Ritlecitinib Tosilate

前言 共价药物（Covalent drug）是指在结构中包含反应性的官能团，能与靶蛋白形成共价键，实现与靶蛋白长期结合，从而提供独特的药效学特征。从偶然发现到目标性设计，共价药物在多个疾病领域蓬勃发展，尤其是抗肿瘤领域。自KRAS靶点在癌症中的作用被发现以来，近30年间研究者使用传统药物发现方法一直没有突破这一靶点的不可成药性，而共价抑制剂Sotorasib（Lumakras）和Adagrasib（Krazati）打破了KRAS“不可成药靶点”的魔咒。近年来，多款共价药物成功上市，包括针对EGFR、BTK、KRAS等靶点的抑制剂。 细胞色素P450酶（以下简称CYP酶）是体内参与药物代谢最广泛的I相代谢酶，主要位于肝脏，参与约75%的小分子药物代谢。药物对CYP酶的抑制会引起联用药物的暴露量增加或活性代谢产物暴露量减少，造成潜在毒性或影响疗效。抑制评价分为可逆性抑制（Reversible inhibition）和时间依赖性抑制（Time-dependent inhibition, TDI）评价，其中TDI会造成更为严重的药物相互作用（Drug interaction, DDI）。 药物本身或其代谢后生成的反应性中间体与CYP酶的共价结合是TDI发生的机理之一，那么共价药物是否一定会发生TDI呢？共价药物的TDI风险比非共价抑制剂更高吗？如何评估TDI风险和解读TDI数据呢？本文分析了29个已上市的共价药物对CYP酶的TDI研究结果，并对体外TDI风险评估的方法和数据解读提供相关建议。 上市共价药物对CYP450酶的抑制结果分析 据报道，自1947年以来共117种共价药物获批[1]，已上市的共价药物主要涉及抗感染（青霉素、磷霉素）、抗病毒（奈马特韦）和抗肿瘤（奥西替尼、达克替尼）等治疗领域。本文检索了自2000年以来上市的共价药物对CYP酶的体外TDI结果，共整理出29个共价药物的数据，详见文末附表1。其中19个共价药物对至少一种CYP酶表现出TDI，约占65.5%。TDI在7种常见CYP酶的分布汇总如图1，有15个药物对CYP3A存在TDI，约占79%；其次是2C8，5个共价药物对其存在TDI，约占26%；对1A2和2B6存在TDI的共价药物都为3个，占比约16%；有1个共价药物对2C19存在TDI，占比约5%。19个共价药物对2C9和2D6不存在TDI或目前未见报道。 图1. 自2000年之后上市的具有TDI的共价药物在常见CYP酶的分布情况 一项体外[22]研究评估了14个蛋白激酶抑制剂对CYP2C8和CYP3A的TDI，结果表明经过与NADPH预孵育以后，11个激酶抑制剂对CYP3A的抑制效果增强，3个对CYP2C8的抑制效果增强，（如图2）。其中有8个已被文献报道为CYP3A的TDI抑制剂，另外3个在随后的研究中证实抑制CYP3A的IC50偏移率大于2倍。这14个药物并非共价药物，由此看来，非共价药物尤其是蛋白激酶抑制剂的TDI风险依然不容忽视。对于共价药物和非共价药物，TDI都是需要重点关注的内容。 图2. 蛋白激酶抑制剂与NADPH预孵育30min后抑制阿莫地喹N-去乙基化（CYP2C8）和咪达唑仑1'-羟化（CYP3A）的结果。BOSU, bosutinib; BOSU iso, bosutinib isomer 1; CRIZ, crizotinib; DASA, dasatinib; ERLO, erlotinib; GEFI, gefitinib; LEST, lestaurtinib; NILO, nilotinib; PAZO, pazopanib; SARA, saracatinib; SORA, sorafenib; SUNI, sunitinib. [22] 体外TDI风险评估的方法建议 监管机构和制药公司已经认识到评估TDI风险的重要性，人用药品技术要求国际协调理事会（ICH）发布的指导原则M12《Drug Interaction Studies》[23]于今年5月21日最终采纳。结合指南推荐，体外评估药物TDI风险的方法总结如下： “ 1 酶活性损失百分比、假一级 速率常数kobs和IC50偏移 早期药物发现阶段，需要高通量、快速筛选确定CYP酶的TDI潜力，可以通过单一化合物浓度下含和不含NADPH预孵育后损失百分比（%Activity loss），CYP酶活性降低（kobs）或多浓度的化合物含和不含NADPH预孵育后IC50值的偏移(IC50 shift)来判断化合物是否有TDI潜力。 “ 2 TDI抑制的动力学常数测定（kinact、KI） 评估CYP酶TDI的重要动力学常数包括最大失活速率常数（kinact）、导致半数最大失活的抑制剂浓度（KI）。采用不同浓度的化合物（至少6个）与酶源（即肝微粒体、肝细胞、重组酶系统）及NADPH进行第1次孵育（至少6个时间点），也称失活孵育；在特定的孵育时间后，将失活孵育混合物加入含有CYP同工酶探针底物的二次孵育当中，反应一定时间后，终止反应，并测量探针底物的代谢产物生成。计算失活后相对于没有抑制剂时所测得的活性的剩余百分比，剩余百分比与失活孵育的时间进行线性拟合作图，得到一系列一级衰减曲线，如图3a，直线斜率的负值即为一个浓度点的表观抑制速率（kobs）。用不同浓度下的表观抑制速率与化合物的浓度进行非线性拟合即可计算得到kinact和KI，如图3b。 图3. Verapamil的体外TDI动力学常数测定（kinact和KI） 测量kinact和KI的体外实验方法通常不适合早期药物发现项目中的高通量筛选。但从药物发现的角度，较大的kinact值和较小的KI值通常会增加CYP酶失活导致DDI的可能性。因此在临床前药物发现中，也可以通过kinact/KI比值衡量化合物CYP酶失活的效率，对同系列化合物进行排序。 案例分享与TDI数据的解读建议 Ritlecitinib是一种共价JAK3酪氨酸激酶抑制剂，主要用于治疗脱发症，尤其是斑秃和非节段型白癜风（NSV）。其共价抑制机制主要通过与JAK3催化域中的半胱氨酸残基（Cys-909）发生不可逆的共价结合来实现。这一残基在其他JAK家族成员中被丝氨酸残基所取代，这使得Ritlecitinib对JAK3具有高度的选择性[24, 25]。 Ritlecitinib在体外肝微粒体TDI评价体系中，被评估为CYP1A2和CYP3A的TDI抑制剂。其中，Ritlecitinib对CYP1A2（以咖啡因底物）代谢活性抑制常数分别是KI为327 μmol/L，kinact为0.0917 min-1。由于在测试的浓度范围内（3-200 μmol/L）未达到抑制饱和，因此无法确定对CYP3A（以咪达唑仑底物）代谢活性的KI或kinact，但kinact/KI估计为0.871 mL/min/μmol[20]。 在斑秃患者中，每日一次口服50 mg的Ritlecitinib后最大稳态游离药物浓度（Cmax,u）估计值1.1 μmol/L[20]，结合上述体外TDI参数，根据ICH M12指导原则[23]的基本方法初步评价TDI风险如表1。计算得到Ritlecitinib对CYP1A2的表观一级失活速率常数(Kobs)为0.001517 min-1。Kdeg是酶的表观一级降解速率常数，引用自指导原则，计算（kobs+kdeg）/kdeg的值为6.06，大于1.25，说明需关注Ritlecitinib潜在临床抑制风险。 表1. 基本模型预测Ritlecitinib对CYP1A2的TDI风险 注：kobs=(kinact*5*Cmax,u)/(KI+5*Cmax,u)，此处计算所使用数据引用自文献[20] 该药物开展了相应的临床DDI研究。Liu[26]等人在健康志愿者中开展的临床研究中发现，咖啡因（CYP1A2底物）与Ritlecitinib联合使用时，咖啡因的AUC和Cmax分别增加了约165%和10%，表明Ritlecitinib是CYP1A2的中等抑制剂，可以增加CYP1A2底物的暴露量。Ritlecitinib与CYP酶底物合用的临床DDI研究结果汇总如表2，Ritlecitinib与咪达唑仑（CYP3A底物）合用导致咪达唑仑的AUC和Cmax分别增加了约169%和81%，而其与Efavirenz（CYP2B6底物）和Tolbutamide（CYP2C底物）合用后，底物的暴露量变化不具有临床意义[27]。在Ritlecitinib药品说明书中，提示与CYP3A和CYP1A2的底物合用时，可能增加不良反应风险，需考虑额外的监测或调整剂量。 表2. Ritlecitinib临床与CYP酶底物合用引起的暴露量变化 c: 合用Ritlecitinib相比于单独给药的Cmax和AUCinf的比值。 d: 报告了Efavirenz的AUC0-72。 以上结果整理自药品说明书。 TDI数据解读建议 药物研发早期可通过单一浓度下的酶活性降低(酶活性损失率%Activity loss或假一级速率常数kobs或多浓度点下IC50偏移(≥1.5)，检测化合物的TDI潜力； 如药物具有TDI潜力，可通过体外研究获得TDI的动力学参数kinact、KI，结合人体PK数据，应用模型排除或预测临床TDI风险。 结 语 本文整理的数据表明65%以上的共价药物表现出对CYP酶的TDI，而文献显示非共价药物如蛋白激酶抑制剂的TDI风险同样不容忽视，因此，不论是否为共价药物，均建议在研发早期考察TDI风险。 TDI引起的临床不良反应往往是极其严重的，如米贝拉地尔的撤市，其作为CYP3A的强TDI抑制剂，与其他3A的底物合用会引起严重的毒性反应，严重时导致死亡。对于存在TDI风险的药物，必要时通过体外实验获取抑制动力学参数kinact和KI，结合临床PK数据进行临床DDI风险的评估，如果体外数据和模型无法排除临床抑制风险，则应使用敏感探针底物进行临床DDI研究。 药明康德DMPK已经建立了一套专门针对共价药物的药代动力学研究体系，其中包括早期的高通量筛选、共价药物多样化的体内外代谢模型与方法、丰富的体外ADME试验类型、以及14C标记化合物的合成和相应的ADME技术平台，可以支持客户加速共价药物的研发和申报。 附表1. 29个共价药物对CYP酶的TDI结果汇总  （下滑查看更多） a: 结果引用自药品说明书。 b: 由于测试浓度（3-200 μM）下抑制未被饱和，无法计算准确KI和kinact值。 参考文献： [1] Journal of Medicinal Chemistry 2022 65 (8),5886-5901 DOI: 10.1021/acs.jmedchem.1c02134 [2] Suchy D, Łabuzek K, Stadnicki A, Okopień B. 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HYMPAVZI是欧盟首个获批的为符合条件的重型血友病B患者提供的每周一次、皮下注射、规律性治疗方案，同时也是首个通过预充式注射笔或注射器治疗重型血友病A或血友病B患者的创新药物。 HYMPAVZI的获批是基于III期试验研究结果，其显示与因子预防治疗相比，对于不伴抑制物的血友病A或血友病B患者，HYMPAVZI显示了良好的治疗效果。 近日，辉瑞血友病新型疗法HYMPAVZI™（马塔西单抗）获欧盟委员会（EC）批准 ，用于规律性治疗患有不伴凝血因子抑制物的重型血友病A（先天性凝血VIII因子缺乏症，FVIII<1%）或者重型血友病B（先天性凝血IX因子缺乏症，FIX<1%）的12岁及以上且体重不低于35公斤的患者，以减少出血的发作。 马塔西单抗是欧盟（EU）首个且唯一获批用于治疗血友病A或血友病B的抗组织因子途径抑制物抗体（抗TFPI），也是欧盟首个通过预充式自动注射笔给药的血友病创新疗法，只需每周一次、皮下注射、给药便捷。 纳克儿童医院（巴黎西岱）血友病治疗与研究中心主任Laurent Frenzel博士表示：“对于血友病A和血友病B的患者，目前标准治疗方案存在相当沉重的治疗负担，输液和注射的准备颇为耗时，且可能导致漏用药物剂量，进而增加出血风险。HYMPAVZI的获批对血友病患者来说是一项重大进步，因为它可以预防出血，且只需通过预充式注射笔进行每周一次的皮下注射给药。” 血友病是一种罕见的遗传性血液疾病，由凝血因子缺乏引起（血友病A缺乏FVIII，血友病B缺乏FIX），全球有超过80万人罹患此病。1血友病通常在儿童早期就已确诊，它会抑制血液正常凝结的功能，增加关节内反复出血的风险，从而导致永久性关节损伤。2,3尽管近年来血友病的治疗取得了显著进展，但许多血友病患者仍然会有出血发作，并需要每周多次频繁静脉输注来控制病情。4 辉瑞首席国际市场商务官兼执行副总裁安卓远（Alexandre de Germay）表示：“HYMPAVZI为血友病患者提供了一种首创的突破疗法。血友病通常会导致关节反复出血，甚至会影响到诸如爬楼梯这类日常活动。此次获批是辉瑞四十多年来致力于提升血友病治疗水平的又一成果。与现有的因子治疗相比，HYMPAVZI能减少出血发作，更重要的是，HYMPAVZI给药方便。我们期待着尽快推出这款创新药物以满足血友病A及血友病B患者的治疗需求。” 此次马塔西单抗的获批是基于关键的III期BASIS研究（NCT03938792）结果。该研究评估了马塔西单抗用于治疗患有不伴抑制物的重型血友病A或血友病B的12岁及以上青少年和成年患者的疗效和安全性。在这项研究中，在12个月的积极治疗期间，马塔西单抗使经治疗出血的年化出血率（ABR）显著降低了35%（年化出血率为5.08对比7.85，P值为0.0376），与作为常规治疗中使用FVIII或FIX进行的因子预防（RP）疗法相比，显示出非劣效性和优效性。马塔西单抗的安全性与I/II期研究结果一致，研究中最常报告的不良反应为注射部位反应、头痛、瘙痒和高血压。 此次获批在欧盟27个成员国以及冰岛、列支敦士登和挪威均具有效力，是继今年10月马塔西单抗在美国获得监管批准后的又一重要里程碑。 辉瑞公司深耕血友病领域40多年，始终致力于不断提高血友病治疗水平，从推出重组疗法开始，不断拓展至更前沿、更先进的治疗方式。除了马塔西单抗近期获得监管批准外，辉瑞公司还在今年7月公布了一项针对血友病A的基因疗法（giroctocogene fitelparvovec）的三期研究的积极结果。另外，针对血友病B的基因疗法BEQVEZ™（fidanacogene elaparvovec）也获得了欧盟和美国监管部门的批准。 今年8月，国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）已受理马塔西单抗的上市申请。10月24日，马塔西单抗被纳入CDE《以患者为中心的罕见疾病药物研发试点工作计划（“关爱计划”）》试点项目，这也是首个被纳入CDE“关爱计划”的药物。 注：中文通用名马塔西单抗待国家药典委员会核准 关于HYMPAVZI（马塔西单抗） 滑动阅览 HYMPAVZI由辉瑞科学家研发，是一种针对组织因子途径抑制物（TFPI）Kunitz 2结构域的再平衡药物，TFPI是一种天然抗凝蛋白，具有防止血栓形成和恢复止血的功能。 HYMPAVZI已获欧盟委员会批准用于患有不伴FVIII抑制物的重型血友病A（先天性凝血因子VIII缺乏，FVIII<1%）或者患有不伴FIX抑制物的重型血友病B（先天性凝血因子IX缺乏，FIX<1%）的12岁及以上且体重不低于35公斤 的患者的规律性治疗，以减少出血发作。 关于BASIS研究 滑动阅览 关键性BASIS研究是一项全球性的3期、开放标签、多中心研究，旨在评估HYMPAVZI对12岁至75岁患有重型血友病A（定义为FVIII <1%）或中重型至重型血友病B（定义为FIX活性≤2%）且伴有或不伴有抑制物的青少年和成人患者的疗效和安全性。 欧盟的批准是基于BASIS研究中116名不伴抑制物的重型血友病患者数据，他们在12个月的积极治疗期（ATP）内接受了马塔西单抗治疗，而在6个月的观察期内则接受了常规治疗中静脉注射FVIII或FIX的预防治疗（RP）。在ATP期间，参与者接受规律性治疗（皮下注射300毫克马塔西单抗负荷剂量，然后每周一次皮下注射150毫克），对于体重超过50公斤且医护人员认为出血事件控制不佳的患者，剂量有可能调整到每周一次300毫克。 对于不伴抑制物的血友病A或血友病B患者，与RP治疗相比，马塔西单抗可在12个月的ATP后，将经治疗出血的年化出血率（ABR）降低35%。在对长期扩展研究的中期分析中，在另外长达16个月的随访（样本量n=87）中，观察到经治疗出血的平均ABR持续降低至2.79（95%置信区间：1.90-4.09）。HYMPAVZI在所有与出血相关的次要终点-自发性出血、关节出血、靶关节出血和总出血上均表现出非劣效性。 HYMPAVZI的安全性与1/2期研究结果一致，治疗总体耐受良好。最常报告的不良反应是注射部位反应、头痛、瘙痒和高血压。 BASIS试验的伴抑制物队列研究正在进行中，预计将于2025年第三季度获得结果。辉瑞公司还在进行一项开放标签研究BASIS KIDS，该研究调查了马塔西单抗对1至18岁的重型血友病A或中重型至重型血友病B儿童及青少年（伴或不伴抑制物）的安全性和疗效。 关于血友病 滑动阅览 血友病是由凝血因子缺乏（血友病A缺乏FVIII，血友病B缺乏FIX）引起的罕见遗传性血液疾病，这种缺乏导致了凝血功能障碍。血友病通常在儿童早期被诊断出来，全球超过80万人罹患此病。1血液无法正常凝固可能会增加关节内出血的风险，这种出血可能导致关节损伤。患有血友病的人在反复出血后可能会遭受永久性关节损伤。2,3 几十年来，针对血友病A和血友病B最常见的治疗方法一直是凝血因子替代疗法，这种疗法替代了缺失的凝血因子。凝血因子替代疗法增加了体内的凝血因子水平，从而改善了凝血，减少了出血。5,6 静脉输注带来的负担被认为是部分血友病患者治疗依从性的障碍之一，部分原因是由于不便、时间限制和静脉通路不佳。7,8,9,10 在一项涵盖欧洲六个国家的患者、医生及专科护士调查中，治疗时间不足和不便性是导致患者未使用规定剂量的凝血因子或错过治疗的主要原因之一。7 关于辉瑞：为患者带来改变其生活的突破创新 滑动阅览 在辉瑞，我们通过科学和全球资源为人们提供治疗方案，以延长其生命，显著改善其生活。在医疗卫生产品的探索、研发和生产过程中，辉瑞始终致力于奉行严格的质量、安全和价值标准。我们在全球的产品组合包括创新药品和疫苗。每天，辉瑞在发达和新兴市场的员工都在推进人类健康，推动疾病的预防、治疗和治愈，以应对挑战我们这个时代的顽疾。辉瑞还与医疗卫生服务方、政府和社区合作，支持并促进世界各地的人们能够获得更为可靠和可承付的医疗卫生服务。这与辉瑞作为一家全球卓越的创新生物制药公司的责任是一致的。175年来，辉瑞一直致力于为所有依赖我们的人带来改变。如需了解更多信息，请登录www.pfizer.com.cn。 免责声明 滑动阅览 本公告所包含的信息截至发布日期。不管是由于新信息、未来事件还是进展，辉瑞一概不承担对该新闻稿的前瞻性声明进行更新的义务。 本发布含有关HYMPAVZI（马塔西单抗，一种抗组织因子途径抑制剂）以及辉瑞公司其他获批和研究中的血友病产品信息的前瞻性信息，包括其潜在益处，这些信息涉及到重大的风险和不确定性，可能导致实际结果与这些声明所表达或暗示的结果存在实质性的差异。风险和不确定性包括但不限于：HYMPAVZI和辉瑞公司其他血友病产品的商业成功不确定性性；研发过程的内在不确定性，包括达到预期的临床终点、临床试验开始和/或完成的时间、提交申请的日期、获批日期和/或上市日期，以及出现不利的临床新数据的可能性和对现有临床数据的进一步分析；BASIS试验的抑制物队列是否会成功；监管机构对于临床试验数据可能有不同的解释和评估的风险；监管机构是否会对我们的临床研究设计和结果感到满意；是否以及何时可能在其他地区为HYMPAVZI或其他产品或候选产品提交药品申请；是否以及何时这些申请可能获得当地监管机构的批准，这将取决于诸多因素，包括评估产品带来的获益是否超过其已知风险以及确定产品是否有效，如果获批，HYMPAVZI或其他任何此类产品或候选产品是否能成功商业化；监管机构对于产品标签、生产过程、安全性和/或其他事项的决定，可能影响HYMPAVZI或其他任何此类产品或候选产品的供应情况或其商业潜力；COVID-19对辉瑞业务、运营和财务结果的影响所带来的不确定性；以及市场竞争发展带来的不确定性。 关于风险和不确定性的更多描述可在涵盖截至2023年12月31日财年的辉瑞年报10-K报告中找到，并在后续的10-Q报告中更新，包括在标题为“风险因素”和“前瞻性信息及可能影响未来结果的因素”的章节中，以及其后续的8-K报告中，所有这些报告均已提交至美国证券交易委员会，可在www.sec.gov 和www.pfizer.com查阅。 1 World Federation of Hemophilia. 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