Tulisokibart

聚焦全球医药趋势·分享基金研究洞见 炎症性肠病（IBD）是一类由免疫失衡引起的慢性肠道炎症性疾病，全球IBD患病率持续上升，亚洲人群增长尤为迅速。尽管IL-23单抗、α4β7单抗和JAK抑制剂等新型疗法不断涌现，仍有超过半数患者无法实现持久缓解。持续扩大的市场规模与未被满足的临床需求并存，共同推动药企加速IBD治疗领域的创新布局。 当前，IBD研发正呈现出“靶点机制创新、联合治疗策略、多样化给药形式与精准医学驱动”的多维趋势，是自免领域最具活力与竞争强度的赛道之一。本期，SIIC系统梳理了IBD领域的创新疗法，与行业同仁共探前沿。 目录 一、疾病背景 二、诊疗现状 三、全球交易事件 四、研发趋势分析 五、前沿疗法梳理 六、基金观点 一 疾病背景 1. 疾病特征和病理机制 IBD是一类慢性复发性肠道炎症性疾病，可表现为腹痛、腹泻和便血，伴随多种肠外症状，严重影响生活质量。其发病机制尚未完全明确，涉及免疫失衡、肠道屏障破坏、菌群紊乱和遗传易感性等多因素相互作用，其中T细胞与B细胞的持续异常激活是炎症进展的重要驱动力。 2. 病理分型 主要分为溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD）。前者病变限于直肠和结肠，以浅表性、连续性炎症为特征。后者可累及全消化道，呈穿透性、节段性分布。 UC和CD的疾病特征 图片来源：Johns Hopkins Medicine、上实资本整理 3. 流行趋势和市场规模 IBD与工业化进程高度相关，北美等国家已进入患病剧增期，而中国等新兴工业化地区正处于发病加速阶段。北京大学第三医院研究显示，我国城镇地区2016年IBD总体发病率为10.04/10万人，其中华东地区发病率最高（21.77/10万人），而西南地区发病率最低（5.73/10万人），区域差异显著。我国UC发病（8.95/10万人）显著高于CD（0.71/10万人）。 全球IBD药物市场规模已经超200亿美元。根据Evaluate Pharma，2024年全球IBD市场空间规模~230亿美元，预计2030年将达到~308亿美元。 IBD流行病学演进四个阶段：疾病出现、发病加速、患病剧增和患病平衡 图片来源：Nat Rev Gastroenterol Hepatol 18, 56–66 (2021) 二 诊疗现状 1. 疾病诊断情况 诊断流程：IBD缺乏诊断的金标准，结肠镜检查和黏膜组织活检是诊断的主要依据，需结合临床表现、实验室检查、内镜检查、影像学检查和组织病理学检查进行综合分析。通常腹痛、腹泻、便血和体重减轻等症状持续4周以上或6个月类似症状反复发作2次以上，临床上应怀疑IBD。 诊断痛点：难以早期识别和治疗是目前的诊断痛点，在美国50%的克罗恩病患者需要等超过两年才被诊断出来，UC相对更容易被早期诊断，因为UC便血症状更加明显。英国PROFILE研究显示，CD患者首次出现症状后的两周内治疗，缓解率并不是40%，而是高达80%。 2. 现有治疗药物 整体来看，IBD治疗领域现有药物的整体临床缓解效果有限，未满足需求依旧突出。根据现有治疗药物的临床数据，药物最佳诱导缓解率（相较安慰剂）提升幅度最高可接近30%，而最佳维持缓解率（相较安慰剂）最高可接近40%，这意味着多数患者在接受现有治疗后仍难以实现缓解。这种疗效瓶颈反映了IBD疾病机制的高度异质性，以及当前药物在不同患者群体中的效果并不广泛一致。 除了氨基水杨酸类、糖皮质激素类和免疫调节剂这三类传统治疗药物之外，近年来已上市的药物包括TNF-α单抗、IL-23单抗、α4β7整合素单抗、JAK抑制剂和S1PR激动剂等。生物制剂通常作为传统治疗失败后的首选，小分子药物多用于后线治疗。需要注意的是，不同药物在UC与CD患者中的疗效表现相差较大，而当前的二线用药策略也缺乏足够的头对头临床试验数据支持，治疗路径尚未完全标准化。根据下图24年IQVIA APLD统计数据，尽管存在黑框警告和安全隐患，JAK抑制剂由于其优异疗效，仍然在第二线（2L）和第三线（3L）治疗中成为市场领先者。 Estimated Market Share by Line of Therapy in 2024 图片来源：IQVIA APLD（Advanced Patient-Level Data）、ABIVAX 国际炎症性肠病组织（IOIBD）为进一步提升患者治疗效果，提出“炎症性肠病治疗目标选择”（STRIDE）共识，并进一步细化了IBD的治疗目标，分为短期、中期和长期目标。短期治疗目标侧重于出血、腹痛和大便次数的减少；中期目标旨在实现临床缓解，并将C-反应蛋白（CRP）正常化及粪钙卫蛋白（FC）水平降至可接受范围作为重要指标；长期治疗目标则以内镜黏膜愈合作为深层次愈合的标准。 三 全球交易事件（2023年1月-2025年10月） 全球交易活动频发，MNC关注度仍在持续上升。在IBD领域，当前的创新药物交易主要由海外市场主导，尤其是MNC作为主要参与者。值得关注的是，这些交易不仅限于临床后期的项目，除了扎堆在热门靶点之外，许多跨国公司还积极布局早期临床阶段甚至临床前阶段的创新靶点和差异化的治疗平台技术。 由于IBD现有疗法在疗效和安全性方面仍然存在显著的提升空间，使得该领域具有持续的药物开发潜力。鉴于IBD的发病率与工业化进程密切相关，市场规模持续扩展的趋势十分明确，未来大额交易的发生可能性仍然非常高。 图片来源：上实资本整理 四 研发趋势分析 综合分析当前全球在研管线布局及交易动态可以看出，IBD领域的创新研发呈现出四个主要趋势： 创新机制探索：近年来，miR-124、RIPK2、PSGL-1等差异化靶点受到了广泛关注，其中部分候选药物已进入中后期临床阶段。这类机制创新为IBD治疗提供了全新的干预思路，有望突破既有疗效瓶颈。同时，T、B细胞靶向干预策略亦成为研究热点，鉴于其在重塑免疫稳态方面展现出独特潜力，业界也在期待后续更多临床数据。 靶点联用探索：鉴于IBD发病机制高度复杂，涉及多条信号通路的交叉与协同异常，联合疗法可实现多维度免疫调控，在提高疗效、延缓耐药发生、降低副反应等方面具有显著优势。当前，多家企业正积极探索TL1A+IL-23、α4β7+TL1A等组合方案。 给药形式改进：皮下注射与口服制剂因其操作简便、依从性高而成为主流趋势。目前，多家公司正布局TL1A、IL-23、α4β7等热门靶点的小分子抑制剂及环肽类口服药物研发，力求在疗效相当的前提下显著提升患者体验，进一步优化长期管理模式。 精准医学探索：通过深入研究biomarker与疾病分型的相关性，研究者正尝试建立基于分子特征的患者筛选与个体化用药体系。 图片来源：医药魔方、上实资本整理 五 前沿疗法梳理 基于上述研发趋势，我们系统盘点了进入临床阶段的关键创新靶点及公开数据，并按给药形式对管线进行了分层梳理。 1 首先在口服给药方向中，miR-124小分子调节剂、IL-23口服环肽、PDE4抑制剂及RIPK2抑制剂是具备差异化机制的代表性候选药物。 1. miR124小分子：Obefazimod (ABIVAX)、phase3 (UC) / phase2b (CD) ongoing Obefazimod作为当前IBD领域最受瞩目的口服小分子疗法之一，于2025年7月公布的III期（ABTECT）研究数据十分惊艳，消息发布后促使Abivax股价单日暴涨586%，创下当年美国生物医药板块的最大单日涨幅。 ABTECT（phase III）试验共入组逾1200例中重度溃疡性结肠炎（UC）患者，入组人群整体病情严重，超过半数患者的内镜评分为3分，提示存在明显溃疡及大范围出血；近一半患者为高级治疗（AT）经治患者，其中约20%曾接受 JAK抑制剂无效治疗，约7%经历过四线及以上治疗方案。 图片来源：ABIVAX 在8周诱导期中，Obefazimod 25mg与50mg组的主要终点（临床缓解率）分别为11.3%和19.8%，而安慰剂组为6.3%。亚组分析进一步显示，AT-IR Yes人群（经治患者）在临床缓解及内镜改善方面的获益更加突出。50mg组在所有患者群体中均实现临床具有意义的改善。50mg组的临床响应率为56%，安慰剂校正后为35%（p<0.0001）；临床缓解率为13%，安慰剂校正后为10%（p=0.0009）；内镜改善率为24%，安慰剂校正后为18%（p<0.0001）。 图片来源：ABIVAX 安全性方面同样表现优异，3级及以上感染率仅为0.6%，经安慰剂校正后下降至0.3%。常见的不良事件如头痛多为短暂、轻度症状，即便在最高剂量组中，因头痛停药的比例也仅1.1%，显示出较好的耐受性。 图片来源：ABIVAX 综合来看，Obefazimod在疗效、安全性及患者耐受性方面均展现出卓越的临床价值。若2026年公布的维持缓解期数据能延续当前的积极趋势，该药有望跻身一线治疗方案，并成为下一个market leader。 2. IL23口服环肽：Icotrokinra (PTGX/JnJ）、phase3 (UC) / phase2/3 (CD) ongoing Icotrokinra为口服给药（QD）的大环肽类IL-23R拮抗剂，代表了IL-23通路药物从注射制剂向口服形式的重要跨越。Icotrokinra由Protagonist Therapeutics原研，最初于2017年被强生引入，双方签署全球许可与合作协议，共同开发全球首个口服IL-23R拮抗剂PTG-200，交易总金额最高达9.9亿美元。2021年，双方进一步修订合作协议，强生获得两款第二代候选药物——Icotrokinra（JNJ-2113）和JNJ-5186（JNJ-75105186）——的全球开发及商业化权利。 2025年强生公布了其在中至重度UC患者中的 ANTHEM-UC III期临床试验12周结果。该试验共入组252名患者，其中逾半数基线内镜评分为3分，约43%为高级治疗经治无效人群，但其中99%的患者仅接受过1–2线治疗，几乎无3–4线治疗史。 图片来源：Johnson & Johnson medical connect 在ANTHEM-UC试验中，100mg和200mg剂量组部分主要终点未达到统计学显著性，但400mg组在所有关键指标上均实现显著差异，400mg组临床响应率63.5%，安慰剂校正后36.3%（p < 0.001）；临床缓解率30.2%，安慰剂校正后19.2%（p = 0.006）；内镜改善率36.5%，安慰剂校正后22.4%（p = 0.002）。根据目前疗效来看，Icotrokinra 400mg口服方案的疗效至少不逊于 IL-23 单抗 Skyrizi（Risankizumab）静脉用药方案（0、4、8 周 1200mg），且在安全性方面表现良好，未观察到显著的药物相关严重不良事件。 图片来源：Johnson & Johnson medical connect 未来Icotrokinra的UC临床Ⅲ期及CD数据将成为核心催化剂，若结果持续正向，将确立其在口服IL-23疗法中的领先格局，并推动其商业化价值兑现。 3. PDE4抑制剂：Mufemilast（和美药业）、phase2/3 (UC) ongoing 在一项由中国天津和美药业开展的Ⅱ期临床研究中，研究团队评估了在研PDE4抑制剂Mufemilast在中国中重度UC患者中的疗效与安全性。该研究共纳入91名患者，按1:1:1随机分配至Mufemilast 45mg（BID）、Mufemilast 60mg（BID）或安慰剂组。所有受试者均接受过至少一种既往常规或先进治疗，但更详细的基线特征尚未披露。 在第12周时，Mufemilast 45mg组、60mg组与安慰剂组的临床缓解率分别为35.5%、43.3%和9.7%（P=0.031；P=0.004）；对应的临床应答率为87.1%、80.0%和41.9%，黏膜愈合率分别达到41.9%、66.7%和16.1%。值得注意的是，无论患者是否接受过生物制剂治疗，Mufemilast均显示出一致的疗效趋势，但由于样本量有限，该结论仍需进一步验证。 安全性方面，Mufemilast整体耐受性良好。仅有1例受试者发生与研究药物相关的严重不良事件（静脉曲张性静脉炎），另有2例因不良事件中止治疗。 综合当前公开数据，Mufemilast的Ⅱ期研究虽样本有限，但已观察到具有竞争力的疗效信号，安全性有待进一步验证。该结果为PDE4抑制剂在中国IBD领域奠定了潜在转化基础。公司已于2025年5月29日向港交所主板递表，后续临床进展与数据释放将直接驱动估值兑现，具备持续跟踪价值。 4. RIPK2抑制剂：OD-07656 (Odyssey Therapeutics), phase2 (UC) ongoing 在肠道免疫微环境中，RIPK2（一种丝氨酸/苏氨酸激酶蛋白）作为单核细胞、树突状细胞和巨噬细胞等固有免疫细胞的核心信号节点。其激活能够放大TNF-α、TL1A、IL-23等关键促炎通路，而这些细胞因子均是IBD已验证的治疗靶点，因此RIPK2有望以“上游调控”实现多通路抑制，具备差异化机制优势和潜在临床转化空间。 Odyssey Therapeutics研发的OD-07656是一款口服小分子RIPK2架构型抑制剂（scaffolding inhibitor），而非传统激酶抑制剂，主要通过阻断RIPK2与XIAP的相互作用，从而抑制下游信号通路的激活并阻断促炎免疫细胞的过度反应。在特殊的自发性小鼠IBD模型（SAMP1/YitFc）中，OD-07656显著降低了肠道TNF-α表达水平，并在组织学评分上实现了显著改善，提示其具备明确的抗炎作用机制。 图片来源：Odyssey Therapeutics 临床前结果显示，其单药疗效优于TNFα抑制剂，与JAK抑制剂疗效相当。在I期临床试验中，OD-07656在10mg、20mg与30mg剂量水平下均表现出良好的耐受性，未观察到严重不良事件（SAE）、剂量限制性毒性（DLT）。 该管线目前处于UC临床Ⅱ期，包含单药及与武田Entyvio联合治疗两条路径，单药数据预计2026年上半年公布，后续数据读出将成为RIPK2靶点验证的关键节点。 2 在非口服给药方向中，TL1A单抗、PSGL-1单抗及CAR-T细胞疗法以其差异化靶点和潜在重度患者获益空间，同样被视为IBD治疗领域的重点突破方向。 1. TL1A单抗 TL1A作为自身免疫性疾病领域的关键新兴靶点，因其免疫通路放大器的机制定位，已吸引全球制药巨头的高度关注并促成多个高额交易。代表性交易包括：Merc以108亿美元收购Prometheus获取PRA-023（Tulisokibart）；Roche以72.5亿美元收购Roivant的RVT-3101（Afimkibart）美日市场权益；Sanofi以15亿美元引进Teva的TEV-574（Duvakitug）欧洲以外权益；以及AbbVie以17亿美元引进明济生物的FG-M701。这些交易反映了市场对TL1A靶点未来潜力的高度认可。 目前进展最快的三款TL1A单抗——Tulisokibart（Merck）、Afimkibart（Roche）和Duvakitug（Sanofi）均已进入III期临床阶段。三者在II期研究纳入患者均为中重度活动性IBD，且包含高级疗法失败人群。其中，Tulisokibart入组患者中高级疗法失败比例约50%，Afimkibart约40%，Duvakitug约30%。由于患者基线特征存在差异，三项试验结果不可直接对比，但在最佳剂量组中，这三款单抗的诱导缓解率（经安慰剂校正）均超过20%，显示出一致的临床活性。安全性方面，大多数不良事件为轻中度，整体耐受性良好。 图片来源：上实资本整理 值得关注的是，TL1A具有潜在的精准医疗属性，其疗效可通过特定生物标志物（如TNFSF15基因型和血清TL1A水平）进行预测，且检测方式为简便的口腔拭子。目前的II期数据中，biomarker-positive患者在诱导应答和维持缓解阶段虽然呈现出优于negative组的趋势，但差异并不显著。 Afimkibart Tulisokibart：Cohort 1 included patients regardless of status with respect to the test for likelihood of response. Cohort 2 included only patients with a positive test for likelihood of response. 图片来源：Merck & Co.、Roche、上实资本整理 TL1A靶点凭借明确的机制创新和商业化潜力，已成为全球IBD管线竞争的焦点。然而从现有数据来看，其药效尚未显著超越现有疗法，若未来生物标志物的预测价值未能得到验证，随着III期结果陆续公布，该靶点可能面临更大的挑战。 2. PSGL-1单抗：ALTB-268 (AltruBio)、phase2 (UC) ongoing PSGL-1是主要表达于T细胞表面的黏附分子，关键功能在于介导免疫细胞的趋化与迁移，在自身免疫性疾病中对免疫细胞的募集与组织浸润起着重要作用。针对IBD的PSGL-1单抗疗法，其核心机制被认为是通过特异性清除致病性T细胞来恢复肠道免疫稳态。然而，目前针对该靶点的作用机制存在争议。Altru Bio提出，PSGL-1可能作为创新免疫检查点，激动PSGL-1可抑制T细胞活性；而中山大学的最新研究则认为PSGL-1是巨噬细胞吞噬检查点，抗体阻断PSGL-1能增强巨噬细胞的吞噬功能，直接清除致病性T细胞。该靶点的机制仍需进一步探索。 在Altru Bio II期（n=24）临床研究中，所有入组患者均为高级治疗失败的难治性溃疡性结肠炎人群（抗TNFα及/或抗整合素无效）。在无安慰剂对照的条件下，8+2给药方案于第12周实现29%的临床缓解率，至第26周缓解率下降至21%。所有严重不良事件均与治疗无关，显示出较好的安全性信号。目前，Altru Bio正在开发下一代PSGL-1四价单抗，并已开启临床入组，期望能够进一步提高临床疗效。 图片来源：Altru Bio、上实资本整理 从机制上看，PSGL-1靶向治疗属于特异性致病性T细胞清除策略。与B细胞耗竭疗法不同，T细胞在免疫监视、抗感染及抗肿瘤反应中具有不可替代的生理作用，因此关键挑战在于如何精准识别并清除致病性T细胞亚群（如自身反应性或高活化T细胞），同时尽可能保留正常T细胞功能。 除PSGL-1靶点外，其他T细胞清除相关疗法也在迅速推进，包括CD3单抗（已获批用于儿童1型糖尿病）、TRBV9单抗等。此外，Myeloid Engager因其在T细胞清除方面的潜力，也引起了广泛关注。鉴于致病性T细胞在多种T cell-driven自免疾病中的核心作用，该领域具备研发潜力和突破空间，值得持续关注。 3. CART疗法：德国Georg Schett团队 2025年9月，《New England Journal of Medicine》报道了一例极具突破意义的B细胞清除治疗个案：一名21岁女性重度多药耐药性溃疡性结肠炎（UC）患者，在拒绝结肠切除术的情况下，通过CD19 CAR-T细胞治疗实现了无需药物维持的持续缓解。 该患者病程顽固，既往已接受糖皮质激素、免疫抑制剂、抗TNFα、抗整合素、IL-23单抗以及JAK抑制剂等多种治疗方案，均未诱导临床缓解。初始采用 CD19 TCE Blinatumomab治疗3次，仅出现短暂的疾病活动减轻，未能实现外周血及肠黏膜中B细胞的持续耗竭。团队决定实施自体CD19 CAR-T细胞疗法，治疗前进行了氟达拉滨+环磷酰胺的标准清淋方案，随后以1×10⁶ cells/kg的剂量回输自体CAR-T细胞。治疗后，CAR-T细胞在体内扩增显著，峰值达350 cells/μL，存续时间接近两个月。 患者在治疗后实现了临床与生化缓解，并在14周随访期间保持持续缓解，未再联合任何药物治疗。内镜、组织学及超声检查显示黏膜逐步愈合，患者体重增加9公斤，已恢复日常与职业活动。除一次1级CRS外，未观察到与CAR-T治疗相关的严重急性毒性。 图片来源：New England Journal of Medicine 该病例结果超出预期，初步证实了CD19 CAR-T细胞疗法可能在难治性UC患者中诱导出快速且无需药物维持的缓解。因为UC传统上被认为与B细胞关系较弱，且利妥昔单抗（CD20单抗）之前在IBD患者中未见疗效。这一发现仅基于单个病例，仍需在更多UC患者中验证CD19 CAR-T疗法的安全性和有效性，并进一步探索是否存在对该疗法特别敏感的患者亚群。此研究为CAR-T细胞疗法在IBD领域的应用开辟了新方向，同时也从临床实例上验证了B细胞在IBD病理机制中的重要作用。 六 基金观点 综上所述，多个创新药物（如TL1A单抗、mir124小分子调节剂、IL23口服环肽）已进入临床关键阶段，展现出显著疗效，具备改变治疗格局的潜力。与此同时，尽管部分治疗策略仍在早期阶段，相关数据有限，但其差异化机制（如PDE4抑制剂、RIPK2抑制剂）和免疫重置潜力（如PSGL1单抗、CART疗法）可能为IBD治疗带来突破。 展望未来，随着免疫病理机制研究的加速和疾病模型的改进，更多具有差异化机制和更优安全性的疗法将不断涌现，为患者带来更加持久和安全的获益。 图片来源：Colourbox 向上滑动查看 资料来源： 1. 中国溃疡性结肠炎诊治指南（2023年·西安）、中国克罗恩病诊治指南（2023年·广州）. 2. 《临床胃肠病学和肝病学》（Clin Gastroenterol Hepatol）. 3. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2021;18(1):56-66. 4. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 20, 79–80 (2023). 5. N Engl J Med. 2025;393(12):1239-1241. 6. Lancet. 2025;406(10510):1363-1374. 7. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2025;10(10):882-895. 8. N Engl J Med. 2024;391(12):1119-1129. 9. Clin Gastroenterol Hepatol. 2025;23(3):454-468. 10. Sci Immunol. 2025;10(108):eadn4302. 11. Abivax Corporate Presentation 12. Altrubio science publications. 13. The prospectus of Odyssey Therapeutics 14. Citeline KOL insights. SHC Portfolio | 圣因生物宣布与礼来公司达成RNAi药物研发战略合作 合伙人专访 | 医药魔方：偏冷的一级市场，为何笃注早期创新？

*仅供医学专业人士阅读参考 聚焦SSc治疗最新突破，解析创新疗法的临床证据与应用策略。 撰文丨kangkang 系统性硬化症（systemic sclerosis，SSc）是一种以血管病变、免疫失调及皮肤和内脏器官纤维化为核心特征的系统性自身免疫性结缔组织病，其疾病相关死亡率居自身免疫性风湿病之首。传统治疗主要依赖免疫抑制剂和对症支持，虽能部分稳定病情，但难以逆转纤维化。 近期，发表于Nature Reviews Rheumatology的综述《Emerging therapies for the treatment of systemic sclerosis》系统地概述了一系列新型药物和细胞疗法，标志着SSc治疗领域正迎来一场深刻变革。本文旨在梳理最新进展，为临床医生提供前沿的诊疗视角与决策依据。 病理核心与传统治疗 SSc的病理生理过程可概括为“三重打击”：血管病变、免疫失调和进行性纤维化。传统治疗遵循个体化原则，基础治疗强调非药物干预，如戒烟、保暖及锻炼。 针对脏器受累：皮肤病变首选甲氨蝶呤(MTX)或吗替麦考酚酯（MMF）；间质性肺病以MMF或环磷酰胺(CYC)为基础；胃肠道症状主要应用质子泵抑制剂及对症处理；血管病变如雷诺现象，主要使用钙通道阻滞剂等血管扩张剂。对于快速进展型，可评估自体造血干细胞移植（AHSCT）。这些方案主要目的在于稳定病情而非逆转病情。 新型有效疗法 过去五年间，SSc治疗取得了关键突破，三类药物（见表1）尤为突出： 1.尼达尼布（Nintedanib）：作为一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，其能显著减缓SSc相关间质性肺病（SSc-ILD）患者的肺功能年下降率（以FVC衡量），由此成为SSc-ILD抗纤维化治疗的支柱。 2.托珠单抗（Tocilizumab）：作为IL-6受体拮抗剂，其能改善早期弥漫性皮肤型SSc患者皮肤评分的趋势，并在后续分析中体现出对稳定肺功能的显著益处，使其成为活动性、炎症性表型患者的重要选择。 3.利妥昔单抗（Rituximab）：尽管说明书未明确，但高质量的RCT证据（如DESIRES试验）表明，这种抗CD20的B细胞耗竭剂能显著改善皮肤纤维化（mRSS），并在RECITAL试验中显示出与环磷酰胺相当的稳定肺功能效果，且安全性更优，使其在临床中的应用日益广泛。 表1：改变系统性硬化症治疗管理的临床试验（主要或次要结局阳性） 注：CTD：结缔组织病；dcSSc：弥漫性皮肤型系统性硬化症；FVC：用力肺活量；ILD：间质性肺病；K-BILD问卷：King's简要间质性肺病问卷；mRSS：改良Rodnan皮肤评分；PPF：进展性肺纤维化；RCT：随机对照试验；SSc：系统性硬化症。 临床试验中的前沿探索 随着对发病机制理解的深入，治疗策略转向针对特定病理环节的精准靶向。以下六大方向代表了当前最具前景的研发前沿（具体疗法详见表2）： 1 靶向成纤维细胞的策略 ■核心机制：直接抑制成纤维细胞的活化、增殖或诱导其静息，从效应端阻断纤维化进程。 ■临床试验疗法：ENV-101、Fipaxalparant、Ziritaxestat、RG6315。 2 双重靶向成纤维细胞与免疫细胞 ■核心机制：通过单一靶点同时调控免疫炎症和成纤维细胞活化，干预免疫-纤维化交叉对话。 ■临床试验疗法：Nerandomilast、CAN10、Dersimelagon、Asengeprast、CAL101、Itacitinib、Vixarelimab、Nemolizumab。 3 靶向B细胞与自身抗体 ■核心机制：清除B细胞/浆细胞、抑制其生存因子或加速清除致病性自身抗体，从体液免疫源头干预。 ■临床试验疗法：Efgartigimod、Belimumab、Ianalumab、Telitacicept、Inebilizumab、抗CD19 CAR-T细胞、抗BCMA CAR-T细胞、CD19xCD3/CD20xCD3/BCMAxCD3 BITEs。 4 T细胞靶向策略 ■核心机制：调控T细胞的活化、共刺激、分化及功能，纠正适应性免疫失调。 ■临床试验疗法：Amlitelimab、Tulisokibart、Brodalumab、Guselkumab。 5 其他免疫调节策略 ■核心机制：靶向固有免疫或其他非特异性免疫通路，广泛抑制炎症反应。 ■临床试验疗法：Tibulizumab、Anifrolumab、Efzofitimod。 6 兼具血管作用的抗纤维化策略 ■核心机制：主要针对血管病变，同时通过改善缺氧、抑制内皮-间质转化等机制发挥抗纤维化作用。 ■临床试验疗法：Avenciguat、Ifetroban。 表2：当前正在或即将进入临床试验的系统性硬化症疗法 注：αMSH：α-黑素细胞刺激素；BAFF：B细胞活化因子；BCMA：B细胞成熟抗原；BiTEs：双特异性T细胞衔接器；cAMP：环磷酸腺苷；CAR：嵌合抗原受体；cGMP：环磷酸鸟苷；DR3：死亡受体3；HARS：组氨酰tRNA合成酶1；IFNAR1：干扰素-α/β受体亚基1；IL-31RA：IL-31受体A；IL-1RAP：IL-1受体辅助蛋白1；ILCs：固有淋巴细胞；JAK1：Janus激酶1；LPA：溶血磷脂酸；LPAR1：溶血磷脂酸受体1；MC1R：黑皮素受体1；OSM：抑瘤素M；PDE4B：磷酸二酯酶4B；sGC：可溶性鸟苷酸环化酶；SSc：系统性硬化症；STAT：信号转导与转录激活因子；TFH细胞：滤泡辅助T细胞；TH细胞：辅助T细胞；TL1A：TNF样配体1A；TPR：血栓烷前列腺素受体；dcSSc：弥漫性皮肤型系统性硬化症；FVC：用力肺活量；ILD：间质性肺病；PPF：进展性肺纤维化。 以上创新疗法中，部分疗法因其在临床试验中展现的显著疗效潜力与疾病治疗作用，已成为SSc重点关注的方向： 1 靶向B细胞的深度免疫调控 以自体抗CD19 CAR-T细胞疗法为代表的深度B细胞耗竭策略，在难治性、进展型SSc患者中显示出突破性潜力。临床观察证实，该疗法可快速改善mRSS、稳定甚至逆转内脏纤维化进程，并显著缓解血管功能障碍。尤为重要的是，其临床获益在CAR-T细胞从外周血清除后仍能长期维持，提示其可能诱导了深度的免疫重建，为根治本病带来了希望。基于同一理念，靶向BCMA等B细胞谱系标志物的双特异性T细胞衔接器（BITEs）也正在积极探索中，旨在实现更彻底的体液免疫清除。 2 核心致病通路的精准干预 Anifrolumab（抗IFNAR1单抗）可有效抑制SSc患者的Ⅰ型干扰素信号通路，并下调纤维化相关基因表达，显示出明确的抗纤维化潜力，目前正在进行Ⅲ期验证。Efgartigimod（FcRn拮抗剂）通过阻断IgG再循环、加速其分解代谢，可显著、快速且安全地降低包括致病性自身抗体在内的总IgG水平，为从源头上干预SSc的体液免疫致病环节提供了全新机制。 3 协同干预纤维化与血管病变 可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）激动剂Avenciguat旨在同时改善SSc的纤维化与血管病变两大核心病理环节，代表了协同治疗的新方向。其作用不依赖于内源性一氧化氮，在氧化应激环境下依然有效，尤其适用于SSc的病理生理特点。 此外，CONQUEST平台试验作为风湿病领域首个平台试验，极大提升了新药研发效率。在此框架下评估的Nerandomilast（高选择性PDE4B抑制剂）及可同时中和IL-17A与BAFF的双特异性抗体Tibulizumab，均体现了通过创新研发模式与多通路协同调控实现更高效治疗的理念。这些进展标志着SSc治疗正从传统的非特异性免疫抑制，迈向以精准靶向和深度免疫调控为特征的疾病治疗新阶段，为改善患者长期预后带来了实质性希望。 总结 随着对疾病分子机制理解的深化和临床试验结果的不断涌现，未来SSc的治疗将更加个体化、精准化，为每位SSc患者量身定制最优治疗方案将成为可能，从而优化治疗路径。临床医生深刻理解不同药物的作用机制与临床定位，是将前沿进展转化为患者长期获益的基石。 医学界风湿免疫领域交流群正式开放！ 长按识别二维码 加入我们吧！ 参考文献： [1]Distler JHW, Kuwana M, Assassi S, et al. Emerging therapies for the treatment of systemic sclerosis. Nat Rev Rheumatol. 2025 Oct;21(10):612-625. [2]邹和建,朱小霞,戴生明,等. 系统性硬化病诊疗规范[J]. 中华内科杂志,2022,61(8):874-882. 责任编辑：墨水 *"医学界"力求所发表内容专业、可靠，但不对内容的准确性做出承诺；请相关各方在采用或以此作为决策依据时另行核查。 ↓↓↓点击「阅读原文」学习更多临床技能