近日(12月27日),根据CDE官网公示,信念医药的BBM-A101注射液已经提交了新药临床申请(IND)。
根据公开渠道可知,BBM-A101注射液是一款用来治疗骨关节炎的AAV载体基因疗法,靶点为IL-1Ra,可通过在关节腔内持续表达抗炎蛋白缓解骨关节炎症,2022年9月时,BBM-A101首先展开了研究者发起的临床研究(IIT)。
近年来,随着AAV用途的逐渐广泛,但是免疫原性问题常常是绕不开的坎,而骨关节炎作为关节腔内局部注射的特殊案例可以避开系统性AAV给药带来的负面效果,在这一基础上,本文将简单汇总目前AAV在骨关节炎中的靶点情况。
Runt相关转录因子1(Runx1)
Runx1是一种多功能的转录因子,涉及包括BMP(骨形态发生蛋白)信号在内的多种信号转导途径。在骨关节炎中,Runx1的过表达被证明可以减缓早期骨关节炎软骨的破坏和减轻炎症反应。四川大学华西口腔医学院谢静教授团队研究表明,通过AAV在关节软骨中过表达Runx1,可以观察到关节破坏、骨关节损伤以及生长板退化等骨关节炎症状的减轻。
卵泡抑素Follistatin (FST)
FST是一种能结合肌球蛋白和激活素的蛋白质,在神经元疼痛,调控肌生长抑制素和降低炎症中均能发挥一定作用。而肥胖相关的炎症和肌肉功能的丧失在骨关节炎的发展中起着关键作用。肥胖会导致脂肪组织分泌大量的炎症因子,这些炎症因子会进一步促进骨关节炎的发生和发展
早先美国密苏里州圣路易斯华盛顿大学再生医学中心的研究表明,使用递送FST的AAV基因治疗可减轻高脂饮食诱导的肥胖患者的全身代谢性炎症和创伤后关节炎。
IL-1R
IL-1Ra是天然的IL-1受体拮抗剂,具有抑制前列腺素生成、引起血清一氧化氮(NO)浓度升高、急性时相效应物淀粉样蛋白浓度升高、下调环氧合酶-2和胶原酶-1的表达量、阻止白细胞浸润及关节软骨蛋白聚糖的降解以及拮抗IL-1β的促神经生长因子表达,通过抑制炎症反应和减少软骨损伤,IL-1Ra能够减轻骨关节炎患者的关节疼痛症状。
目前该靶点的开发公司有信念医药(BBM-A101)和Genascence(GNSC-001)。
铁死亡相关靶点
铁死亡在骨关节炎发生机制中具有双面性。一方面,它通过对处于病理状态或已被破坏的软骨细胞进行消除,可以维护关节的稳态和延续。另一方面,它也可以对正常软骨细胞造成损伤,从而诱发骨关节炎。
当细胞铁死亡发生时,细胞内铁离子含量明显升高,过量的铁会加速软骨细胞凋亡,进而诱导骨关节炎。GPX4的降低也是铁死亡发生的重要标志,其会导致部分氨基酸代谢异常,影响软骨细胞的分化,对骨关节炎的发生具有促进作用。
上海交通大学附属第六人民医院此前通过向关节内注射携带GPX4特异性短发夹RNA(shRNA)AAV在体内确定了GPX4如何影响OA的发病和进展。
Semaphorin3A
Semaphorin3A是信号素家族(Semaphorins)的一员,简称SEMA3A
类风湿性关节炎患者体内SEMA3A含量较正常人群显著减少。SEMA3A能够促进成骨细胞生成并抑制破骨细胞的分化。也可以直接作用于T细胞,阻断细胞肌动蛋白骨架重组,从而影响TCR极化,从而抑制T细胞的活化、诱导Treg细胞的产生。可以诱导巨噬细胞复极化,使促炎型的M1巨噬细胞复极化为M2型,从而改善炎症环境。因此SEMA3A能够直接影响成骨和破骨细胞分化,同时通过调控免疫微环境间接影响成骨和破骨细胞分化从而恢复骨稳态,并抑制炎症,从而达到治疗类风湿性关节炎、骨关节炎和骨质疏松的目的。
四川大学开发了一款过表达SEMA3A的AAV疗法。专利号:CN116790610
UCHL1
UCHL1是一种能从底物中去除泛素的蛋白酶,属于泛素C末端水解酶(UCHs)家族。它不仅能精确识别和水解泛素C端甘氨酸的肽键,确保维持稳定的单泛素库,还协调多种细胞过程的调节,包括维持突触和心脏功能、调节炎症反应和破骨细胞生成。
南方医科大学第三附属医院脊柱外科二科陈天宇团队通过观察到UCHL1在骨关节炎患者的软骨下骨破骨细胞中表达上调展开了相关研究。他们通过条件性敲除破骨前体细胞中的UCHL1,发现会加剧疾病诱导的软骨下骨异常重塑过程;而使用AAV9载体过表达UCHL1,则能缓解这一过程。这使得UCHL1-AAV9有望成为骨关节炎的潜在治疗方法。
circRNA
近年来,随着circRNA研究领域的开发,骨关节炎中一些circRNA的功能也得到了了解。
新乡医学院开发了一款用AAV递送circRNA来治疗骨关节炎的基因疗法。专利号CN118236392
参考来源:
Ruhang Tang et al. Gene therapy for follistatin mitigates systemic metabolic inflammation and post-traumatic arthritis in high-fat diet–induced obesity. Science Advances. 2020. DOI: 10.1126/sciadv.aaz7492
Zhou C, Cui Y, Yang Y, Guo D, Zhang D, Fan Y, Li X, Zou J, Xie J. Runx1 protects against the pathological progression of osteoarthritis. Bone Res. 2021 Dec 7;9(1):50. doi: 10.1038/s41413-021-00173-x.
张平全, 黄子荣, 胡艳, 等. 白介素1受体拮抗剂治疗骨关节炎的研究进展[J]. 生物骨科材料与临床研究, 2023, 20(4): 80-84.
Liang W, Feng R, Li X, Duan X, Feng S, Chen J, Li Y, Chen J, Liu Z, Wang X, Ruan G, Tang S, Ding C, Huang B, Zou Z, Chen T. A RANKL-UCHL1-sCD13 negative feedback loop limits osteoclastogenesis in subchondral bone to prevent osteoarthritis progression. Nat Commun. 2024 Oct 10;15(1):8792. doi: 10.1038/s41467-024-53119-2.
本周好文推荐
如需转载请联系佰傲谷并在醒目位置注明出处
·
·
·
·
·
·
·
·