Atorvastatin Calcium Hydrate/Irbesartan

  加拿大卫生部提醒患者，部分产品的召回可能会影响到药品的供应，患者应按照医生的建议进行治疗，除非是医生建议停药，否则患者还是要继续服药。因为服用这些药物没有直接风险，只是长期接触这些杂质会增加患癌的潜在风险。 据《韩国生物医学评论》报道，近日赛诺菲正在对韩国市场上销售的3款降压药（Aprovel、CoAprovel 和 Rovelito 片剂）部分批次进行召回，其原因是这3款含有沙坦类成分的药物中可能含有叠氮基杂质， 这一杂质是一种潜在的致癌物质。 赛诺菲表示，由于其他国家的药品监管机构提出药品中的叠氮基杂质问题，并对相关产品进行了召回，此次在韩国召回是为了防止出现任何安全问题。 叠氮类化合物是医药行业中常用的化工原料。在厄贝沙坦药物的合成过程中，通常需要使用三丁基叠氮化锡或叠氮化钠来形成药物结构中的四唑环。该类化合物会引起血管张力极度降低，阻碍生物的新陈代谢，在较低浓度水平时也可能会引起DNA损伤，诱发癌症。  01 多个国家药品监管机构要求召回 4月29日，欧洲药品质量与保健理事会 (EDQM)发布公告称，在最近的调查中发现沙坦类活性物质 (API) 中的叠氮杂质具有致突变性，因此联系了相关CEP持有人（原料药生产商或其代理商）令其按照要求对涉及的药品进行处理，以保障药品中的叠氮杂质含量低于毒性关注阈值。 EDQM同时也表示，如果测试出当前市场上的沙坦类药品中的叠氮杂质含量高于毒性关注阈值，可能会对这些原料药生产厂商或代理商采取停止销售等措施。EDQM也提醒相关原料药生产厂商/代理商履行法律职责，向客户提供识别风险的信息。 紧接着，今年5月加拿大卫生部对加拿大国民发布通知，由于在测试过程中发现部分批次的厄贝沙坦、氯沙坦和缬沙坦药品中的叠氮类杂质超过了可接受范围，需要部分厂商对产品进行召回。其中涉及赛诺菲、诺华山德士、梯瓦、印度太阳药业、Pro Doc Ltd、Sivem Pharmaceuticals ULC、Mint Pharmaceuticals、Pharmascience等10家制药公司不同批次的产品。 加拿大卫生部也表示，并非所有这些公司的厄贝沙坦、氯沙坦和缬沙坦都受到此问题的影响，但部分产品的召回可能会影响到药品的供应，患者应按照医生的建议进行治疗。加拿大卫生部强调，除非是医生建议停药，否则患者还是要继续服药。因为服用这些药物没有直接风险，只是长期接触这些杂质会增加患癌的潜在风险，但如果不治疗疾病（如高血压）可能会带来更大的健康风险。药剂师可能会提供不受召回影响的产品，或者医生可能会根据病情开替代药物。 目前加拿大正在检测召回药物的杂质含量，并监测召回的有效性。如果有必要还会进行额外召回。  针对加拿大卫生部的要求，赛诺菲加拿大公司对12个批次的处方厄贝沙坦片进行召回。召回通知发布后，医院、诊所、药房和批发商须将2021年1月之前生产的3种降压药退回采购地点。Pharmascience公司也开始对7个批次的药物实施召回措施。 此外，英国药品和保健品监管局也在本周一宣布要求召回赛诺菲某些批次的Aprovel、CoAprovel和Zentiva公司生产的薄膜包衣厄贝沙坦片。 除了欧洲药品质量与保健理事会、加拿大卫生部和英国药品和保健品监管局对部分批次药品进行召回外，美国商务部也关注到了叠氮基杂质问题。美国商务部表示，希望药企采取任何必要的措施来减少或消除沙坦类药物中的叠氮基杂质，对受到影响的公司已经实施控制措施，以确保其产品中的杂质含量处于或低于可接受水平。 也正是基于这些国家药品质量监管机构的要求，赛诺菲在韩国也进行了Aprovel、CoAprovel和Rovelito片剂产品部分批次的召回。赛诺菲表示，正在处理2021年1月之后生产的产品中存在叠氮基杂质的问题，还未得出2021年1月之前生产的产品中是否存在叠氮基杂质的结果，具体检测结果还需要一段时间才能出来。据UBIST数据显示，这3款产品上半年在韩国的销售额为 169 亿韩元（1470 万美元）。而此次的召回事件可能会影响这3款产品的下半年销售额。  目前，韩国食品药品安全部正在调查此事。韩国卫生部表示，这3种产品的召回不会存在重大安全问题。韩国卫生部一位官员说：“如果存在安全问题，我们将采取额外措施。但最新的情况并非如此，因此我们不建议患者在没有医生建议的情况下随意换药。” 02 不止一次召回的沙坦类药物 这一次的召回事件并非沙坦类药物第一次出现。 2019年1月，法国国家药品与健康产品安全局发布公告，要求在全国范围召回厄贝沙坦类降压药，因为这类药品含有可能N-亚硝基二甲胺（NDMA）和 N-亚硝基二乙胺（NDEA）两种可能致癌的杂质，并且含量高于可接受范围。2018 年，法国医药研究机构在缬沙坦中检出NDMA和NDEA杂质，随即要求 11 家相关药厂召回该药。同年，美国食品和药品监督管理局（FDA）也发现沙坦药物在某些情况下会存在这两种杂质。2018年7月，欧盟医药管理局（EMA）因缬沙坦原料药检测出NDMA杂质，在欧盟各成员国召回所有含华海制药缬沙坦原料药的药品，随后美国、日本及国内等监管部门也相继启动了召回。 国内生产沙坦类药物的厂家，除了原研厂家赛诺菲外，还有众多进行仿制药的企业，海正、华海、正大天晴、东阳光药、信立泰等都有此类产品，且在“4+7”带量采购及后续的第二批、第三批、第四批国家集采中都有沙坦类产品纳入。 在医保药品目录中，缬沙坦属于医保甲类；剩余16个左右的沙坦类药物属于医保乙类。 在中国上市的沙坦类药物是否可能含有潜在的致癌的叠氮基杂质，并开展后续的召回工作，目前还未观察到相应举措。 2020年10月国家药监局发布了《药品召回管理办法（征求意见稿）》（以下简称“《办法》”）。《办法》中指出，对于因研发、生产、销售、储运、标识等原因导致存在质量问题或者其他安全隐患的药品，药品上市许可持有人需按照规定程序收回已上市存在缺陷的药品，并采取相应措施，控制消除缺陷。国家药监局在此过程中负责指导全国药品召回的监督管理工作。  《办法》明确“药品上市许可持有人有召回存在缺陷药品的义务，应当建立并完善药品召回制度，收集药品安全的相关信息，对可能存在缺陷的药品进行调查、评估，及时召回缺陷药品。” 并规定“仅在中国境外实施药品召回且不涉及境内药品品种、批次的，药品上市许可持有人指定的在中国境内企业法人应当于境外召回启动5个工作日内，将有关信息报告所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门。”  对于此次国外含沙坦类药物出现潜在安全性风险，会对中国同类药物产生何种影响，有业内人士表示，通常情况下，如果出现药物存在已知或潜在安全性问题，监管部门可能会让医疗机构采取相应措施，暂缓使用这些产品，经过调查后再对这些产品进行处理。对于企业而言，在MAH制度建立后，若是企业的药物警戒体系与药品追溯系统建设到位，对确实存在或潜在存在安全性问题的产品，也会积极进行调查，并开展相应工作。 以下是加拿大卫生部公布的召回清单： （来源：加拿大卫生部）