A Phase 2b, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Tulisokibart in Participants With Rheumatoid Arthritis

Researchers are looking for new ways to treat rheumatoid arthritis (RA). Methotrexate (MTX) is a standard (usual) treatment for RA. However, MTX and other current treatments may not work well to treat RA symptoms for many people.
This study will help find out if a study medicine called tulisokibart can treat symptoms of active RA in people who are taking MTX. In this study, researchers will look at different doses of tulisokibart.
Researchers want to learn if at least one of the study doses of tulisokibart works better than a placebo to lessen RA symptoms. A placebo looks like the study medicine but has no study medicine in it. Using a placebo helps researchers better understand the effects of the study medicine.

开始日期2025-10-14

申办/合作机构

Merck Sharp & Dohme LLC

NCT07133633

/ Not yet recruiting临床2期

A Phase 2b, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Tulisokibart in Participants With Radiographic Axial Spondyloarthritis (Ankylosing Spondylitis)

Researchers are looking for new ways to treat radiographic axial spondyloarthritis (r-axSpA). R-axSpA is a type of arthritis that causes pain, stiffness, and inflammation (swelling) in the spine and joints in the pelvis (hip bone). Radiographic means the damage it causes can be seen on X-rays.
This study will help find out if a study medicine called tulisokibart can treat symptoms of r-axSpA. Researchers will look at different doses of tulisokibart.
Researchers want to know if at least one of the study doses of tulisokibart works better than a placebo to improve r-axSpA symptoms. A placebo looks like the study medicine but has no study medicine in it. Using a placebo helps researchers better understand the effects of the study medicine.

开始日期2025-09-18

申办/合作机构

Merck Sharp & Dohme LLC

CTR20252479

/ Recruiting临床2期

一项在中度至重度化脓性汗腺炎受试者中评价Tulisokibart的有效性和安全性的IIb期、随机、双盲、安慰剂对照研究

评估tulisokibart在中度至重度化脓性汗腺炎受试者中的有效性、安全性和耐受性。

开始日期2025-07-18

申办/合作机构

默沙东研发（中国）有限公司

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100 项与 Tulisokibart 相关的临床结果

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100 项与 Tulisokibart 相关的转化医学

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100 项与 Tulisokibart 相关的专利（医药）

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项与 Tulisokibart 相关的文献（医药）

2025-08-01·Lancet Gastroenterology & Hepatology

Tulisokibart shows promise for Crohn's disease

Article

作者: Lindsay, James

2025-08-01·Lancet Gastroenterology & Hepatology

Safety and efficacy of the anti-TL1A monoclonal antibody tulisokibart for Crohn's disease: a phase 2a induction trial

Article

作者: Llewellyn, Heather ; Al Kharrat, Houssam ; Longman, Randy S ; Jang, InSock ; Luo, Allison ; Sands, Bruce E ; Marchelletta, Ron ; Targan, Stephan R ; DuVall, Aaron ; McGovern, Dermot P B ; Siegel, Corey A ; Yen, Mark ; Wang, Yong ; Woynarowski, Marek ; Feagan, Brian G ; Bilsborough, Janine ; Anderson, Jaclyn K ; Towfic, Fadi ; Nguyen, Deanna D ; Sabino, João ; Lu, Jiandong ; Kierkus, Jaroslaw ; Laurent, Olivier ; Muñoz-Elias, Ernesto J ; Dubinsky, Marla C

BACKGROUND:

TNF-like cytokine 1A (TL1A) is a key mediator of inflammation and fibrosis. The efficacy and safety of the anti-TL1A monoclonal antibody tulisokibart as induction treatment was assessed in adults with moderately to severely active Crohn's disease with a history of insufficient response, loss of response, or intolerance to conventional or approved biological therapies.

METHODS:

In the phase 2a, multicentre, open-label APOLLO-CD study, participants aged 18 years or older with moderately to severely active Crohn's disease, as defined by a Crohn's Disease Activity Index (CDAI) of 220-450 and a Simple Endoscopy Score for Crohn's Disease (SES-CD) of at least 6 for ileocolonic or colonic disease or at least 4 for isolated ileal disease, received intravenous tulisokibart (1000 mg on day 1 and 500 mg at weeks 2, 6, and 10). This Article reports the results of the primary analysis of the induction period. The primary endpoints were safety and the proportion of participants with endoscopic response at week 12, defined as a decrease in SES-CD of at least 50% from baseline. Safety was analysed in all participants treated with tulisokibart, and endoscopic response was analysed in the per-protocol analysis set, which included all participants treated with tulisokibart with baseline CDAI and SES-CD scores, except those with prespecified important protocol deviations. This trial is registered with ClinicalTrials.gov (NCT05013905) and is closed for recruitment; an open-label extension is ongoing.

FINDINGS:

Of 101 participants screened for eligibility, 55 eligible participants were enrolled and received tulisokibart. The mean age of participants was 39·1 years (SD 15·7), 34 (62%) were male, 21 (38%) were female, and 39 (71%) had received previous biological therapy. At week 12, endoscopic response was observed in 13 (26·0% [95% CI 15·9-39·6]) of 50 participants receiving tulisokibart in the per-protocol analysis set. Adverse events occurred in 43 (78%) of 55 participants, with most adverse events being mild to moderate in severity. The most frequently occurring adverse events (≥5% of participants) were COVID-19 (six [11%] participants), urinary tract infection (five [9%]), Crohn's disease (five [9%]), anaemia (four [7%]), nasopharyngitis (three [5%]), and fatigue (three [5%]). Eight (15%) participants had serious adverse events, none of which were considered related to the study drug by the investigator. There were no deaths.

INTERPRETATION:

This proof-of-concept study showed that tulisokibart is potentially efficacious in moderately to severely active Crohn's disease and is well tolerated. Randomised controlled trials with longer duration are needed to confirm these results; a double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial is currently underway.

FUNDING:

Prometheus Biosciences, a subsidiary of Merck & Co, Rahway, NJ, USA.

2025-06-01·Pharmacology Research & Perspectives

Comparative Efficacy of Different Targeted Therapies in Patients With Moderate‐to‐Severe Ulcerative Colitis: Systematic Review/Network Meta‐Analysis and Mechanistic Overview

Review

作者: Xu, Li ; Sun, Yingzhe ; Hu, Suying ; Hu, Fang ; Pan, Pingting ; Dai, Youran ; Yang, Wenhui ; Li, Qiushuang ; Liu, Shan

ABSTRACT:

Ongoing evaluations of targeted therapies for moderate‐to‐severe ulcerative colitis (UC) continue to unfold, with the emergence of novel drugs. However, head‐to‐head trials comparing these therapies are still lacking. The aim of this study is to investigate the therapeutic effects of targeted therapies in moderate‐to‐severe UC. The Cochrane Library, Web of Science, PubMed, and Embase were searched from the inception to November 12, 2024. Statistical analyses included multivariate random effects models and Bayesian modeling. Stratified and sensitivity analyses were also performed. Publication bias was assessed using funnel plots. Outcomes such as clinical response/remission, endoscopic remission, mucosal healing, quality of life, adverse events (AEs), and serious adverse events (SAEs) were used to quantify the relative therapeutic effects. Thirty‐three studies (33 reported on the induction phase; 13 reported on the maintenance phase) were identified. In the induction phase, Upadacitinib 45 mg demonstrated the highest efficacy in achieving clinical remission (OR 10.03; 95% CI, 4.83–20.80), clinical response (OR 7.96; 95% CI, 3.89–16.28), and mucosal healing rate (OR 8.91; 95% CI, 3.36–23.62). Cobitolimod 250 mg was the first‐ranked treatment (SUCRA, 92.67%) in Endoscopic remission. Vedolizumab 108 mg was the best dosage in reducing Adverse Events (AEs). The optimal dosage for reducing Serious Adverse Events (SAEs) was found to be Tulisokibart 1000/500 mg. During the maintenance phase, Etrasimod 2 mg/kg ranked first in clinical remission (OR 9.58; 95% CI, 2.82–32.59), and Upadacitinib 45 mg was superior in endoscopic remission. Additionally, the most effective medication for raising quality of life was Guselkumab 200 mg (OR 3.04; 95% CI, 1.70–5.40). Consequently, there is a need for further high‐quality research to conclusively determine the best therapeutic option.

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项与 Tulisokibart 相关的新闻（医药）

2025-10-06

·merck.com

Merck Expands Tulisokibart Clinical Development Program With Initiation of Phase 2b Trials in Three Additional Immune-Mediated Inflammatory Diseases

October 6, 2025 6:45 am EDT Tulisokibart, an investigational anti-TL1A monoclonal antibody currently in Phase 3 trials for ulcerative colitis and Crohn’s disease, to be studied in hidradenitis suppurativa, radiographic axial spondyloarthritis and rheumatoid arthritis RAHWAY, N.J.--(BUSINESS WIRE)-- Merck (NYSE: MRK), known as MSD outside of the United States and Canada, announced it has initiated three Phase 2b trials evaluating the safety and efficacy of tulisokibart (MK-7240), an investigational humanized monoclonal antibody targeting tumor necrosis factor (TNF)-like cytokine 1A (TL1A), in patients with three immune-mediated inflammatory diseases: MK-7240-12 ( NCT06956235) studying patients with moderate to severe hidradenitis suppurativa(HS) MK-7240-013 ( NCT07133633) studying patients with radiographic axial spondyloarthritis(r-axSpA; also known as ankylosing spondylitis) MK-7240-014 ( NCT07176390) studying patients with rheumatoid arthritis(RA) Global recruitment of these trials has begun, targeting enrollment of more than 640 patients across the three studies. “The expansion of our tulisokibart clinical development program reflects Merck’s ongoing commitment to addressing the burden of immune-mediated inflammatory diseases,” said Dr. Aileen Pangan, vice president and head of immunology, global clinical development, Merck Research Laboratories. “We’re excited to further evaluate the potential of tulisokibart as a treatment for patients across multiple diseases in rheumatology and dermatology.” With the initiation of these Phase 2b trials, tulisokibart is now being investigated in a total of six diseases. Merck is also currently conducting two Phase 3 studies evaluating the efficacy and safety of tulisokibart in patients with two different types of inflammatory bowel disease (IBD), ATLAS-UC (NCT06052059) in ulcerative colitis (UC) and ARES-CD (NCT06430801) in Crohn’s disease (CD), and a Phase 2 study in systemic sclerosis-associated interstitial lung disease (SSc-ILD) (NCT05270668). For an overview of Merck’s clinical development program in immunology, please click here. About hidradenitis suppurativa (HS) Hidradenitis suppurativa is a chronic inflammatory skin condition that affects hair follicles and is characterized by small, painful abscesses under the skin in areas of the body such as the armpits, groin, buttocks and breasts. Hidradenitis suppurativa affects a variable proportion of the population, with prevalence estimates ranging from 0.1% to 0.8%. About radiographic axial spondyloarthritis (r-axSpA) Radiographic axSpA (also known as ankylosing spondylitis) is characterized by chronic inflammation and pain involving the spine and the joints that connect the bottom of the spine to the pelvis. As its name suggests, damage associated with r-axSpA is visible on X-rays. Worldwide, it is thought to affect 0.1% to 1% of all people. About rheumatoid arthritis (RA) Rheumatoid arthritis is a chronic autoimmune condition characterized by the inflammation of joints, which can lead to pain, swelling and stiffness. Rheumatoid arthritis can also affect other parts of the body, including the skin, eyes, mouth, heart and lungs. Globally, it is estimated that 17.9 million people are affected by RA, which represents a 13.2% increase since 1990. About tulisokibart Tulisokibart is an investigational humanized monoclonal antibody directed to a novel target, tumor necrosis factor (TNF)-like cytokine 1A (TL1A), that is associated with both intestinal inflammation and fibrosis. Tulisokibart is thought to bind both soluble and membrane-bound human TL1A. Clinical studies suggest that tulisokibart may inhibit inflammatory pathways involved in inflammatory bowel disease (IBD), and help reduce intestinal fibrosis, which may be important in altering disease progression in IBD. Merck is developing tulisokibart for the treatment of immune-mediated inflammatory diseases including ulcerative colitis (UC), Crohn's disease (CD), systemic sclerosis-associated interstitial lung disease (SSc-ILD), hidradenitis suppurativa (HS), radiographic axial spondyloarthritis (r-axSpA), and rheumatoid arthritis (RA). Merck’s commitment to immunology Advances in our understanding of human biology have led to the emergence of innovative medicines and new modalities that aim to change approaches to treatment of immune-mediated inflammatory diseases. Our scientists are applying their expertise to the discovery and development of therapies to help people with immune-mediated inflammatory diseases. Our research efforts are focused on investigating novel targets such as TL1A and CD30L and their potential role in many immune-mediated inflammatory diseases. About Merck At Merck, known as MSD outside of the United States and Canada, we are unified around our purpose: We use the power of leading-edge science to save and improve lives around the world. For more than 130 years, we have brought hope to humanity through the development of important medicines and vaccines. We aspire to be the premier research-intensive biopharmaceutical company in the world – and today, we are at the forefront of research to deliver innovative health solutions that advance the prevention and treatment of diseases in people and animals. We foster a diverse and inclusive global workforce and operate responsibly every day to enable a safe, sustainable and healthy future for all people and communities. For more information, visit www.merck.com and connect with us on X (formerly Twitter), Facebook, Instagram, YouTube and LinkedIn. Forward-Looking Statement of Merck & Co., Inc., Rahway, N.J., USA This news release of Merck & Co., Inc., Rahway, N.J., USA (the “company”) includes “forward-looking statements” within the meaning of the safe harbor provisions of the U.S. Private Securities Litigation Reform Act of 1995. These statements are based upon the current beliefs and expectations of the company’s management and are subject to significant risks and uncertainties. There can be no guarantees with respect to pipeline candidates that the candidates will receive the necessary regulatory approvals or that they will prove to be commercially successful. If underlying assumptions prove inaccurate or risks or uncertainties materialize, actual results may differ materially from those set forth in the forward-looking statements. Risks and uncertainties include but are not limited to, general industry conditions and competition; general economic factors, including interest rate and currency exchange rate fluctuations; the impact of pharmaceutical industry regulation and health care legislation in the United States and internationally; global trends toward health care cost containment; technological advances, new products and patents attained by competitors; challenges inherent in new product development, including obtaining regulatory approval; the company’s ability to accurately predict future market conditions; manufacturing difficulties or delays; financial instability of international economies and sovereign risk; dependence on the effectiveness of the company’s patents and other protections for innovative products; and the exposure to litigation, including patent litigation, and/or regulatory actions. The company undertakes no obligation to publicly update any forward-looking statement, whether as a result of new information, future events or otherwise. Additional factors that could cause results to differ materially from those described in the forward-looking statements can be found in the company’s Annual Report on Form 10-K for the year ended December 31, 2024 and the company’s other filings with the Securities and Exchange Commission (SEC) available at the SEC’s Internet site (www.sec.gov). Media Contacts: Eilyn Segura (203) 940-6259 Elizabeth Sell (484) 689-9978 Investor Contacts: Peter Dannenbaum (732) 594-1579 Steven Graziano (732) 594-1583

临床2期临床3期

2025-09-15

·抗体圈

10 年研发突破！TL1A 靶向药同时搞定肠炎、哮喘、银屑病，自免 “异病同治” 成真？

▲体内CAR疗法-全球研究与发展格局（2025）免费领取！ Vol.01 -TL1A/DR3/DcR3系统的分子构成- TL1A/DR3/DcR3系统是由配体、功能性受体及诱饵受体组成的严密调控细胞因子网络，三者均属于肿瘤坏死因子(TNF)超家族或肿瘤坏死因子受体(TNFR)超家族，在免疫调节及炎症反应中发挥核心作用，其分子特性及功能分工如下：配体：TL1A ◆ 基本分子信息 ①发现与分类：TL1A(肿瘤坏死因子样细胞因子1A)属于TNF超家族(TNFSF)成员，2002年由Migone等首次发现。人类编码TL1A的TNFSF15基因位于9q32染色体，该基因同时编码TL1(又称血管内皮生长抑制因子/VEGI)。 ②基因与蛋白结构：TL1A由TNFSF15基因的4个外显子完整翻译而成，为全长变体产物(含251个氨基酸)，属于II型跨膜蛋白，包含胞质域、跨膜域和胞外域三个结构域。胞外域呈现TNF家族典型的“果冻卷”折叠结构，通过肿瘤坏死因子同源结构域(THD)自组装形成稳定三聚体，与TNF(24.6%)、FasL(22.9%)、LTα(22.2%)等TNFSF成员存在序列同源性。 ③亚型与生成：存在两种功能完整的亚型，分别是膜结合型(mTL1A)和可溶性(sTL1A)。其中，sTL1A由基质金属蛋白酶对mTL1A进行选择性剪接或TNF-α转换酶(TACE)切割后生成，两种亚型均可通过结合受体发挥生物学效应。 ④基因剪接变体：人类TL1A存在三种mRNA剪接异构体，分别为VEGI-251、VEGI-192和VEGI-174，这些异构体由TNFSF15基因的不同外显子组合形成，但目前尚未明确它们在功能上是否存在显著差异，相关机制仍需进一步研究。 ◆ 表达特征 ①正常表达：在正常状态下，TL1A在人肺1型(AT1)、2型(AT2)肺泡上皮细胞及气道基底细胞中组成性表达。此外，在肠道上皮细胞、内皮细胞中也存在基础表达，而在脾、胸腺等淋巴器官中仅低水平表达。 ②炎症表达：在炎症状态下，树突状细胞(DCs)和巨噬细胞受TLR4、TLR11或FcγR激活后，TL1A的表达不再局限于内皮细胞，黏膜中的巨噬细胞、淋巴细胞(包括浸润的浆细胞)、树突状细胞等多种细胞均会上调表达TL1A，且其表达水平与疾病严重程度相关。 ◆ 表达调控因素炎症状态下TL1A的表达上调受多种因素调控，包括： ①细胞因子刺激：TNF-α、IL-1等促炎细胞因子可诱导内皮细胞、上皮细胞表达TL1A； ②免疫复合物激活：免疫复合物通过Fcγ受体(FcγR)刺激单核细胞及DCs，促进TL1A的mRNA转录及蛋白分泌； ③微生物信号：IBD相关肠道菌群可激活小鼠单核细胞分泌TL1A，脂多糖(LPS)可快速诱导小鼠DCs的TL1AmRNA表达。图1 TL1A/DR3/DcR3系统的特性功能性受体：DR3 ◆ 基本分子信息 ①发现与分类：DR3(死亡结构域受体3)属于TNFR超家族(TNFRSF)成员，早于TL1A被发现(1996年)。人类编码DR3的TNFSF25基因位于1p36.3染色体，目前已证实TL1A是其唯一功能性配体。 ②基因与蛋白结构：DR3是由417个氨基酸组成的I型跨膜蛋白，含4个半胱氨酸残基、2个潜在N-连接糖基化位点、跨膜域及带死亡结构域(DD)的胞质域。在TNFR超家族中，DR3与TNFR1的序列同源性最高。 ◆ 表达与功能调控 ①表达分布：主要表达于淋巴系细胞，尤其是活化的淋巴细胞(如CD4+T细胞、CD8+T细胞、NK-T细胞、NK细胞、B细胞、浆细胞)，同时在淋巴丰富器官(脾、胸腺、结肠)中高表达，此外在血管内皮细胞、成骨细胞中也有表达报道。但在炎症状态下，DR3则优先定位于活化的CD4+和CD8+淋巴细胞，部分特定细胞亚群(如CD4+CD161+T细胞)表达DR3并在TL1A刺激下分泌促炎因子。 ②剪接变体与功能差异：存在多种剪接变体，其中仅全长DR3-1亚型同时具备跨膜域和死亡结构域，具有完整信号传递功能。未活化的B细胞和T细胞主要表达非DR3-1变体，可产生可溶性DR3，保护未活化淋巴细胞免受凋亡。当T细胞活化时，选择性剪接模式改变，膜结合型DR3-1亚型表达占主导，使活化淋巴细胞具备响应TL1A的能力。诱饵受体：DcR3 ◆ 基本分子信息 ①发现与分类：DcR3(诱饵受体3)属于TNFR超家族成员，人类编码DR3的TNFRSF6B基因位于20q13.3染色体，因缺乏跨膜域，仅以可溶性蛋白形式存在，无信号传递功能，通过“诱饵”和“非诱饵”作用调控细胞功能。可竞争性结合TL1A，抑制TL1A与DR3结合，减少淋巴细胞活化和促炎细胞因子产生，发挥负向调控作用。 ②序列与结合特性：与骨保护素(OPG)序列同源性较高，除TL1A外，还可结合Fas配体(FasL/TNFSF6)、LIGHT(TNFSF14)，通过抑制这些配体与功能性受体结合，阻断下游信号级联反应，发挥免疫调节作用，抑制凋亡、减轻炎症。 ◆ 表达与功能特点 ①物种差异：小鼠体内不表达DcR3，这一物种特异性导致相关功能研究主要依赖人类细胞及疾病模型。 ②表达与功能关联：在多种肿瘤中高表达，通过发挥抗凋亡信号促进肿瘤进展，因此其研究最初集中于肿瘤领域。在IBD等炎症性疾病中，DcR3在炎症病灶处表达升高，推测其可能是对TL1A等促炎配体升高的代偿性机制，但由于其抗凋亡功能，可能同时增强黏膜效应淋巴细胞的存活能力，反而加重炎症或促进纤维化。信号通路 TL1A与DR3结合后，可启动两条截然不同的信号通路，具体走向取决于细胞类型及微环境： ◆ 促炎与增殖通路：sTL1A结合DR3后，DR3的死亡结构域与胞质中衔接蛋白TRADD结合，招募TRAF2和RIP1，激活MAPKs(ERK、p38、JNK)、NF-κB及PI3K等信号，调控促炎基因表达，促进细胞因子(如IFN-γ、IL-17)分泌及细胞增殖，参与免疫相关疾病发生。图2 sTL1A和DR3相互作用的细胞内效应 ◆ 凋亡与坏死通路：TRADD与FADD、RIP3结合，激活caspase-8，进而激活下游caspase-3/7，诱导细胞凋亡。若caspase-8活性受抑，FADD、RIP3、RIP1与MLKL形成“坏死小体”复合物，MLKL寡聚化并转移至细胞膜，引发坏死性凋亡(伴随强烈炎症)。此外，NF-κB可诱导细胞凋亡抑制蛋白(c-IAP)，负反馈抑制细胞凋亡。图3 由TL1A/DR3/DcR3引发的信号转导 Vol.02 -TL1A的生物学功能(免疫调控作用)- 对固有免疫的调控 ◆ 单核吞噬细胞：小鼠和人肠道固有层的单核吞噬细胞受免疫复合物刺激后可分泌表达TL1A，增强T细胞应答，而过表达TL1A的巨噬细胞会促进TNF和IL-1β分泌。在克罗恩病(CD)患者肠道固有层巨噬细胞中可检测到TL1A。 ◆ 树突状细胞(DCs)：TL1A可激活DCs并促进其迁移，加剧炎症疾病发展。而DcR3能直接调控DCs分化成熟，进而影响T细胞分化功能。 ◆ 自然杀伤细胞(NK细胞)：TL1A与DR3结合，协同IL-12和IL-18促进NK细胞产生IFN-γ，增强NK细胞浸润、抗肿瘤应答及对靶细胞的细胞毒性。在抗原诱导关节炎(AIA)小鼠模型中，DR3处理可增加中性粒细胞增殖，释放CXCL1、MMP-9，导致早期软骨损伤。 ◆ 固有淋巴细胞(ILCs)：人及小鼠ILCs高表达DR3，受TL1A刺激后IL-25、IL-33等细胞因子分泌增加。 ①ILC3：肠道黏膜中的ILC3(RORγt+)高表达DR3，TL1A与IL-23、IL-1β协同促进ILC3增殖，产生IL-22和GM-CSF，维持肠道免疫屏障，该过程受菌群信号调控。抗生素诱导菌群失调小鼠的DC和巨噬细胞TL1A表达降低，ILC3数量减少，口服耐受受损，加剧肠道炎症。 ②ILC2：ILC2高表达DR3，TL1A可独立于IL-25、IL-33促进其增殖、存活和功能，在抗肠道蠕虫感染中发挥作用。在人及小鼠过敏性肺炎中，TL1A作为上皮警报素与IL-33协同诱导ILC2产生IL-9，增强致病性。图4 TL1A在免疫细胞中的作用对适应性免疫的调控 ◆ T细胞活化与增殖：TL1A表达于抗原提呈细胞(APCs)，DR3表达于活化T细胞，二者结合形成共刺激信号，通过T细胞活化时TNFRSF25-mRNA的选择性剪接，使膜结合型DR3占优，增强T细胞对TL1A的响应，形成适应性免疫自我放大环路。 ◆ 效应T细胞亚型调控： ①Th1细胞：TL1A与IL-12、IL-18协同诱导IFN-γ和TNF-α分泌，增强Th1免疫应答。TL1A基因缺陷小鼠CD4+IFN-γ+T细胞数量显著减少，TL1A/DR3通路激活则提升慢性回肠炎模型小鼠Th1细胞因子水平。 ②Th17细胞：Th17细胞DR3表达水平高于Th1、Th2细胞，但其作用具有两面性：一方面，人类CD4+T细胞和小鼠脾细胞中，DR3信号可抑制Th17细胞生成。另一方面，TL1A可促进Th17细胞分化和增殖，参与类风湿关节炎(RA)、实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)等疾病。TL1A缺陷小鼠Th17细胞增殖减少，EAE病理减轻。 ③Th2细胞：DR3信号非特异性刺激淋巴细胞，加剧Th2介导的免疫病理，诱导肠道黏膜产生高水平IL-5、IL-13，加重SAMP小鼠回肠炎。在过敏性炎症小鼠模型中，DR3通路激活的Th2细胞高分泌IL-13，会出现IL-13依赖性肠道炎症病变，参与哮喘等过敏性疾病。 ④Th9细胞：TL1A上调TGF-β和IL-4表达，通过IL-2和STAT5依赖机制促进Th9细胞分化和IL-9分泌，参与炎症性肠病(IBD)和过敏性肺病发病。TL1A过表达的转基因小鼠及溃疡性结肠炎(UC)患者中，Th9细胞分化及IL-9、TGF-β、IL-4表达增强。 ⑤调节性T细胞(Tregs)：TL1A/DR3轴激活可促进Treg细胞扩增和活化，抑制过度免疫激活。但也有研究表明，TL1A可能直接或间接减弱Treg细胞的抑制功能，可能给药物疗效和安全性带来不确定性。表1 通过TL1A/DR3/DcR3通路调节对Tregs的治疗方法 ◆ 影响B细胞功能：浆细胞是TL1A的直接作用靶点，可促进浆细胞存活和抗体产生，增强CIA小鼠致病性抗体生成。同时，抑制B细胞增殖，帮助效应B细胞维持免疫稳态，在体液免疫中发挥调节作用。图5 TL1A/DR3/DcR3系统在细胞群中具有关键作用表2 TL1A与不同刺激在免疫细胞激活上的协同作用对黏膜稳态的作用 ◆ 肠道上皮细胞(IEC)功能调控：DR3在人及小鼠IEC中均有表达，DR3缺陷(Tnfrsf25-/-)小鼠在稳态下IEC增殖异常，紧密连接蛋白(claudin-1、zonula-occludens-1)重排，肠道通透性增加。DSS诱导损伤后，DR3缺陷小鼠组织修复受损，细菌易位增加，炎症更严重，上皮特异性DR3缺失小鼠也出现类似表型，表明TL1A/DR3对IEC有直接调控作用。 ◆ Treg与炎症修复：TL1A或DR3缺陷小鼠在DSS诱导下结肠炎更严重，其肠道黏膜中CD4+CD25+Foxp3+Treg数量不足，导致Th17型促炎反应占优，说明完整的TL1A/DR3信号对急性肠道损伤后的修复至关重要。 ◆ 抗菌防御：单核细胞和DCs受肠道病原体或菌群刺激后，可通过NF-kB和p38-MAPK通路上调TL1A表达。TL1A/DR3结合有助于巨噬细胞通过模式识别受体(PRR)高效摄取和清除细菌，且受TNFSF15基因型影响。该信号通路在小鼠抵抗沙门氏菌、巨细胞病毒及胞内细菌感染中发挥保护作用。图6 TL1A/DR3/DcR3作为稳态和炎症粘膜途径的主要调节因子对肠道纤维化的介导 ◆ 直接激活成纤维细胞：人肠道黏膜下肌成纤维细胞(SEMFs)高表达TL1A和DR3，IL-1α、TNF等IBD相关促炎因子及CD患者黏膜培养上清可诱导SEMFs上调其表达。TL1A通过DR3激活RhoGTP酶依赖机制，促进胶原合成、α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)表达及成纤维细胞迁移，且IL-31受体α(IL-31Ra)的上调会增强成纤维细胞对促纤维化细胞因子的敏感性。人肺成纤维细胞也表达DR3，TL1A可刺激其增殖并产生胶原和骨膜蛋白，提示TL1A/DR3可能是跨黏膜系统的通用纤维化机制。 ◆ 上皮-间质转化(EMT)：TL1A诱导小鼠结肠上皮细胞发生EMT，使上皮标志物(如E-钙黏蛋白)丢失，获得间质标志物(如Fsp1、α-SMA)，促进纤维化进程。 ◆ 肠道菌群协同作用：无菌TL1A过表达小鼠仅在定植特定菌群(如链球菌、乳杆菌)后才出现明显胶原沉积，提示菌群信号是TL1A介导纤维化的必要条件，特定菌株可通过上调α-SMA和I型胶原激活成纤维细胞。图7 TL1A驱动肠道炎症和纤维化的发病机制 Vol.03 -抗TL1A/DR3的临床转化- 图8 抗TL1A/DR3/DcR3治疗开发的时间表表3 抗TL1A mAbs对临床前疾病模型的影响表4 目前正在临床试验中研究针对TL1A的生物制剂 Vol.04 -TL1A与炎症性自身免疫病的关联- 表5 TL1A在炎症性自身免疫性疾病中的表达炎症性肠病(IBD) ◆ 发病机制：TL1A通过TGF-β/Smad3通路影响IBD患者上皮-间质转化(EMT)，引发结肠纤维化和炎症。通过MLCK/p-MLC通路和LPS介导的MyD88/TRAF6通路，增加TNF-α诱导的Caco-2细胞屏障通透性，降低紧密连接蛋白功能，破坏肠黏膜屏障；诱导TNF-α等促炎细胞因子表达，加剧肠道炎症，TL1A过表达的DSS诱导结肠炎小鼠肠道炎症更严重，细菌易位增加。 ◆ 炎症调控：IBD患者(克罗恩病CD、溃疡性结肠炎UC)炎症肠黏膜中TL1A及DR3表达显著升高，非炎症区域表达介于健康人与炎症区域之间。TL1A激活肠道固有层中的T细胞(Th1、Th17)、ILCs等，促进IFN-γ、IL-17等促炎因子分泌，加剧黏膜炎症；同时调控Treg功能，影响免疫平衡。 ◆ 肠道纤维化：激活肠道黏膜下肌成纤维细胞(SEMFs)，促进其增殖及胶原合成，参与CD患者肠道狭窄的形成；TL1A介导的纤维化依赖肠道菌群，无菌小鼠TL1A过表达仅在定植特定菌群后才引发显著纤维化。 ◆ 系统表达特征与IBD的关联 ①表达水平异常：IBD患者(克罗恩病CD、溃疡性结肠炎UC)炎症肠黏膜及全身循环中，TL1A/DR3/DcR3系统显著上调。健康人肠道组织中几乎无TL1A-mRNA，而CD或UC患者炎症区域TL1A表达显著升高，非炎症区域表达介于健康人与炎症区域之间。DR3蛋白在炎症区域的表达模式与TL1A一致，且通过流式细胞术验证，CD/UC患者肠道固有层淋巴细胞中DR3表达显著高于健康对照。 ②基因多态性影响：全基因组关联研究(GWAS)发现，TNFSF15(编码TL1A)和TNFRSF6B(编码诱饵受体DcR3)基因存在多态性，部分为IBD保护因素，部分为风险因素，且存在种族差异(如东亚人群CD风险与TNFSF15的rs4979462相关)。英国人群中IBD保护等位基因A(rs6478109)与tnfsf15基因表达增加相关，中国汉族人群中rs10114470多态性是IBD易感位点；rs6478109多态性影响抗TNF抗体治疗长期疗效，是手术的独立影响因素。 ◆ 临床证据：抗TL1A单克隆抗体(如tulisokibart)在II期临床试验中，可诱导中重度UC患者临床缓解，降低粪便钙卫蛋白等炎症标志物，改善内镜及组织学指标。表6 抗TL1A mAbs治疗IBD的临床试验类风湿关节炎(RA) ◆ 发病机制：TL1A通过激活RORc，增强IL-6和TGF-β诱导的Th17细胞分化，Th17产生的IL-17延长RA-FLSs和生发中心免疫细胞存活，FLSs分泌炎症因子和基质降解分子，引发软骨降解和关节损伤；DR3依赖的TL1A在RANK-L和M-CSF存在时，促进RA患者和小鼠模型中破骨细胞形成，加剧骨病变。 ◆ 动物模型：胶原诱导关节炎(CIA)小鼠模型中，阻断TL1A可使疾病严重程度降低60%，减少滑膜炎症和骨损伤。 ◆ 临床证据：RA患者滑膜液、血清及炎症关节组织中TL1A水平水平高于健康人，且与类风湿因子(RF)、抗环瓜氨酸肽(抗-CCP)表达及疾病活动度相关；中国人群中TL1A基因SNP(rs3810936、rs7848647)与RA易感性相关，rs7848647的CC基因型会升高TL1A水平，与RF表达相关；TL1A刺激可上调RA-FLSs增殖相关基因(如SYNE1、FCRL2等)表达；RA患者血清TL1A水平升高与动脉粥样硬化斑块进展相关，增加心血管疾病风险。 ◆ 动物实验：抗TL1A抗体可通过阻断TL1A/DR3信号通路，降低CIA小鼠关节评分，缓解临床炎症；TL1A基因敲除小鼠CIA临床症状改善，滑膜增生和软骨侵蚀减轻，炎症细胞浸润及致病性抗原产生减少。银屑病 ◆ 发病机制：TL1A在银屑病皮损中高表达，尤其在浸润性炎症细胞、角质形成细胞和血管细胞中。TL1A通过激活Th17细胞及MAIT细胞，促进IL-17分泌，诱导G-CSF和CCL20，招募中性粒细胞至受损关节，加剧表皮过度增殖及炎症浸润，引发早期炎症，还可促进破骨细胞形成，导致骨损伤。 ◆ 参与银屑病关节炎发展：咪喹莫特(IMQ)诱导的银屑病样小鼠模型中，TL1A表达升高，通过增加T细胞、中性粒细胞和DCs数量，上调IL-17和IFN-γ，加剧银屑病表型。TL1A与IL-23协同刺激银屑病患者PBMCs分泌IL-17，加重病情。 ◆ 临床证据：银屑病患者TL1A和DR3蛋白及mRNA水平高于健康人，治疗后均下降。匈牙利人群中TL1A基因rs6478109多态性与银屑病易感性相关，单倍AGTAA(rs3810936(A)+rs6478108(G)+rs6478109(T)+rs7848647(A)+rs7869487(A))可能具有保护作用。原发性胆汁性胆管炎(PBC) ◆ 发病机制：TL1A主要表达于PBC患者肝脏的胆管上皮细胞、血管细胞和浸润性单核细胞。小鼠模型中，TL1A可能通过招募巨噬细胞、促进促炎细胞因子分泌，加剧肝纤维化。 ◆ 临床证据：PBC患者血清TL1A水平显著高于健康人，经熊去氧胆酸(UDCA)治疗后下降。日本和中国汉族人群中TL1A基因rs4979462多态性是PBC易感位点。其他系统性炎症疾病 ◆ 系统性红斑狼疮(SLE)：SLE患者血浆TL1A表达升高，且与疾病活动度评分正相关。荟萃分析显示，TL1A基因多态性(rs3810936、rs7848647)可能与SLE易感性相关，但相关研究较少，需进一步验证。 ◆ 强直性脊柱炎(AS)：AS患者(未接受抗TNF治疗)血清可溶性TL1A水平显著高于健康人群，其水平与疾病活动度评分正相关，提示其既是AS的潜在生物标志物，也是致病驱动因子。中国汉族人群中TL1A基因rs3810936TT基因型与AS发病风险相关。 ◆ 实验性自身免疫性葡萄膜炎(EAU)：疾病活动期DR3和TL1A表达升高，TL1A可促进CD4+T细胞分泌IL-17，参与眼部自身免疫的IL-17依赖通路。 ◆ 肠易激综合征(IBS)：部分研究提示TL1A可能参与IBS患者的肠道敏感性及低度炎症，但相关证据仍有限，需进一步探索。表7 TNFSF15基因多态性与炎症性自身免疫性疾病易感性的关系 Vol.05 -TL1A在其他疾病中的介导作用- 肿瘤相关疾病 ◆ 结直肠癌(CRC)：TL1A通过调控TGF-β/Smad3信号通路，促进CRC细胞上皮-间质转化(EMT)，增强细胞迁移和侵袭能力。体外实验显示，敲低TL1A可抑制CRC细胞增殖和转移潜能，改变E-钙黏蛋白、波形蛋白等EMT标志物表达。代谢与心血管疾病 ◆ 肥胖：TL1A通过旁分泌环路破坏脂肪组织稳态，抑制脂肪细胞胰岛素信号，促进巨噬细胞脂质堆积，加剧代谢紊乱。 ◆ 糖尿病视网膜病变：疾病早期TL1A表达降低，晚期显著升高，可能通过拮抗血管内皮生长因子(VEGF)抑制新生血管形成，但高VEGF水平可能掩盖其保护作用。 ◆ 动脉粥样硬化：RA患者血清TL1A水平与颈动脉粥样硬化斑块进展正相关。低TL1A、无DcR3的人群3.5年内新发颈动脉斑块较少；但apoE缺陷小鼠模型中，TL1A可通过调节血管平滑肌细胞行为抑制病变形成，提示其作用具有组织特异性。呼吸系统疾病 ◆ 嗜酸性哮喘 ①炎症启动与放大：过敏原、病毒感染等刺激支气管上皮细胞释放TL1A，TL1A与IL-33协同激活ILC2s，诱导IL-5、IL-13分泌，招募嗜酸性粒细胞，引发T2型炎症。促进Th9细胞分化及IL-9分泌，增强气道炎症致病性；对Th17细胞的调控可能参与非T2型哮喘(中性粒细胞性哮喘)。 ②气道重塑：激活肺成纤维细胞，促进胶原沉积及气道平滑肌细胞增生，导致气道壁增厚、顺应性下降。并诱导杯状细胞黏液分泌(通过IL-13介导)，加剧气道黏液堵塞，尤其在重症哮喘中显著。 ③临床关联：哮喘患者诱导痰及支气管肺泡灌洗液(BALF)中TL1A水平高于健康人，且与疾病严重程度、气道高反应性正相关。TL1A基因多态性(如TNFSF15变异)与儿童哮喘易感性相关。 ◆ 慢性阻塞性肺疾病(COPD)：TL1A可能参与COPD患者的气道炎症及黏液高分泌，但其具体作用机制及临床关联仍需进一步验证。 ◆ 肺纤维化：TL1A通过激活成纤维细胞及巨噬细胞，促进胶原沉积，在特发性肺纤维化(IPF)等疾病中可能发挥致病作用。图9 TL1A/DR3/DcR3研究的未来展望参考文献 1.Tettoni E, Gabbiadini R, Dal Buono A, Privitera G, Vadalà V, Migliorisi G, Bertoli P, Quadarella A, Bezzio C, Armuzzi A. 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免疫疗法细胞疗法信使RNA临床研究

2025-09-08

·靶点圈

从实验室到临床：TNF/TNFR 超家族药物研发的传奇之路（综述大盘点）

01 TNF和TNFR超家族的生物学基础家族组成肿瘤坏死因子(TNF)和肿瘤坏死因子受体(TNFR)在免疫细胞的促炎和凋亡信号传导中起关键作用，其信号失调与多种疾病相关。TNF超家族(TNFSF)含18个人类基因，编码20多种蛋白(包括异源三聚体)，与29种TNF受体超家族(TNFRSF)成员通过40多种配体-受体相互作用模式进行信号传递。 ● TNF超家族的结构特征：TNFSF成员以肿瘤坏死因子同源结构域为支架，通过原体组装形成同源/异源三聚体(发挥功能的受体结合单位)。TNFSF的三聚体结构具有三个受体结合位点(由两个相邻亚基构成)，可诱导受体聚集。当配体与受体结合后，受体胞质域排列形成信号复合物，招募衔接蛋白。 ● TNFR超家族的结构特征：TNFRSF成员多是由多个二硫键构成受体胞外域的细长梯状结构，还含有半胱氨酸富集域(CRDs)，构成配体结合部分，不同成员的CRDs数量不同(1-6个)。多数TNFRSF成员发挥生物活性需要多个三聚体复合物以晶格状排列聚集。部分TNFRSF成员含有前配体组装域(PLAD)，可限制未结合配体的受体取向以防止自发激活，还可能有助于受体信号单元的多聚化。信号机制 ● 促存活通路：依赖含E3泛素连接酶的TNFR相关因子(TRAF)衔接蛋白，招募形成cIAP-TRAF-E3泛素连接酶复合物，降解抑制剂并释放活性丝氨酸激酶(如NIK、IKKα、IKKβ)，激活NF-κB、MAPK等通路，调控细胞增殖与存活。 ● 促凋亡通路：依赖死亡结构域(DD)衔接蛋白(如Fas相关死亡域)，启动胱天蛋白酶水解级联反应，诱导凋亡、坏死性凋亡并释放炎症细胞因子(如IL-1β)。图1 T细胞上的共刺激TNFRSF成员以及它们的配体和代表性信号通路生理与病理作用 ● 生理作用：参与先天性和适应性免疫系统的发育与协调，对免疫细胞的发育、活化、增殖、存活等过程起着重要调控作用，如T细胞活化、B细胞存活、淋巴器官形成等。 ● 病理作用：异常激活可能会导致炎症、癌症和自身免疫疾病等，表现为免疫活性失控，如抗原呈递细胞(APCs)、T细胞和B细胞的反应过度，以及TNFSF的过量产生作用于组织细胞直接驱动病理过程。同时，由于其在调控先天性和适应性免疫中的核心作用，TNFRSF的激活可能增强癌症中的免疫保护相关的免疫应答。图2 TNFSF成员在不同APC子集上的上下文相关角色 02 TNF/TNFR超家族的分子机制 TNF信号轴 ● 机制：TNF可由多种细胞在炎症条件下产生，通过TNFR1和TNFR2发挥作用。 ①TNFR1：广泛表达，激活后能诱导细胞死亡、免疫细胞激活及多种炎症相关分子表达，还可通过引发细胞死亡间接促进炎症； ②TNFR2：主要在特定细胞表达，其激活可促进T/B淋巴细胞增殖、存活和分化，在Tregs中与免疫耐受和抗炎功能相关。 ● 疾病关联：TNF在先天和体液免疫反应中不可或缺，但慢性炎症中其异常表达是多种IMIDs的病理标志，如类风湿关节炎(RA)、炎症性肠病(IBD)患者血清及病变组织中TNF水平升高与疾病严重程度相关，TNFRSF1A基因多态性与银屑病、溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病(CD)有关。 TL1A信号轴 ● 机制：TL1A作为一种炎症细胞因子，主要由树突状细胞、巨噬细胞等抗原呈递细胞在炎症刺激下表达，通过与DR3结合激活NF-κB、PI3K等通路，促进T细胞效应功能和纤维化相关细胞因子分泌，引发炎症和细胞凋亡。同时，它还存在可溶性DcR3作为诱饵受体调节其功能。 ● 疾病关联：TL1A-DR3相互作用在T细胞中起共刺激信号作用，与多种自身免疫性疾病发病机制相关。在UC和CD患者中，其血清和肠道组织中的表达水平升高，还可通过多种途径促进炎症、纤维化及组织重塑。此外，TNFSF15基因多态性与IBD、银屑病等相关。 CD40/CD40L信号轴 ● 机制：CD40在多种免疫细胞如B细胞、树突状细胞、单核细胞等表面表达；CD40L是其天然三聚体配体，主要在活化T细胞、血小板等细胞上表达。二者结合后，CD40胞内结构域募集TRAF，激活NF-κB、MAPK、Jak3/STAT3和PI3K/Akt等信号通路，促进细胞活化、增殖、分化，释放细胞因子和炎症介质，参与免疫应答和炎症反应。 ● 疾病关联：CD40/CD40L信号与多种自身免疫性疾病相关，其基因多态性与多种疾病关联。在RA、系统性红斑狼疮(SLE)和IBD患者中，其表达水平异常，阻断该信号可缓解疾病症状。 OX40/OX40L信号轴 ● 机制：OX40在激活的CD4+和CD8+T细胞上表达；OX40L在APCs等细胞上表达。二者结合后，能激活NF-κB、ERK、PI3K、AKT等信号通路，促进T细胞存活、增殖，以及IL-2、IL-4、IL-5、IL-17、IFN-γ等细胞因子的分泌，同时抑制CTLA-4等免疫抑制受体，提升免疫应答。此外，OX40信号在Tregs中会损害其抑制功能。 ● 疾病关联：OX40的基因多态性(TNFSF4)与多种IMIDs相关，在SLE、银屑病和特应性皮炎(AD)、哮喘等疾病中，OX40/OX40L的表达异常，阻断该信号在疾病治疗方面展现出潜力。 BAFF/BAFF-R信号轴 ●机制：BAFF由多种免疫细胞产生，与BAFF-R等受体结合，促进B细胞存活、成熟和抗体产生，通过非经典NF-κB信号通路传导信号。 ● 疾病关联：BAFF/BAFF-R信号在RA和SLE等自身免疫性疾病的发病和进展中起关键作用，如在这些疾病患者中，BAFF或BAFF-R的表达水平升高，与疾病活动度和病理变化相关。图3 焦点TNF/TNFR分子的分子信号机制及其拮抗作用的抗炎益处表1 TNF/TNFR超家族基因在焦点炎症性疾病中的代表性GWAS关联 03 靶向TNF/TNFR的药物研发进展 TNF拮抗剂 ● 作用机制：通过中和TNF或阻断其与TNFR1/TNFR2的结合，抑制下游炎症信号(如NF-κB通路)，减少免疫细胞过度活化和细胞因子释放。 ● 已获批的TNF拮抗剂 ①英夫利昔单抗(Infliximab，Remicade，1998年获批)：首个抗TNF单克隆抗体，是人类化IgG1单克隆抗体，获批用于CD、银屑病、RA、UC。 ②阿达木单抗(Adalimumab，Humira)：为人类IgG1单克隆抗体，通过拮抗TNF发挥作用，已获批用于CD、银屑病、RA、UC等多种IMIDs。 ③依那西普(Etanercept，Enbrel)：由人TNFR2的胞外域与人类IgG1抗体的Fc部分融合而成，可拮抗TNF，获批用于银屑病和RA。 ④戈利木单抗(Golimumab，Simponi)：是人类IgG1单克隆抗体，获批用于UC、RA，同时在CD的Ⅱ期临床试验中开展研究。 ⑤赛妥珠单抗聚乙二醇(Certolizumabpegol，Cimzia)：是聚乙二醇化的人源化IgG1单克隆抗体的抗TNF的F(ab)片段，已获批用于CD、银屑病、RA，且在UC的Ⅱ期临床试验中进行研究。 ⑥奥扎利珠单抗(Ozoralizumab，Nanozora)：为人类化三价双特异性纳米抗体，由两个抗TNF-α的VHH和一个抗HSA的VHH组成，已在日本获批用于RA。图4 TNF抑制剂的结构和FDA批准时间表 ●处于研发阶段的TNF拮抗剂 ①ABBV-3373：是一种阿达木单抗-GRM类固醇偶联物(ADC)，具有TNF拮抗和糖皮质激素受体调节双重作用，目前处于Ⅱ期临床试验阶段，用于治疗RA。 ②SAR441566：属于小分子TNF拮抗剂，处于Ⅱ期临床试验，用于RA和银屑病的治疗。其作用机制是稳定可溶性TNF三聚体的不对称构象，使其仅能结合三个可能的TNFR1受体结合位点中的两个，从而限制受体聚集和信号传导，在胶原诱导关节炎的小鼠模型中，展现出剂量依赖性的疾病症状抑制作用。 ● TNF拮抗剂的临床应用与挑战自首次获批25年多以来，TNF抑制剂一直是控制RA、IBD和银屑病等疾病最广泛使用且成功的抗炎疗法之一，能显著降低类风湿关节炎的关节炎症、银屑病的皮肤损伤及克罗恩病的肠道炎症，改善患者生活质量。但当前的TNF拮抗剂存在一些局限性，如原发性无应答率较高，在CD患者中，抗TNF治疗初始诱导的原发性无应答率在试验中为20%-40%，且在抗TNF治疗开始后的12个月内，23%-46%的患者会出现应答丢失，7%-25%的患者会停止治疗；还可能增加机会性感染风险、引发免疫原性导致抗药抗体形成和疗效逐渐丧失，以及诱发自身抗体等。这些局限性也推动着新型TNF拮抗剂的研发。 TL1A拮抗剂 ● 作用机制：TL1A拮抗剂通过阻断TL1A与DR3的相互作用，抑制相关信号通路的激活，从而减少炎症细胞因子的分泌，减轻炎症反应，并可能抑制纤维化进程。比如在肠道炎症中，可降低促炎细胞因子如TNF、IFN-γ的产生，缓解肠道炎症，还能减少成纤维细胞的活化，抑制胶原合成，改善肠纤维化。 ● 研发进展全球处于临床阶段的TL1A靶点药物有12款，其中单靶点药物9款。处于临床II期的有辉瑞的RG6631(PF-06480605/RVT-3101)、默沙东的Tulisokibart(MK-7240/PRA-023)、梯瓦制药的TEV-48574。 ①Tulisokibart(PRA023)：为一种人源化IgG1抗TL1A单抗。在克罗恩病(CD)的Ⅱa期试验中，临床缓解率为49%，内镜应答率26%，目前已启动UC的Ⅲ期试验。 ②TEV-48574：属于人IgG1抗TL1A单抗，已启动UC和CD的2期试验招募，但此前其哮喘2期研究因未达主要目标而终止。 ③PF-06480605(RVT-3101)：抗TL1A单克隆抗体，在溃疡性结肠炎(UC)的Ⅱb期试验中，14周临床缓解率达32%，显著高于安慰剂(12%)，且能降低肠道纤维化相关标志物表达。 ● 临床意义炎症性肠病(IBD)影响全球约600-800万人，美国约200万人，现有疗法仅有10-15%的患者病情缓解。TL1A拮抗剂为IBD患者提供了新的治疗选择。此外，TL1A拮抗剂还可能对其他免疫和纤维化疾病，如类风湿关节炎、特应性皮炎、系统性红斑狼疮、哮喘、银屑病等有治疗潜力。 ● 市场前景 IBD药物市场规模较大且呈增长趋势，2021年美国IBD药物市场约为150亿美元。TL1A靶点药物受到众多制药巨头青睐，如辉瑞、罗氏、默沙东、赛诺菲等纷纷布局。罗氏以高额价格收购RVT-3101，默沙东收购Prometheus-Biosciences获得PRA023，赛诺菲与梯瓦合作开发TEV-48574，这一系列动作显示出TL1A拮抗剂在未来医药市场具有较大的发展潜力。 CD40/CD40L拮抗剂 ● 作用机制：CD40L在活化T细胞上表达，与APCs表面的CD40结合后促进免疫细胞活化。靶向药物通过阻断该相互作用，抑制过度免疫反应。 ● 研发进展 ①达匹利珠单抗(Dapirolizumabpegol)：一种聚乙二醇化的抗CD40LF(ab’)片段，用于治疗SLE，在早期临床试验中显示出良好疗效，目前正在进行3期试验。 ②Frexalimab：一种新型抗CD40L单克隆抗体，能阻断CD40/CD40L细胞通路，且不会导致淋巴细胞耗竭。在治疗MS的2期试验中取得积极结果，显著减缓了复发性MS患者的疾病活动，目前已启动3期临床试验，同时也在进行针对1型糖尿病患者的2期临床研究。 ③达佐利单抗(Dazodalibep)：一种非抗体生物拮抗剂，由两个能结合CD40L的Tn3蛋白与人血清白蛋白融合而成，在RA的Ⅱ期临床试验中，显著降低了疾病活动度，且不良事件与安慰剂组相当，耐受性良好。 ④Abiprubart：一种CD40拮抗单克隆抗体，可阻断CD40-CD40L相互作用介导的B细胞激活，在RA的Ⅱ期试验中达到了主要终点。 ⑤Ravagalimab：一种CD40拮抗剂单克隆抗体，在UC的Ⅱ期试验中进行了测试。 ● 临床意义 CD40/CD40L通路的过度激活与多种自身免疫性疾病相关，如SLE患者血清中可溶性CD40L水平升高，且与疾病活动度密切相关；RA患者血清中CD40表达水平上升，与ACPA增加及疾病活动度显著相关。CD40/CD40L拮抗剂通过抑制该通路，有助于减少炎症介质释放，调节免疫细胞功能，延缓关节损伤进展，为自身免疫性疾病患者提供了新的治疗选择。在SLE治疗中，可降低自身抗体滴度，减少疾病发作；在RA治疗中，能改善疾病活动度；在MS治疗中，可减少大脑病变，降低组织损伤。 ● 面临挑战早期CD40L抗体在临床试验中出现过血栓栓塞并发症，这是由于抗体对CD40L和血小板上的Fc受体(FcRs)双重结合，导致血小板激活引发。不过，后续开发的Fc沉默或缺乏Fc结构域的CD40/CD40L拮抗剂，如Frexalimab、Dapirolizumab-pegol等，在安全性方面有了明显改善，在临床试验中未显示出血栓栓塞活动迹象。此外，自身免疫性疾病具有异质性，部分由T细胞独立机制驱动的疾病，对抗CD40L治疗可能反应不佳。 OX40/OX40L拮抗剂 ● 作用机制：OX40/OX40L拮抗剂可抑制二者的结合，阻断上述信号通路的激活，进而降低炎症反应和免疫应答强度。比如靶向OX40的单克隆抗体可抑制和减少表达OX40的活化T细胞数量；靶向OX40L的单克隆抗体不耗竭已活化T细胞，而是通过与OX40L结合，阻止其与OX40相互作用，阻断T细胞活化。 ● 研发进展 ①罗卡替尼(Rocatinlimab)：一种全人源、IgG1型抗OX40单克隆抗体，通过抑制OX40，抑制T细胞增殖、扩增和记忆T细胞形成。通过抗体依赖的细胞毒性(ADCC)清除OX40+T细胞，在特应性皮炎中使湿疹面积和严重程度指数(EASI)降低50%以上。 ②阿美利单抗(Amlitelimab)：一种非T细胞耗竭、全人源的IgG4型抗OX40L单克隆抗体，可与OX40L结合，阻断其与OX40的相互作用，还可抑制OX40L的反向信号传导，阻断2型和Th1/17/22炎症。 ● 临床意义 OX40/OX40L信号通路的异常激活与多种自身免疫性疾病相关，如在AD患者的皮肤中，OX40/OX40L表达上调，促进IL-4驱动的Th2辅助细胞分化。OX40/OX40L拮抗剂通过抑制该通路，有助于减少炎症介质释放，调节免疫细胞功能，为自身免疫性疾病患者提供了新的治疗选择。在AD治疗中，可改善皮肤症状，如降低湿疹面积和严重程度指数，清除或减轻皮肤症状。 ● 面临挑战作为TNFR超家族成员，OX40靶点抗体存在一定风险，这类抗体如果引起靶点交联，会短时内极大地激活T细胞，引起细胞因子释放综合征，严重时危及生命。因此，筛选具有阻断活性而非激动活性的抗体、降低体内交联风险、开展试验充分评估风险等，是确保OX40拮抗剂未来长期安全性的重点与难点。 BAFF/BAFF-R拮抗剂 ● 作用机制：BAFF/BAFF-R拮抗剂通过阻断BAFF与BAFF-R的相互作用，抑制这些信号通路的激活，减少B细胞的活化和自身抗体的分泌，进而减轻自身免疫反应。 ● 研发进展 ①贝利尤单抗(Benlysta，2011年获批)：首个获批用于SLE治疗的抗BAFF单克隆抗体，能抑制B细胞存活和分化为浆细胞，降低患者血清IgG和自身抗体水平。 ②泰它西普(Telitacicept，中国获批)：一种能中和BAFF和增殖诱导配体(APRIL)的Fc融合蛋白，用于SLE和IgA肾病，减少蛋白尿和肾功能损伤。 ③Ianalumab：一种BAFF-R拮抗的人IgG1单克隆抗体，通过ADCC作用裂解B细胞并阻断BAFF-R信号，在SLE的Ⅱ期研究中表现良好，降低了疾病活动度和自身抗体滴度，目前正在进行Ⅲ期研究。 ④Rozibafuspalfa：一种同时拮抗BAFF和诱导性T细胞共刺激配体(ICOSL)的双特异性抗体，正在进行SLE的Ⅱb期研究。 ⑤Povetacicept：一种与TACI融合的Fc蛋白，可中和BAFF和APRIL，已进入自身免疫性肾脏疾病的Ib/2a期研究。 ● 临床意义 BAFF/BAFF-R信号通路在SLE、RA等自身免疫性疾病的发病机制中起关键作用。SLE患者血清BAFF水平与疾病活动度和自身抗体水平相关，RA患者滑膜组织中BAFF-R表达升高。BAFF/BAFF-R拮抗剂为这些疾病的治疗提供了新方向，能有效减少自身抗体和免疫复合物的产生，缓解系统性炎症和组织损伤。在SLE治疗中，可降低疾病活动度，改善肾脏等器官功能；在RA治疗中，有望减轻关节炎症和损伤。 ● 面临挑战尽管BAFF/BAFF-R拮抗剂在临床试验中取得了一定成果，但仍面临一些挑战。部分患者对药物的应答存在差异，并非所有患者都能获得理想的治疗效果。长期使用这些拮抗剂可能会影响正常的B细胞功能，增加感染等不良反应的风险。此外，药物的研发和生产成本较高，可能限制其广泛应用。表2 靶向TNF/TNFR的药物(2 期及以上) 表3 TNFS 或TNFRSF在自身免疫和炎症中的临床靶向 04 其他潜在靶点图5 其他FDA批准的基于TNFSF的疗法 CD30/CD30L ● 机制：CD30与CD30L的信号传导是活化T细胞和专职抗原呈递细胞(APCs)的主要促存活和促炎信号。 ● 疾病关联：CD30在类风湿关节炎(RA)、系统性红斑狼疮(SLE)、特应性皮炎(AD)和哮喘等多种IMIDs中表达上调，其基因多态性与湿疹相关。 ● 研发进展： ①MK-8690(PRA-052)：一种人抗CD30L单克隆抗体，目前处于Ⅰ期临床试验阶段，用于炎症性肠病(IBD)治疗，旨在评估其安全性和药理学特性。 4-1BB(TNFRSF9) ● 机制：4-1BB在活化T细胞上表达，其共信号作用可促进T细胞存活、增殖和细胞因子产生。 ● 潜在应用：虽然4-1BB激动剂主要用于癌症治疗，但基于其在免疫调节中的作用，研究探索了通过4-1BB选择性“同种免疫防御受体”(ADR)设计细胞疗法，以选择性清除致病性淋巴细胞，在自身免疫病和移植物抗宿主病(GvHD)中诱导免疫耐受，相关临床前研究已显示潜力。图6 结合4-1BB信号传导的免疫治疗策略 RANK/RANKL ● 机制：成骨细胞表达的膜结合RANKL与RANK结合，通过相互作用调控髓系细胞分化为破骨细胞，是骨吸收和稳态的主要驱动因素。 ● 疾病关联：在RA中，RANK/RANKL信号与骨侵蚀密切相关。 ● 研发进展： ①地诺单抗(Denosumab，2010年获批)：抗RANKL单克隆抗体，用于骨质疏松症等治疗，在日本还被批准用于抑制RA相关的骨侵蚀。Ⅲ期研究显示，其能显著减少RA患者的关节破坏进展。 BCMA(TNFRSF17) ● 机制：BAFF和APRIL与BCMA结合，驱动浆细胞存活，BCMA在成熟B细胞(尤其是长寿骨髓浆细胞和浆母细胞)上高表达。 ● 疾病关联：与SLE等自身免疫病中自身抗体的产生相关。 ● 研发进展： ①Descartes-08(RNA-based自体BCMA特异性CAR-T)：用于SLE治疗，处于Ⅱ期评估阶段； ②CD19-BCMA双靶点CAR-T疗法：在狼疮性肾炎(LN)患者的Ⅰ期研究中显示出显著疗效，可清除自身抗体并实现症状缓解。图7 治疗癌症的新型TNFRSF疗法表4 TNFRSF在癌症中的临床靶向抗体发现服务 & 产品 01 羊驼免疫&骆驼免疫—自建现代化养殖农场 02 万亿级天然抗体库产品—轻松DIY科研抗体 03 配套产品—助您轻松搭建基因工程抗体平台关于仁域生物成都仁域生物成立于2019年1月，是一家专注基因工程抗体技术和天然抗体库开发的公司，拥有优化的噬菌体展示抗体库技术和现代化的骆驼/羊驼养殖免疫基地。公司主营业务： ◆ 全人源/纳米抗体定制；◆ 噬菌体展示抗体库定制； ◆ 多肽/多肽库定制；◆ 羊驼/骆驼免疫服务； ◆ 文库相关产品经销商。 protocol 获取 / 产品咨询邮箱｜find@renyubio.com 电话｜19136178673 地址｜成都市经开区科技产业孵化园关注我们，小编将持续更新相关内容～参考文献 Watts TH, Yeung KKM, Yu T, Lee S, Eshraghisamani R. TNF/TNFR Superfamily Members in Costimulation of T Cell Responses-Revisited. Annu Rev Immunol. 2025 Apr;43(1):113-142. Croft M, Salek-Ardakani S, Ware CF. Targeting the TNF and TNFR superfamilies in autoimmune disease and cancer. Nat Rev Drug Discov. 2024 Dec;23(12):939-961. Veerasubramanian PK, Wynn TA, Quan J, Karlsson FJ. Targeting TNF/TNFR superfamilies in immune-mediated inflammatory diseases. J Exp Med. 2024 Nov 4;221(11):e20240806. Müller D. Targeting Co-Stimulatory Receptors of the TNF Superfamily for Cancer Immunotherapy. BioDrugs. 2023 Jan;37(1):21-33.

蛋白降解靶向嵌合体免疫疗法临床终止

100 项与 Tulisokibart 相关的药物交易

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研发状态

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
克罗恩病	临床3期	美国	Merck Sharp & Dohme LLC	2024-06-05
克罗恩病	临床3期	中国	Merck Sharp & Dohme LLC	2024-06-05
克罗恩病	临床3期	日本	Merck Sharp & Dohme LLC	2024-06-05
克罗恩病	临床3期	澳大利亚	Merck Sharp & Dohme LLC	2024-06-05
克罗恩病	临床3期	奥地利	Merck Sharp & Dohme LLC	2024-06-05
克罗恩病	临床3期	比利时	Merck Sharp & Dohme LLC	2024-06-05
克罗恩病	临床3期	加拿大	Merck Sharp & Dohme LLC	2024-06-05
克罗恩病	临床3期	智利	Merck Sharp & Dohme LLC	2024-06-05
克罗恩病	临床3期	哥伦比亚	Merck Sharp & Dohme LLC	2024-06-05
克罗恩病	临床3期	克罗地亚	Merck Sharp & Dohme LLC	2024-06-05

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


UEGW2024	N/A	溃疡性结肠炎	-	Tulisokibart 100 mg	積淵積淵遞蓋網鏇製艱(鑰鑰獵齋製顧淵簾繭餘) = Through week 50, AEs occurred in 63% and 77% of patients receiving tulisokibart 250 mg and 100 mg, respectively; most were mild to moderate in severity. Serious AEs occurred in 1 patient (3%) and two patients (7%) in the tulisokibart 250 mg and 100 mg groups, respectively. 願網鑰願選積鏇繭網艱 (繭夢夢壓築蓋鹽鹹壓網 )	-	2024-10-13
				Tulisokibart 250 mg
NCT04996797 (ARTEMIS-UC, Pubmed \| N Engl J Med) 人工标引	临床2期	溃疡性结肠炎	135	Tulisokibart	憲鬱簾鬱鹽鑰襯襯鹽窪(糧憲鹹簾顧選築醖齋膚) = 壓餘膚鬱繭築淵鹽鑰觸遞壓餘鬱窪醖觸餘膚憲 (範鹹齋夢鏇醖顧遞繭簾 )	积极	2024-09-26
				Placebo	憲鬱簾鬱鹽鑰襯襯鹽窪(糧憲鹹簾顧選築醖齋膚) = 襯構鏇獵觸簾艱窪廠齋遞壓餘鬱窪醖觸餘膚憲 (範鹹齋夢鏇醖顧遞繭簾 )
NCT04996797 (ARTEMIS-UC, CTgov)	临床2期	溃疡性结肠炎	178	Tulisokibart (Cohort 1 Tulisokibart)	範壓選鹹鏇衊齋餘齋獵 = 憲獵構淵鏇獵構襯獵積積衊獵鹽選鑰餘廠顧艱 (壓願蓋鹹網構鹹遞夢齋, 觸蓋壓鏇窪築淵餘範醖 ~ 襯範簾憲鏇艱繭憲願鏇) 更多	-	2024-06-27
				Placebo (Cohort 1 Placebo)	範壓選鹹鏇衊齋餘齋獵 = 網鹽製衊艱構憲築醖積積衊獵鹽選鑰餘廠顧艱 (壓願蓋鹹網構鹹遞夢齋, 鏇壓範膚鑰襯遞鹹艱築 ~ 願鏇糧淵膚鑰鏇繭淵製) 更多
NCT05013905 (APOLLO-CD, CTgov)	临床2期	克罗恩病	55	Companion diagnostic (CDx)+PRA023 IV	艱窪鬱衊積糧鏇夢製製 = 鑰範積淵鑰獵獵積鑰齋鬱鹽構鹹衊艱積鹹鬱選 (淵膚簾製鑰艱製選鹽鹽, 觸蓋鹹蓋醖範範襯築淵 ~ 鹹夢夢鹹夢廠鹹遞窪膚) 更多	-	2023-11-01
UEGW2023	N/A	活动性中度溃疡性结肠炎	-	PRA023	鏇構鑰鏇築範壓顧選衊(鏇餘簾壓獵鹽築鏇鹽醖) = 範糧壓鏇鹽獵艱廠鬱積獵衊壓壓艱鏇鏇鬱製壓 (醖憲鏇窪蓋衊範廠憲蓋, 34.85) 更多	-	2023-10-15
				Placebo	鏇構鑰鏇築範壓顧選衊(鏇餘簾壓獵鹽築鏇鹽醖) = 獵製壓願簾願襯範憲淵獵衊壓壓艱鏇鏇鬱製壓 (醖憲鏇窪蓋衊範廠憲蓋, 37.59) 更多
NCT04996797 (ARTEMIS-UC, UEGW2023)	临床2期	活动性中度溃疡性结肠炎 eosinophils \| neutrophils	135	PRA023	餘願餘窪衊構淵衊餘範(窪製鹹餘窪積膚鹽網齋) = 繭蓋選憲獵壓觸鬱鑰壓願觸築選獵鏇鏇鏇餘膚 (積膚衊觸觸鬱夢選襯構 ) 更多	积极	2023-10-15
				Placebo	餘願餘窪衊構淵衊餘範(窪製鹹餘窪積膚鹽網齋) = 壓醖選蓋鏇鹹窪夢積遞願觸築選獵鏇鏇鏇餘膚 (積膚衊觸觸鬱夢選襯構 ) 更多
ARTEMIS-UC \| COHORT 1 (UEGW2023)	临床2期	活动性中度溃疡性结肠炎 TL1A	135	PRA023	襯鹹齋選膚醖艱夢網築(觸艱選鏇積鑰鹽製衊襯) = 積艱範築獵選顧積襯淵夢製壓鹹顧觸製製鏇獵 (膚鏇顧蓋獵蓋顧醖鬱觸 ) 更多	积极	2023-10-15
				Placebo	襯鹹齋選膚醖艱夢網築(觸艱選鏇積鑰鹽製衊襯) = 製衊觸製襯築鑰齋膚鏇夢製壓鹹顧觸製製鏇獵 (膚鏇顧蓋獵蓋顧醖鬱觸 ) 更多