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1  BCMA的基本生物学特性 B细胞成熟抗原(BCMA，又称TNFRSF17/CD269)是MM免疫治疗的核心靶点，其生物学特征决定了靶向治疗的可行性与局限性，核心特性如下：  No.1 基因与蛋白结构 ● 基因基础 ①编码基因：由位于16号染色体短臂(16p13.13)的TNFRSF17基因编码，全长2.92kb，包含3个外显子和2个内含子，基因结构决定了蛋白的功能分区。 ②剪接变异体：存在4种天然剪接变异体，不同变异体在配体结合亲和力、膜锚定能力及胞内信号传导效率上存在差异，但其核心功能均围绕浆细胞存活调控。 ● 蛋白结构：BCMA是由184个氨基酸组成的20.2kDa-III型跨膜糖蛋白，整体分为三个功能域，各结构域分工明确。 ①胞外域(N端)：1-54AA，含6个半胱氨酸组成的保守基序，是配体(APRIL、BAFF)结合的关键区域，决定了与配体的特异性相互作用； ②跨膜域：55-77AA，为疏水性氨基酸序列，负责将蛋白锚定在细胞膜上，保障膜结合型BCMA的稳定表达； ③胞内域(C端)：78-184AA，含肿瘤坏死因子受体相关因子(TRAF)结合基序，可招募TRAF5、TRAF6等分子，介导下游信号通路激活，是功能传导的核心区域。 图1 BCMA基因和蛋白质的示意图 ● 氨基酸序列：MLQMAGQCSQ-NEYFDSLLHA-CIPCQLRCSS-NTPPLTCQRY-CNASVTNSVK-GTNAILWTCL-GLSLIISLAV-FVLMFLLRKI-NSEPLKDEFK-NTGSGLLGMA-NIDLEKSRTG-DEIILPRGLE-YTVEECTCED-CIKSKPKVDS-DHCFPLPAME-EGATILVTTK-TNDYCKSLPA-ALSATEIEKS-ISAR  No.2 表达分布规律 ● 组织/细胞特异性 ①主要表达：集中于浆母细胞、正常浆细胞、恶性浆细胞(MM细胞)，少量表达于定向分化为浆细胞的记忆B细胞、浆细胞样树突状细胞； ②不表达/低表达：初始B细胞、造血干细胞、非造血组织(仅睾丸、气管、胃肠道部分区域因含少量浆细胞可能有微弱表达)，这种高度特异性表达最大程度降低了靶向治疗的脱靶毒性。 ● 恶性表达特点 ①高表达特性：80%-100%的MM细胞系均表达BCMA，且恶性浆细胞的BCMA表达水平显著高于正常浆细胞； ②动态变化：随MM疾病进展(从意义未明的单克隆丙种球蛋白病MGUS→冒烟型MMSMM→活动性MM)，BCMA表达逐渐上调； ③预后关联：BCMA高表达与MM患者不良预后正相关，是疾病活动度的重要生物标志物。 图2 B细胞成熟抗原（BCMA）在浆细胞（PCs）中的生物学意义  No.3 配体结合与信号通路 ● 天然配体及结合特性 ①天然配体：增殖诱导配体(APRIL)和B细胞激活因子(BAFF)，主要由骨髓基质细胞、破骨细胞、巨噬细胞旁分泌产生； ②结合差异：APRIL与BCMA的结合亲和力远高于BAFF(约1000倍)，且APRIL还可结合TACI受体，而BAFF更倾向于结合BAFF-R，因此APRIL在BCMA介导的MM病理过程中作用更关键。 ● 下游信号通路及功能 配体与BCMA结合后，通过胞内TRAF结合基序激活三条核心信号通路，共同调控MM细胞的生存与增殖： ①NF-κβ通路：最主要的下游通路，激活后上调抗凋亡蛋白(Mcl-1、BCL-2、BCL-XL)表达，抑制MM细胞凋亡； ②RAS/MAPK通路：促进MM细胞周期进展，增强细胞增殖能力； ③PI3K-PKB/Akt通路：进一步强化抗凋亡信号，同时诱导细胞黏附分子(ICAM-I)、血管生成因子(VEGF、IL-8)和免疫抑制分子(IL-10、PD-L1、TGF-β)产生，构建有利于MM细胞存活的骨髓微环境。 图3 BCMA信号通路  No.4 生理与病理功能 ● 生理功能：生理状态下BCMA的天然配体为增殖诱导配体(APRIL)和B细胞激活因子(BAFF)，其中APRIL结合亲和力更高。配体结合后，BCMA激活NF-κB、JNK、MAPK、PI3K/AKT等下游通路，维持长寿命浆细胞存活、调控B细胞成熟分化与体液免疫。 ● 病理功能：在MM病理进程中，BCMA过表达持续激活肿瘤细胞生存通路，促进MM细胞增殖、抗凋亡与化疗耐药，同时通过旁分泌信号构建骨髓免疫抑制微环境，是MM发生发展的关键驱动因子。 图4 不同疾病状态下BCMA的差异表达  No.5 可溶性BCMA（sBCMA）的特性与意义 ● 产生机制：膜结合BCMA可被γ-分泌酶切割胞外域，释放可溶性BCMA(sBCMA)进入外周血，可降低肿瘤细胞膜BCMA密度。 ● 核心生物学功能 ①生物标志物价值：MM患者血清sBCMA水平显著高于健康人群，且与肿瘤负荷、疾病进展程度正相关，是评估预后的重要指标。 ②治疗干扰作用：sBCMA可作为“诱饵受体”，中和血液中的APRIL/BAFF配体，同时结合抗BCMA治疗药物(抗体、CAR-T)，削弱靶向治疗的效果。 ③疗效监测作用：sBCMA血清半衰期仅24-36小时(远短于M蛋白的3-4周)，可快速反映疾病变化。BCMA靶向治疗后，患者血清sBCMA水平会快速、显著下降，若治疗有效则持续维持低水平，复发时会再次反弹，可作为实时疗效监测的核心指标。sBCMA水平变化与治疗类别无关，可普遍用于不同方案的疗效监测。  No.6 多发性骨髓瘤(MM)的现有研究背景 MM是全球第二常见的血液系统恶性肿瘤，以骨髓内克隆性浆细胞异常增殖为核心特征，目前仍为不可治愈性疾病，其临床诊疗与研究背景如下： ● 传统治疗格局与未满足需求 MM的传统一线治疗以三大类药物为核心：蛋白酶体抑制剂（PIs，硼替佐米、卡非佐米）、免疫调节药物（IMiDs，来那度胺、泊马度胺）、抗CD38单克隆抗体（达雷妥尤单抗、isatuximab）。尽管一线治疗可使多数患者达到缓解，但几乎所有患者最终都会进展为复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM），尤其是三药暴露/三药难治（TCE）患者，治疗选择极其有限，预后极差。 ● 疾病核心临床难点 ①肿瘤异质性与克隆进化：MM固有的基因组不稳定性导致治疗过程中耐药克隆持续筛选出现，是复发的核心根源；约25%的新诊断患者为高危MM，会出现早期复发、一线治疗即耐药，约15%的患者总生存期不足2年。 ②免疫抑制骨髓微环境：骨髓微环境中大量免疫抑制细胞、抑制性细胞因子富集，既促进肿瘤细胞存活，又介导免疫逃逸，削弱免疫治疗效果。 ③多药耐药普遍化：经多线治疗的RRMM患者，对传统化疗、靶向药物普遍耐药，亟需全新作用机制的治疗策略。 ● BCMA靶向治疗的临床地位 基于BCMA在MM细胞上的高特异性表达与关键病理作用，BCMA靶向免疫治疗已彻底改变RRMM的治疗格局，多款疗法获FDA批准上市，成为TCERRMM的标准治疗方案，同时正在向一线治疗、高危MM人群快速推进，是MM治疗领域近十年最重大的突破。 图5 BCMA靶向免疫疗法 表1 多种BCMA靶向疗法在多发性骨髓瘤中的主要区别 2  BCMA靶向CAR-T细胞治疗  No.1 核心机制 基因工程改造患者自体T细胞，表达BCMA特异性CAR，回输后识别并杀伤BCMA阳性MM细胞，杀伤效率高、缓解持久。CAR-T是BCMA靶向治疗中疗效最持久、深度缓解率最高的疗法。 ● 治疗过程：采集患者自体T细胞，经基因工程修饰表达BCMA特异性CAR(含scFv、铰链区、跨膜域、共刺激域、CD3ζ信号域)，体外扩增后回输；输注前需进行淋巴耗竭化疗(环磷酰胺+氟达拉滨)，为CAR-T细胞扩增创造环境。 ● 关键结构差异：共刺激域(CD28/4-1BB/OX40)、scFv来源(鼠源/人源/羊驼源)、转导方式(逆转录病毒/慢病毒/非病毒载体)、安全开关(截断型EGFR等)。 图6 迄今为止用于多发性骨髓瘤患者的BCMA CAR-T细胞疗法概述  No.2 临床在研创新产品与技术突破 ● 新型抗原识别域设计：包括全人源VHH结构的FHVH33、Centyrin支架的P-BCMA-101(非病毒piggyBac转座系统，带iCasp9安全开关)、D结构域的CART-ddBCMA(ORR100%，CR/sCR76%)、三聚体APRIL配体的TriPRILCAR(双靶向BCMA/TACI，克服抗原逃逸)。 图7 BCMA CAR中多样的细胞外识别结构域 ● 双靶点CAR-T：BCMA/CD19双靶点的GC012F，新诊断高危MM患者ORR100%，sCR95.5%，100%实现MRD阴性；BCMA/CD38、BCMA/GPRC5D双靶点产品也进入临床阶段，可显著降低抗原逃逸风险。 图8 双重CAR设计，同时靶向两种多发性骨髓瘤相关抗原 ● 技术平台创新：快速制造平台(PHE885，T-Charge平台2天内完成生产，ORR98%)、异体通用型CAR-T(ALLO-715、P-BCMA-ALLO1，基因编辑敲除TCR/MHC，实现“现货型”供应，解决自体CAR-T制备周期长的痛点)。 表2 嵌合抗原受体（CAR）T细胞用于多发性骨髓瘤 表3 FDA批准的BCMA靶向CAR T细胞产品及正在进行临床试验的产品  No.3 核心优势(相较于ADC/BsAb) ①杀伤效率强：单次输注后可体内扩增，形成持久抗肿瘤免疫，深度缓解率(CR/sCR、MRD阴性率)更高。 ②缓解更持久：CAR-T细胞可长期存活并形成免疫记忆，降低复发风险，中位缓解持续时间(mDoR)更优。 ③受sBCMA干扰小：扩增后的CAR-T细胞对可溶性BCMA的“诱饵效应”耐受性更强，疗效受靶点干扰程度低。 ④给药便捷：多数为单次输注，无需持续静脉输注(BiTE)或频繁给药(部分ADC)，患者依从性更高。 ⑤适应范围广：对多线治疗后T细胞功能未严重耗竭的患者仍有效，部分产品可用于高危/难治性MM。  No.4 核心挑战 ● 毒性相关挑战 ①细胞因子释放综合征(CRS)：Meta分析显示发生率80.3%，≥3级发生率14.1%，MM患者中严重程度低于ALL/NHL，与预处理后T细胞功能受损相关。 ②免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS)：发生率10.5%，罕见严重病例，但需警惕迟发性神经毒性(如帕金森样运动障碍)，可能与中枢神经系统中少量BCMA表达相关。 ③继发恶性肿瘤：FDA已要求CAR-T产品添加黑框警告，需长期监测患者继发T细胞淋巴瘤/白血病风险。 ● 疗效相关挑战 ①抗原逃逸：BCMA表达下调/缺失、基因突变或sBCMA干扰，双特异性CAR-T可部分克服，但仍需优化多靶点组合。 ②肿瘤微环境(TME)抑制：骨髓微环境中MDSCs、肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)等分泌抑制性细胞因子，导致CAR-T细胞耗竭、增殖能力下降。 ③制造与可及性：传统自体CAR-T制备周期长(数天至数周)，难以满足疾病快速进展患者需求；异体CAR-T面临移植物抗宿主病(GVHD)、宿主排斥等问题。  No.5 技术优化与未来方向 ● 制造工艺革新 ①缩短制备时间：PHE885(T-Charge平台)2天内完成制备，Ⅰ期试验ORR98%，CR率42%，3级CRS发生率10%；GC012F(FasTCAR平台)24小时制备，保留T细胞干性，提升增殖与持久性。 ②标准化与规模化：非病毒转染技术(如piggyBac)降低成本，异体CAR-T(如P-BCMA-ALLO1、ALLO-715)实现“现货供应”，扩大可及性。 ● 下一代CAR-T设计 ①多靶点拓展：除BCMA/CD38/CD19/GPRC5D外，探索BCMA与SLAMF7、NKG2DL等组合，进一步降低逃逸风险。 ②功能增强改造：联合γ-分泌酶抑制剂(提升膜BCMA表达)、免疫检查点抑制剂(改善T细胞耗竭)，增强CAR-T细胞浸润与存活。 ③安全开关优化：iCasp9、截断型EGFR等可快速终止CAR-T细胞活性，降低严重毒性风险。 ● 适应症与联合策略拓展 ①向新诊断高危MM推进(如GC012F一线治疗试验)，探索CAR-T作为诱导/巩固治疗替代自体干细胞移植(ASCT)。 ②联合传统药物(PI、IMiD)或其他免疫疗法(双特异性抗体、ADC)，提升深度缓解率与持续时间。 ● 基础研究与转化 ①深入解析BCMA抗原逃逸机制(如胞啃作用、内吞下调)，指导CAR结构优化； ②开发iPSC来源CAR-NK细胞(如FT576，双靶向BCMA/CD38)，避免GVHD，实现规模化生产。 3  BCMA靶向ADC  No.1 核心机制 由“抗BCMA抗体+连接子+细胞毒性载荷”组成，抗体特异性结合MM细胞表面BCMA后内吞，通过可切割/非可切割连接子释放载荷(如微管抑制剂、DNA毒性药物)，诱导肿瘤细胞凋亡；部分ADC通过去岩藻糖基化Fc段增强抗体依赖的细胞毒性(ADCC)和吞噬作用(ADCP)。 图9 抗BCMA-ADC在多发性骨髓瘤细胞中的一般机制作用  No.2 核心优势(相较于CAR-T/BsAb) ①无需依赖患者免疫系统功能，适用人群更广； ②制备周期短、成本较低，为“现成药物”，可快速给药； ③免疫过度激活风险低，细胞因子释放综合征(CRS)等严重不良反应发生率低于CAR-T/BiTE； ④给药频率低(多为每3周1次输注)，患者依从性优于需持续输注的BiTE。 表4 带有B细胞成熟抗原（BCMA）的抗体–药物偶联物（ADC）  No.3 BCMA靶向ADC的耐药机制 ● 靶点相关耐药 ①BCMA表达下调/缺失：MM克隆异质性导致BCMA低表达/阴性亚克隆增殖，或治疗诱导BCMA表达降低； ②sBCMA干扰：高浓度sBCMA与ADC抗体结合，阻碍其与膜BCMA结合，降低细胞内吞效率。 ● 内吞与载荷释放缺陷 ①内吞途径异常(如网格蛋白介导的内吞功能障碍)，导致ADC无法进入细胞； ②溶酶体pH改变或蛋白酶活性不足，影响连接子切割或抗体降解，导致载荷释放受阻(如T-DM1耐药模型中溶酶体pH异常)。 ● 药物外排增强：ATP结合盒(ABC)转运体(如多药耐药蛋白MDR)主动将细胞内载荷排出，降低胞内药物浓度。 ● 细胞存活通路激活 ①DNA修复通路(尤其是同源重组通路HR)上调，RAD51蛋白表达增加，修复载荷介导的DNA损伤； ②抗凋亡通路激活(如BCL-2家族蛋白上调)，抵抗凋亡信号。 ● 载荷靶点突变：极少数情况下，载荷作用靶点(如微管蛋白、RNA聚合酶Ⅱ)突变，降低载荷结合亲和力，但目前尚未在ADC耐药模型中明确证实。 图10 抗BCMA-ADC治疗多发性骨髓瘤的一般耐药机制  No.4 克服耐药的策略 ● 靶点结合与结构改良 ①双表位/双特异性设计：开发双表位ADC(同时结合BCMA两个不同胞外域)或双特异性ADC(BCMA+CD38/CD19/GPRC5D)，提升对低表达BCMA细胞的识别能力，减少抗原逃逸。 ②抗体亲和力优化：通过定向进化技术增强抗体对膜BCMA的结合特异性，降低对可溶性BCMA(sBCMA)的亲和力(如MEDI2228设计)，减少“诱饵受体”干扰。 ③γ-分泌酶抑制剂(GSIs)联合：联用nirogacestat等GSIs，减少BCMA膜切割，降低sBCMA生成，提升膜BCMA密度，增强ADC结合效率。 ● 连接子与载荷升级 ①连接子优化：采用pH敏感型或蛋白酶敏感型可切割连接子，提升肿瘤微环境特异性释放效率；增强连接子稳定性，减少循环中载荷脱落导致的脱靶毒性。 ②新型载荷开发：替换传统微管抑制剂(如MMAF)，采用DNA交联剂(PBD二聚体)、RNA聚合酶抑制剂(α-鹅膏蕈碱)等新型载荷，增强对静止期MM细胞及耐药克隆的杀伤作用。 ③载荷耐药规避：选择ABC转运体低亲和力载荷(如PBD)，或通过亲水连接子降低载荷疏水性，减少多药耐药蛋白(MDR)介导的药物外排。 ● 药效增强与毒性控制 ①抗体功能强化：通过去岩藻糖基化修饰Fc段，增强抗体依赖的细胞毒性(ADCC)和吞噬作用(ADCP)，协同载荷杀伤肿瘤细胞。 ②特异性毒性缓解：优化载荷结构(如降低角膜上皮细胞摄取效率)，或开发眼部保护策略(如预防性使用人工泪液、糖皮质激素滴眼液)，减轻Belantamab-mafodotin相关角膜病变。 ③给药方案调整：探索低剂量高频次、联合用药减量等方案，在维持疗效的同时降低单药毒性。 ● 联合治疗策略深耕 ①与标准疗法联用：ADC+IMiD(来那度胺)/PI(硼替佐米)，协同激活免疫与抑制肿瘤信号(如Belantamab-mafodotin+Pd方案ORR达88.9%)； ②与免疫疗法联用：ADC+PD-1/PD-L1抑制剂，逆转肿瘤微环境免疫抑制，增强ADC介导的免疫原性细胞死亡； ③与DNA修复抑制剂联用：ADC+ATMi/ATRi/WEE1i，抑制RAD51介导的DNA修复，增强PBD类载荷的细胞毒性。 4 BCMA靶向BsAb(含BiTE)  No.1 核心机制 工程化设计具有双抗原特异性，一端结合MM细胞BCMA，另一端结合T细胞CD3ε，可桥接内源性T细胞与肿瘤细胞，无需抗原呈递细胞及MHC匹配，直接形成细胞毒性突触，激活多克隆T细胞杀伤肿瘤细胞，无需个体化制备，可快速给药，是无法接受CAR-T治疗患者的核心选择。核心风险为细胞因子释放综合征(CRS)和免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS)。 图11 双特异性抗体构造通过双抗原特异性促进细胞间相互作用  No.2 主要类型 ● 按分子结构设计分类 ①单链可变片段(scFv)融合型(BiTE®分子)：无Fc段，由两个串联的scFv组成(N端BCMAscFv+C端CD3scFv)，分子质量小，组织穿透性强，但半衰期短(如早期AMG420半衰期仅数小时)。 ②全长抗体异二聚体型(IgG样结构)：采用Fab臂交换(DuoBody®技术)或工程化Fc段设计，形成异二聚体全长抗体，含完整Fc段，半衰期长(4-18天)，可介导ADCC/ADCP协同杀伤。 ③不对称结构型(2+1结构)：双价结合BCMA(增强亲和力)、单价结合CD3(降低T细胞过度激活风险)，平衡疗效与安全性，减少CRS等严重不良反应。 ● BCMA×CD3双特异性抗体(主流类型) ①核心机制：一端特异性结合MM细胞表面BCMA，另一端结合T细胞CD3ε链，无需抗原呈递细胞及MHC匹配，直接桥接T细胞与MM细胞，激活T细胞释放穿孔素、颗粒酶杀伤肿瘤细胞。 ②代表药物：Teclistamab(JNJ-64007957)、Elranatamab(PF-06863135)、AMG701、CC-93269。 ● BCMA×CD38双特异性抗体 ①核心机制：同时靶向MM细胞高表达的BCMA和CD38，双重识别提升肿瘤特异性，减少抗原逃逸；CD38靶点可增强抗体依赖的细胞毒性(ADCC)，与BCMA靶向形成协同杀伤。 ②代表药物：BM38 ● BCMA×CD19双特异性抗体 ①核心机制：BCMA靶向成熟MM细胞，CD19靶向骨髓瘤干细胞样克隆(少量表达CD19)，覆盖肿瘤异质性，降低单一抗原缺失导致的耐药风险。 ②代表药物：GC012F ● BCMA×GPRC5D双特异性抗体 ①核心机制：GPRC5D是MM细胞另一高特异性抗原，与BCMA无表达重叠，双靶点设计可有效规避BCMA抗原逃逸，尤其适用于BCMA低表达或耐药的MM患者。 ②代表药物：JNJ-79635322(BCMA×GPRC5D×CD3三特异性抗体同源设计) ● BCMA×其他MM相关抗原双特异性抗体 ①BCMA×TACI：TACI与BCMA共享配体APRIL，部分MM细胞高表达TACI，双靶点设计可扩大肿瘤覆盖范围，代表药物为基于APRIL配体的双特异性CAR-T同源构建体，预临床显示可杀伤BCMA敲除MM细胞。 ②BCMA×SLAMF7：SLAMF7在MM细胞广泛表达，与BCMA协同增强免疫杀伤，目前处于临床前开发阶段，可增强抗体依赖的细胞毒性和吞噬作用。 表5 用于多发性骨髓瘤的临床试验中的双特异性T细胞接合剂  No.3 核心优势(相较于ADC/CAR-T) ● 抗原结合与逃逸抵抗更优：多采用双价结合BCMA设计(如2:1结构)，亲和力更强，对低表达BCMA的MM细胞仍有高效识别能力；部分产品可靶向BCMA+CD38/CD19/GPRC5D等双靶点，直接规避单一抗原逃逸风险，优于单靶点ADC及多数BiTE。 ● 免疫激活更精准高效：同时桥接MM细胞BCMA与T细胞CD3，无需抗原呈递，直接形成免疫突触激活T细胞；部分产品可通过Fc段或共刺激域增强T细胞增殖与细胞毒性，激活效率优于依赖载荷杀伤的ADC，且无BiTE持续输注的免疫过度激活风险。 ● 受sBCMA干扰更小：优化的抗原结合域设计(如优先结合膜BCMA)，对可溶性BCMA(sBCMA)的“诱饵效应”耐受性更强，高sBCMA环境下仍能保持活性，而ADC易被sBCMA竞争性结合，BiTE的桥接作用也易受干扰。 ● 给药便捷性与依从性更高：半衰期长(多为4-18天)，支持每周/每2周皮下注射或静脉输注，无需ADC的每3周输注或BiTE的持续静脉输注，患者治疗负担更低，门诊即可完成给药。 ● 安全性更可控：CRS发生率虽高于ADC，但多为1-2级，且无ADC特有的靶点相关毒性(如角膜病变)；通过阶梯式给药、预处理等策略可进一步降低严重毒性风险，安全性优于部分BiTE的高感染率及ADC的器官特异性毒性。 ● 适用人群更广：对多线治疗后T细胞功能未严重耗竭的患者仍有效，且无需依赖患者骨髓功能(ADC对骨髓功能受损者疗效下降)，也不受BiTE对T细胞数量/功能的严格限制，适用范围覆盖更多RRMM患者。 ● 耐药后治疗价值更高：与ADC、CAR-T的交叉耐药机制不完全重叠，对既往BCMAADC或CAR-T治疗失败的患者仍有一定响应率(如Elranatamab对既往BCMA靶向治疗患者ORR达70%)，而BiTE耐药后缺乏明确的序贯治疗优势。 5 BCMA靶向其他新型疗法  No.1 T细胞抗原偶联物(TAC)疗法 ● 核心机制：融合BCMA抗原结合域、CD3ζ结合域及CD4/CD8共受体结构，无需改造T细胞内源性信号通路，而是通过“劫持”TCR-CD3复合物定向激活T细胞，实现MHC非依赖的MM细胞杀伤；相较于传统CAR-T，TAC-T细胞毒性更低，无明显细胞因子释放综合征(CRS)，且不易诱导T细胞耗竭。 ● 核心优势：抗瘤活性强，可快速清除MM细胞；能形成长期免疫记忆，对后续肿瘤再挑战具有抵抗能力；脱靶效应低，对正常组织损伤小。 ● 发展进展：预临床模型中已证实可有效杀伤BCMA阳性MM细胞，目前处于临床前研发后期，尚未进入人体临床试验。  No.2 抗体偶联T细胞受体(ACTR)疗法 ● 核心机制：通过基因工程改造自体T细胞，使其表达胞外CD16Fc受体及胞内T细胞信号/共刺激域；需与抗BCMA单克隆抗体(如SEA-BCMA)联合使用，CD16受体结合抗体Fc段后激活T细胞，介导抗体依赖的T细胞cytotoxicity(ADTC)杀伤MM细胞。 ● 发展现状：曾开展Ⅰ期临床试验(NCT03266692)评估在RRMM中的疗效，但因出现未预期的安全性问题(具体毒性未公开披露)，已终止临床开发，目前无后续推进进展。  No.3 BCMA靶向癌症疫苗 ● 核心机制：以BCMA抗原肽(或修饰后高亲和力肽)为免疫原，联合佐剂(如Poly-ICLC)接种，激活机体自身特异性细胞毒性T细胞(CTL)和辅助性T细胞，诱导长期抗肿瘤免疫；可与CAR-T、ADC等疗法联合，增强免疫应答持久性，降低复发风险。 ● 适用场景：主要用于高危冒烟型MM(SMM)的疾病进展预防，或自体干细胞移植(ASCT)后的巩固治疗，辅助清除微小残留病(MRD)。 ● 发展进展：处于早期临床探索阶段，临床前研究显示可显著增强BCMA靶向疗法的抗瘤活性，尚无成熟人体临床试验数据披露。  No.4 APRIL通路抑制剂 ● 核心机制：APRIL是BCMA的高亲和力配体，主要由骨髓基质细胞、破骨细胞分泌，通过结合BCMA激活下游促瘤信号；抑制剂(如BION-1301，抗APRIL单克隆抗体)可阻断APRIL与BCMA结合，抑制MM细胞增殖与免疫抑制微环境形成，同时可减少sBCMA产生，增强其他BCMA靶向疗法的疗效。 ● 临床数据：Ⅰ/Ⅱ期临床试验显示，BION-1301单药治疗RRMM具有良好安全性，可显著降低患者血清APRIL水平；目前正在探索与BCMACAR-T、ADC的联合治疗方案，以提升深度缓解率。  No.5 RNA生成抗BCMA×CD8CAR-T疗法 ● 核心机制：通过RNA转染技术制备抗BCMACAR-T细胞，仅短暂表达CAR分子(有限生存期)，可精准控制T细胞激活时长，降低CRS、神经毒性等严重不良反应风险；同时支持多剂量给药，灵活调整治疗强度。 ● 核心优势：制备流程更便捷，成本低于病毒转导CAR-T；毒性可控，适合肿瘤负荷较高或不耐受传统CAR-T的患者。 ● 发展进展：Ⅰ期临床试验(NCT03448978)正在招募RRMM患者，预临床模型中已证实可有效抑制MM细胞增殖，无严重毒性事件。  No.6 BCMA靶向三特异性T细胞激活构建体 ● 核心机制：同时结合MM细胞BCMA、T细胞CD3及人血清白蛋白，白蛋白结合域可延长药物半衰期(达3周)，无需持续输注；双靶点桥接设计增强T细胞激活效率，提升对低表达BCMAMM细胞的杀伤能力。 ● 代表药物：HPN217，目前处于Ⅰ期临床试验(NCT04184050)，主要评估在RRMM中的安全性与初步疗效，预临床显示抗瘤活性优于传统BiTE分子。 仁域生物的产品现货 & 抗体发现服务  No.1 Anti-Human & Cyno BCMA VHH 关键数据 左右滑动查看更多  No.2 其他纳米抗体Leader分子现货列表  No.3 Camel Fc标签重组蛋白列表  No.4 羊驼免疫&骆驼免疫—自建现代化养殖农场  No.5 万亿级天然抗体库产品—轻松DIY科研抗体 成都仁域生物成立于2019年1月，是一家专注基因工程抗体技术和天然抗体库开发的公司，拥有优化的噬菌体展示抗体库技术和现代化的骆驼/羊驼养殖免疫基地。 公司主营业务： ◆ 全人源/纳米抗体定制；◆ 噬菌体展示抗体库定制 ◆ 多肽/多肽库定制；◆ 羊驼/骆驼免疫服务 ◆ 文库相关产品经销商 protocol 获取 / 产品咨询 邮箱｜find@renyubio.com 电话｜19136178673 地址｜成都市经开区科技产业孵化园 参考文献 Chan CH, Yang X, Lyu M, Chen Z, Liu Y, Zhang G, Yu Y. 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近一年多来，艾伯维频频出手，通过引进或并购的方式扩充自己的TCE及In vivo CAR-T管线及平台。我们可以怀疑艾伯维的研发能力，但我们要相信其战略眼光。读懂艾伯维的研发策略能帮助国内企业更好的布局相关产品及技术。艾伯维的修美乐（TNFα抑制剂）曾经霸榜全球药王11年，但终究由于专利到期而走下了神坛。为了填补专利悬崖带来的销售空白，艾伯维提前十多年布局，通过自研+引进的方式成功的开发出乌帕替尼（JAK1抑制剂）及利生奇珠单抗（IL-23抑制剂），2024年销售分别达59.7及117.2亿美元。肿瘤板块是艾伯维四大业务板块之一，而血液瘤产品则占据了其近年来的主要收入。但艾伯维的两款重磅血液瘤产品，伊布替尼（Imbruvica；BTK抑制剂）和维奈克拉（Venclexta；Bcl-2抑制剂），均面临着专利悬崖及竞争产品的双重压力。为了破局，艾伯维在血液瘤领域也采取了自研+引进的方式。自研方面，艾伯维开发了下一代BTK降解剂（ABBV-101）、Bcl-2抑制剂（ABBV-453）、MALT1抑制剂（ABBV-525）及CD19-ADC（ABBV-319），但目前均处于临床1期。而在引进方面，艾伯维做了广泛的布局。特别是从最近一年的引进及并购交易来看，艾伯维在血液瘤的布局侧重于TCE及In vivo CAR-T。1、TCE其实，艾伯维早在二十年前就开发了自己的双抗平台DVD-Ig，并在十年多前开始尝试研发自己的CD3 TCE，但至今未有自研产品进入临床。2020年6月，艾伯维以7.5亿美元预付款+31.5亿美元里程碑付款的巨额交易，获得Genmab研发的Epcoritamab（CD3/CD20双抗）的全球权益（美国和日本市场由双方共同商业化）（图1）。图1. Epcoritamab结构示意图当时，Epcoritamab处于临床1/2期，而罗氏及再生元的CD3/CD20双抗已进入临床2期。后来，Mosunetzumab、Epcoritamab、Glofitamab分别于2022年12月、2023年5月、2023年6月获FDA批准上市，2024年三款药物的销售分别为0.78、2.81、1.9亿美元。尽管Epcoritamab后来居上，在销售上领先于罗氏的两款CD3/CD20双抗，但距离成为重磅药物还有相当距离。2017年10月，艾伯维与Harpoon Therapeutics达成合作协议，前者利用后者的TriTAC平台开发选定靶向药。2019年11月，艾伯维与Harpoon再次签订独家许可协议扩大合作，前者获得当时处于临床1期的CD3/BCMA/HSA三抗（HPN217）的全球开发权（图2）。图2. HPN217结构示意图2021年6月，艾伯维以1.4亿美元的价格收购了TeneoOne（TeneoBio子公司），获得一款处于临床1期的CD3/BCMA双抗（TNB-383B），TNB-383B双抗采用2+1设计，细胞因子释放效应最小化（图3）。图3. TNB-383B结构示意图2023年10月，艾伯维终止了HPN217的进一步开发而专注于TNB-383B（ABBV-383）的开发。2024年6月，艾伯维启动了ABBV-383的临床3期试验。但是，目前全球已有两款CD3/BCMA双抗上市，分别是强生的Teclistamab及辉瑞的Elranatamab，分别于2022年10月及2023年8月获FDA批准上市。而BMS的CD3/BCMA双抗（Alnuctamab）于2024年1月进入临床3期，但仅几个月后就宣布由于公司策略改变而终止了继续开发（详见双抗 vs CAR-T：BMS的取舍）。因此，对于艾伯维来说，ABBV-383实属鸡肋，获批上市至少还需要2-3年时间，而竞争对手强生的CD3/BCMA双抗的下一代产品CD3/BCMA/GPRC5D三抗（JNJ-79635322）已在临床1期取得了不错的疗效（RP2D ORR 100%；预期1年PFS 95%）。这就是艾伯维于今年1月以10.55亿美元的价格由先声再明引进CD3/BCMA/GPRC5D三抗（SIM0500）的重要原因（图4）。图4. SIM0500结构示意图然而，研究MM患者样本显示，GPRC5D的表达存在显著差异，CD38、CD138、BCMA和GPRC5D的中位数和标准差分别为89和113、69和134、58和132、10和166。因此，CD3/BCMA/GPRC5D三抗针对BCMA/GPRC5D均低表达的患者是否有效、药效能否持久存在不确定性。这就能解释为什么艾伯维在引进CD3/BCMA/GPRC5D三抗半年后又以首付7亿美元、总额19.25亿美元从IGI Therapeutics引进了CD3/BCMA/CD38三抗（ISB2001）（图5）。图5. ISB2001结构示意图强生的达雷妥尤（CD38）单抗是MM领域目前的药王，2024年销售达116.7亿美元。而ISB2001主要针对达雷妥尤单抗耐药的患者进行设计，其CD38臂与达雷妥尤单抗的抗原结合域有着显著区别并且对CD38弱表达的细胞仍有杀伤功能，而CD38表达降低是达雷妥尤单抗耐药的重要机制之一。ISB2001目前处于临床1期剂量爬坡最后阶段，据今年ASCO大会上公开信息显示，ISB2001在极难治RRMM患者中展现出高缓解率（ORR 74%）、深度反应（包括MRD阴性75%）及良好安全性（图6）。图6. ISB2001治疗末线或CD38耐药MM患者预测艾伯维可能同时开发SIM0500及ISB2001，并通过找到临床Biomarker（如GPRC5D）用来区分两款药物不同的适用患者，甚至效仿强生的Teclistamab+Talquetamab（CD3/GPRC5D双抗）联用以及JNJ-79635322+达雷妥尤单抗联用，开发两款三抗的联用。当然从艾伯维过往的行事方式来看，其还有可能通过在临床上比较SIM0500及ISB2001的疗效而二选一。除了直接引进临床阶段TCE产品外，艾伯维还通过与拥有下一代TCE技术的Biotech合作，开发临床前产品。而从其近一年的两起交易来看，艾伯维对包含共刺激信号的TCE很感兴趣。2024年10月，艾伯维与EvolveImmune Therapeutics达成协议，前者以6500万美元的首付款、14亿美元的里程碑付款利用后者的TCE平台开发多款肿瘤药物（详见下一代TCE之共刺激信号的选择：我们从CAR-T学到了什么？）。2025年1月，艾伯维与AbCellera扩大早期达成的合作，共同开发TCE。其中，AbCellera将负责相关发现工作，而艾伯维则拥有发现和商业化由此产生的抗体的权利。通过分析AbCellera相关平台推测，双方合作的焦点可能是AbCellera的CD3/CD28/TAA平台（图7）。图7. AbCellera的CD28平台示意图2、In vivo CAR-T自2017年首次获批以来，自体CAR-T细胞疗法彻底改变了血液瘤的治疗，给对以往疗法失败的患者带来了希望。与此同时，近年来自体CAR-T细胞疗法在自免领域也取得了一系列的突破。然而，目前的自体CAR-T疗法需要采集患者的细胞，并在遥远的生产基地进行数周甚至数月的改造。因此，这些疗法虽然能够显著改善患者的预后，但往往负担过重，未得到广泛的应用。艾伯维作为血液瘤及自免领域的领导者，虽然错过了第一批进入细胞治疗的机会，但希望通过引进项目及技术平台实现弯道超车。2021年2月，艾伯维向Caribou预付了4000万美元，为开发两款新靶点的通用型CAR-T疗法提供3亿美元的研发和注册里程碑付款。艾伯维使用Caribou的下一代Cas12a CRISPR杂合RNA-DNA（chRDNA）基因组编辑和细胞治疗技术，来研究和开发两种针对艾伯维指定靶点的新型CAR-T细胞疗法。Caribou负责临床前研究、开发和制造，艾伯维负责细胞疗法的临床开发、商业化和制造。尽管在2023年，Caribou公布了其通用型CD19 CAR-T疗法CB-010的1期临床试验的积极数据，接受治疗的患者的ORR达94%（15/16），完全缓解（CR）率达69%（11/16），但艾伯维于2023年10月终止了与Caribou的合作。有趣的是，仅仅过了三个月后的2024年1月，艾伯维与Umoja宣布达成合作，利用后者的VivoVec平台（图8）开发针对CD19和其它靶点的In vivo CAR-T疗法，用于治疗恶性血液肿瘤和难治型实体瘤。图8. VivoVec平台示意图2025年6月，艾伯维宣布以21亿美元现金收购成立仅三年、处于临床阶段的生物技术公司Capstan Therapeutics。根据协议，艾伯维此次收购 Capstan，不仅将获得处于临床1期用于治疗B细胞自免疾病的In vivo CD19-CAR-T（CPTX2309）这一极具潜力的在研产品，还将获得Capstan专有的tLNP平台技术（图9）。图9. CPTX2309结构示意图不难看出，通过引进及并购，艾伯维已经获得了In vivo CAR-T的两大主流技术路线，通过慢病毒递送（以Umoja、EsoBiotec为代表）或通过LNP递送（以Capstan为代表），很可能实现弯道超车成为该领域的领导者。结合自研的BTK降解剂（ABBV-101）、CD19-ADC（ABBV-319）等产品，通过TCE及In vivo CAR-T的引进或并购的加持，艾伯维正在B细胞相关疾病领域进行广泛布局并构筑了深深的护城河，而这些药物的单药或联用将继续巩固艾伯维在自免及肿瘤领域的领导地位。