A Phase III Clinical Trial to Evaluate the Protection Efficacy, Safety and Immunogenicity of One Dose of RQ3013 in Population Aged 18-59 Years and above Who Have Received 3 Doses of COVID-19 Inactivated Vaccine

开始日期2022-12-28

申办/合作机构-

NCT05394012 / Not yet recruiting临床1期

Randomized, Blinded, Positive Control Phase 1a Trial to Evaluate the Safety and Immunogenicity of a SARS-CoV-2 mRNA Chimera Vaccine (RQ3013) in Healthy Adults Aged 18-59 Years

This is a phase Ⅰa, randomized, double-blind, positive control trial in healthy adults, intended to evaluate the safety and immunogenicity profile of RQ3013. The study vaccine is administered IM at upper arm deltoid as a two-dose primary series on day 0, 28.

开始日期2022-12-01

申办/合作机构

云南沃森生物技术股份有限公司

NCT05396573 / Unknown status临床1期

A Randomized, Blinded, Positive Control Phase 1b Trial to Evaluate the Safety and Immunogenicity of a SARS-CoV-2 mRNA Chimera Vaccine (RQ3013) in Healthy Adults Completed a Two-dose Primary Series of Inactivated Vaccine

This is a phase 1b, randomized, double-blind, positive control trial in healthy adults, intended to evaluate the safety and immunogenicity profile of RQ3013 in healthy adults primed with a two-dose inactivated vaccine 6-9 months earlier. The study vaccine is administered IM in the upper arm deltoid as single booster shot on day 0.

开始日期2022-07-01

申办/合作机构

云南沃森生物技术股份有限公司

[+1]

100 项与 RQ3013-VLP 相关的临床结果

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项与 RQ3013-VLP 相关的文献（医药）

2023-12-01·Science Bulletin

Preclinical evaluation of RQ3013, a broad-spectrum mRNA vaccine against SARS-CoV-2 variants

Article

作者: Gao, Ge ; Liu, Yan ; Wang, Qianran ; Yu, Zhaoli ; Gao, Xiaobo ; Feng, Lin ; Yu, Wei ; Lin, Jinzhong ; Li, Yufeng ; Liu, Hang ; Xu, Yingjie ; Shan, Chao ; Tan, Shudan ; Chen, Yuchen ; Hu, Xue ; Lu, Jing ; Peng, Yun ; Yuan, Zhiming ; Zhao, Jinghua ; Wang, Manli ; Lu, Guoliang ; Yu, Hang ; Zhou, Hui ; Hu, Hengrui ; Liu, Jia ; Yao, Yanfeng ; Zhang, Xiaoyu ; Li, Li ; Wu, Zihan ; Rao, Juhong ; Du, Binhe ; Li, Ye

The global emergence of SARS-CoV-2 variants has led to increasing breakthrough infections in vaccinated populations, calling for an urgent need to develop more effective and broad-spectrum vaccines to combat COVID-19. Here we report the preclinical development of RQ3013, an mRNA vaccine candidate intended to bring broad protection against SARS-CoV-2 variants of concern (VOCs). RQ3013, which contains pseudouridine-modified mRNAs formulated in lipid nanoparticles, encodes the spike (S) protein harboring a combination of mutations responsible for immune evasion of VOCs. Here we characterized the expressed S immunogen and evaluated the immunogenicity, efficacy, and safety of RQ3013 in various animal models. RQ3013 elicited robust immune responses in mice, hamsters, and nonhuman primates (NHP). It can induce high titers of antibodies with broad cross-neutralizing ability against the wild-type, B.1.1.7, B.1.351, B.1.617.2, and the newly emerging Omicron variants. In mice and NHP, two doses of RQ3013 protected the upper and lower respiratory tract against infection by SARS-CoV-2 and its variants. Furthermore, our safety assessment of RQ3013 in NHP showed no observable adverse effects. These results provide strong support for the evaluation of RQ3013 in clinical trials and suggest that it may be a promising candidate for broad protection against COVID-19 and its variants.

2023-10-01·eClinicalMedicine

Safety, immunogenicity, and efficacy of an mRNA COVID-19 vaccine (RQ3013) given as the fourth booster following three doses of inactivated vaccines: a double-blinded, randomised, controlled, phase 3b trial

Article

作者: Mo, Luhui ; Zheng, Yan ; Yang, Xiaoyun ; Wu, Qianhui ; Lu, Jing ; Yu, Hongjie ; Zhou, Hui ; Song, Huiling ; Chen, Jingjing ; Zou, Yanxiang ; Wang, Yaping ; Li, Wei ; Yuan, Lin ; Lin, Jinzhong ; Xiang, Zuoyun ; Wang, Zhongfang ; Qian, Feng ; Sun, Zhonghan ; Liu, Xiaoqiang ; Yan, Xuemei

BackgroundHeterologous vaccine schedules have been recommended to provide superior immunity and protection against emergent SARS-CoV-2 variants of concern. We aimed to evaluate the safety, immunogenicity, and efficacy of an mRNA COVID-19 vaccine RQ3013 compared with adenoviral vectored vaccine Ad5-nCoV and protein subunit vaccine ZF2001 as the fourth dose in adults primed with three doses of inactivated vaccines in China.MethodsWe conducted a double-blinded, randomised, controlled, phase 3b trial among healthy Chinese adults at Lancang County, Yunnan, China. Adults who had received three doses of inactivated COVID-19 vaccines at least 6 months prior were randomly allocated (3:1:1) to receive heterologous boosters with RQ3013, Ad5-nCoV, or ZF2001. We assessed safety within 28 days post boost and the serum geometric mean titres (GMTs) of neutralising antibodies (NAbs) against the live SARS-CoV-2 omicron variant BA.5 on day 14 post-boost. We used Poisson regression to assess the vaccine efficacy against the first episode of virologically confirmed symptomatic COVID-19 occurring at least 7 days post boost. Subgroup analyses categorized by age and sex were also performed for safety and immunogenicity outcomes. This trial has been registered with the Chinese Clinical Trial Registry (ChiCTR2200065281) and is now complete.FindingsBetween December 12 and December 18, 2022, a total of 1382 adults were screened, and 1250 were enrolled and randomly assigned to receive one dose of RQ3013 (n = 750), Ad5-nCoV (n = 250), or ZF2001 (n = 250). Although solicited adverse reactions within 28 days post boost were more frequent in the RQ3013 group (175 [23.3%]) compared to the control groups (24 [9.6%] in both the Ad5-nCOV and ZF2001 groups, P < 0.05), incidences of Grade 3 events were low (9 [0.7%]) and comparable across three groups (P > 0.05). On day 14 post-boost, RQ3013 (GMT 69.14, 95% CI 47.90-99.81) elicited 4.8-fold and 5.6-fold higher concentrations of NAbs against BA.5 than did Ad5-nCoV (14.37, 7.78-26.56) and ZF2001 (12.21, 5.13-29.06), respectively. On day 28 post-boost, RQ3013 demonstrated a relative efficacy of 62.2% (95% CI 13.7-83.1, P = 0.02) compared to Ad5-nCoV, and of 69.0% (33.5-85.7, P = 0.002) compared to ZF2001.InterpretationThe administrations of all the three heterologous boosters were well tolerated. The heterologous prime-boost regimen with RQ3013 elicited superior immune responses and demonstrated better protection against symptomatic SARS-CoV-2 infections compared with Ad5-nCoV or ZF2001, supporting the use of RQ3013 as a booster vaccination in adults.FundingYunnan Province Science and Technology Department (grant no.202302AA310047).

2022-12-01·eClinicalMedicine

Immunogenicity, durability, and safety of an mRNA and three platform-based COVID-19 vaccines as a third dose following two doses of CoronaVac in China: A randomised, double-blinded, placebo-controlled, phase 2 trial

Article

作者: Wan, Na ; Su, Wei ; Wu, Ying ; Yan, Guanghong ; Wang, Zhongfang ; Chen, Yanli ; Dai, Mu-Xian ; Yang, Mei ; Ma, Xupu ; Yu, Xuanjing ; Wei, Jia ; Li, Chunmei ; You, Dingyun ; Zhang, Zijie ; Liu, Feng-Wei ; Zhang, Yuemiao ; Zhang, Liang ; Zhou, Zumi ; Zhou, Tai-Cheng

BackgroundMore effective vaccine candidates against variants of concern as a booster dose are needed in people primed with two-dose inactivated COVID-19 vaccines.MethodsThis randomised, double-blinded, investigator-initiated phase 2 trial aims to evaluate immunogenicity, durability, and safety of an mRNA vaccine candidate (RQ3013) and three other platform vaccines (an adenovirus-vectored vaccine candidate [ChAdTS-S], a recombinant protein vaccine candidate [ZR202-CoV], and an inactivated vaccine [CoronaVac]) as a booster. 250 eligible volunteers, who had received a prime two-dose CoronaVac (3 to 5 weeks apart) vaccination 100-270 days before, were randomly assigned in a 1:1:1:1:1 ratio to receive a third dose of RQ3013 (30 μg mRNA per 0.15 mL), ChAdTS-S (5×10¹⁰ viral particles per 0.5 mL), ZR202-CoV (25 μg prefusion-stabilized Spike ectodomain trimer per 0.5 mL), CoronaVac (3 μg inactivated CN02 strain of SARS-CoV-2 per 0.5 mL) or placebo (0.5 mL of 0.9% sodium chloride solution) via intramuscular injection into the upper arm at a single clinical site in Kunming, China. Participants, investigators, and immunogenicity laboratory were masked to group assignment. The primary immunogenicity outcomes were geometric mean titres (GMTs) of neutralising antibodies against live SARS-CoV-2 (wild-type, delta and omicron) virus at day 0 (before vaccination), day 7, day 14 and day 28 after vaccination, as analysed in a modified intention-to-treat (mITT) population (all participants who completed their booster doses and had at least one post-dose immunogenicity data). Secondary outcomes include T cell responses against the wild-type and omicron SARS-CoV-2 Spike protein. The primary safety outcome was incidence of adverse events within 14 days after the booster vaccination. This trial is registered with ChiCTR.org.cn, ChiCTR2200057758.FindingsBetween January 1, 2022, and February 28, 2022, 235 eligible participants were enrolled and vaccinated, and the primary analysis included 234 participants. At baseline, neutralising antibodies against wild-type virus, the delta, or omicron variants were low or undetectable in all groups. After the booster vaccination, GMTs of neutralising antibodies ranged from 75.4 (95% confidence interval [CI] 61.4-92.5) in CoronaVac to 950.1 (95% CI 785.4-1149.3) in RQ3013 against live wild-type SARS-CoV-2, and from 8.1 (95% CI: 6.1-10.7) in CoronaVac to 247.0 (95% CI 194.1-314.3) in RQ3013 against the omicron variant at day 14. Immunogenicities of all heterologous regimens were superior to that of homologous regimen in neutralisation against all tested SARS-CoV-2 strains, with RQ3013 showing the highest geometric mean ratios (GMRs) of 12.6, 14.7, and 31.3 against the wild-type, the delta variant and the omicron variant compared to CoronaVac at day 14 post-vaccination, respectively. Durability analysis at day 90 showed that >90% of participants in RQ3013 and ZR202-CoV were seropositive for the omicron variant while ZR202-CoV with adjuvants containing CpG showed a slightly better durability than RQ3013. T cell responses specific to the omicron variant were similar to that of the wild-type, with RQ3013 showing the highest boosting effect. Any solicited injection site or systemic adverse events reported within 14 days after vaccination were most commonly observed in RQ3013 (47/47, 100%), followed by ZR202-CoV (46/47, 97.9%) and ChAdTS-S (43/48, 89.6%), and then CoronaVac (37/46, 80.4%) and placebo (21/47, 44.7%). More than 90% of the adverse events were grade 1 (mild) or 2 (moderate) with a typical resolution time of 3 days. No grade 4 adverse events or serious adverse events were reported by study vaccines.InterpretationAlthough all study vaccines boosted neutralising antibodies with no safety concerns, RQ3013 showed much stronger cross-neutralisation and cellular responses, adding more effective vaccine candidates against the omicron variant.FundingYunnan Provincial Science and Technology Department China (202102AA100051 and 202003AC100010), the Double First-class University funding to Yunnan University, National Natural Science Foundation of China (81960116, 82060368 and 82170711), Yunnan Natural Science Foundation (202001AT070085), High-level Health Technical Personnel Project of Yunnan Province (H-2018102) and Spring City Plan: The High-level Talent Promotion and Training Project of Kunming.

项与 RQ3013-VLP 相关的新闻（医药）

2024-01-19

·药精通Bio

国内mRNA企业的递送系统开发策略梳理

IVC2024第四届核酸疫苗与创新型疫苗论坛招商热线：李欣欣 158 0045 2389，扫码咨询限量免费参会入场券：来源：医麦客递送系统对于核酸药物疗效具有关键作用，由于核酸是携带负电荷的生物大分子，很难通过细胞膜的表面带负电荷的脂质双分子膜层，而且RNA容易被血浆和组织中RNase酶降解，被肝脏和肾脏快速清除和被免疫系统识别，进入细胞后需要从内吞体中逃逸到细胞质中。目前进入临床的递送系统主要有脂质体、脂质纳米颗粒（LNP）、脂质复合物、脂质多聚复合物（LPP）以及N-乙酰半乳糖胺(GalNAc)共轭连接递送系统。外泌体在近年来也开始成为核酸递送系统中的新热点。LNP是目前比较成熟的一个技术平台，用来递送RNA药物、疫苗或基因编辑工具。相对其他类型的核酸药物递送系统而言，LNP具有很多优势，比如核酸包封率高并且能够有效转染细胞，组织穿透性强，细胞毒性和免疫原性低，更有利于递送药物等优势。在5月17日，星锐医药的创始人在Advanced Materials上发表文章题为“Lipid Nanoparticle (LNP) Enables mRNA Delivery for Cancer Therapy”。总结了LNP的开发策略以及mRNA-LNP用于癌症的治疗方法。其中LNP的主要开发策略，包括新型脂质分子的设计和筛选；LNP组分配方优化；LNP表面修饰；给药途径的选择等。目前国内拥有自主研发的LNP递送平台，大多是从以上四种策略研发LNP，或者跳出了LNP框架的新型递送系统。国内mRNA递送系统 eMedClub国内自主研发的mRNA-LNP新冠疫苗递送系统eMedClub在国内拥有自主研发mRNA递送平台的mRNA新冠疫苗企业中，截止目前，还处在临床阶段的有斯微生物SW-BIC-213（3期）、海昶生物HC009（1期）、国药中生（1期），蓝鹊/沃森合作的RQ3013（3期）、艾美疫苗LVRNA009（3期）、康希诺（2b期，上市过新冠腺病毒疫苗“克威莎”）等等。近日，国内首个自主研发上市的mRNA-LNP新冠疫苗完成第一针接种，石药集团的SYS6006，而该药的研发晚于斯微、艾博等前沿企业，却能弯道超车完成上市，是由于它的安全有效，并且对多种变异体有效。此前上市的mRNA疫苗中，艾博/沃森合作的ARCoV是当时国内首个mRNA疫苗，最后只在印尼上市。复新医药的復必泰（即BTN162b2）是由BioNTech在国内授权生产的。mRNA的递送避不开LNP专利问题。比如峨巍医药和传信生物就是使用Acuitas授权的LNP专利。国内企业需要绕开专利，可以通过更改专利内阳离子脂质的具体结构或者改变多种脂质的配比来绕开专利的保护范围。石药集团石药集团的SYS6006中，mRNA原料和可电离阳离子脂质由石药集团自主研发内化生产，其他关键辅料如辅助脂质、胆固醇、PEG化磷脂则是实现了国产化替代。▲ 图片来源：官网艾博生物艾博生物自主研发的LNP系统的脂类辅料中含有专利pH敏感脂类，具有优越的递送效率，可保证mRNA在人体内的低毒性和高表达。公司还自主研发了动态精准混合技术，一步反应生成均一分布的纳米脂质球并完成 mRNA 的包裹，包封率高于 90%。研发管线中除了已经上市的新冠疫苗ARCoV，还涵盖了狂犬病疫苗、带状疱疹疫苗等其他传染病疫苗。▲ 图片来源：官网mRNA-LNP新的治疗领域eMedClub目前LNP的靶组织主要局限于肝脏。静脉注射后，80-90%的LNP最终进入肝脏，最终通过低密度脂蛋白 (LDL)受体被肝细胞吸收。通过改变LNP的组分，可以开发器官靶向性的LNP，从而扩大mRNA-LNP的治疗领域。在2022年发表于PNAS的一篇文章“Lipid nanoparticle-mediated lymph node–targeting delivery of mRNA cancer vaccine elicits robust CD8 T cell response+”中，通过改变了LNP的组分，皮下注射mRNA-LNP，实现了淋巴结的靶向。与辉瑞/BioNTech的mRNA疫苗使用的脂质分子ALC-0315相比，ALC-0315以1:4的比例分别靶向淋巴结和肝脏，文中的113-O12B则以3:1的比例分别靶向淋巴结和肝脏。▲ 图片来源：文献2荣灿生物-递送至NK、肺部荣灿生物独立自主知识产权的LNP技术,可以递送CAR mRNA至异体NK细胞，取得了90%以上的递送效率；体内数据显示，对动物实体瘤肿瘤模型抑瘤率近80%。这一实验数据表明了基于mRNA-LNP技术制备CAR-NK细胞药物的有效性及其巨大的开发潜力，并且开发了雾化可吸入的核酸纳米递送载体，成功递送小干扰RNA（siRNA）到达纤维化小鼠的肺部，实现肺纤维化的治疗。 ▲ 图片来源：官网相较于荣灿生物通过LNP递送mRNA至异体NK细胞，目前将mRNA-LNP靶向至体内免疫细胞成为了新的研发方向。国外Moderna、Cartesian Therapeutics、Capstan等公司近两年来开始在mRNA-LNP应用于CAR治疗领域布局，国内如优卡迪、远泰生物等公司也开始加入。优卡迪-递送至T细胞其中，优卡迪虽然递送的是shRNA，但却通过表面负载CD3抗体修饰的LNP载体，递送IL-6 shRNA和CD19-CAR组合质粒，靶向至T细胞，在体内生成IL-6敲低的CD19-CAR-T细胞，从而杀死CD19高表达的白血病肿瘤细胞，并减少IL-6引起的细胞因子风暴。表面修饰是赋予LNP功能的有效途径。特别是将抗体、多肽或其他分子（透明质酸、适配体、DNA、甘露糖等）偶联到LNP上可以提高其靶向能力。▲ 图片来源：文献3嘉晨西海-组织靶向嘉晨西海开发了包括聚合物和纳米脂质体颗粒在内的一整套RNA递送系统，拥有多个自主知识产权的分别适用于肌肉、静脉、组织靶向给药的阳离子脂复合体。目前针对晚期实体瘤的mRNA-LNP处于1期临床阶段，并且此前用于预防带状疱疹的JCXH-105完成了1期首例患者给药。▲ 图片来源：官网海昶生物-QTsome平台海昶生物具备自主知识产权的QTsome即为新型脂质纳米粒的一种。QTsome向LNP中加入了第五种组分，四价（Quaternary）阳离子脂质。通过引入这种在特定条件可电离的阳离子脂质，利用其对外环境pH的敏感性，最大化核酸药物的负载并促进其在细胞内的递送。基于该平台递送的mRNA，除新冠疫苗之外还涵盖了肿瘤新生抗原的靶点。该平台还用于递送小核酸药物，治疗领域有原发性肝癌和原发性肾癌（临床阶段）。▲ 图片来源：官网突破LNP的创新mRNA递送系统eMedClub除了改变LNP，接下来几家突破了传统的LNP框架，拥有自主研发的新型递送系统。并且还在mRNA新冠疫苗之外的治疗领域布局。斯微生物和康德赛两家都将树突状细胞作为新的靶向，斯微生物的LPP平台用于个性化肿瘤治疗（1期临床），康德赛的Cunde-DC平台用于卵巢癌和肝癌（临床前）。以及瑞吉生物的非载体平台是对mRNA进行了GalNAc修饰。斯微LPP平台LPP (lipopolyplex) 纳米递送平台具有优异的树突状细胞靶向性，可以更好地通过抗原递呈激活T细胞的免疫反应，从而达到理想的免疫治疗效果。LPP 是一种以聚合物包载mRNA为内核、磷脂包裹为外壳的双层结构。LPP的双层纳米粒和传统的LNP相比具有更好的包载、保护mRNA的效果，并能够随聚合物的降解逐步释放mRNA分子。▲ 图片来源：官网个性化肿瘤疫苗管线已经在澳洲开展临床Ⅰ期，并已同步在国内多家医院开展IIT研究，是国内第一家进入临床研究和Moderna、BioNTech 相媲美的个性化肿瘤疫苗。编码细胞因子IL-12的非复制mRNA瘤内注射剂SW0715的新药临床试验（IND）申请已经获得中国国家药监局药品审评中心（CDE）受理。康德赛DC平台康德赛的Cunde-DC细胞平台，通过分离和富集肿瘤患者的单核细胞，体外诱导为树突状细胞，将肿瘤新生抗原mRNA、相关抗原mRNA、共刺激因子mRNA共同导入自体树突状细胞中，得到高表达个体化mRNA疫苗。不仅可以增加肿瘤特异性T细胞靶向杀伤能力，加快激活免疫系统的进度，还能提高人体的免疫反应，预防后续可能出现的复发。瑞吉生物mRNA GalNAc平台瑞吉的载体平台是GalNAc修饰的mRNA,这是一种基于结合N乙酰半乳糖胺多肽的mRNA靶向分子，结构为mRNA-嘌呤霉素-GBD-GalNAc分子。其中GBD是一种能结合GalNAc的多肽，嘌呤霉素在转录过程中能够结合到核糖体的A位并与正在合成的多肽片段形成肽键并阻止肽段的延伸。此外嘌呤霉素还可以结合到RNA或DNA的3’端。瑞吉此前研发了全球首款冻干型mRNA疫苗，通过调整mRNA-LNP制剂配方并添加冻干保护剂，以及优化冻干工艺，可在4℃和25℃温度条件下保持稳定。▲ 图片来源：文献4mRNA-LNP制备工艺 eMedClubmRNA-LNP生产流程eMedClubmRNA疫苗主要生产流程是：▲获取病原体的基因组测序，再将编码抗原的序列插入到质粒DNA（pDNA）中，并利用大肠杆菌制备得到高纯线性pDNA；▲pDNA在体外被噬菌体聚合酶转录成mRNA；▲将mRNA转录物纯化以去除污染物、酶、游离核苷酸等杂质，以满足GMP生产的质量需求▲将制剂与载体结合。经过纯化的mRNA在微流控混合器中与脂质混合形成脂质纳米粒，以便于体内递送▲利用透析或过滤的方法除去非水溶剂和未经载体封装的mRNA此前纽约时报揭露了辉瑞mRNA疫苗制作的过程，共分为了18个步骤。DNA原液（step1-8）step1：从冷库中提取DNA。从主细胞库中提取新冠病毒的DNA，包含有质粒的DNA小环，也是疫苗的原料，提取后保存在-150摄氏度的小实验瓶中。之后将解冻的质粒注入进一批已经做了人工调整了的大肠杆菌里，从而使大肠杆菌把质粒带入自己细胞里。▲ 图片来源：文献5step2：促使细胞成长繁殖。涵盖了大肠杆菌以及质粒的细胞将会在培养基中生长与繁殖。step3：发酵混合物（细菌）。以上提到的细菌会进行一晚的生长繁殖，然后会被转移至一个拥有300升的营养液里，并且存放四天。在此期间，每20分钟细菌就会繁殖一次，并且复制数以万亿个DNA质粒。▲ 图片来源：文献5step4：采集并净化DNA。发酵过程在经历了四天后，研究员将会往里注入一种化学物质来分解细菌的细胞墙，随后会净化混合物，并且最终提取到仅留的质粒。▲ 图片来源：文献5step5：质量检测。被提取出来的质粒与之前的样品进行对比，以确认刚刚生产的质粒的病毒基因序列并未出现变异，并且能够被用于生产疫苗。▲ 图片来源：文献5step 6：切割质粒。▲ 图片来源：文献5step 7：净化DNA。将以上混合物进行净化，用于滤出任何残留的细菌或质粒片段。会再次测试净化了的DNA的基因序列，并且将其作为下一阶段的模板。▲ 图片来源：文献5step 8：运输。在运输前每瓶DNA都会被冷冻、装袋、密封，并且随时随刻都会被一个小型监控器监视其运输过程中的温度。装有DNA的瓶子会被放入一个装有足够干冰的容器里，以确保所有的瓶子在容器内都会处于-20摄氏度冷冻状态。mRNA原液（step9-12）step9：进行DNA到mRNA的转变。酵素将会撬开DNA模板，获取携带S蛋白基因序列的线性化质粒，通过体外转录（IVT）成为mRNA。其中5´-cap 可以通过在IVT混合物中加入加帽试剂来共同转录。▲ 图片来源：文献5后续需要经过一系列的纯化，除菌等过程。除去酶、游离核苷酸、残留 DNA 和外源 RNA 片段，dsRNA, 及反应体系中的免疫原性杂质。满足 GMP 生产的质量需求。Moderna的mRNA还需要把尿苷替换成假尿苷，以降低免疫原性。▲ 图片来源：文献5step 10：mRNA检测。需要反复测试过滤后的mRNA以确保其出精度以及基因序列是否准确。▲ 图片来源：文献5step 11：冷藏、打包和再次运输。mRNA冷冻到零下20度step12：准备mRNA。收到mRNA的包裹后，保持冷冻直到需要用时。mRNA-LNP（step13-14）step13：准备脂质。step 14：制作mRNA疫苗。将含脂质的乙醇溶液与mRNA的水溶液以1：3，在pH=4的醋酸盐水缓冲液中混合，当脂质与水缓冲液接触时，它们在3:1的水/乙醇溶剂中变得不溶，并且可电离脂质变得质子化并且带正电荷，然后驱动它与带负电荷的mRNA结合，形成脂质颗粒。工业上多采用微流控混合法和冲击式射流混合法进行生产。微流控混合法相对简便快速，条件温和，同时容易实现生产放大。而石药集团以新型交叉流混合装置代替微流控设备，该先进的生产技术工艺过程高度可控，可得到稳定的纳米粒子，重现性更好批间差异小，更易于实现放大和产业化。之后使用切向流过滤（TFF）去除mRNA-LNP之外的所有元素，包括微流控步骤使用的溶剂，并进行缓冲液置换.▲ 图片来源：文献5冻存&制剂（step15-18）step 15：准备疫苗瓶。清洗和高温消毒疫苗瓶线，每一个瓶子都要拍超过100张照片，有裂缝、碎片和其他问题的，都能迅速从生产线踢出去。step16：罐装疫苗。step 17：打包、冷藏和测试。灌注完的疫苗经过检查，贴上标签，然后放进盒子里打包。所有盒子要再冷冻数天，降温到零下70度的温度。与此同时，该批次的疫苗要送去做检测。step18：打包和运输成品疫苗。数周的测试后，合格的疫苗可以运输了。盒子里装上了温度计，实时监测温度是否达标。▲ 图片来源：文献5USP:mRNA疫苗质量分析方法-指南草案eMedClubmRNA技术的快速发展的同时，制定评估mRNA质量的通用方法至关重要，作为药品、食品等相关原料和产品的公共标准制定机构，美国药典（USP）于2022年2月23日发布了题为“mRNA疫苗质量分析方法”的指南草案。为了规范mRNA原料药的质量，USP指南草案提供了大块纯化mRNA原料药的鉴别、含量、物理状态(完整性)、纯度、和安全性的质量属性评估方法，以考察原料药性能相关的质量属性。▲ 图片来源：文献6结语 eMedClub国内mRNA企业已经在递送系统上开始规避国外LNP专利壁垒，凭借自主研发能力，在专利技术上有了突破。核酸药物递送系统目前处于发展初期，而具有功能性的LNP还有很长的路要走。在mRNA领域的竞争中，国内企业已经羽翼即成，即将占据一席之地。参考资料：1.https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.2023032612.https://www.pnas.org/doi/full/10.1073/pnas.22078411193.https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0168365922005387?via%3Dihub4.https://pss-system.cponline.cnipa.gov.cn/retrievezq?prevPageTit=changgui5.https://www.nytimes.com/interactive/2021/health/pfizer-coronavirus-vaccine.html6.https://www.uspnf.com/notices/analytical-procedures-mrna-vaccines-20220210ENDIVC2024第四届核酸疫苗与创新型疫苗论坛招商热线：李欣欣 158 0045 2389戳这里，阅读原文立即领取免费参会入场券

信使RNA疫苗临床3期核酸药物临床1期

2023-06-04

·E药经理人

认命还是认栽？mRNA疫苗从疯狂到冰点，集体失声的“艾博”们，再粉墨登场要待何时？

从去年到今年，扎堆高诵mRNA之歌的Biotech从理想高台跌入了现实洼地，从流量明星到无人问津，这真的是结局了吗？纷纷转向肿瘤疫苗等崎岖之路，中国的mRNA下一幕如何开场？太安静了。停更了约五个月后，艾博生物微信公众号终于有了更新内容，这一次是官宣公司新任首席医学官。而上条推文还停在去年12月，内容则是关于新冠mRNA疫苗在菲律宾、阿联酋启动III期临床入组的消‍‍‍‍息。五个月的沉默，这难免与艾博曾经的“起高楼、宴宾客”形成了反差。在成立不到三年‍‍‍‍的时间节点，艾博凭其与军科院、沃森生物合作研发的中国首获IND批文的mRNA疫苗（沃艾可欣），不到半年拿下了超10亿美元的融资额，创下国内Biotech之最，知名资方与顶级投资人汇聚，风光无两。试问，艾博这种起飞之势有几家Biotech能比拟？然而，万众期待的mRNA产品在哪里？曾经融到的钱花得怎么样了呢？仅凭官网和公众号的寥寥数语，实在难解众人之惑。当然，不止是艾博，被“遗忘”在这疫情三年时光里的，还有诸多“艾博式”的意难平。与艾博同时期“出生”的mRNA企业大多都失了声，也有企业再次获得了融资，想要研发肿瘤治疗疫苗及mRNA其他产品，但绝大多数，都还只是个“概念”。与艾博合作的上市企业沃森生物，在面对投资人“投入20多亿元开发新冠疫苗，却无一条路线在国内获批”的追问时，这家处于第一梯队的mRNA疫苗企业索性重复粘贴“新冠变异株mRNA疫苗已推进至Ⅲ期临床试验阶段”等语，粗略告之，但被提及的这款产品，也并非是与艾博合作的那款，而是与蓝鹊生物合作开发的RQ3013。站在疫情“封口”被追问的沃森，曾与艾博、蓝鹊生物分别合作，促成了国产中一半走到临床III期的新冠mRNA疫苗，尤其与艾博合作的沃艾可欣进展最快，但其未到终点的尴尬和悬而未决的结局，难免让人“不痛快”。而同时期很多声称要做mRNA疫苗的初创企业，现在似乎杳无音讯，一名业内人士感慨：“如果某天某个mRNA公司突然‘爆炸’了，请不要感到惊讶。”逐渐“失声”的艾博不要走进那个温和的良夜。突发的大流行与科研的碰撞，让为数不多的几家mRNA技术先锋终于高歌，三巨头Moderna、BioNTech和CureVac先后上市，Moderna、BioNtech/辉瑞的mRNA疫苗创下辉煌战绩，为后来者研发拉弓蓄力。全球的科研者，有mRNA技术的企业和资本在同频道中保持兴奋，尤其在国内，自研的自研，合作的合作，短时间内，国内竟成了mRNA疫苗的主要研发竞技场。而艾博则是这轮碰撞之下，一道极具代表性的缩影。简单来说，让产业各方都能投以目光的光环，它曾经都有。2019年1月，曾在Moderna担任高级科学家及项目负责人的英博，回国创办了艾博生物，初心是主攻肿瘤免疫和传染病疫苗两大方向，也希望通过其具备自主知识产权的mRNA技术平台，覆盖由蛋白缺失引起的罕见病等领域。而公司成立不久之后暴发的那场疫情，成了其步入研发快车道的契机。疫情之下，技术巨头Moderna已不仅仅是一家公司名称，更是代表着mRNA疫苗较高的研发门槛。所以英博回国创业，被寄存了很大的希冀和可能性。再比如深信生物，其创始人李林鲜曾师从Moderna的技术创始人Robert Langer，彼时也同样受到了较高关注。创始人背景和mRNA技术平台的建设，成为了艾博受投资者青睐的第一层逻辑。但真正受资本追捧和业界关注的点，在于其mRNA疫苗产品的进展飞速推进：2020年6月获IND批文，次年7月开展国内III期临床试验，接着不到三个月又启动了该产品的国际多中心III期临床。对应地，资本纷至沓来，仅在2020-2021年间，艾博完成了4轮累计超10亿美元的融资，投后估值约190亿元，但彼时处于临床中的只有一款新冠mRNA疫苗。一位投资人坦言，放到现在，这个估值水平在一级市场，几乎完全不可能融到。然而与光鲜的融资“战绩”相比，研发与商业化的成绩单恐怕只能算勉勉强强。时至今日，艾博的新冠mRNA疫苗除了在印尼获批紧急使用许可，此外暂无其它很重大的里程碑。值得注意的是，在艾博与沃森的合作中，艾博负责前端研发（分子设计、化学修饰及制剂工艺开发等），沃森负责后端，包括QA、QC、IND、临床研究等，但从去年开始很难在两家企业公示信息中看到合作细节，且步入III期临床到现在，其III期的数据似乎迟迟未披露。2022年初，沃森与蓝鹊宣布合作开发新冠变异株单价或多价mRNA疫苗，投资人视野似乎也更多偏移到了这款产品上来，而“沉默”较久的沃艾可欣，似乎渐渐被淹没。另一面，沃艾可欣已披露的临床数据，很多人认为并未达预期，相关质疑难以打破。从其I期临床数据来看，艾博的mRNA疫苗发热率似乎比一般疫苗相对更高，有业内人士分析原因或与艾博没有对新冠病毒基因序列前端做尿嘧啶修饰这一临床设计有关（病毒mRNA本身免疫刺激性较强，化学修饰可降低其进入人体后引发的免疫反应），抑或是在递送系统的量和类型选择上有所影响。这不得不提前述mRNA三巨头之——Curevac，由于使用了未经修饰的mRNA分子开发出了新冠疫苗产品，后由于不良反应多、药效差，该公司此前宣布其临床III期失败。此次借履新一事，艾博终于向外透露了其最新动态：新冠mRNA疫苗依然在不断迭代开发，除此之外，一款编码细胞因子IL-12的mRNA肿瘤免疫产品已向国家药监局递交临床申请，一款有FIC潜力的肺癌新抗原治疗型mRNA疫苗IIT工作也正式启动。翻看艾博的在研产品管线，狂犬病疫苗、带状孢疹疫苗等均还在临床前研究阶段。以此能够看出，艾博虽然正在积极实现自己的初心，但已成立三年多的它，一切仿佛又刚刚开始。总的来说，艾博在市场洞察力、mRNA疫苗研发效率等方面曾经的确值得肯定，在疫苗安全性、产能放大、储存条件上也可圈可点，但从今天来看，这样的研发动态和结局，似乎很难与当初受众人瞩目的艾博相匹配。偶然与必然的碰撞复盘一场偶然，厘清一场必然。艾博们遇到的这场偶然，实际也是基于mRNA技术发展与行业变迁的必然。将艾博深深嵌入mRNA疫苗的历史发展沿革中，会发现它现在所面临的尴尬困境，与国内整体mRNA疫苗技术发展水平与积累，以及投资人经验等息息相关。如果说2019年末新冠疫情是mRNA技术发展重要的转折点，那么能够促成mRNA技术的此番“蝶变”，必然离不开产业界前期的积累。mRNA技术的发现已有六十年的时间，但商业化的潜力被挖掘仅有约20年的时间。前40年的时间，几乎都在打基础科学研究的“地基”。直到2015年，首个LNP递送技术以及序列修饰技术的逐渐成熟，才为mRNA行业发展带来了充足的动力。2018年，全球小核酸药物Onpattro的上市，对LNP在临床上的应用得到了确认。2015年-2019年，多项mRNA疫苗应用到临床。有业内人士曾言，如果不是这些积累以及这场大流行，mRNA疫苗的面世时间可能会推迟5到7年的时间。偶然与必然的碰撞，一时间集聚了足够的期待，但真正的技术底盘够不够稳，能否拥有长时间的想象力？这个问题放在全世界，能给出答案的企业，恐怕也没有几家。21世纪的前十年，mRNA三巨头CureVac、BioNtech、Moderna先后成立。2000年，CureVac在德国成立，BioNtech与Moderna则分别在2008年和2010年面世。三巨头通过十余年厚积薄发才借此风口秀实力，但对于美国、德国以外的地方来说，mRNA或都还只是一个很新的领域。也正是由于全球可对标的企业不多、国内在这一领域的公司尚处于初创甚至萌芽阶段，可选择标的寥寥，当新冠风口来袭，想通过合作方式进入mRNA赛道的门外汉企业、或者看到红利而一拥而上的资本，都只能将眼光投掷在那几家“出身”相对较专业的企业上，甚至曾经还出现了像嘉晨西海那样“一女四嫁”的情况。“很多投资机构与投资人可能还存在理解上的一个误区，就是希望、甚至会催促被投企业能快速造出一款新冠疫苗来，但mRNA新冠疫苗只是一时的，真正有价值的是mRNA技术平台。”同在mRNA技术领域创业，但最终选择有别于此类同质化布局的澄实生物创始人徐实，向E药经理人这样感叹道：“核心的底层科学规律在高热度下被忽略了。”这也造成了mRNA领域甚至更多创新药研发中产业的矛盾所在：产能已出现明显饱和，但从技术层面来说，很难看到明显有差异化的、真正原创的产品。这也不难理解当新冠风口远去，一批mRNA企业最终空陷“沉默”或“陨落”的结局，某种意义上来说，这也是种在热闹冷却之后的一种必然。下一步，去哪？当然，在回溯和总结经验、教训的同时，站在产业发展层面，也要看到mRNA技术的突飞猛进为未来留下了哪些希冀和出路。毋庸置疑，理性看待mRNA技术领域，其研发周期短、具备双重免疫机制、安全等优势在未来必然会使其持续发光发热。mRNA疫苗的出现，昭示着全球疫苗正式跨入了第三个时代——核酸疫苗的时代。有数据显示，在新冠疫情暴发前，美国基础科研项目投资了近4亿美元研发mRNA疫苗技术，彼时，全球疫苗市场的两位“王者”是辉瑞的13价肺炎疫苗与默沙东的HPV疫苗。新冠疫情发生后，mRNA疫苗的投入迅速增长至292亿美元，在不到两年时间内完成了从生产到应用的全过程，商业化也十分可观。新冠疫情只会是mRNA昙花一现的高光时刻吗？新冠疫苗之后，mRNA还有没有想象空间？事实上，Moderna和BioNtech这样的技术先锋，已经在带头尝试新的道路。在2023年AACR大会上，Moderna个性化肿瘤疫苗mRNA-4157联合默沙东Keytruda治疗切除后、高复发风险（Ⅲ/Ⅳ期）黑色素瘤患者的IIb期KEYNOTE-942研究的最新数据表现较为积极，这也给新领域的突破上带来了希望，同时也是一道风向标。其实，自2022年开始，仍然在研或短时间内无法推进至商业化阶段的mRNA新冠疫苗的前景愈发“暗淡”后，国内、外多家mRNA研发药企纷纷转向，意图在肿瘤治疗等领域探索，但递送系统、加帽技术和规模化生产工艺等关键因素，很大一部分“裁决”着mRNA企业的生死，而在这背后，资金、人才等，不可或缺。其中，递送系统是研发生产mRNA疫苗的核心之一，递送系统的量和类型选择都直接影响着疫苗的临床数据表现。这也是业内会对沃艾可欣的未来表示担忧的原因。在一众mRNA研发企业之中，为何是石药突出重围，成为国内首个且目前唯一一个获批的mRNA疫苗企业？有行业分析表示，个中原因很复杂，但必须肯定的是，作为一家成立多年的药企，石药的纳米药物技术平台有多年的研发经验积累，能助其研发LNP等多项核心递送技术。这实际也给予了一定提醒：“资历”尚浅的企业都在强调自家的技术平台和产品，但最关键的，仍需要看其技术积累几多、中后期临床数据几何。“mRNA企业的出路就在于，率先开发出有价值的新应用场景，并且做扎实。”在徐实看来，要继续在mRNA领域越走越远，打造差异化、真正有技术壁垒的产品，仍必须对疾病机理要有深入的研究，尤其在肿瘤治疗性疫苗的领域，还需要深度探索，其对基础研究的需求量非常大。另一点很关键的是企业的核心团队一定要有“一流”的视野，顶层决策的视野很大程度上会决定企业的发展方向，团队一定要摸透想要发力前沿科学领域的根本逻辑是什么。粗略来分，mRNA技术主要可应用于HIV、HPV、寨卡病毒等病毒引发的传染性疾病，也可在非传染性疾病方面得以应用，如在癌症控制中的治疗作用已得到了广泛研究。产业界对于mRNA技术未来的应用领域也愈发清晰：一是需要唤起细胞免疫的领域，二是基于mRNA疫苗不仅可以唤起免疫应答，还可以利用压制免疫应答，诱导免疫耐受的原理，在自体免疫疾病等方面得以应用。此外，应用于增强黏膜免疫，如呼吸道疾病和消化道疾病。不过，这一切都还长路漫漫，拿Moderna首个候选流感疫苗mRNA-1010为例，此前该产品并没有达到预先指定的统计阈值，后续还需要继续对该产品进行升级。“但最后，科学上的进步能否在商业化中实现创新价值的兑现，还是未知数。”徐实补充道。登记邮箱信息订阅E药经理人信息服务扫描二维码精彩推荐CM10 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信使RNA疫苗临床3期临床申请临床2期

2023-04-23

·生物制品圈

第二款国产mRNA疫苗要来了？沃森获得III期效力临床试验期中分析主要结果！

4月20日，云南沃森生物技术股份有限公司（以下简称“公司”）发布公告，由公司与复旦大学、上海蓝鹊生物医药有限公司合作研发的新型冠状病毒变异株mRNA疫苗（S蛋白嵌合体）（项目代码：RQ3013）于2022年12月启动关键注册Ⅲ期效力临床试验。近日，该Ⅲ期效力临床试验由数据和安全监查委员会（DSMB）已完成期中分析，获得的主要结果表明，该疫苗Ⅲ期效力临床试验的保护效力全面达到临床试验预设评价标准，并具有良好的安全性。该疫苗关键注册Ⅲ期效力临床试验为评价RQ3013在已完成3剂新冠灭活疫苗接种的18岁及以上人群中序贯加强接种1剂后的保护效力、安全性和免疫原性，是目前唯一在国内开展且采用随机、盲法、优效设计的新冠变异株mRNA疫苗Ⅲ期多中心效力临床试验。根据期中分析的主要结果，在Omicron变异株的流行期间，18岁及以上人群序贯加强免疫7天后对任何严重程度的有症状确诊新冠病毒感染所致疾病（COVID-19）的保护效力，RQ3013疫苗组优效于对照疫苗组，并达到WHO针对安慰剂对照试验设定的统计学优效评价标准；该临床试验的安全性数据显示，该疫苗不良反应症状主要为发热、接种部位疼痛、头痛，且以1级和2级为主，未发生与研究疫苗相关的严重不良事件（SAE），表明该疫苗具有良好的安全性；同时，该临床试验结果显示，对60岁及以上老年人群具有较好的保护效力和安全性。基于该疫苗关键注册Ⅲ期效力临床试验期中分析的保护效力与安全性主要结果，按照药品注册上市许可申请的相关规定和要求，公司正与有关部门开展积极沟通汇报及申报资料提交等工作。

临床3期疫苗信使RNA

100 项与 RQ3013-VLP 相关的药物交易

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研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
新型冠状病毒感染	临床3期	中国	上海蓝鹊生物医药有限公司	2022-12-18
新型冠状病毒感染	临床3期	中国	云南沃森生物技术股份有限公司	2022-12-18
严重急性呼吸综合征	临床1期	-	云南沃森生物技术股份有限公司	2022-12-01

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临床结果

适应症

分期

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


ChiCTR2200067184 (Corporate Publications) 人工标引	临床3期	新型冠状病毒感染	1,250	RQ3013	簾廠夢鹽簾憲製網夢醖(鏇鹹膚糧網淵鹹簾窪餘) = 餘遞鬱壓願顧鹽餘憲膚鬱糧醖淵廠淵艱積膚簾 (鬱鹹鹽簾鹽糧鬱積鬱範 ) 更多	积极	2023-03-18
				对照疫苗1	簾廠夢鹽簾憲製網夢醖(鏇鹹膚糧網淵鹹簾窪餘) = 選網願鑰選製鏇觸窪網鬱糧醖淵廠淵艱積膚簾 (鬱鹹鹽簾鹽糧鬱積鬱範 ) 更多