Ritlecitinib Tosilate

及其创新药研发进展 自身免疫性疾病 过去十年，中国医药创新取得了举世瞩目的成就：研发投入持续高速增长、创新成果迎来爆发、资本市场蓬勃发展…… 然而繁荣之下，挑战并存。当前中国医药创新仍面临从“高速增长”向“高质量发展”升级的核心课题。 依托于中康产业研究院权威编撰的《中国创新药蓝皮书（2025）》（全文近20万字）而推出的「新药观潮」系列专栏，将为您带来第⑥期数据洞察与产业拆解。 开思CHIS 扫码添加企微客服 免费领取蓝皮书 自身免疫性疾病（AIDs）是一类因免疫系统异常攻击自身组织而导致的慢性炎症性疾病，影响了全球约5%的人口。目前已知有100多种AIDs，包括类风湿关节炎、强直性脊柱炎、银屑病、系统性红斑狼疮等。 我国有超过2000万自免疾病患者，且女性患病率显著高于男性。近年来，以TNF-α抑制剂、JAK抑制剂、白细胞介素抑制剂及靶向BlyS/APRIL、CD20等生物制剂的崛起，改变了自免疾病的治疗格局。国产创新药的相继获批，也标志着中国在自免领域正从仿制走向原创。 01 高发病率与高致残率 自身免疫性疾病的定义与分类 自身免疫性疾病是一类由于免疫系统对自身正常成分产生异常反应，导致炎症、细胞损伤或功能紊乱的慢性疾病。这类疾病不仅种类繁多（已知超100种），且临床表现复杂，往往伴随着高发病率和高致残率的双重社会负担。 核心定义与特征 发病机制： 免疫系统失去对“自我”与“非我”的识别耐受，转而攻击自身组织。 分类体系： 主要分为器官特异性（如重症肌无力、I型糖尿病，病变局限于特定器官）和系统性（如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮，累及全身多器官）两大类。 治疗目标： 临床治疗始终围绕两大核心：一是缓解症状、维持器官功能；二是延缓组织损伤的进展。 02 中国患者超2000万 中国自免疾病的流行病学画像 全球自身免疫性疾病的患病率为5%～20%。尽管自免疾病常被视为“罕见病”，但其实在中国拥有庞大的患者群体。数据显示，我国自免疾病患者总数超过2000万，且呈现出鲜明的“女性高发”和“年轻化”特征，是64岁以下女性死亡的十大主因之一。 核心病种数据盘点 类风湿关节炎： 中国患者超500万，患病率0.42%，性别比约为1:4（女:男）。 强直性脊柱炎： 患病率约0.3%，患者多在18-40岁发病，俗称“不死的癌症”，男性患病率高于女性（约2-4:1）。 系统性红斑狼疮： 中国发病率约为14.09/10万，男女比例悬殊（1:10~1:12）。值得庆幸的是，随着诊疗水平提升，患者的5年生存率已从50年代的50%跃升至90年代的90%以上，实现了从“绝症”到“慢病”的跨越。 03 从消炎止痛到免疫抑制 传统药物的基石作用与局限性 在生物制剂问世之前，传统药物是治疗自免疾病的“三驾马车”，至今仍发挥着不可替代的基石作用。然而，它们往往面临着“治标不治本”或“副作用大”的困境。 传统药物分为三类 非甾体抗炎药（NSAIDs）：如阿司匹林、塞来昔布、布洛芬等，能快速减轻关节炎症和疼痛，但只能治标，不能控制疾病进展，且存在胃肠道、心血管、肝肾等不良反应。 甾体抗炎药（SAIDs）：主要为糖皮质激素，起效快，用于控制急性期病变，是系统性红斑狼疮、炎症性肠病等的基础药物。但不良反应多，停药易复发，常与DMARDs联用。 改善病情抗风湿药（DMARDs）：包括甲氨蝶呤、来氟米特、环磷酰胺、硫唑嘌呤、环孢素、吗替麦考酚酯、羟氯喹、柳氮磺吡啶等。起效慢（数周至数月），但能延缓或阻止关节破坏，是类风湿关节炎、狼疮肾炎等的核心治疗药物。例如甲氨蝶呤抑制二氢叶酸还原酶，来氟米特抑制嘧啶合成。 04 从细胞因子到B细胞 生物制剂重塑治疗格局 随着对免疫通路的深入理解，生物制剂通过靶向特定的细胞因子或免疫细胞，实现了“精准打击”，极大地改变了自免疾病的治疗格局。目前主要集中在TNF-α、JAK、白细胞介素（IL）及B细胞靶点四大阵营。 TNF-α抑制剂 TNF-α是炎症级联反应的上游启动因子，介导关节炎症、软骨破坏等。国内已上市5款原研药（阿达木单抗、英夫利西单抗、依那西普、戈利木单抗、培塞利珠单抗）及多款生物类似药。阿达木单抗原研修美乐2010年国内获批，截至2025年10月已有8款生物类似药获批（如百奥泰格乐立、信达苏立信等）。在研管线中，合美医药Hemay007等处于II期。TNF-α抑制剂被指南推荐用于类风湿关节炎、强直性脊柱炎、银屑病，可快速达到疾病缓解并延缓影像学进展。 JAK抑制剂 JAK-STAT通路介导多种细胞因子信号，与自免病密切相关。国内已批准8款JAK抑制剂，包括托法替尼（首个，2017）、巴瑞替尼、乌帕替尼、阿布昔替尼、氘可来昔替尼（TYK2）、利特昔替尼、吡西替尼等。2025年3月，恒瑞医药艾玛昔替尼获批用于强直性脊柱炎，是首个中国原研的口服靶向药物。在研超40款，明慧医药伊托法替布、邦顺制药邦瑞替尼已提交上市申请，16款处于III期（如普美昔替尼、VC-005等）。JAK抑制剂口服便捷，疗效显著，但需注意感染、血栓等安全性问题。 白细胞介素抑制剂 白细胞介素在免疫细胞分化激活中起关键作用。国内已批准24款靶向IL的药物，覆盖IL-6R、IL-12/23、IL-17A、IL-23A、IL-4RA、IL-5、IL-36等。重磅品种包括：托珠单抗（IL-6R，2013），司库奇尤单抗（IL-17A，2019），度普利尤单抗（IL-4RA，2020）。2024年8月，恒瑞夫那奇珠单抗与智翔金泰赛立奇单抗同日获批，打破进口IL-17A垄断，实现了银屑病治疗领域国产生物制剂的关键突破；康诺亚司普奇单抗（IL-4RA）2024年9月获批。在研管线中，智翔金泰GR1802、康乃德CBP-201等10款已提交上市申请，III期管线丰富（如AK120、MG-K10等）。新兴靶点IL-36R、IL-1R等也在探索中。 靶向BlyS/APRIL系统 BlyS和APRIL促进B细胞生存与活化，是SLE关键靶点。国内已上市贝利尤单抗（GSK，2019）和泰它西普（荣昌生物，2021），后者可同时靶向BlyS和APRIL。在研中，大家制药斯贝利单抗已提交上市申请；默克阿塞西普、Alpine普维他西普处于III期，均双靶点。 靶向CD20/CD22/CD40 抗CD20单抗通过清除B细胞抑制免疫反应。国内已上市奥法妥木单抗（2021）和奥瑞利珠单抗（2025年3月），均用于多发性硬化。在研中，天广实MIL-62已提交上市申请；优时比Dapirolizumab等4款处于III期。 🔹 总结 自身免疫性疾病治疗已从传统的NSAIDs、糖皮质激素和DMARDs，迈入以生物制剂为核心的精准治疗时代。TNF-α抑制剂仍是“基石”类药物，生物类似药竞争白热化；JAK抑制剂凭借口服便利性迅速崛起，国产原研艾玛昔替尼实现突破；白细胞介素抑制剂靶点多样，国产IL-17A、IL-4RA相继上市，打破进口垄断；BlyS/APRIL、CD20等靶点为系统性红斑狼疮、多发性硬化等难治性自免病提供了新选择。未来，自免领域将向更精准的靶点（如TYK2、IL-36R）、更便捷的给药方式（口服、长效）及联合治疗方向发展，中国创新药企正从“仿制跟随”迈向“原创引领”。 🔹「新药观潮」下期预告： 代谢性疾病已经逐渐成为全球疾病负担中不可忽视的一大部分。中国目前是世界上糖尿病患者数量最多的国家，超重及肥胖患者也位居全球第一。目前，肥胖治疗主要包括体重控制和并发症的治疗。敬请期待下期解读。 🔹 领取285页完整版《蓝皮书》： 开思CHIS 扫码添加企微客服 免费领取蓝皮书 中康开思系统拥有覆盖全品类、全渠道的海量市场销售数据，零售市场、等级医院、基层医疗、B2C、O2O等渠道数据库助力企业快速把握市场变化，连接数据与决策。致力于为企业提供全景、精准、及时的市场情报数据，助力在存量市场中洞察先机，于结构分化里锁定增长。 即刻扫码-申请开思系统免费试用 关于开思 / About CHIS 中康开思是中康科技（02361.HK）旗下聚焦医药大健康行业的市场情报数据查询系统。我们基于数据科学，构建覆盖全品类、多渠道的健康产业信息情报体系，为企业提供从产品到销售的多维度、多场景数据洞察，助力企业快速把握市场变化，连接数据与决策。 资源中心 / Resource Center 官网网站 / Contact Us 中康网址：sinohealth.cn 开思网址：agent.sinohealth.com

FDA批准的小分子蛋白激酶抑制剂特性：2026年更新 引言 引言 蛋白激酶作为21世纪最重要的药物靶点之一，在肿瘤、炎症、自身免疫、心血管和神经系统疾病等多种病理过程中发挥着关键作用。由于基因突变、易位和过表达等原因导致的蛋白激酶活性失调，构成了这些疾病发病机制的核心环节。据估算，目前美国及全球范围内约有四分之一到三分之一的药物研发项目针对这类酶。截至2026年1月，美国食品药品监督管理局(FDA)已批准94种小分子治疗性蛋白激酶抑制剂，其中仅2025年就有10种新药获批。这些药物中，48种靶向受体蛋白酪氨酸激酶，26种阻断非受体蛋白酪氨酸激酶，14种抑制蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶，另有6种作用于双特异性蛋白激酶(MEK1/2)。值得注意的是，约80种药物用于治疗实体瘤和非实体瘤，其余则用于炎症性疾病和其他非肿瘤适应症。更令人瞩目的是，约有24种药物可用于治疗多种不同疾病，显示出这些靶向药物的广泛治疗潜力。 图1.(A)受体和非受体蛋白酪氨酸激酶抑制剂、蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶拮抗剂以及双特异性蛋白激酶阻断剂的获批年份。(B)靶向肿瘤性疾病、非肿瘤性疾病以及同时靶向这两类疾病的蛋白激酶抑制剂。(C)符合与不符合Lipinski五规则(Ro5)的蛋白激酶拮抗剂。MW，分子量；AlogP，基于原子的分配系数对数(违规值)；HA，氢键受体；HD，氢键供体。 蛋白激酶超家族由518个成员组成，其中包括478种典型激酶和40种非典型激酶。典型蛋白激酶催化以下反应：将ATP的γ-磷酸基团转移至蛋白质底物的丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸残基上。这一超家族包含385种蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶、90种蛋白酪氨酸激酶(分为58种受体型和32种非受体型)以及43种蛋白酪氨酸激酶样酶。特别值得注意的是，约有244种蛋白激酶基因与肿瘤扩增子及其他疾病基因座相关，这进一步证实了蛋白激酶作为治疗靶点的重要性。在94种已批准药物中，除delgocitinib(乳膏剂)、netarsudil(滴眼液)以及替西罗莫司和曲拉西利(静脉给药)外，其余90种均具有口服生物利用度。其中约45种药物至少违反了一项Lipinski五规则，显示出这些药物在物理化学性质上的特殊性。 蛋白激酶的催化结构域由两个叶状结构组成：较小的N端叶和较大的C端叶。N端叶包含一个五股反向平行β折叠片(β1-β5)，其中连接β1和β2链的富含甘氨酸的环(GRL)对于ATP结合至关重要。C端叶主要由α螺旋构成，包含催化环(CL)和激活片段(AS)。活性蛋白激酶具有特定的结构特征，包括β3链赖氨酸与αC螺旋谷氨酸之间的静电键(称为αC-in构象)，以及激活片段的DFG-Din构象(天冬氨酸指向ATP结合位点)。这些结构特征构成了蛋白激酶的疏水骨架，包括由4个氨基酸组成的调节性脊柱(R-spine)和由8个氨基酸加上ATP腺嘌呤组成的催化性脊柱(C-spine)。这些结构元件对于维持激酶活性至关重要，也是小分子抑制剂设计的重要靶点。 在众多信号转导通路中，Ras-Raf-MEK-ERK(MAP激酶)信号级联和JAK-STAT通路尤为重要。MAP激酶通路将细胞外生长因子、细胞因子和趋化因子的信号传递至细胞内，通过激活Ras蛋白(包括KRAS、HRAS和NRAS)进而激活Raf激酶(A-Raf、B-Raf、C-Raf)，后者磷酸化并激活MEK1/2，最终激活ERK1/2。这一三级激酶级联反应调控着细胞生长、代谢、分裂和迁移等多种生物学过程。相比之下，JAK-STAT通路则负责将细胞外信号传递至细胞核，调控数百个蛋白编码基因的表达。JAK家族包括JAK1、JAK2、JAK3和TYK2四个成员，它们与细胞因子受体的胞内近膜区相互作用，通过磷酸化STAT蛋白(共7种，包括STAT1至STAT6以及STAT5A和STAT5B)形成二聚体并转入细胞核，从而激活靶基因转录。 根据抑制剂与蛋白激酶结合位点的不同，可将小分子蛋白激酶抑制剂分为7个主要类别，包括可逆性抑制剂(I型、I1/2型、II型、III型、IV型和V型)和靶向共价抑制剂(VI型)。I型抑制剂与ATP结合位点的前部口袋相互作用；I1/2型抑制剂既与前部口袋结合又延伸至门控残基后的后部口袋；II型抑制剂结合DFG-Dout构象的激酶；III型和IV型为变构抑制剂，分别结合于ATP位点邻近区域和远离ATP位点的位点；V型为双底物抑制剂；VI型则通过共价键与靶点结合。其中，15种已批准的抑制剂形成共价键，被归类为靶向共价抑制剂(TCI)，包括针对BTK的伊布替尼、acalabrutinib、remibrutinib和rilzabrutinib，针对EGFR的阿法替尼、达可替尼、兰泽替尼、莫博赛替尼、奥希替尼和舒沃替尼，针对HER2的奈拉替尼和宗艾替尼，针对JAK3的ritlecitinib，以及针对FGFR2的futibatinib。 2025年获批的10种新药代表了蛋白激酶抑制剂领域的最新进展。Avutometinib和defactinib联合获批用于治疗低级别浆液性卵巢癌。低级别浆液性卵巢癌约占上皮性卵巢癌的10%，多见于年轻患者，常伴有BRAF、KRAS或NRAS突变，对铂类化疗反应较差但对激素治疗和MEK1/2阻断敏感。Avutometinib是一种口服生物利用的Raf/MEK双重抑制剂(Raf-MEKclamp)，它直接结合MEK1/2并产生一种构象，使MEK1/2能够与Raf结合但无法被磷酸化和释放，从而形成稳定的Raf-MEK复合物，阻断下游ERK信号。Defactinib则是一种选择性FAK(黏着斑激酶)抑制剂，可抑制平行通路信号传导，克服MEK1/2抑制剂的耐药性。临床试验显示，联合用药的总体缓解率为28%，显著高于单药治疗的7%。 Delgocitinib是一种含吡咯并嘧啶结构的Janus激酶抑制剂，以乳膏剂型获批用于治疗中重度慢性手部湿疹。慢性手部湿疹影响约9%的人群，女性发病率是男性的2倍。传统治疗包括外用糖皮质激素和钙调神经磷酸酶抑制剂，但长期使用可能导致皮肤萎缩和毛细血管扩张。Delgocitinib作为泛JAK家族抑制剂，对JAK1、JAK2、JAK3和TYK2的IC50值分别为2.8、2.6、13和58纳摩尔，通过阻断JAK-STAT信号通路发挥抗炎作用。该药不会引起皮肤萎缩，且局部刺激反应罕见且轻微。X射线晶体结构显示，该药与JAK3的铰链区第1和第3个残基以及富含甘氨酸的环形成氢键，占据前部口袋和FP-I/II区，属于I1/2型抑制剂。 Rilzabrutinib是一种含吡唑并嘧啶结构的BTK抑制剂，获批用于治疗慢性免疫性血小板减少症。该病是一种获得性自身免疫疾病，特征为血小板计数降低，由免疫介导的血小板破坏加速和巨核细胞生成减少所致，年发病率约为每10万人10至12例。Rilzabrutinib是一种可逆性共价选择性BTK抑制剂，作用于B淋巴细胞和髓样细胞，通过减少B细胞受体和Fc受体信号传导，降低自身抗体合成并减少巨核细胞介导的血小板吞噬。该药口服生物利用度高，半衰期较短，需每日两次给药。X射线晶体结构显示，该药与BTK的门控残基T474、铰链区第1和第3个残基以及C481形成氢键和共价键，属于VI型抑制剂。 Remibrutinib是一种含嘧啶-苯甲酰胺结构的BTK抑制剂，获批用于治疗慢性自发性荨麻疹。该病是一种炎症性皮肤病，表现为瘙痒性风团、荨麻疹或局灶性水肿，持续超过6周，影响全球0.5%至1.0%的人口，多见于30至50岁女性。第二代H1抗组胺药为一线治疗，奥马珠单抗为二线治疗，但许多患者对这些治疗反应不佳。Remibrutinib对BTK的IC50为1.3纳摩尔，对TEC和BMX具有极弱活性，对其他激酶无活性，具有更高的特异性和更低的副作用。该药与BTK铰链区第3个残基和C481形成共价键，属于VI型不可逆共价抑制剂，临床起效迅速，最早可在1周内观察到改善。 Taletrectinib是一种含咪唑并吡嗪结构的ROS1抑制剂，获批用于治疗ROS1重排阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。ROS1基因融合是非小细胞肺癌的致癌驱动因素，发生率约为0.9%至2.6%，患者多为年轻女性、从不吸烟者，诊断时约三分之一伴有脑转移。第一代ROS1抑制剂治疗后常因脱靶通路激活、获得性耐药突变(如G2032R)或脑转移而进展。Taletrectinib作为新一代ROS1抑制剂，具有口服生物利用度和中枢神经系统穿透能力，在初治患者中总体缓解率达88.8%，中位缓解持续时间为44.2个月，中位无进展生存期为45.6个月；在经治患者中总体缓解率为55.8%，中位无进展生存期为9.7个月。 Vimseltinib是一种含甲基吡唑-吡啶结构的CSF1R抑制剂，获批用于治疗有症状的腱鞘巨细胞瘤。该病是一种局部侵袭性肿瘤，源于CSF1基因失调和CSF1配体过表达，多见于35至50岁女性，分为局限型和弥漫型。标准治疗为手术切除，但弥漫型复发率高达50%。Vimseltinib通过阻断CSF1R抑制肿瘤生长。在MOTION临床试验中，83例患者中有4例(5%)实现完全缓解，客观缓解率为40%，85%的缓解者持续缓解时间超过6个月，58%超过9个月。 舒沃替尼是一种针对EGFR外显子20插入突变的抑制剂，获批用于治疗相关非小细胞肺癌。EGFR外显子20插入突变占EGFR突变非小细胞肺癌的4%至12%，对现有EGFR抑制剂敏感性低。舒沃替尼作为靶向共价抑制剂，可与突变EGFR形成共价键，阻断其激酶活性。 宗艾替尼是一种HER2抑制剂，获批用于治疗HER2突变阳性的非小细胞肺癌。HER2突变可见于约2%至4%的非小细胞肺癌患者，多为从不吸烟的腺癌患者。宗艾替尼作为不可逆共价抑制剂，可有效抑制HER2激酶活性。 Mirdametinib是一种MEK1/2抑制剂，获批用于治疗1型神经纤维瘤病。该病是一种常染色体显性遗传病，由NF1基因突变导致神经纤维瘤蛋白功能丧失，Ras活性增加，进而激活MEK1/2和ERK1/2。Mirdametinib通过抑制MEK1/2阻断这一信号通路，用于治疗无法手术的丛状神经纤维瘤。 这94种已批准的蛋白激酶抑制剂在物理化学性质上表现出显著多样性。它们的分子量范围较广，氢键供体和受体数量各异，配体效率和疏水效率指标反映了其结合能力和选择性。极性表面积影响药物的血脑屏障穿透能力和口服生物利用度，而溶解度则影响药物的吸收和制剂开发。这些参数对于理解药物的药代动力学特性和优化给药方案具有重要意义。 综上所述，FDA已批准的94种小分子蛋白激酶抑制剂代表了现代药物研发的重要成就。这些药物针对约24种不同的野生型和突变型蛋白激酶，用于治疗从恶性肿瘤到炎症性疾病的多种适应症。2025年获批的10种新药进一步扩展了治疗选择，特别是在低级别浆液性卵巢癌、慢性手部湿疹、慢性免疫性血小板减少症、慢性自发性荨麻疹、ROS1阳性肺癌、腱鞘巨细胞瘤、1型神经纤维瘤病以及EGFR和HER2突变肺癌等领域。随着对蛋白激酶结构和功能认识的不断深入，以及结构导向药物设计技术的进步，未来将有更多针对未满足医疗需求的新型蛋白激酶抑制剂问世，为患者提供更精准、更有效的治疗选择。 参考文献： Roskoski R Jr. Properties of FDA-approved small molecule protein kinase inhibitors: a 2026 update. Pharmacol Res. 2026 Jan 24:108107. doi: 10.1016/j.phrs.2026.108107. Epub ahead of print. PMID: 41587611. 本文仅供医学学术交流，不构成诊疗建议，不能替代专业医生面诊。详细免责声明请点击菜单栏查阅。