends on interferon signaling activation in pancreatic cancer 的研究论文。  该研究发现，胰腺癌对 KRASG12D 靶向治疗的内在耐药性，是由持续的 MYC 活性所导致的干扰素信号抑制所驱动的。激活干扰素信号（特别是 IFN-β），可使耐药肿瘤重新敏感，并与 KRAS 抑制剂产生协同作用，表明了干扰素信号是胰腺癌的可干预的治疗靶点。 胰腺癌是一种高度侵袭性的恶性肿瘤，5 年生存率极低，仅为 13%，且其发病率在全球范围内持续上升。胰导管腺癌（PDAC）占胰腺癌病例的 90% 以上，其特征是 KRAS 原癌基因突变频率高，约 90% 的病例存在 KRAS 基因改变。实验模型表明，通过遗传学手段敲除 KRAS 可诱导细胞周期阻滞、细胞凋亡、肿瘤退缩，并通过多种机制激活免疫反应。此外，致癌 KRAS 信号通路在促进关键免疫抑制细胞招募和极化方面发挥着关键作用，从而调控免疫抑制性微环境。这些发现确立了 KRAS 作为 PDAC 生物学和治疗中的重要靶点。 尽管几十年来一直被认为是“不可成药”的靶点，但 KRAS 近年来已逐渐可被治疗性靶向。KRASG12C 抑制剂 Sotorasib 的突破性获批上市，已在非小细胞肺癌和结直肠癌中展现出良好的疗效，推动了更多 KRAS 抑制剂的研发。值得注意的是，KRASG12D 突变约占胰腺癌病例的 40%，凸显了靶向 KRASG12D 的特异性抑制剂在临床中的重要意义。例如 MRTX1133 等药物在多种由 KRASG12D 驱动的癌症模型中显示出良好的临床前疗效，并在胰腺癌模型中诱导了显著的肿瘤退缩。然而，早期临床试验结果较为有限，仅在部分患者中观察到部分缓解和较低的整体响应率。 KRAS 靶向治疗的临床疗效有限，主要归因于耐药性的产生，这在胰腺癌及其他由 KRAS 驱动的恶性肿瘤中仍是一个严峻挑战。新型研究性药物（例如 ASP3082 和 JDQ443）在早期试验中表现出较低的客观缓解率和显著的耐药性。这些发现凸显了亟需阐明胰腺癌中对 KRASG12D 抑制产生固有和获得性耐药机制的重要性，这对于开发更有效且持久的治疗策略至关重要。 在这项最新研究中，研究团队通过对 242 个患者来源的类器官（PDO）及其匹配肿瘤组织进行整合基因组学、转录组学和蛋白质组学分析，发现了一类对 KRASG12D 靶向治疗具有内在耐药的 KRASG12D 突变亚群，其特征为先天免疫信号通路显著下调。 功能验证表明，在敏感模型中抑制干扰素信号可诱导耐药，而在耐药模型中激活干扰素信号（尤其是 IFN-β）则可增强药物敏感性。将 IFN-β 与 KRAS 抑制剂（MRTX1133、HRS-4642 和 RMC-6236）联用，在内在耐药的胰腺癌中表现出协同抗肿瘤效应。从机制上来说，持续的 MYC 活性与胰腺癌对 KRAS 抑制的敏感性降低相关，并与干扰素信号通路的抑制有关，提示其可能在促进内在耐药中发挥重要作用。 该研究的核心发现： 多组学分析鉴定出一种对 KRAS 抑制具有内在耐药性的 IFN 低表达亚群； 干扰素信号刺激可恢复耐药性胰腺癌模型的敏感性； 干扰素与 KRAS 抑制剂协同作用，可增强药物敏感性； 持续的 MYC 活性与干扰素抑制及对 KRAS 抑制剂的耐药性有关。 总的来说，这项研究提示我们，胰腺癌的治疗需要采取双重策略：一方面使用强效的 KRAS 抑制剂以发挥直接细胞毒性并调控肿瘤微环境，另一方面激活肿瘤细胞内在的先天免疫通路。这项临床前研究表明，干扰素信号通路缺陷可能构成一种治疗上的脆弱性，重新激活该通路或可提高对 KRAS 靶向治疗的敏感性，从而支持了基于干扰素的联合疗法作为克服内在耐药性胰腺癌的潜在策略。 论文链接： https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(26)00467-8 设置星标，不错过精彩推文 开放转载 欢迎转发到朋友圈和微信群  微信加群  为促进前沿研究的传播和交流，我们组建了多个专业交流群，长按下方二维码，即可添加小编微信进群，由于申请人数较多，添加微信时请备注：学校/专业/姓名，如果是PI/教授，还请注明。 点在看，传递你的品味

前言 过去，癌症治疗主要看“长在哪个器官”；如今，越来越多药物看的是“携带什么分子异常”。从2001年伊马替尼开启精准靶向治疗时代，到2017年首款泛实体瘤免疫药物获批，再到KRAS、MTAP、TP53等曾经“不可成药”靶点被逐一突破，癌症靶向治疗的版图正在快速扩张。 近期新发表的两篇综述，分别盘点了全球药物靶点25年来的演变和泛癌种通用靶点的最新进展。本文将基于文献为大家呈现一张“靶点地图”，助您理解哪些靶点已经可用？哪些正在路上？检测和治疗选择又意味着什么？ 核心速览—3句话记住全文精华 ✅已有限癌种靶点：EGFR、ALK融合、ROS1融合、BRCA1/2、IDH1/2突变、HER2低表达等已获批用于特定癌种，只要检出携带这些标志，就可能用上对应靶向药。 ✅新兴泛癌种靶点：KRAS G12C/G12D、MTAP缺失、TP53 Y220C、FGFR2/3融合、NRG1融合、ERBB2/HER2突变、TROP2/Nectin-4等正在早期临床中展现潜力，但多数尚未成为常规选择。 ✅检测方法决定治疗机会：DNA NGS用于突变/拷贝数；RNA NGS用于融合；IHC/FISH用于蛋白表达；血液ctDNA检测可用于动态监测，但阴性结果需组织确认。 先收藏，再细看。文末附查询工具，可随时查询最新的药物+检测资讯。 01 靶向治疗的原理 传统化疗杀伤所有快速分裂细胞，副作用大。而靶向治疗则针对癌细胞特有的分子异常（即所谓的突变、融合、扩增或过表达）进行精确干预。随着2001年，首款针对BCR-ABL融合的靶向药：伊马替尼的获批，此后EGFR、ALK、ERBB2、BRAF、BRCA等大量靶点相继成功用于不同癌种的靶向治疗。 01 💡Tips：靶向治疗就是找到癌细胞的“命门”——驱动它生长存活的特定分子，并通过靶向药实现精准打击。 02 已获批的靶点（指定癌种的例子） ✅EGFR突变：主要用于非小细胞肺癌，已获批多代的TKI药物；EGFR外显子20插入对一代TKI不敏感。 ✅ALK/ROS1融合：主要用于非小细胞肺癌，多代TKI显著延长生存。 ✅KRAS G12C：非小细胞肺癌已获批索托拉西布、阿达格拉西布；结直肠癌需联合EGFR抗体。 ✅BRCA1/2突变：主要用于乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌，对PARP抑制剂有效。 ✅HER2低表达：T-DXd已获批用于乳腺癌，胃癌、肺癌等也在探索。 ✅FGFR2融合：培米替尼、福巴替尼已获批用于肝内胆管癌，泛癌种开发中。 ✅IDH1/2突变：主要用于胆管癌、胶质瘤、急性髓系白血病，对艾伏尼布等有效。 **仅基于文献整理，如需了解最新最全的治疗靶点，欢迎浏览CCBM知识库：www.mol-compass.com或搜索“CCBM”微信小程序查询哦！ 02 💡 Tip：已获批靶点覆盖免疫、激酶、ADC等多种药物类型，检测到就有对应策略。 全球药物靶点数量正在持续扩张。截至2025年6月，已有686个生物分子被1702种药物调控，其中90%是人类靶点。酶、GPCR、离子通道和催化受体占人类靶点的78%。其中激酶抑制剂尤其成功：136个激酶抑制剂靶向67种激酶，主要集中在肿瘤领域。 另外，除了根据肿瘤发生部位（即癌种）获批的靶向药，也有部分新的靶向药可不受癌种限制，广泛用于多个癌种。2017年，帕博利珠单抗成为首款泛癌种靶向药，获批用于MSI-H/dMMR的实体瘤。此后，NTRK、RET、BRAF V600E、HER2等靶点也陆续获得泛癌种适应证。 03 已获批的靶点（不限癌种的例子） ✅MSI-H/dMMR（微卫星高度不稳定或错配修复缺陷）：帕博利珠单抗、多塔利单抗已获批用于任何MSI-H/dMMR实体瘤。这是目前最可靠的泛癌种免疫治疗标志物，客观缓解率在不同癌种中较一致。 ✅TMB-H（肿瘤突变负荷≥10 mut/Mb）：帕博利珠单抗获加速批准，但预测价值因癌种而异，不如MSI-H稳定。 ✅NTRK融合：拉罗替尼、恩曲替尼、瑞波替尼已获批用于NTRK融合阳性实体瘤。NTRK融合罕见，但响应率高，耐药后可换用新一代TRK抑制剂。 ✅RET融合：塞尔帕替尼、普拉替尼已获批用于RET融合阳性实体瘤，包括甲状腺癌、肺癌及部分肉瘤，客观缓解率超过50%。 ✅BRAF V600E：达拉非尼+曲美替尼获泛癌种批准。但结直肠癌通常需联合EGFR抑制剂，因为存在适应性反馈耐药。 ✅HER2 IHC 3+：德曲妥珠单抗（T-DXd）2024年获泛癌种批准用于HER2 IHC 3+实体瘤，DESTINY-PanTumor02研究客观缓解率约51%，中位缓解持续时间约19个月。这是首个泛癌种ADC。 03 💡Tips：从“按器官用药”到“按分子用药”，靶向治疗正在打破癌种边界。 04 研发中的新兴泛癌种靶点 ✅KRAS：从“不可成药”到多面手 KRAS突变见于约90%胰腺癌、30-40%结直肠癌、25-33%肺腺癌。G12C抑制剂已成功，G12D选择性抑制剂（如MRTX1133）和RAS(ON)多选择性抑制剂（如Zoldonrasib）正在早期临床。PROTAC降解剂、TCR模拟CAR-T也在探索中。 ✅MTAP缺失：合成致死新策略 MTAP纯合缺失见于约6-10%癌症（需DNA NGS确认双等位缺失），富集于间皮瘤、胰腺癌、胆道癌、肺癌。MTAP缺失导致MTA积累，形成可被MTA合作性PRMT5抑制剂靶向的复合物；MAT2A抑制剂则通过耗尽SAM间接抑制PRMT5。AMG 193、MRTX1719、IDE397等早期研究显示响应，且骨髓抑制较非选择性PRMT5抑制剂轻。 ✅TP53 Y220C：肿瘤抑制因子复活 TP53突变见于约50-60%实体瘤，但Y220C仅约1%，富集于卵巢、肺、乳腺和胃肠道肿瘤。该突变产生可被小分子占据的口袋，Rezatapopt（PC14586）可重新折叠并激活p53，PYNACLE研究已显示跨癌种客观响应。 ✅FGFR2/3融合：融合比扩增更可靠 FGFR2融合见于约10-15%肝内胆管癌；FGFR3突变/重排见于尿路上皮癌。泛FGFR抑制剂在融合阳性肿瘤中客观缓解率约25-35%，但扩增和激酶域突变预测价值有限。新一代选择性FGFR2抑制剂、抗体和ADC正在开发中。 ✅NRG1融合：罕见但可靶向 NRG1融合在实体瘤中<1%（RNA NGS是主要检测方法），但富集于浸润性黏液型肺腺癌和KRAS野生型胰腺癌。融合蛋白激活HER3-HER2信号。泽妥珠单抗（HER2×HER3双抗）2024年获加速批准用于NRG1融合阳性非小细胞肺癌和胰腺癌。 ✅ERBB2突变：不只是扩增 ERBB2突变（如外显子20插入、激酶域突变）可见于肺癌、乳腺癌、胆道癌等。奈拉替尼、宗格替尼等TKI在篮子试验中显示活性；ERBB2外显子20插入对一代TKI较难。ADC、双抗、抗体-TKI组合也在探索中。 ✅ADC新靶点：TROP2、Nectin-4等 TROP2 ADC（Dato-DXd、戈沙妥珠单抗）、Nectin-4 ADC（恩弗妥单抗）已在特定癌种获批，泛癌种篮子试验进行中。免疫刺激ADC（ISAC）将TLR/STING激动剂递送到肿瘤，可能改变微环境。 ✅其他方向 DNA损伤修复抑制剂联合免疫治疗、CAR-T/TCR-T、双特异性T细胞衔接器、MYC/BET抑制剂等也在早期探索。 04 💡 Tip：新兴靶点让“不可成药”成为历史，但多数仍需前瞻性试验验证，患者可关注相关临床试验。 05 检测方法 不同的分子变异需要不同的检测方法才能有效检出： DNA NGS：用于检测突变、拷贝数、MSI、TMB，适用于KRAS、BRAF、MTAP、TP53等。 RNA NGS：用于检测融合，尤其NTRK、RET、NRG1、FGFR2/3，避免单独检出DNA所致的漏检。 IHC/FISH：用于检测蛋白表达和基因扩增，如HER2、TROP2、Nectin-4、MTAP。 ctDNA液体活检：无创、可动态监测耐药，但阴性结果需组织确认。 06 对患者的建议 如果条件允许，争取做DNA+RNA NGS和必要的IHC检测，发现可用药靶点 检测到罕见靶点时，可查询是否有对应靶向药或临床试验 理解“靶点阳性”不等于“一定有效”，需结合癌种、既往治疗和整体状况综合判断 液体活检可辅助监测，但不能完全替代组织检测 05 💡Tips：靶点检测是精准治疗的第一步，选对方法、选对时机，才能选对靶向药。 07 总结 两篇综述共同描绘了癌症靶向治疗的快速演变。全球药物靶点数量持续增长，已从经典的酶、GPCR、离子通道扩展到激酶、融合蛋白、合成致死靶点、肿瘤抑制因子和ADC靶点；生物药、RNA疗法、细胞和基因治疗不断开辟新空间。另一方面，泛癌种治疗理念正在改变药物开发：MSI-H/dMMR、NTRK、RET、BRAF V600E、HER2等已获组织不可知批准；KRAS、MTAP、TP53 Y220C、FGFR2、NRG1等新兴靶点正在早期临床中展现潜力。未来，随着更多靶点被验证、检测标准化和全球协作推进，癌症治疗将更加精准。 参考文献 1.     Niamh Coleman, et al. Next-generation tumor-agnostic targets on the horizon. Trends Cancer. 2026 Sep 21:S2405-8033(26)00205-0. 2.     Liliana Halip, et al. The evolving landscape of drug targets. Nat Rev Drug Discov. 2026 Sep 21. doi: 10.1038/s41573-026-01530-3. 觉得有用？我们为您准备了更便捷的工具 1. 想随时查询靶向药/检测讯息？微信搜索“CCBM”小程序，免费查询最新的药物+标志物资讯。 2. 科研工作者，想统计多组学标志物的可用药性？浏览CCBM知识库的官网：www.mol-compass.com，定期更新的药物+标志物讯息助您快速完成分析。 3. 检测公司，想提高解读报告的质量和效率？商业合作，欢迎邮件联系我们：contact@mol-compass.com。 *本文仅为学术分享，并不构成临床建议，请谨遵医嘱接受诊疗。 如果希望了解更多肿瘤标志物的相关资讯，欢迎浏览CCBM®知识库（www.mol-compass.com）查询！ CCBM®知识库网页：www.mol-compass.com 全面收录不同癌种分子检测的临床意义，免费公开给医生和患者用于学术或科普用途。 CCBM®微信小程序： 便捷的手机查询工具，辅助医生/患者找到合适的肿瘤药物和了解检测的临床价值。 康配斯生物 康配斯®生物是一家致力于肿瘤分子检测服务和精准医疗科普的公司。作为分子检测机构的专业合作伙伴，我们为客户提供报告解读、数据分析和文章发表等一系列的服务。从产品研发到市场推广全面为您保驾护航！商业合作欢迎邮件联系：contact@mol-compass.com进行咨询。