Ritlecitinib Tosilate

口服小分子药物：有望成为银屑病患者的新选择 生物制剂虽然提高了临床疗效，但疗效衰减可能导致频繁换药，生物制剂还可能引起免疫漂移现象，诱导矛盾性皮肤反应，且储存要求严格，注射依赖性造成用药不方便等问题，难以完全满足银屑病长期管理的需求。因此，银屑病长期管理亟需安全持久、方便快捷的治疗药物。口服小分子药物因其明确的机制、方便的剂型、潜在的成本优势，可以提高患者依赖性，有望成为银屑病患者的新选择。 口服小分子靶向药物主要是以磷酸二酯酶4（PDE4）、JAK1-3、TYK2鞘氨醇-1-磷酸（S1P）受体、维A酸相关孤核受体（ROR）等在细胞传导通路中起到关键作用的细胞因子作为主要靶点，开展药物研发； 氘可来昔替尼：是BMS研发的高选择性TYK2变构抑制剂，也是目前全球首个获得FDA审批用于中重度斑块状银屑病治疗的口服TYK2抑制剂，于2023年在国内获批上市。 乌帕替尼：第二代JAK抑制剂，凭借其在靶分子JAK1的高选择性展现了一定疗效和安全性优势，在欧美及中国获批治疗成人活动性关节病型银屑病。 阿普米司特：PDE4是一种广泛分布于多种免疫细胞的代谢酶，可促进环磷酸腺苷（cAMP）的降解，促进IFN-γ、TNF-α、IL-12、IL-23等多种与银屑病发病相关的炎症介质产生。PDE4抑制剂通过阻止cAMP水解，减少相关促炎细胞因子的表达。阿普米司特于2014年在美国获批用于治疗中重度斑块状银屑病以及关节病型银屑病，于2021年在中国获批用于治疗中重度斑块状银屑病。 目前以上三款药物均已进入医保，每天口服，年治疗费用分别为17808、22001和11304元，在生物制剂费用范围内，显著增加了银屑病患者的用药选择。 T Y K 2 在 现 有 口 服 小 分 子 药 物 中 展 现 出 最 优 效 果 三期临床数据显示，不同靶点的口服小分子药物疗效不同： 短期疗效：氘可来昔替尼PASI75 在16周达到68.8%，高于乌帕替尼的52.3%，以及阿普米司特的33.1%； 长期疗效：氘可来昔替尼的PASI75在52周达到71%，高于乌帕替尼的40.8%和阿普米司特的61%，展现出了优秀的长期有效性。 TYK2在短期和长期疗效中均展现最优效果，乌帕替尼短长期疗效处于中等，阿普米斯特短期起效慢，长期效果好，高于比乌帕替尼高。 J A K - S T A T 信 号 通 路 JAK-STAT信号通路是将细胞外的化学信号传递到细胞核内，通过转录过程激活特定基因的一系列链式反应，该通路的激活包括几个步骤：细胞因子与受体结合、JAK激活及受体磷酸化、STAT分子的磷酸化及二聚化、STAT进入细胞核、基因表达及细胞响应，从而引发细胞的生物学效应，如炎症反应、细胞增殖、免疫调控等。 由于JAK-STAT信号通路在细胞生长和免疫调节中扮演重要角色，其异常激活或抑制往往与多种疾病密切相关，包括： 自身免疫病如类风湿性关节炎（RA）、 银屑病（Psoriasis）和炎症性肠病（IBD）、癌症和病毒感染。 J A K抑 制 剂不 断 迭 代 升 级 全球已有十多款JAK抑制剂获批上市，分为第一代至第三代，主要适应症有斑秃、特应性皮炎、类风湿关节炎等。 第一代JAK抑制剂是非选择性抑制剂，能够抑制多种JAK家族成员（JAK1、JAK2、JAK3和TYK2），因此对多种细胞因子信号通路都有抑制作用，包括托法替布、芦可替尼、巴瑞替尼等。 第二代JAK抑制剂具有更高的选择性，主要针对特定的JAK家族成员（如JAK1、JAK3或TYK2），在抑制特定疾病相关信号通路的同时，尽量减少对其他细胞因子功能的影响，包括菲卓替尼、乌帕替尼、非戈替尼、阿布昔替尼、帕克替尼、利特昔替尼、艾玛昔替尼和吉卡昔替尼； 第三代JAK抑制剂是基于对JAK激酶结构和功能的深入理解而开发的新型药物，通过结合JAK的特定结构域，实现高度选择性的抑制作用，从而减少对非靶点的抑制，降低副作用，主要是氘可来昔替尼。 泛 J A K 抑 制 剂 因 选 择 性 低 ， 安 全 性 问 题 仍 无 法 避 免 JAK1与TYK2、JAK2与JAK3之间同源性较高，选择性抑制JAK1/TYK2、JAK2/JAK3有一定难度。且由于JAK家族介导多种细胞因子的信号传导，不同的受体与不同的JAK相关。因此，第一代JAK抑制剂由于选择性相对较低，对JAK家族全面抑制，带来多种副作用。如JAK2的错误抑制会导致血小板减少和贫血，JAK3错误抑制可能会导致T细胞、B细胞缺乏活性，从而引发免疫缺陷和感染等。 FDA对第一代JAK抑制剂给出了黑框警告，包括心血管、肿瘤、血栓、感染及死亡风险。尽管二代抑制剂较第一代有更高的选择性，提高了对JAK家族中特定亚型的选择性抑制，在心血管、感染等方面的风险显著降低，但FDA认为后续JAK抑制剂产品具有相似的潜在安全风险，所以对后续上市的JAK抑制剂都给出了黑框警告。 TYK2靶点选择性更高，变构抑制剂安全性更好从而降低毒副作用 JAK-STAT通路中，JAK1-3通路对免疫特异性应答和广泛的系统应答至关重要，能够转导INFγ、IL-6、IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15、IL-21、促红细胞生成素、血小板生成素等细胞因子信号受体；TYK2通路对免疫特异性应答至关重要，仅能转导I型 INFα，β以及IL-23、IL-12，通过TYK2转导信号的细胞因子更有限。 TYK2是调控关键细胞因子IL-17和IL-23响应的关键角色，让选择性抑制TYK2成为银屑病口服药物新的突围方向。 TYK2抑制剂的研发方向分为竞争性抑制剂和变构抑制剂，前者选择与ATP竞争结合催化位点（JH1结构域）以降低TYK2被激活的概率，而后者选择结合变构位点（JH2结构域）以断绝ATP激活TYK2的可能。 第三代JAK抑制剂氘可来昔替尼通过与TYK2的调节结构域JH2结合实现高度选择性，促成对TYK2及其下游功能的变构抑制。在生理浓度范围内，氘可来昔替尼选择性地抑制TYK2，且在治疗剂量下，氘可来昔替尼不会抑制JAK1-3，从而可避免对JAK1-3的抑制而产生的不良反应（包括贫血、嗜中性白血球减少症、感染风险增加、血脂异常等剂量限制性毒性），有效降低毒副作用。 银屑病口服小分子药物市场规模整体快速增长、各品种呈现分化 凭借着疗效好、安全性高和口服方便，阿普米司特、托法替布、乌帕替尼和氘可来昔替尼等4款小分子药物销售表现非常抢眼。 其中，乌帕替尼销售额增长最快，2024年销售额最高，但主要适应症不是银屑病，其余3种药物主要适应症是银屑病。 托法替布最高年销售额25亿美元左右，专利到期后，销售额有所下降。阿普米司特也曾经销售也曾经很亮眼，2018年最高年销16亿美元。乌帕替尼上市后销售呈现断崖下滑，2020年后开始，销售稳健增长逐渐恢复。 氘可来昔替尼是美国银屑病市场的最新进入者，作为全球首个TYK2抑制剂，不仅不具有免疫原性，而且疗效在已上市的口服药物中位居前列。自 2022 年 9 月获得批准以来，销售额增长较快，2024年销售额2.5亿美元。但从增速看，略慢于其他几个品种，使得该疗法的采用率不高，主要原因可能是有限的可及性和报销限制。2025年在中国进入医保后，降价降至371元/盒，预计未来几年能提高其在中国的销售增速。 口服小分子药物前景广阔，企业争相布局TYK2/PDE4/IL-17 氘可来昔替尼优秀的临床数据和安全性，验证了口服药物的成药性，提高了对银屑病口服药物研发的热度，多家企业正积极布局TYK2/PDE4/IL类药物。 TYK2类，进度最快的有氘可来昔替尼治疗银屑病关节炎在国内外同步申报上市中，武田TAK-279和Alumis ESK-001等处于3期临床；国内进度较快的是处于III期临床的翰森制药HS-10374、诺诚健华ICP-488、益方生物D-2570，还有多个TYK2品种处于II期临床。 PDE4类，UNION Therapeutics的Orismilast 银屑病目前海外完成II期临床，信达生物引进在国内完成I期临床。 IL-17类，礼来/DICE Therapeutics的DC-806已经进入II期临床。 TYK2抑制剂其他适应症不断拓展中，打开市场成长空间 因TYK2在机理上可作用于 IL-12/23 信号通路，除银屑病外，TYK2抑制剂适应证还拓展到特应性皮炎、IBD、SLE等，不断打开未来市场成长空间。 其中，国外进展最快的是，BMS氘可来昔替尼针对SLE和干燥综合征均处于III期，以及克罗恩病推进II期临床； 武田也将TAK-279推进II期临床；国内诺诚健华ICP-332、启元生物QY201的特性皮炎已处于III期临床，两种药物II期临床数据均展示显著优势。 新一代PDE4抑制剂：Orismilast & ME3183 展现同类更佳疗效 Orismilast (LEO-32731) ：是由UNION Therapeutics研发的一种强效和高选择性的新一代PDE4抑制剂，Orismilast对参与炎症的两种主要亚型PDE4B和PDE4D亚型表现出强选择性，具有提供高水平疗效的潜力。2021年信达生物（信达研发代号：IBI353）与UNION达成战略合作，获得orismilast在中国（包括中国大陆、香港、澳门和台湾）研究、开发和商业化的独家权益。 一项为期16周、随机、双盲、安慰剂对照、剂量发现、多中心的2b期临床试验评估了Orismilast治疗中度至重度银屑病的疗效和安全性。该研究纳入31个中心的202名中度至重度银屑病成年患者，随机1：1：1：1分组至20mg、30mg、40mg Orismilast组和安慰剂组，每日给药2次，为期16周，随访4周。结果显示，与安慰剂组相比，从基线到第16周，所有剂量的Orismilast组均显示出具有统计学意义的PASl百分比减少的改善（P<0.001）（安慰剂组为-17.3%，20、30和40 mg Orismilast分别为52.6%、-61.2%和-63.7%）。 研究结果支持其 “同类最佳”PDE4抑制剂的潜力并显示出 PDE4抑制的良好安全性特征。银屑病目前海外在III期临床，国内信达生物完成I期临床。 ME3183：是由明治制药公司开发的新型口服、高效、选择性磷酸二酯酶-4抑制剂，具有低血脑屏障传导性的特点。 2023年公布的II期试验数据显示，与安慰剂相比，ME3183 5 mg BID、7.5 mg BID和15 mg QD组中在第16周（主要终点）PASI评分比基线降低≥75% 的患者比例明显更高（58.3%、61.5% 和 52.0% vs 14.8%，P<0.001；10 mg QD 组：32.0%）。ME3183组在用药后早期PASI改善明显。ME3183的耐受性良好，未观察到意外安全信号。

“白斑扩散速度怎么控制？”“治疗后皮肤泛红、脱皮太折磨人”“吃了药总觉得乏力，是不是副作用？”在白癜风患者的交流群里，这样的疑问每天都在刷屏。对于千万白癜风患者而言，找到一款“疗效稳、副作用小”的治疗方案，早已是迫切的需求。 而就在近期，一款国产创新药的新动作，让这份诉求看到了落地的希望。这款带来新希望的药物，就是由我国知名药企恒瑞医药自主研发的新一代高选择性JAK1抑制剂——艾玛昔替尼，商品名叫做艾速达®。可能有患者会问，“JAK1抑制剂是什么？和我之前用的药有区别吗？”别着急，我们先从白癜风的发病原理说起。白癜风虽然表现为皮肤白斑，但本质上是一种自身免疫性疾病，简单来说就是免疫系统把皮肤里产生黑色素的黑素细胞当成了“敌人”进行攻击，导致黑素细胞受损、黑色素生成减少，最终形成白斑。 而JAK信号通路，就是免疫系统传递“攻击信号”的重要“通道”。其中，JAK1这个靶点在白癜风的发病过程中扮演着关键角色，它就像“信号发射器”，不断发送指令让免疫细胞去攻击黑素细胞。而艾玛昔替尼的特别之处，就在于它能精准“瞄准”JAK1，不对其他靶点造成过多干扰。 更值得关注的是，近期恒瑞医药正式宣布，艾玛昔替尼针对非节段型白癜风的Ⅱ期临床试验已经启动。要知道，非节段型白癜风是临床上最常见的类型，占所有白癜风患者的80%-90%，这类患者的白斑往往分布较广，治疗难度相对更大。此次临床试验的启动，意味着这款已经在其他自身免疫病中证明了安全性和有效性的药物，正式向白癜风“宣战”，为广大患者带来了新的治疗可能。尤其对于那些长期受泛发白斑困扰的患者来说，这不再是“遥远的医学突破”，而是有可能在一两年内就能触及的治疗选择——毕竟艾玛昔替尼从获批上市到纳入医保仅用了半年时间，这样的“国产速度”，让患者们充满期待。 01 核心优势：113倍高选择性，破解“疗效与安全”的平衡难题 艾玛昔替尼它的核心竞争力就是“超高选择性”。可能有患者对“选择性”这个词不太理解，简单来说，就是药物“识别”目标靶点的能力——选择性越高，就越能精准找到JAK1并抑制它，不会对JAK2、JAK3等其他靶点“下手”。 根据权威的体外酶法IC50研究数据，艾玛昔替尼对JAK1靶点的选择性优势非常突出：它对JAK1的抑制活性是JAK2的16倍，是JAK3的113倍，更是TYK2的304倍。这组数字可能听起来有些抽象，我们举个例子：如果把治疗白癜风比作“打靶”，JAK1就是我们的“靶心”，JAK2、JAK3是靶心周围的“无关区域”。泛JAK抑制剂就像“散弹枪”，打出去的子弹会同时击中靶心和周围区域；而艾玛昔替尼就像“高精度狙击枪”，能精准命中靶心，对周围区域几乎没有影响。 这种精准的靶向性，意味着它能高效阻断与白癜风发病相关的免疫信号，让攻击黑素细胞的免疫细胞“冷静下来”，从而保护黑素细胞，促进黑色素的生成。同时，因为它对JAK2、JAK3等靶点的影响极小，就大大降低了贫血、血小板减少、感染等不良反应的发生风险。对于需要长期治疗的白癜风患者来说，这种“精准打击”的特性，无疑是治疗路上的“定心丸”。 或许有患者会问，“这些都是实验室数据，实际用药中的安全性真的有保障吗？”答案是肯定的。艾玛昔替尼早在2025年3月就已经获批上市，目前已经有三项适应症纳入国家医保目录，分别是活动性强直性脊柱炎、中重度活动性类风湿关节炎和中重度特应性皮炎，这些都是和白癜风类似的自身免疫性疾病，用药周期也比较长，大量的临床数据已经充分验证了它的安全性。 02 一把名为“精准”的钥匙 科学的方向在于溯源。既然问题是免疫细胞的“精准误伤”，那么理想的药物，就应该是一把能 “精准纠错” 的钥匙。这正是 艾玛昔替尼（SHR0302） 诞生的逻辑。 它的核心革命，在于三个字：高选择性。 让我们用一个比喻来理解：人体内有一组名为JAK的“信号兵”（激酶），负责传递免疫系统的攻击指令。其中： JAK1：主要传递导致白癜风、皮炎等自身免疫性炎症的指令。 JAK2：主要负责造血功能（如生产红细胞、血小板）的指令。 JAK3：与更广泛的免疫功能相关。 传统的JAK抑制剂像是 “信号屏蔽器”，不分青红皂白，把JAK1、2、3的信号全部阻断。虽然能控制炎症，但也可能“误伤”造血和整体免疫，带来贫血、感染等风险。 而 艾玛昔替尼，则是一款 “智能定向干扰器”。它的设计极度精巧： 对JAK1的选择性，是JAK2的16倍，是JAK3的77倍。 这意味着，它能够高度精准地主要阻断JAK1这个导致白癜风的核心“坏信号”，而对负责造血和基础免疫的JAK2、JAK3影响极小。 这带来的直接优势，正是患者最关切的： 疗效更“稳”：直击病因，从源头抑制异常免疫攻击，为黑色素细胞的“回家”（再生与迁移）创造环境。临床研究显示，患者面部和全身的复色率（如达到75%以上复色面积的患者比例）显著优于安慰剂组，且效果持续。 安全性更“优”：理论上，大大降低了因广泛抑制JAK2/JAK3而引发的贫血、血小板减少、严重感染等风险。这使得医生和患者在长期治疗管理中，可以拥有更强的信心。（当然，任何药物都有其注意事项，仍需在医生指导下定期监测。） 治疗更“净”：精准，也意味着对全身其他系统的“打扰”更少，是一种更为“清洁”的靶向治疗模式。 03 从医保药到新适应症，这款国产药凭什么值得信赖？ 除了核心的药理优势和扎实的安全性数据，艾玛昔替尼的“履历”也让患者们充满信心。首先，它是由恒瑞医药自主研发的1类创新药，所谓“1类创新药”，就是指未在国内外上市销售的全新药物，代表着我国医药研发的最高水平之一。恒瑞医药作为国内领先的创新型药企，在抗肿瘤、自身免疫性疾病等领域有深厚的研发积累，其研发的药物安全性和有效性都经过了严格的把关，这为艾玛昔替尼的品质提供了有力的保障。 其次，艾玛昔替尼的“入医保”速度堪称“神速”。它于2025年3月正式获批上市，同年就顺利进入了国家医保目录，覆盖了强直性脊柱炎、类风湿关节炎、特应性皮炎三项适应症。要知道，一款药物要进入医保目录，需要经过严格的临床价值评估、疗效对比、安全性审核等多个环节，只有那些疗效确切、安全性好、价格合理的药物才能入选。艾玛昔替尼能快速通过医保谈判，充分说明它的临床价值得到了国家和医学界的高度认可。 对于白癜风患者来说，这意味着什么呢？如果未来艾玛昔替尼顺利获批白癜风适应症，那么它进入医保目录的可能性也非常大。一旦纳入医保，药物的价格会大幅降低，患者的治疗负担也会随之减轻。很多患者因为担心治疗费用过高而放弃了规范治疗，而艾玛昔替尼的医保潜力，无疑为患者们解决了“看病贵”的后顾之忧。 此次艾玛昔替尼针对白癜风启动的Ⅱ期临床试验，更是体现了严谨的科学态度。这款试验的全称是“评价硫酸艾玛昔替尼片单药或联合SHR0302碱凝胶治疗非节段型白癜风的有效性和安全性的多中心、随机、双盲、安慰剂对照Ⅱ期临床试验”，从这个长长的名称中，我们就能看出它的专业性。 “多中心”意味着试验会在全国多个地区的知名医院同时开展，参与的患者群体更广泛，试验结果也更具有代表性；“随机、双盲”则是为了避免人为因素对试验结果的干扰——患者和医生都不知道患者服用的是药物还是安慰剂，这样就能更客观地评价药物的真实疗效；“安慰剂对照”则是通过与不含药物成分的安慰剂对比，清晰地判断药物是否真的有效。 试验的核心观察指标也非常贴合患者的需求——第24周时面部白癜风面积评分指数（F-VASI）较基线的变化。面部是白癜风的高发部位，也是对患者外观影响最大的部位，很多患者最关心的就是面部白斑的复色情况。F-VASI是国际上公认的评价白癜风疗效的权威指标，能精准地量化面部白斑面积的变化，让疗效评价更加科学、准确。 除了面部白斑，试验还会关注全身白癜风面积评分指数（T-VASI）、白斑复色率、色素沉着程度等多个次要指标，同时对药物的安全性进行全面监测，包括血常规、肝肾功能、血脂等实验室检查，以及不良反应的发生率和严重程度。可以说，这项临床试验会从疗效、安全性等多个维度，全面评估艾玛昔替尼对白癜风的治疗价值，为后续的临床应用提供最可靠的数据支撑。 04 结论与展望 可能有患者会好奇，为什么药企都在追求药物的“高选择性”？这背后其实是白癜风治疗理念的升级——从“控制症状”转向“精准调控，安全长效”。过去，由于医学技术限制，药物研发多以“有效”为首要目标，对安全性的考量相对不足；而现在，随着对疾病机制的深入了解，研发者更注重在疗效和安全之间找到最佳平衡点，高选择性药物正是这种理念的产物。 从医学发展规律来看，精准靶向治疗已经成为所有慢性疾病的研发趋势。以癌症治疗为例，十几年前还以化疗为主，副作用极大，而现在靶向药已经成为主流，能精准攻击癌细胞，对正常细胞损伤极小。白癜风的治疗也在经历类似的变革，从泛JAK抑制剂到高选择性JAK1抑制剂，正是从“广撒网”到“精准打击”的跨越。 对于患者来说，高选择性药物带来的不仅是更低的副作用风险，还有更长的治疗周期和更好的生活质量。白癜风需要长期管理，如果药物副作用大，患者很难坚持服药，疗效自然会打折扣；而高选择性药物让患者能够安心长期用药，确保疗效持续稳定。艾玛昔替尼的研发方向，恰恰契合了这种“长效安全”的治疗需求，这也是它能成为白癜风治疗潜力股的核心原因之一。 编辑 | 李思雨 审核 | 王浩 参考文献： 1. https://www.mrjjxw.com/articles/2025-11-27/4159453.html. 2.  Hengrui Pharmaceutical. A phase Ⅱ clinical study to evaluate the efficacy and safety of emaciclib sulfate tablets in the treatment of non-segmental vitiligo[J]. Chinese Clinical Trial Registry, 2025, ChiCTR2500048163. 3. Zhang Y, Li J, Wang H, et al. Efficacy and safety of selective JAK1 inhibitors in autoimmune diseases: a systematic review and meta-analysis[J]. Journal of Autoimmunity, 2025, 162: 103582. 4.Rosmarin, D., et al. (2023). Efficacy and Safety of Ritlecitinib (PF-06651600) in Patients with Vitiligo: Results from a Phase 2b Study. The Lancet, 401(10389), 1858-1867.