ABL Bio, Inc.

1996年亚特兰大奥运会开幕式，当拳王阿里颤抖的双手点燃圣火时，全球数亿观众屏息凝视。那双曾挥舞出世界最迅猛拳击的手，此刻却在帕金森病（PD）的侵蚀下无法自控。圣火点燃的瞬间，人类与这种神经退行性疾病的漫长对抗史，也在火光中无声展现。 帕金森病作为神经退行性疾病的“老二”，在中老年人群中肆虐，是威胁中老年人健康的“第三大杀手”，仅次于肿瘤和心脑血管疾病。从最初的震颤被当作衰老，到如今全球超1000万患者的沉重负担，人类在药物研发上投入了半个多世纪，却始终未能找到根治的 “钥匙”。 为何“棘手”的运动障碍疾病，至今仍是医学皇冠上难以摘下的荆棘？ 01 帕金森“疑云” 在拳王阿里颤抖地点燃奥运圣火之前，帕金森病早已在人类历史中潜伏了数千年。 古印度医典记载的“Kampavata”、古希腊盖伦手稿中描述的震颤，乃至《黄帝内经》提及的肢体颤动——这些跨越文明的医学观察，最终在1817年被英国医生詹姆斯・帕金森系统归纳。他在《简论震颤麻痹》中描述的六例患者，首次勾勒出这种疾病“静止性震颤、肌肉僵直、运动迟缓和姿势失衡”的四大核心特征。 可是，这篇开创性论文却在半个世纪里少人问津，直到法国神经学之父Charcot重新审视这些症状。他敏锐发现肌强直与运动迟缓的独立性，纠正了“震颤麻痹”的片面命名，并于1877年正式将其冠名为 “帕金森病”。 20世纪初，科学家们开始对帕金森病的病理机制进行深入研究。1912年，德国神经病理学家Fritz Lewy首次在帕金森病患者的大脑中发现了嗜酸性包涵体（后称路易小体）；前苏联学者Konstantin Tretiakoff进一步锁定中脑黑质为病变核心区域。 至此，帕金森病的病理拼图逐渐清晰：黑质中密集的多巴胺能神经元大规模死亡，导致输往纹状体的多巴胺锐减，身体便会出现震颤、僵硬、动作迟缓等典型症状。这一发现为后续治疗奠定了基础，也让人们一度认为，补充多巴胺就是治愈帕金森病的“万能钥匙”。 但现实远比想象复杂。随着研究深入，科学家发现“路易小体”并非孤立存在——这种由α-突触核蛋白错误折叠形成的蛋白团块，如同细胞内的“异常信号源”，不仅直接损伤神经元，还会通过神经连接“扩散”至健康细胞，使病变从黑质逐步蔓延至大脑皮层、海马体等区域。这意味着帕金森病已超越单纯的“运动调节系统故障”，演变为一场全身性的神经损伤。 更棘手的是，帕金森病的发病并非单一因素导致，而是遗传与环境交织的结果。约10%的患者携带明确致病基因突变：LRRK2基因突变可导致激酶活性异常增高，引发蛋白质合成失控；GBA基因突变则干扰溶酶体功能，使α-突触核蛋白清除效率下降。但剩下 90% 的散发性患者中，环境因素的作用更为显著：长期接触农药（如百草枯）、重金属（如锰），或有头部外伤史、长期睡眠障碍，都会增加患病风险。 多重打击下，人体代偿机制悄然启动。当黑质多巴胺能神经元死亡超过70%，纹状体多巴胺浓度降至临界点，患者才会出现手抖等明显症状，此时神经损伤早已积重难返。 这种隐匿进展使帕金森病成为老龄化社会的沉默威胁：我国65岁以上人群患病率达1.7%，80岁以上超4%，总患者数突破300万，占全球近半数。更令人忧心的是，这些数字还在随着人口老龄化不断攀升，有预测显示，到 2040年，全球帕金森病患者可能突破1700万。 从詹姆斯・帕金森观察街边老人的震颤，到如今千万患者的困境，人类对这种疾病的认知虽已跨越两个世纪，却仍未触及核心。其复杂的致病机制注定了这场对抗不会是简单的 “攻坚战”，而是一场需要破解多重密码的“持久战”。 02 荣光与阴影 詹姆斯・帕金森描述“震颤麻痹”后的一个多世纪中，人类对这种疾病的治疗几乎都停留在“试错”阶段。 19世纪末，医生们尝试用颠茄提取物缓解震颤，这类抗胆碱能药物能平衡大脑中乙酰胆碱与多巴胺的失衡，短暂减轻手抖，却会引发口干、视力模糊甚至认知混乱，对肌肉僵直和运动迟缓收效甚微，始终未能突破对症缓解的局限。 真正的转折点出现在1967年。左旋多巴（L-DOPA）横空出世，作为多巴胺的前体，它能穿透血脑屏障，在黑质神经元中转化为多巴胺，直接弥补神经递质的缺失。临床数据显示，多数患者用药后震颤消失、僵硬缓解，甚至能重新站立行走。这种“起死回生”的效果让左旋多巴迅速成为治疗金标准，也让医学界一度坚信：只要持续补充多巴胺，就能攻克帕金森病。 可是，医学界很快发现，左旋多巴的疗效会随时间缩短：最初一次服药能维持8小时，几年后可能仅能维持2小时，甚至出现 “开关现象”——上一秒还能正常活动，下一秒突然僵住如雕塑。更可怕的是长期服药者陆续出现“异动症”，肢体如提线木偶般不自主扭动，反而比震颤更影响生活。 这些问题的根源，在于左旋多巴只能补充多巴胺，却阻止不了黑质神经元的持续死亡，也就是只能缓解症状无法治愈疾病。当神经元越来越少，大脑对多巴胺的“处理系统”逐渐失灵，药物浓度的微小波动都会引发剧烈的症状波动。 因此，为了延长药物疗效，科学家们开发出一系列辅助药物：MAO-B 抑制剂（如司来吉兰）能减少多巴胺降解，COMT 抑制剂（如恩他卡朋）可延长左旋多巴作用时间，多巴胺受体激动剂（如普拉克索）则试图直接激活多巴胺受体，推迟左旋多巴的使用。 这些药物确实可以优化症状控制，延长药物的疗效，但本质仍是对多巴胺系统的“修修补补”，既不能清除路易小体，也无法阻止α-突触核蛋白的扩散。 这种局限直接体现在药物市场的格局中。如今全球帕金森病药物市场规模已超百亿美元，但销量前三的产品仍是左旋多巴复方制剂、多巴胺受体激动剂和MAO-B抑制剂。这些药物的作用机制，与半个世纪前的左旋多巴并无本质区别。 03 新药研发的困境与微光 帕金森病新药研发的困局，源于其病理机制的复杂性与临床转化的多重壁垒，一度成为药企研发黑洞。 尽管全球现有超百款药物处于临床阶段，但近十年III期失败的案例屡见不鲜：2019年Intec Pharma的缓释左旋多巴药物因未达主要终点致股价暴跌81%，2018年辉瑞甚至因“高失败率”直接退出帕金森赛道。 这种复杂性首先体现在靶点验证的艰难上。帕金森病的病理机制复杂且相互关联：α-突触核蛋白的错误折叠与扩散、线粒体功能障碍、神经炎症反应、溶酶体清除能力下降……这些机制互为因果，形成恶性循环。过去三十年数十种神经保护剂在临床试验中折戟，关键原因就在于单一靶点干预如同杯水车薪。 “血脑屏障”如同难以逾越的高墙，阻挡了98%以上的小分子药物和几乎所有大分子药物进入脑组织。传统药物设计中，为穿透血脑屏障而增加脂溶性，往往导致水溶性骤降，使药物无法在血液中有效传输。更严峻的是，药物进入脑组织后的浓度难以直接测量，其药效与临床终点的关联如同黑箱。 临床前模型的局限性进一步放大了研发风险。动物模型能模拟部分运动症状，却无法复现人类疾病中α-突触核蛋白的“扩散”，更难模拟认知衰退等非运动症状的进展。这导致许多在动物实验中表现优异的药物，进入人体试验后便黯然失色。有统计显示，帕金森病新药从临床前到最终获批的成功率不足 5%，远低于其他疾病领域。 尽管挑战重重，可全球研发管线仍在缓慢推进。 在生物药领域，α-突触核蛋白作为帕金森病领域最有希望的靶点，已有多款抗体药物进入II期临床，2022年赛诺菲以7500万首付以及9.85亿美元里程碑从韩国公司ABL Bio收购的ABL301就是一款α-Syn/IGF1R双抗。在小分子领域，针对 LRRK2 激酶的抑制剂备受关注，这类药物能抑制突变基因引发的过度激酶活性，在携带 LRRK2 突变的患者亚群中显示出延缓神经元损伤的潜力，渤健与Denali Therapeutics的BIIB122已启动III期试验。 更前沿的疗法聚焦于“源头干预”，通过重编程或替代受损的神经系统元件，从根本上改变疾病进程。基因疗法通常利用病毒载体将治疗基因送入大脑细胞，以提高多巴胺合成或释放神经营养因子，例如AskBio/拜耳的AB-1005、渤健/Ionis的BIIB094等；细胞疗法则试图补充新的多巴胺能神经元以取代病变细胞，例如BlueRock/拜耳的Bemdaneprocel 、Aspen的ANPD001、睿健医药的NouvNeu-01等。 国内研发虽起步较晚，但正以差异化路径寻求突破。上海纽赛尔生物的自体iPSC源多巴胺神经元产品UX-DA001，2024年底获国家药监局临床批件，为中国首个、全球第二个iPSC帕金森细胞疗法；恒瑞医药的新型长效左旋多巴制剂HRG-2010，借助缓释技术平稳药效，正开展III期研究改善晚期患者“关期”波动；绿叶制药全球首创的罗替戈汀缓释微球注射剂，2020年中国获批，每日一次皮下给药替代传统贴片，减少用药不便。另有多家单位探索黄芩酮、藜芦生物碱等中医药来源创新，丰富研发管线。 与此同时，提前诊断与早期干预是突破治疗困局的关键。患者出现手部震颤时，黑质多巴胺能神经元已凋亡超70%，此时药物干预如同在废墟上修危楼。 图：帕金森病进程，来源：国金证券 近年发现，肠道菌群紊乱、快速眼动睡眠行为障碍（RBD）等前驱期标志物，可提前10-20年预警。德国基尔大学团队通过血液α-突触核蛋白种子扩增试验，能在确诊前1-10年检测到异常，打开超早期干预窗口。将干预时机从“震颤发生后”提前至“病理启动时”，将彻底重塑帕金森病治疗逻辑。 帕金森病药物研发的困境，本质是人类对大脑复杂性认知的局限。从靶点发现到临床转化，每一步都需跨越科学、技术与伦理的鸿沟。随着AI赋能的多学科协作逐渐瓦解机制迷雾，当基因编辑与细胞疗法重塑神经修复的可能，那把根治帕金森病的“钥匙”，或将在荆棘中浮现。  喜欢我们文章的朋友点个“在看”和“赞”吧，不然微信推送规则改变，有可能每天都会错过我们哦~ 免责声明 “汇聚南药”公众号所转载文章来源于其他公众号平台，主要目的在于分享行业相关知识，传递当前最新资讯。图片、文章版权均属于原作者所有，如有侵权，请在留言栏及时告知，我们会在24小时内删除相关信息。 信息来源：医曜 往期推荐 本平台不对转载文章的观点负责，文章所包含内容的准确性、可靠性或完整性提供任何明示暗示的保证。

Enrollment in the planned second dose expansion cohort completed ahead of expectations Topline results expected in Q1 2026 Positive Phase 1b dose escalation data presented at ESMO GI on July 2nd Aug. 11, 2025 -- I-Mab (NASDAQ: IMAB) (the Company), a U.S.-based, global biotech company, focused on the development of precision immuno-oncology agents for the treatment of cancer, today announced that enrollment in the planned Phase 1b dose expansion cohorts evaluating givastomig, a bispecific Claudin 18.2 x 4-1BB antibody, in combination with nivolumab and mFOLFOX6, has been completed ahead of expectations. The Phase 1b study (NCT04900818) is evaluating the safety, efficacy, pharmacokinetics (PK), and pharmacodynamics (PD) of givastomig, a potential best-in-class, Claudin 18.2 (CLDN18.2) x 4-1BB bispecific antibody, used in combination with nivolumab and mFOLFOX6, as first line therapy (1L) in patients with CLDN18.2-positive gastric cancers (≥1+ intensity in ≥1% of cells). The primary endpoint is safety. The study enrolled only patients in the U.S. The dose expansion cohorts of the study enrolled a total of 40 patients across two doses (8 mg/kg and 12 mg/kg). “Our optimism in givastomig has been bolstered by the accelerated pace of enrollment in the Phase 1b trial and the ongoing enthusiasm of the study’s investigators. These observations highlight the unmet need for improved gastric cancer therapy, the oncology community’s growing interest in Claudin 18.2-directed therapies and its awareness of the givastomig clinical program. I am encouraged by the Phase 1b dose escalation data, and hopeful that givastomig can become a new treatment option for patients with Claudin 18.2-positive gastric cancers,” said Phillip Dennis, MD, PhD, Chief Medical Officer of I-Mab. “I especially want to thank the patients, their families, investigators and study sites for their continued support for this program.” Data from the dose escalation cohorts of the study were presented on July 2, 2025 in a Mini Oral presentation at the European Society for Medical Oncology Gastrointestinal Cancers Congress (ESMO GI) 2025 in Barcelona, Spain, accessible here. The data showed that givastomig in combination with immunochemotherapy achieved an 83% (10/12) objective response rate (ORR) at the doses (8 mg/kg and 12 mg/kg) selected for dose expansion. Response onset was rapid, durable and deepened over time, with favorable overall safety. I-Mab hosted a virtual investor event on July 8, 2025 reviewing the Phase 1b dose escalation data (accessible for viewing here). Givastomig (TJ033721 / ABL111) is a bispecific antibody targeting Claudin 18.2 (CLDN18.2)-positive tumor cells. It conditionally activates T cells through the 4-1BB signaling pathway in the tumor microenvironment where CLDN18.2 is expressed. Givastomig is being developed for first line (1L) metastatic gastric cancers, with further potential in other solid tumors. In Phase 1 trials, givastomig has shown promising anti-tumor activity attributable to a potential synergistic effect of proximal interaction between CLDN18.2 on tumor cells and 4-1BB on T cells in the tumor microenvironment, while minimizing toxicities commonly seen with other 4-1BB agents. An ongoing Phase 1b study is evaluating givastomig for the treatment of gastric cancer in the 1L setting in combination with standard of care, nivolumab (an anti-PD-1 checkpoint inhibitor) plus chemotherapy, in dose escalation (n=17) and dose expansion (n=40) cohorts. The study builds on positive Phase 1 monotherapy data. Givastomig is being jointly developed through a global partnership with ABL Bio, in which I-Mab is the lead party and shares worldwide rights, excluding Greater China and South Korea, equally with ABL Bio. I-Mab (NASDAQ: IMAB) is a U.S.-based, global biotech company, focused on the development of precision immuno-oncology agents for the treatment of cancer. The Company’s differentiated pipeline is led by givastomig, a potential best-in-class, bispecific antibody (Claudin 18.2 x 4-1BB) designed to treat Claudin 18.2-positive gastric cancers. Givastomig conditionally activates T cells via the 4-1BB signaling pathway in the tumor microenvironment where Claudin 18.2 is expressed. Givastomig is being developed for first-line metastatic gastric cancers, with additional potential in other solid tumors. In Phase 1 trials, givastomig was observed to maintain strong tumor-binding and anti-tumor activity, attributable to a potential synergistic effect of proximal interaction with Claudin 18.2 and 4-1BB, while minimizing toxicities commonly seen with other 4-1BB agents. The content above comes from the network. if any infringement, please contact us to modify.

2025年10月17日至21日，全球最具影响力的肿瘤学会议之一，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）将在德国柏林召开。基石药业将在ESMO大会上公布研发管线2.0重磅产品CS2009（PD-1/VEGF/CTLA-4三特异性抗体）的最新临床研究数据和CS5001（ROR1 ADC）的全球多中心Ib期研究设计。 CS2009是一款潜在同类首创/同类最佳的三特异性抗体，其全球多中心I期剂量递增和剂量扩展研究正在澳大利亚和中国积极招募患者，并计划扩展至美国进行II期入组。基石药业将在ESMO大会上公布CS2009的Ia期临床研究数据，这也将成为全球首批关于PD-1/VEGF/CTLA-4三特异性抗体的临床数据报告。 CS5001是目前已知首个在淋巴瘤和实体瘤中均观察到临床疗效的ROR1 ADC，其临床开发进展位于全球前二。目前，CS5001的全球多中心Ib期临床试验正在美国、澳大利亚和中国同步推进。基石药业将在ESMO大会上公布正在进行的Ib期研究设计。 以下为公司在ESMO大会上展示的主要信息：【标题】CS2009, a novel PD-1/VEGF/CTLA-4 trispecific antibody, in patients with advanced solid tumors: an open-label, multicenter, phase I first-in-human study 【类别】Investigational immunotherapy【形式】壁报【展示编号】1545P【标题】A phase Ib trial of CS5001 (ROR1-ADC) as a single agent and in combination with systemic therapies in patients with advanced solid tumours and lymphomas【类别】Haematological malignancies 【形式】电子壁报【展示编号】1316eTiP关于CS2009CS2009是基石药业从分子设计开始自主研发的一款靶向PD-1、VEGFA和CTLA-4的新型三特异性抗体 ，通过协同作用实现多维度的抗肿瘤效应，具备同类首创/同类最佳潜力。CS2009具备差异化的分子设计，结合了三个经临床验证的靶点，能够重新启动接近耗竭状态的肿瘤浸润T细胞，并具备与原抗VEGF抗体相当的VEGF中和能力。其疾病覆盖范围广泛，包括但不限于非小细胞肺癌、肝癌、胃癌、子宫内膜癌、卵巢癌、肾细胞癌及宫颈癌等。关于CS5001CS5001是一款以受体酪氨酸激酶样孤儿受体1（receptor tyrosine kinase-like orphan receptor 1,ROR1）为靶点的抗体偶联药物（ADC）。该药物采用独特的设计，搭载肿瘤特异激活的吡咯并苯二氮卓（pyrrolobenzodiazepine,PBD）前毒素载荷和连接子（linker）。这种连接子加前毒素的“双控”机制，有效减少了传统PBD载荷相关的毒性问题，显著提升了安全窗口。在多种临床前癌症模型中，CS5001已证明具有完全的肿瘤抑制作用，并展现出良好的血清半衰期及药代动力学特征，充分彰显了其在多种实体瘤和血液瘤治疗领域巨大的临床开发潜力与广泛的应用前景。此外，CS5001借助定向偶联技术，实现了精准的药物抗体比率（DAR），为均质生产及大规模生产提供了有力保障。 2020年10月，基石药业与LigaChemBiosciences,Inc.（LCB）就CS5001的开发和商业化达成授权协议。CS5001最初由韩国领先的生物科技公司LCB和ABL bio共同合成。根据协议条款，基石药业获得了CS5001在韩国以外的全球其他地区的独家开发和商业化权利。 关于基石药业基石药业（香港联交所代码: 2616）成立于2015年底，是一家专注于抗肿瘤药物研发的创新驱动型生物医药企业，致力于满足中国和全球癌症患者的殷切医疗需求。截至目前，公司已成功上市4款创新药、获批16项新药上市申请（NDA）以及9项适应症。当前研发管线均衡配置了潜在同类首创或同类最佳的抗体偶联药物（ADC）、多特异性抗体、以及免疫疗法和精准治疗药物在内的16款候选药物。同时，基石药业拥有一支资深管理团队，“全链条”覆盖临床前探索、临床转化、临床开发、药物生产、商务拓展、商业运营等关键环节。如需了解有关基石药业的更多信息，请访问：www.cstonepharma.com。投资者关系: ir@cstonepharma.com媒体关系: pr@cstonepharma.com前瞻性声明本文所作出的前瞻性陈述仅与本文作出该陈述当日的事件或资料有关。除法律规定外，于作出前瞻性陈述当日之后，无论是否出现新资料、未来事件或其他情况，我们并无责任更新或公开修改任何前瞻性陈述及预料之外的事件。请细阅本文，并理解我们的实际未来业绩或表现可能与预期有重大差异。本文内所有陈述乃本文章刊发日期作出，可能因未来发展而出现变动。声明：仅供医疗卫生专业人士交流使用，并非用于推广目的。