ABL-301

Sanofi disclosed this morning that it has removed three candidates from its phase 1 pipeline. \n Sanofi is tight-lipped about the future of its underwhelming pact with Denali Therapeutics after the French pharma scrapped what appeared to be the final RIPK1 inhibitor from the deal.The Paris-based drugmaker revealed in its full-year 2025 earnings results (PDF) this morning that it has deprioritized eclitasertib, a receptor-interacting serine/threonine-protein kinase 1 (RIPK1) inhibitor Sanofi had been assessing in a phase 2 study for ulcerative colitis (UC).Sanofi paid Denali $125 million upfront back in 2018 in the belief inhibiting the kinase may stop tissue damage and neuronal death by disrupting the production of cytokines and other proinflammatory factors. But, across seven years of effort, Sanofi has failed to validate the idea in the clinic.The two companies stopped development of their original lead candidate in 2020 in response to preclinical chronic toxicity studies. They instead turned their attention to oditrasertib, only to report phase 2 failures in both amyotrophic lateral sclerosis and then multiple sclerosis.That left eclitasertib, a peripherally restricted drug candidate that flunked a phase 2 test in cutaneous lupus erythematosus in 2023 but had remained in development for UC—until today.When asked by Fierce Biotech whether the deprioritization of eclitasertib’s UC program marks the end of the long-suffering Denali pact, Sanofi executives were noncommittal.“This is not the time to comment on the progress of that collaboration,” Sanofi\'s head of R&D Houman Ashrafian, Ph.D., told Fierce during a call with journalists this morning. “We are committed to all of our partners,” he added.Other companies have shared Sanofi’s interest in RIPK1 as well as its struggles to take their assets forward. GSK previously dropped one RIPK1 cancer candidate and offloaded another to Boston Pharmaceuticals in 2021, while Bristol Myers Squibb removed a phase 1 RIPK1 inhibitor from its pipeline in 2023. Just two months ago, Eli Lilly pulled out of the central nervous system-focused portion of a $960 million biobucks deal centered on Rigel Pharmaceuticals’ RIPK1 inhibitors.When asked by Fierce why so many companies have struggled to develop RIPK1 inhibitors, Ashrafian acknowledged the “complicated” nature of these programs carried out across the industry.“The only comment I\'d make about our partnered RIPK1 programs is the chemistry was excellent,” he said. “So it gives us an opportunity to continue to reflect on how as [a] mono and combination therapy, that particular node is optimally drugged.” Trio of phase 1 drugs dropped Further back in development, Sanofi also disclosed this morning that it has removed three candidates from its phase 1 pipeline. They included SAR445514, a BCMA-targeting NK cell engager licensed from Innate Pharma for inflammatory indications, as well as SAR446159, a brain-shuttled antibody that had been investigated for Parkinson’s disease.The other scrapped candidate was an mRNA flu vaccine called SP0237, which as recently as 2024 was hailed by Sanofi executives as the “next stage” of Sanofi\'s mRNA flu development.While Sanofi’s leadership didn’t reference SP0237 specifically on this morning’s call, CEO Paul Hudson did stress in general terms that whether it\'s vaccines or any other modality, “we don\'t make clinical decisions based on politics or sentiment in the now.”However, the CEO acknowledged the impact of the changing stance of the U.S government to vaccines.“You\'ve seen some of the complexity around the change in leadership in healthcare in the United States,” Hudson said. “We\'re not complaining, we just recognize that the vaccine coverage rates will have dipped a little because of the debates that are happening in the public.”But, despite this dip in coverage rates, Sanofi—which markets Fluzone and respiratory syncytial virus shot Beyfortus—gained market share last year, said Hudson.The CEO also pointed out that the company continued to add to its vaccine business, notably with the $2.2 billion acquisition of Dynavax Technologies last month.

作者：十七 前 言  2025年11月12日，ABL Bio与礼来达成战略合作协议，礼来将利用其Grabody双特异性抗体平台特别是其Grabody-B血脑屏障穿透技术，研究创新疗法并扩大其在癌症和中枢神经系统疾病领域的产品组合，ABL Bio将获得4000万美元的首付款，并有望在未来获得最高达25.6亿美元的研发、监管及商业化里程碑付款。 早在2025年4月7日，ABL Bio与GSK达成平台许可协议，GSK可以使用其血脑屏障 (BBB) 穿梭平台Grabody-B开发用于神经退行性疾病的新型药物。根据协议条款，ABL Bio将获得高达7710万英镑的预付款和近期付款，包括3850 万英镑的即时预付款、研究里程碑付款和潜在项目扩展付款。 2025年11月3日，Manifold Bio宣布与罗氏达成一项战略研究合作与许可协议，旨在利用Manifold的组织靶向血脑屏障（BBB）穿梭器平台及AI驱动的体内发现引擎mDesign，共同开发用于治疗神经系统及神经退行性疾病（CNS）的下一代透脑递送系统。 2025年7月15日，JCR与Acumen达成一项协议。JCR制药专有的J-Brain Cargo®血脑屏障（BBB）渗透技术平台，与Acumen Pharmaceuticals的淀粉样β低聚物（AβO）选择性抗体，共同开发针对阿尔茨海默病（AD）的新型疗法。 2025年7月9日，维泰瑞隆授予诺华独家选择权，收购其「脑部递送模组（BDM）」血脑屏障穿透技术平台。维泰瑞隆保留部分项目的使用权。若诺华行使选择权，将获全球独家权利，维泰瑞隆可获高达1.75亿美元（12.56亿元）预付款及近期付款。 2025年7月8日，JCR与阿斯利康子公司Alexion签署了一项协议。Alexion将获得JCR专有的JUST-AAV的使用权，用于开发基因药物。JCR将获得一笔预付款，并有资格获得高达2.25亿美元的研发里程碑付款。 01 血脑屏障  血脑屏障（BBB）是由内皮细胞、星形胶质细胞和周细胞共同组成的混合结构，它们一起形成神经血管单元。在神经血管单元中，内皮细胞主要负责屏障功能。它们通过相邻细胞间的紧密连接，构成中枢神经系统中的毛细血管壁（图1）[1]。 血脑屏障在中枢神经系统与循环血液之间形成一道物理屏障，选择性地允许必需生物分子的传输，同时阻止病原体和毒素通过。该屏障通过调节离子浓度、液体容量平衡、pH值及免疫细胞活性来维持中枢神经系统的稳态。 图1. 血脑屏障的组成 血脑屏障是一种天然的保护性膜结构，可保护中枢神经系统（CNS）免受血液中毒素和病原体的侵害。然而，BBB的存在使CNS疾病的药物治疗变得复杂，因为大多数化学药物和生物制药都难以进入大脑。药物在大脑中的递送不足会导致治疗效果不佳，并因药物在其他器官和组织中蓄积而加剧副作用。 提高治疗药物的脂溶性是改善血脑屏障通透性的一种可行方法。例如，克唑替尼作为一种口服选择性小分子酪氨酸激酶抑制剂，虽是有效的抗癌药物，却因难以穿透血脑屏障而对脑肿瘤转移疗效有限。通过结构修饰连接氟乙基基团可增加其脂溶性，从而提升脑部渗透性。然而，提高脂溶性并非普适策略，因为它可能抑制目标药物的生物活性。此外，高脂溶性的治疗药物在非靶向外周器官中滞留时间更长、作用更持久，可能引发显著的副作用。因此，开发安全有效的递送策略以解决脑靶向治疗的问题已刻不容缓。 02 改善药物通过BBB的方法 目前有数种方法可用于提升药物向脑部的递送效率。 可通过多种途径打开血脑屏障的紧密连接。例如，聚焦超声联合微气泡技术以及动脉内注射甘露醇。动脉内甘露醇注射在癌症研究中已被广泛应用，它能促进整个血脑屏障的渗透性开放；相比之下，聚焦超声技术则有助于实现局部靶向性的血脑屏障开放。 受体介导的转胞吞作用（RMT）和转运体介导的转胞吞作用（TMT）是两种研究最广泛的机制，用于将药物穿过脑内皮细胞转运至脑实质。 RMT跨越血脑屏障的过程始于配体与脑微血管及毛细血管内皮细胞腔面膜上的特异性受体结合，是一个多阶段的过程：首先通过网格蛋白包被或非网格蛋白包被的囊泡介导受体介导的内吞作用，随后进行细胞内运输和囊泡分选，最终囊泡与血脑屏障的腔外膜融合，将其内容物递送至脑实质。转胞吞速率与内吞囊泡向血脑屏障细胞早期内体区室的分选程度成正比。 TMT是指利用BBB内皮细胞（ECs）上表达的特定内源性转运体，主动将分子转运穿过这一严格调控的屏障。通过利用这些在血液与大脑之间运输必需营养物质、肽类和离子的天然机制，TMT实现了高效且靶向性的脑部药物递送（图2）。 图2. 转运体介导的转胞吞作用（TMT）作用机制 可将治疗药物装载（或附着）于纳米载体（如细胞外囊泡、脂质体、聚合物纳米颗粒）中，这些载体能够改善血脑屏障的通透性（图3）[2]。 图3. 血脑屏障调控及脑靶向药物递送的策略与材料 通过调整给药途径（如脑室内给药、鞘内给药和鼻内给药），药物可以从物理上绕过血脑屏障。鞘内给药可将药物通过脊髓递送至脑脊液，但该方法具有侵入性，且并不总能实现药物的均匀分布。鼻内给药被认为能使药物通过嗅觉通路绕过血脑屏障，但药物需经过鼻腔通道，这限制了给药剂量。目前对胰岛素等小分子疾病修饰疗法的鼻内给药已有研究，但对于大分子疾病修饰疗法的鼻内递送机制仍知之甚少。 03 代表技术平台  1、TfR1靶向平台：罗氏的Brainshuttle™ Brainshuttle™ 是罗氏（Roche）开发的专有血脑屏障（BBB）药物递送技术平台，将能与TfR1结合的抗体片段（Fab）融合到治疗性抗体的Fc结构域上，形成2+1双特异性抗体（二价结合靶蛋白，单价结合TfR1），通过受体介导的转胞吞作用（RMT） 将大分子药物主动运输至中枢神经系统（CNS），是攻克神经退行性疾病治疗瓶颈的关键技术突破（图4）[3]。 图4. Brainshuttle™作用机制 Trontinemab（特罗替奈单抗）是利用罗氏公司的“脑转运”技术(Brainshuttle™ )进行产品结构改造的双特异性2+1型β淀粉样蛋白抗体，专门设计用于增强进入大脑的能力，从而快速减少阿尔茨海默病患者的β淀粉样蛋白。特罗替奈单抗旨在高效穿越血脑屏障，靶向β淀粉样蛋白的聚集形式，并清除大脑中的淀粉样斑块（图5）。 图5. Trontinemab的结构和作用机制 在2025年7月AAIC及12月CTAD大会上罗氏公布了Trontinemab的1b/2a期研究显示： 1. 28周Aβ-PET转阴率：91-92%的受试者达到淀粉样蛋白清除阈值（<24 centiloid）（图6）； 清除速度：在3.6 mg/kg最高剂量组，多数参与者在12周即实现淀粉样蛋白阴性，远超Leqembi和Donanemab通常需12-18个月的清除周期； Tau蛋白影响：初步生物标志物分析显示Trontinemab可能影响tau蛋白积累，提示其具有延缓疾病进展的潜力[4]。 图6. Trontinemab的临床结果 2025年9月，罗氏正式官宣启动Trontinemab的两项全球3期TRONTIER 1和TRONTIER 2临床试验，TRONTIER 1用于评估Trontinemab在早期症状性阿尔茨海默病（AD）患者中的疗效与安全性，TRONTIER 2用于评估Trontinemab在临床前期AD（preclinical AD）高危人群中的治疗潜力（图7）[5]。 图7. TRONTIER 1和TRONTIER 2临床试验 2、IGF1R靶向平台：ABL Bio的Grabody-B平台 Grabody-B是韩国生物技术公司ABL Bio开发的双特异性抗体血脑屏障（BBB）递送平台，通过靶向胰岛素样生长因子1受体（IGF1R）实现治疗药物的高效跨BBB转运。该平台可将无法自行穿越BBB的大分子药物（如抗体、核酸疗法）递送至脑实质，是神经退行性疾病治疗领域的关键技术突破（图8）[6]。 IGF1R是一种受体酪氨酸激酶，参与细胞生长与增殖的调节。该受体在多种癌症中的表达水平升高及其在肿瘤形成中的积极促进作用已被广泛报道，这推动了多种旨在中和IGF1R信号转导通路的抗体疗法的开发。在中枢神经系统中，IGF1R已知具有神经保护作用。 与传统下调IGF1R信号轴作用的抗体不同，Grabody B不干扰IGF介导的信号传导，且未引发任何可检测的副作用。Grabody B能实现治疗药物在脑内的持续递送，并在从啮齿类到灵长类（包括人类）等多种物种中展现出高度交叉反应性。 与单独使用治疗性抗体相比，融合Grabody B的治疗性抗体在中枢神经系统的暴露量显著提升。融合Grabody B的抗α-突触核蛋白抗体在血清中的药代动力学特征与单独使用治疗性抗体几乎一致，并且凭借其中枢神经系统暴露量的提升，在帕金森病动物模型中取得了显著增强的治疗效果。 图8. Grabody B技术平台 2024-2025年，Grabody-B平台连续达成多项巨额授权协议，标志着其技术价值和行业认可度快速提升（图9）。 图9. Grabody-B平台达成的授权协议 ABL301（SAR446159）是由韩国ABL Bio公司基于其专有的Grabody-B™平台构建开发的首创双特异性抗体（BsAb）疗法，靶向 α-突触核蛋白（α-synuclein） 和 IGF1R（胰岛素样生长因子1受体） ，专为治疗帕金森病（PD） 设计，旨在克服血脑屏障（BBB）穿透难题。2022年1月，ABL Bio与赛诺菲就ABL301达成全球独家授权协议，交易总额达12.7亿美元。 ABL301已完成美国1期临床试验，显示良好的安全性和耐受性，目前已进入2期临床。 图10. ABL301结构与作用机制 3、TfR1靶向平台：JCR Pharmaceuticals的J-Brain Cargo® J-Brain Cargo®是日本JCR制药株式会社开发的全球首个获批的血脑屏障（BBB）穿透技术平台，通过受体介导的转胞吞作用（RMT）实现生物治疗药物的中枢神经系统（CNS）递送，该平台利用能够特异性结合TfR的单克隆抗体作为"穿梭载体"，通过内吞形成囊泡，穿越内皮细胞后从脑侧膜释放，完整保留药物活性，是攻克CNS疾病递送瓶颈的里程碑式创新（图11）[7]。 图11. J-Brain Cargo®技术平台 J-Brain Cargo®是模块化平台，可灵活适配多种治疗载荷，如酶替代疗法、抗体药物、寡核苷酸、基因治疗载体和LNP-mRNA等（图12）[8]。 图12. J-Brain Cargo®技术平台适配多种治疗载荷 J-Brain Cargo®是全球首个将"穿梭机技术"转化为获批药物的平台，其成功验证了受体介导转胞吞（RMT）策略的临床可行性，基于该技术开发的首个药物IZCARGO®（通用名：pabinafusp alfa）已在日本获批，用于治疗一种溶酶体贮积症。 4、病毒载体平台：JCR Pharmaceuticals的JUST-AAV JUST-AAV 是 JCR 制药在 J-Brain Cargo®技术平台基础上的又一创新突破，是一种专有腺相关病毒（AAV）载体平台技术。能够在 AAV 衣壳中嵌入小型抗转铁蛋白受体（TfR）抗体，实现靶向 BBB 上的 TfR，以穿透血脑屏障。在小鼠实验中对脑部递送效率相较于传统 AAV9 而言提升了约 77 倍，且安全性大幅提升（图13）[9]。 图13. JUST-AAV结构与作用机制 5、AI驱动体内发现引擎：Manifold Bio的mDesign mDesign是Manifold Bio公司开发的AI驱动体内发现引擎，是新一代血脑屏障（BBB）穿梭技术的核心平台。Manifold Bio是一家以直接体内（direct-to-vivo）平台为核心，融合人工智能（AI）与高通量体内实验的创新型生物技术企业，mDesign平台于2025年11月在与罗氏达成的20亿美元战略合作中受到业界高度关注。 与传统依赖体外检测的方法不同，mDesign平台能够直接在活体系统中同时测量数千至数百万种生物变体。通过DNA条形码技术（mCodes），平台可在单个动物模型中对数百个候选分子进行并行标记、追踪和定量分析，灵敏度达到皮摩尔级别（图14）。 mDesign整合了结构导向模型和零样本（zero-shot）可控结合剂设计，通过大规模多重结合数据训练，实现精确的表位靶向。平台的目标是建立预测性"体内世界模型"，将分子设计与整体生理行为和治疗结果直接关联。 图14. mDesign技术平台 04 小 结    CNS疾病如阿尔兹海默症、帕金森症、抑郁症等困扰无数的人，根据GlobalData数据，全球CNS药物市场销售额预计首次突破800亿美元（2025年达828亿美元），同比增长8%，为十余年来最强增幅。 血脑屏障（BBB）递送技术是当前CNS药物开发的核心瓶颈和热点领域。近年来，随着技术突破，国外涌现出多个成熟的技术平台，如罗氏的Brainshuttle™平台、ABL Bio的Grabody-B平台、JCR制药的J-Brain Cargo®和JUST-AAV以及Manifold Bio的mDesign，吸引了巨额投资和制药巨头的密集布局。 欢迎大家加入BioPlus Partners微信交流群&Linkedin，共同探讨。 BioPlus Partners Linkedin   微信交流群 入群申请联系人 ：Lisa 邮箱：lisa.li@bp-bioplus.com 电话：18662346610（同微信） 入群申请，请先添加Lisa微信，并分享名片 入群画像 ：Biotech/药厂研发/BD、投资机构、临床医生等 入群福利：不定时行业资料包分享 参考文献 1.Ling Ding et.al, Crossing the Blood–Brain Barrier: Innovations in Receptor- and Transporter-Mediated Transcytosis Strategies, Pharmaceutics 2025, 17, 706 2.Di Wu et.al, The blood–brain barrier: Structure, regulation and drug delivery, Signal Transduction and Targeted Therapy (2023) 8:217 3.TRONTINEMAB - FROM EARLY PRECLINICAL GROUNDWORK TO THE CLINICAL VALIDATION OF THE BRAINSHUTTLETM PLATFORM 4.Interim biomarker results for trontinemab, a novel Brainshuttle antibody in development for the treatment of Alzheimer’s disease 5.TRONTIER 1 and 2: rationale and design of two identical Phase III trials to assess the efficacy and safety of trontinemab in early symptomatic Alzheimer’s disease 6.Blood–brain barrier molecular carriers for Parkinson’s disease 7.www.nature.com/biopharmdeal | June 2024 | B14 8.https://jcrpharm.com/wp-content/uploads/2025/05/FY2024-Results-Briefing-Session.pdf 9.https://jcrpharm.com/wp-content/uploads/2025/05/FY2024-Results-Briefing-Session.pdf 拓展阅读  BioPlus-海外寻找资产系列： 1.AACR复盘：9家CDH17-ADC数据对比 2.自免小众靶点APRIL，正在悄悄火起来了！ 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