18F-PSMA-1007

01. 背景简介 2025年8月，北京大学贾兵教授团队联合西安交通大学第一附属医院高蕊教授团队在Journal of Medicinal Chemistry发表研究，系统报道了双特异性SPECT示踪剂[99mTc]Tc‑HFaPSMA的设计、合成及临床前验证，并完成了前列腺癌患者的初步临床成像对比。该工作以FAP作为PSMA的“互补靶点”，为PSMA阴性/异质性病灶的SPECT“一站式”诊断提供了新路径。北京大学基础医学院22级硕士研究生王宇辰为第一作者，贾兵教授为通讯作者。 01. 背景与痛点：为什么需要“PSMA/FAP双靶向”？ PSMA靶向影像与治疗已经成为前列腺癌（PCa）精准诊疗的重要支柱。具体而言，[68Ga]Ga‑PSMA‑11已获得FDA批准用于PET诊断，[177Lu]Lu‑PSMA‑617已获批用于mCRPC治疗，而[225Ac]Ac‑PSMA‑617也正在开展临床研究。 同时需要正视一个关键挑战，即PSMA表达存在显著的异质性。约10%的患者在PSMA‑PET上呈阴性，往往需要额外的检查（如[18F]FDG）来补充确诊；约12.6%的mCRPC患者由于存在PSMA阴性病灶而被排除在[177Lu]Lu‑PSMA‑617治疗之外；而治疗后出现的PSMA阴性复发病灶也常常成为整体疗效的“短板”。 FAP-α（成纤维细胞活化蛋白）在超过90%的上皮肿瘤间质中广泛表达，并且在mCRPC中尤为常见，因此成为“补位”PSMA阴性的理想互补靶点。需要指出的是，FAPI成像在PSMA阴性肿瘤中显示出价值，但在炎症等情况下其特异性可能受到影响。近年来，PSMA/FAP双靶向PET探针不断出现；然而，在SPECT领域相关研究仍相对缺乏，从而限制了更大范围的临床可及性。 基于以上背景，PSMA与FAP的“双靶向”设计有望通过一种示踪剂同时覆盖PSMA阳性病灶与PSMA阴性（FAP阳性）病灶，从而提高总体检出率，减少漏诊，并降低因多次检查带来的辐射与时间成本。 图1 双靶向小分子临床诊断示意图 该研究构建了双特异性小分子前体HFaPSMA，并将其用于99mTc标记以形成SPECT示踪剂。在分子组成方面，该前体由PSMA靶头（PhPSMA）和FAP靶头（GFAPI）构成，并通过对称PEG4‑N‑bis(PEG4‑acid)连接体进行整合，同时配套HYNIC螯合剂以实现核素标记。在标记工艺方面，研究采用“一步药盒法”实现了99mTc的高效标记，无需纯化，放射化学纯度超过95%，从而兼顾了临床使用的便利性与可重复性。在应用平台方面，该示踪剂面向99mTc‑SPECT，具备良好的可及性与成本优势，尤其适合在基层医院推广部署。 02. 研究内容和数据亮点 1. 双靶点的“理论覆盖率”更高： 研究综合了TCGA数据库与80例临床组织芯片的免疫组化结果。IHC结果显示本队列80例患者中约有16.2%（13/80）的患者PSMA低表达；在这部分患者中，约有76.9%（10/13）表现为FAP高表达；从而推算出PSMA与FAP的双靶点在群体层面的理论合计覆盖率约为96.3%（77/80）。这一证据为在群体层面提升“总检出率”提供了坚实的蛋白表达组学基础。 图2 不同放大倍数下肿瘤组织和癌旁组织中PSMA和FAP的代表性免疫组化染色图 （比例尺：200 μm和20 μm） 2. 结构设计简洁并便于持续迭代： PEG4-N-bis(PEG4-acid)是一种对称三臂Y型PEG4连接体。骨架的两端分别连接PSMA靶头（PhPSMA）与FAP靶头（GFAPI），中央延伸臂连接螯合剂（HYNIC）。这种模块化的结构设计便于在后续研究中替换靶头或螯合剂实现示踪剂高效制备。 图3 标记前体HFaPSMA的化学结构组装思路 3. 分子对接与体外结合共同验证“双特异性”： 分子对接结果显示，经修饰后的PhPSMA与GFAPI分别能够稳定进入PSMA与FAP的结合口袋；相应的预测结合自由能为PhPSMA‑PSMA约-11.39 kcal/mol，GFAPI‑FAP约-7.46 kcal/mol。 图4 PhPSMA与PSMA蛋白和GFAPI与FAP蛋白的分子对接结果 竞争结合实验提示，HFaPSMA对两种重组蛋白均保持纳摩尔级的亲和力，其中对PSMA的IC50约为38 ± 7 nM，对FAP的IC50约为26 ± 7 nM；与对应单体（HPSMA/HGFAPI）的表现接近，说明“双靶向”的整合并未牺牲单靶能力。 图5 三种标记前体对PSMA和FAP蛋白的IC50曲线 4 临床前成像与分布显示“肿瘤摄取高、非靶本底低”的优势： 在PSMA+/FAP+的22Rv1+F3模型中，[99mTc]Tc‑HFaPSMA在1小时的肿瘤摄取约为16.00 ± 3.52 %ID/g，高于单靶对照；同时，肿瘤/肌肉（T/M）约为16.63 ± 2.88，肿瘤/肝（T/L）约为12.71 ± 2.35。单独阻断PSMA或FAP均可部分降低肿瘤摄取，而在双重阻断条件下摄取几乎被消除，进一步证实了“双靶点共同贡献”的机制。 图6 三种示踪剂在22Rv1+F3肿瘤模型中注射1小时后的（A）生物分布与（B）显像结果 在PSMA-/FAP+的PC‑3+F3模型中，[99mTc]Tc‑HFaPSMA的表现与FAP单靶相似，能够快速在肿瘤中聚集；而PSMA单靶几乎不摄取。该示踪剂在1小时的T/M、T/B、T/L比值均显著优于对照。 图7 三种放射性示踪剂在PC-3/NIH3T3与PC-3/F3双侧肿瘤模型中的对比。（A）实验示意图；（B）SPECT/CT显像图；（C）生物分布结果。 在药代动力学方面，[99mTc]Tc‑HFaPSMA呈现出快速的血液清除特征，主要通过泌尿系统排泄；与单靶对照相比，脾脏与唾液腺等非靶器官的摄取更低，有助于提高成像对比度；肾脏摄取相对较高，这属于该类小分子示踪剂的常见现象。 5. 初步临床SPECT/CT显示与主流PET成像具有较高一致性： 两例前列腺癌患者的对比成像显示，[99mTc]Tc‑HFaPSMA在原发灶与转移灶的定位上与[18F]FDG或[18F]F‑PSMA‑1007具有较高的一致性。相比之下，SPECT的有效剂量更低（约1.2 mSv/740 MBq），这有利于临床工作中对“二次扫描”的核素暴露进行管理。这些结果提示，[99mTc]Tc‑HFaPSMA可作为PSMA‑PET阴性或可疑病例的“补位”方案，也适合作为治疗前开展“异质性分型”的加做扫描。 图8 [99mTc]Tc‑HFaPSMA与[18F]FDG或[18F]F-PSMA-1007在前列腺癌患者中的显像图 03. 总结与展望 1.本研究顺应了PSMA诊疗一体化快速推进的趋势，同时正面回应了“异质性”这一临床主旋律问题。 2.作为互补靶点，FAP在mCRPC等晚期人群中表达更为普遍，因此有望在整体上“补齐短板”，提高病灶检出与患者分层的完整性。 3.与当前多见于PET平台的PSMA/FAP双靶向方案相比，本研究将“双靶向”落地到SPECT/99mTc平台，从而显著扩大了临床可及性与推广半径。 4.展望未来，双靶向的药物设计理念同样可以延伸至治疗核素（如177Lu）版本，有望构建更加完善的“诊疗闭环”放射性药物体系。 相关往期链接： CLDN18.2新PET探针的临床转化研究！ PD-L1新探针临床研究：68Ga-THP-APN09 ！ IgG结合的纳米抗体能够延长放射性示踪剂血浆半衰期，增强核素治疗效果 PSMA和SSTR2双靶新核药重磅来袭！ 双靶点放射性核药再添新成员！ 又一款PSMA与FAP双靶向探针的临床前评估 ●他山之石——从《放射医学2040》看中国医学影像的发展方向 ●核药Pluvicto的病灶吸收剂量与疗效关系 ●FAPI-46核药2期临床研究结果揭晓 ●核药资讯|江苏华益氟[18F]阿洛夫定注射液临床试验申请获批 声明：本文观点仅代表小核本人，视角局限，欢迎批评指正；如需转载，请务必注明文章作者和来源。如有其它问题，请在本平台留言或联系xiaoheshuoheyao777@163.com，小核将在第一时间处理。 内容编辑 | 贾兵教授团队 排版设计 | 小核 媒体合作 | 科研宣传 | 转载开白 xiaoheshuoheyao777（小核微信）