CAT-BLAST

该篇日报由R·base创作生成，人工审核校对。 深圳先进院钟超等NBT：工程菌以血为引，粘住病灶治肠炎 Nature Biotechnology——[41.7] ① 背景与设计：针对工程菌治疗炎症性肠病时病理感知能力弱、滞留时间短的问题，本研究设计了一种基于大肠杆菌、能响应肠道出血并分泌粘附与治疗蛋白的工程活体胶水（TL-glue）。② 核心发现与意义：TL-glue能自主靶向出血部位并长期滞留，在急、慢性结肠炎小鼠模型中实现了止血、抗炎、促进粘膜修复的综合疗效，为智能活体疗法提供了新范式。③ 基因回路优化：构建包含三层转录放大器的血液诱导基因回路，其响应灵敏度显著提高，驱动工程菌在体内特异性检测出血并启动下游效应因子表达。④ 活体胶水构建：利用Curli系统分泌藤壶胶蛋白CP43K，细菌在出血微环境中自组装成抗炎性淀粉样纤维基质，在体外和结肠炎小鼠肠道内均表现出强大的粘附强度与滞留能力。⑤ 体内疗效：在DSS诱导及IL-10-/-结肠炎模型中，TL-glue单次给药后通过共分泌CP43K与粘膜修复因子TFF3，显著改善了疾病活动指数并恢复结肠长度，伴随促炎因子（IL-1β, TNF, IL-6）下降及屏障蛋白恢复。⑥ 微生态与安全：治疗显著增加了乳杆菌属等有益菌丰度并重塑菌群结构，且未发现明显系统毒性。 【原文信息】 Engineered living glues secrete therapeutic proteins for treatment of inflammatory bowel disease 2026-01-19 , doi: 10.1038/s41587-025-02970-9 深圳先进院刘欣安等Cell子刊：脆弱拟杆菌激活肠-脑胆碱能通路，改善儿童难治性癫痫 Neuron——[15] ① 背景与设计：针对儿童癫痫患者肠道菌群失调现象，结合临床宏基因组学、小鼠癫痫模型及化学遗传学技术，探究脆弱拟杆菌（B. fragilis）的抗癫痫机制。② 核心发现：B. fragilis通过激活外周-中枢胆碱能神经环路抑制癫痫发作，且该疗效依赖于肠道内乳杆菌属的协同定植。③ 表型特征：癫痫患儿粪便中B. fragilis显著减少；口服该菌株显著降低PTZ/KA诱导的小鼠癫痫发作频率及海马Theta/Alpha波功率。④ 神经机制：电生理及药理阻断实验证实，B. fragilis激活结肠上皮ChAT+簇细胞，通过乙酰胆碱介导的迷走神经信号上行，抑制海马神经元过度兴奋。⑤ 环路解析：病毒示踪界定了结肠ChAT+细胞至迷走神经节的直接投射；化学遗传学激活该环路足以模拟菌株疗效，而特异性消融则阻断其抗癫痫作用。⑥ 菌群互作：代谢模型与共培养显示，B. fragilis分泌L-半胱氨酸等代谢物驱动乳杆菌属增殖，二者丰度与抗癫痫疗效呈显著正相关。⑦ 临床转化：随机对照试验表明，口服B. fragilis显著降低难治性癫痫患儿发作频率，应答者肠道内有益菌群丰度同步回升。 【原文信息】 Gut-brain cholinergic signaling mediates the antiseizure effects of Bacteroides fragilis 2026-01-16 , doi: 10.1016/j.neuron.2025.11.029 Cell：模拟克罗恩病保护性基因突变，攻克"不可成药"抗炎靶点CARD9 Cell——[42.5] ① 背景与设计：为模拟克罗恩病保护性CARD9 Δ11变异体的抗炎机制，本研究采用DNA编码库（DEL）及结构生物学筛选CARD9配体，并在细胞和人源化小鼠模型中进行功能验证。② 核心发现与意义：确立基于保护性遗传变异的“结合体优先”策略，成功发现靶向CARD9卷曲螺旋（CC）结构域口袋的功能性小分子抑制剂，可抑制CARD9依赖性炎症信号，成功实现了对这一“不可成药”支架蛋白的药理学调控。③ 配体发现与机制：DEL筛选获得结合CC-1结构域“甘氨酸口袋”的苯并咪唑类配体；以其为探针的TR-FRET筛选发现苯二氮䓬类抑制剂（如化合物6），其能非竞争性稳定CARD9四聚体自抑制构象从而阻断BCL10成丝。④ 细胞水平验证：在THP-1细胞及人原代树突状细胞中，苯二氮䓬类抑制剂选择性抑制CARD9依赖的NF-κB激活及TNF、IL-1β、IL-6等炎症因子释放，但不影响Toll样受体信号通路。⑤ 体内抗炎活性：构建Card9基因人源化小鼠模型，证实该类抑制剂（如化合物6）显著降低了热灭活白色念珠菌诱导的系统性炎症因子水平。 【原文信息】 Human genetics guides the discovery of CARD9 inhibitors with anti-inflammatory activity 2026-01-16 , doi: 10.1016/j.cell.2025.12.013 湘雅医院王铭远团队：诊疗一体化口服纳米海绵，拆解结肠炎坏死性凋亡引擎 Advanced Materials——[26.8] ① 研究背景与设计：针对溃疡性结肠炎缺乏靶向疗法的难题，利用丝素蛋白包裹BaSO4及小分子药物构建了口服诊疗一体化CurN@I纳米海绵。② 核心发现与意义：该平台通过pH响应性形变与静电吸附实现病灶特异性蓄积，集成了CT成像与阻断坏死性凋亡-炎症轴的双重功能，在小鼠模型中疗效优于阿达木单抗。③ 智能响应载体：CurN@I纳米海绵在酸性胃液中收缩以保护负载的坏死抑素-1s与去甲氧基姜黄素，在中性肠液中溶胀以实现药物定点释放。④ 靶向与成像：体内实验显示，纳米颗粒凭借负电荷特异性锚定于带正电的炎性肠黏膜，实现了长效药物滞留及高分辨率的病灶CT可视化。⑤ 抗炎机制：分子动力学模拟证实药物通过变构效应抑制RIPK1激酶活性从而阻断上皮细胞坏死性凋亡，并显著清除线粒体ROS以保护屏障完整性。⑥ 治疗转归：在DSS诱导及IL-10-/-小鼠模型中，治疗显著逆转了病理损伤评分，并抑制了沙门氏菌等致病菌的定植，且安全性良好。 【原文信息】 Dismantling the Necroptotic Engine: An Oral Theranostic Nanosponge for Ulcerative Colitis 2026-01-16 , doi: 10.1002/adma.202516297 江南大学瞿爱华团队：手性纳米棒调控肠菌代谢物AKG，改善阿尔茨海默病 Journal of the American Chemical Society——[15.6] ① 背景与设计：针对阿尔茨海默病（AD）治疗难题，合成手性纺锤状Fe7Se8纳米棒（NRs）并口服干预3×Tg AD小鼠，结合多组学分析评估其对神经免疫稳态的调控作用。② 核心发现与意义：L-构型纳米棒（L-NRs）通过清除肠道活性氧恢复菌群代谢，促进α-酮戊二酸（AKG）生物合成，该代谢物穿透血脑屏障重塑神经免疫微环境，揭示了“手性材料-肠道代谢-脑”跨轴治疗新机制。③ 肠道代谢重塑：口服L-NRs在肠道降解为离子并清除活性氧，保护益生菌约氏乳杆菌并恢复丙酮酸羧化酶等关键酶活性，显著提升前体丝氨酸向AKG的转化效率。④ 中枢抗炎机制：AKG经OAT1/OAT3转运体跨越血脑屏障，由SLC13A3受体介导进入小胶质细胞，阻断TAK1-MAPK/NF-κB-NLRP3信号级联从而驱动M2型抗炎极化。⑤ 表型与临床关联：L-NRs或外源性AKG干预均显著逆转AD小鼠认知障碍及病理沉积（Aβ、p-tau），且临床样本显示AD患者血清与脑脊液中AKG水平显著低于健康对照。 【原文信息】 Chiral Spindle-like Nanorods Reprogram Neuroinflammation by Catalyzing α-Ketoglutarate Biosynthesis 2026-01-14 , doi: 10.1021/jacs.5c19753 农科院周志刚等：菌群-宿主代谢接力，甘露糖逆转脂肪肝的新路径 iMeta——[33.2] ① 背景与设计：为探究膳食甘露糖改善高脂饮食诱导肝脂肪变性的菌群机制，本研究结合斑马鱼模型、无菌模型、代谢组学与同位素示踪展开分析。② 核心发现与意义：揭示了宿主肝脏将肠道菌群来源的腐胺转化为亚精胺的新通路，阐明了甘露糖通过富集特定共生菌以改善肝脂肪变性的“肠-肝轴”代谢对话机制。③ 菌群筛选与功能：甘露糖补充选择性富集了能以其为碳源的肠道共生菌宋氏鲸杆菌（C. somerae），其丰度与肝脏甘油三酯（TAG）含量呈显著负相关。④ 代谢物溯源：C. somerae可利用精氨酸合成腐胺，但不能合成亚精胺，无菌模型证实其菌株本身，而非甘露糖，介导了肝脏脂肪积累的降低。⑤ 宿主转化验证：同位素示踪显示，肠道来源的腐胺可被转运至肝脏。斑马鱼肝脏细胞表达亚精胺合成酶，具备将腐胺转化为亚精胺的能力。⑥ 效应分子鉴定：敲降亚精胺合成酶（srm）后，腐胺的降脂作用消失，而亚精胺的作用保留，表明亚精胺是改善肝脂肪变性的最终效应分子。⑦ 体内通路整合：在高脂饮食斑马鱼中，补充甘露糖、C. somerae、腐胺或亚精胺均能提高肝脏亚精胺水平并降低TAG，证实了该肠肝代谢轴。 【原文信息】 Host-driven hepatic conversion of gut microbiota-derived putrescine to spermidine mediates mannose's protective effects against hepatic steatosis in zebrafish 2025-12-20 , doi: 10.1002/imt2.70101 梁卓斌/徐梦迪等：抗癌工程菌CAT-BLAST，靶向清除肿瘤成纤维细胞屏障 iMeta——[33.2] ① 背景与设计：针对癌症相关成纤维细胞（CAFs）构筑物理屏障限制疗效的难题，工程化改造大肠杆菌构建CAT-BLAST系统，旨在通过FAP特异性定植并分泌ClyA毒素清除CAFs。② 核心发现与意义：CAT-BLAST系统实现了对肿瘤基质的精准重塑，通过特异性消除CAFs并利用旁观者效应杀伤癌细胞，在多种小鼠模型中显著抑制了肿瘤生长。③ 底盘优化与靶向：敲除fimA-H操纵子构建的EcB1底盘降低了非特异性粘附，通过表达Intimin锚定的FAP纳米抗体（FAP.Nb3），在体外实验中显示出对FAP+细胞的高度特异性结合。④ 毒素杀伤机制：工程菌分泌融合mCherry的ClyA成孔毒素，导致共培养体系中CAFs发生显著凋亡，并对邻近的FAP阴性癌细胞产生强效的旁观者杀伤作用。⑤ 体内疗效验证：静脉注射菌株在多种异种移植模型中实现FAP特异性富集；瘤内注射该系统在MC38结直肠癌及B16-F10黑色素瘤模型中均驱动了肿瘤组织破坏并显著抑制进展。 【原文信息】 CAT-BLAST: Engineered bacteria for robust targeting and elimination of cancer-associated fibroblasts 2026-01-05 , doi: 10.1002/imt2.70102 合成HMO配方改善婴儿健康具有潜力，但临床证据仍有限 Advances in Nutrition——[9.2] ① 研究背景与筛选：针对合成母乳低聚糖（HiMOs）临床获益证据有限的问题，系统筛选并评估了12项涉及健康及特殊婴幼儿人群的随机对照试验。② 总体结论：现有证据证实了HiMO配方的安全性及生长非劣效性，但关于其降低发病率、改善生长的益处证据有限且不一致，研究间存在异质性与方法学局限性。③ 健康婴儿结局：在8项以2'-岩藻糖基乳糖为主的干预中，试验组的体格发育指标及胃肠道耐受性显著非劣于对照配方组，且安全性良好。④ 发病率评估：部分研究显示HiMO干预伴随支气管炎及呼吸道感染发生率降低，但因样本量不足及设计异质性，不同研究间结果存在矛盾。⑤ 微生态与免疫：HiMO补充剂显著驱动了肠道微生态向母乳喂养表型偏移，表现为双歧杆菌属丰度增加及炎症细胞因子水平降低。⑥ 特殊人群获益：在早产儿及严重急性营养不良患儿中，HiMO干预伴随线性生长或体重增长的特定改善。⑦ 局限与展望：鉴于现有试验主要由工业界资助且缺乏对严重结局的统计把握度，未来需在临床需求明确的人群中开展设计严谨的大规模研究。 【原文信息】 Limited evidence of benefits from clinical trials of human-identical milk oligosaccharides for infants 2026-01-14 , doi: 10.1016/j.advnut.2026.100593 肥胖改变母亲HMO，影响婴儿肠道菌群演替 Gut Microbes——[11] ① 背景与设计：为探究母亲肥胖对母乳低聚糖（HMOs）及新生儿肠道菌群演替的影响，对97对墨西哥母婴进行了产后48小时、1个月及3个月的纵向观察，结合HMOs靶向代谢组学与婴儿粪便宏基因组测序。② 核心发现：母亲肥胖伴随初乳关键HMOs浓度降低，并与新生儿肠道菌群演替异常相关，表现为早期定植菌减少而晚期定植菌过早富集。③ HMOs变化：超重/肥胖母亲初乳中2'-岩藻糖基乳糖（2'-FL）、3'-唾液酸乳糖（3'-SL）、6'-唾液酸乳糖（6'-SL）、乳-N-新四糖（LNnT）及乳-N-岩藻五糖I（LNFPI）等关键免疫调节糖类浓度显著低于正常体重组。④ 菌群演替异常：肥胖母亲所生婴儿在产后早期肠道中肠杆菌科减少，而双歧杆菌属及毛螺菌科等中/晚期定植菌相对丰度增加，这些过早富集的菌群与初乳中6'-SL、LNnT等HMOs浓度呈负相关。⑤ 功能通路差异：正常体重组婴儿肠道菌群在产后早期富集多胺生物合成通路，而肥胖组婴儿在3个月时富集胆汁酸生成相关通路。⑥ 潜在机制：母亲肥胖可能通过改变母乳HMOs组成，干扰新生儿肠道微生物定植时序，进而通过代谢产物差异影响早期免疫耐受建立。 【原文信息】 Maternal obesity alters human milk oligosaccharides content and correlates with early acquisition of late colonizers in the neonatal gut microbiome 2026-01-15 , doi: 10.1080/19490976.2025.2607043 浙中医大陈瑾团队：胃肠消化后，纳米塑料穿透力与致炎性增强 Journal of Hazardous Materials——[11.3] ① 研究背景与设计：针对纳米塑料（NPs）经口摄入后的生物转化及毒性问题，利用体外模拟消化系统及Caco-2/Raw264.7共培养模型，探究消化过程对三种常见NPs（PS、PET及PVC）肠道毒性的调节机制。② 核心发现与意义：胃肠道消化通过诱导蛋白冠形成及团聚，显著增强NPs的跨肠上皮转运效率，进而加剧屏障损伤并放大巨噬细胞介导的炎性级联反应，尤其是PVC表现出更强的免疫毒性。③ 理化性质重塑：模拟消化导致三种NPs流体力学直径增加、Zeta电位显著升高；拉曼光谱证实消化酶（如胃/胰蛋白酶）吸附于颗粒表面形成蛋白冠。④ 摄取与转运增强：相较于原始颗粒，消化处理后的NPs在肠上皮细胞及巨噬细胞中的内吞量显著增加（约1.5-2.5倍），且在共培养体系中跨膜转运能力增强。⑤ 屏障损伤加剧：消化后NPs显著下调紧密连接蛋白ZO-1与Occludin表达，降低跨膜电阻（TEER），导致肠上皮通透性升高。⑥ 炎症级联激活：内化的消化后NPs强效激活巨噬细胞NF-κB/NLRP3信号通路，诱导IL-1β与IL-6大量释放；其中PVC诱导的磷酸化水平及细胞因子释放量最高。 【原文信息】 Gastrointestinal digestion potentiates nanoplastic-induced intestinal barrier dysfunction and macrophage-driven inflammation 2026-01-13 , doi: 10.1016/j.jhazmat.2026.141129 Lancet子刊：古塞库单抗全皮下给药，治疗溃结新选择 Lancet Gastroenterology & Hepatology——[38.6] ① 背景与设计：针对现有IL-23抑制剂需静脉诱导的局限，ASTROⅢ期试验评估了全皮下注射古塞库单抗诱导及维持治疗中重度活动性溃疡性结肠炎（UC）成人的疗效。② 核心发现与意义：作为首个验证全皮下给药方案的IL-23p19抑制剂研究，数据证实该方案能快速诱导临床缓解并维持长期疗效，且安全性特征良好。③ 诱导期疗效：第12周时，古塞库单抗组的临床缓解率显著高于安慰剂组（28% vs 6%），并在症状缓解、内镜改善及组织内镜黏膜愈合等关键次要终点上均展现显著优势。④ 维持期疗效：治疗延续至第24周，两种剂量的古塞库单抗维持方案均实现了约35%的临床缓解率，持续显著优于安慰剂组，且无剂量依赖性差异。⑤ 安全性评价：各组不良事件总体发生率相近，古塞库单抗组严重不良事件发生率低于安慰剂组，未见非预期安全信号，最常见不良反应为UC加重及关节痛。 【原文信息】 Efficacy and safety of subcutaneous guselkumab induction therapy in participants with moderately to severely active ulcerative colitis (ASTRO): a double-blind, treat-through, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial 2026-01-13 , doi: 10.1016/S2468-1253(25)00322-X