An Open-Label, Randomized Phase IB/II Study Evaluating Safety, Tolerability, and Clinical Activity of Forimtamig-Based Treatment Combinations in Participants With Relapsed or Refractory Multiple Myeloma

The purpose of this study is to evaluate the safety, tolerability, and preliminary anti-tumor activity of forimtamig when administered alone or in combination with carfilzomib or daratumumab or other combination partners in participants with relapsed or refractory multiple myeloma (r/r MM). The study consists of two phases: a dose exploration phase and a dose-expansion phase.

开始日期2023-12-08

申办/合作机构

Roche Holding AG

NCT04557150

/ Completed临床1期

An Open-Label, Multicenter, Phase I Study Evaluating the Safety and Pharmacokinetics of Escalating Doses of Forimtamig (RO7425781) in Participants With Relapsed or Refractory Multiple Myeloma

This is a first-in-human, open-label, uncontrolled, multi-center, monotherapy, dose-escalation and dose expansion study. Forimtamig will be administered to participants with r/r MM for whom no standard-of-care treatment exists or who are intolerant to those established therapies. The study consists of two parts: dose-escalation of forimtamig (Part 1) and a randomized dose expansion of forimtamig (Part 2).

开始日期2020-11-11

申办/合作机构

Hoffmann-La Roche, Inc.

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2026-09-01·CLINICAL PHARMACOLOGY & THERAPEUTICS

Patient‐Centric First‐in‐Human Dose Selection: An Ex Vivo Minimal Anticipated Biological Effect Level Approach for T‐Cell Engagers in Multiple Myeloma

Article

作者: Bscheider, Michael ; Blanco, Laura ; Steiner, Guido ; Rossmann, Eva ; Giusti, Anna Maria ; Azpiroz, Aintzane Zabaleta ; Schneider, Anneliese ; Jacob, Wolfgang ; Fauti, Tanja ; Paiva, Bruno ; Marrer‐Berger, Estelle ; Haegel, Helene ; Belli, Sara ; Frances, Nicolas ; Kraft, Thomas E. ; Martinet, Ludovic ; Weisser, Martin

The minimal anticipated biological effect level (MABEL) approach to first‐in‐human (FIH) dose calculation can lead to long dose‐escalation periods before observing clinical activity. We used a novel ex vivo MABEL approach to calculate the FIH starting dose for forimtamig, a T‐cell bispecific antibody under investigation for the treatment of relapsed/refractory multiple myeloma (RRMM). We used in vitro and ex vivo MABEL approaches to calculate the FIH dose for a Phase 1 trial (NCT04557150) in patients with RRMM. In vitro assays used the OPM‐2 MM cell line and peripheral blood mononucleocytes from healthy donors and patients with MM. Ex vivo assays used fresh bone marrow aspirates from MM patient donors. Forimtamig increased tumor cell lysis, cytokine release, and T‐cell activation in vitro and ex vivo . Tumor cell lysis was considered the most relevant assay for dose calculation. EC 50 for LDH release ( in vitro : mean 0.6 pM; ex vivo : 9 pM for the most sensitive patient) led to calculated FIH starting doses of 0.4 and 6 μg, respectively. FIH starting dose was 6 μg. Clinical activity was observed in the second dosing cohort (18 and 54 μg). The third dosing cohort (54 and 162 μg) showed durable objective responses. Cytokine release syndrome was Grade 1 at the starting dose and absent in the second dosing cohort. Our ex vivo MABEL approach was accepted by regulatory authorities and yielded a tolerated forimtamig FIH starting dose which demonstrated clinical activity in the second dosing cohort. We encourage similar innovative patient‐centric approaches to FIH dose calculation.

2026-06-01·Annals of Medicine and Surgery

Forimtamig: a potent GPRC5D-targeted bispecific antibody in multiple myeloma

作者: Asad, Maham ; Ali, Hafsa ; Hilal, Hiba ; Jaber Amin, Mohammed Hammad ; Gul, Maliha

Multiple myeloma is a malignancy of clonal plasma cells characterized by progressive bone marrow infiltration, commonly presenting with anemia, bone pain, hypercalcemia, and renal dysfunction. T-cell bispecific antibodies (TCBs) have emerged as an effective therapeutic option in relapsed and refractory multiple myeloma, with G-coupled protein receptor, family C, group 5, member D (GPRC5D) representing a promising target due to its high expression in myeloma cells and limited presence in normal tissues. Forimtamig is a next-generation GPRC5D-targeting TCB with a novel 2:1 binding format – bivalently engaging GPRC5D and monovalently binding CD3ε on T cells. This structural advantage enhances avidity, stabilizes immunological synapses, and enables potent T-cell activation and cytotoxicity, even against low-antigen-expressing cells in immunosuppressive bone marrow environments. Preclinical studies show that forimtamig outperforms earlier 1 + 1 TCB formats by 50–200-fold in cell-killing efficiency. When combined with standard agents such as daratumumab, pomalidomide, or cereblon E3 ligase modulatory drugs, forimtamig has shown improved tumor clearance and reduced relapse rates. Its design also minimizes tumor escape by targeting the N-terminal region of GPRC5D. Currently undergoing phase 1 trials, forimtamig is being evaluated both as monotherapy and in combination regimens. Its high potency, favorable safety, and durable immune engagement make it a promising candidate in the evolving treatment landscape of multiple myeloma.

2025-12-31·mAbs

T cell margination: investigating the detour of T cells following forimtamig treatment in humanized mice

Article

作者: Lechner, Stefanie ; Crisand, Cylia ; Bröske, Ann-Marie E. ; Osl, Franz ; Attig, Jan ; Colombetti, Sara ; Mueller, Joerg P.J. ; Klein, Christian ; O’Brien, Nils ; Beilhack, Andreas ; Eckmann, Jan ; Wolf, Ann-Katrin ; Pöschinger, Thomas ; Umaña, Pablo ; Rae, Richard

T cell bispecific antibodies (TCBs) are a promising new class of therapeutics for relapsed/refractory multiple myeloma. A frequently observed, yet incompletely understood effect of this treatment is the transient reduction of circulating T cell counts, also known as T cell margination (TCM). After administration of the GPRC5D-targeting TCB forimtamig (RG6234), TCM occurred in patients and correlated with cytokine release and soluble B cell maturation antigen decrease. We demonstrate that TCM is accurately represented in the humanized NSG mouse model and occurs at a lower threshold of target expression than systemic cytokine release. Application of whole-mouse tissue clearing and 3D imaging revealed that T cells accumulate in the bone marrow after treatment. We hypothesize that low amounts of targets are sufficient to rapidly redirect T cells upon TCB engagement. Therefore, we propose TCM as a beneficial, highly sensitive and early effect of forimtamig that leads T cells to likely sites of bone marrow tumor lesions.

项与 Forimtamig 相关的新闻（医药）

2026-10-24

·十亿分子

ESMO 2026 TCE研究进展纵览

2026年ESMO的T细胞衔接器（T-cell engager，TCE）研究覆盖了多个研发阶段。Tarlatamab已有铂后小细胞肺癌（SCLC）随机III期生存数据，并公布了一线维持III期公司顶线阳性结果；obrixtamig、alveltamig和SHR-7787提供了不同联合方案、分子形式和给药途径的数据。DLL3之外，ENPP3、PRAME、STEAP1、EGFR、CLDN6和GPRC5D等研究进一步说明了实体瘤与血液瘤TCE的疗效、安全性及临床实施问题。本文从摘要合集中筛选了相关进展，试图对TCE的进展进行概览以飨读者。一、ESMO 2026 TCE研究进展总览 1.1 主要临床结果研究/分子设计与人群主要结果解释与限制 DeLLphi-305；tarlatamab+durvalumab [1] 随机III期；广泛期SCLC（ES-SCLC）一线诱导后未进展；n=563 公司顶线结果：OS主要终点、PFS和ORR均达到统计学显著改善 HR、中位数、事件数和分组安全性待正式报告 DeLLphi-304；tarlatamab [2] 随机III期延长随访；铂类一线后SCLC；n=509 OS 13.6 vs 8.4个月，HR 0.62；PFS 4.2 vs 3.2个月，HR 0.69 提供铂后治疗的确证性生存证据 DeLLphi-303；tarlatamab+PD-L1 [3] Ib期；一线维持；n=88；中位随访29.4个月 24个月OS率58.1%；mPFS 5.6个月单臂研究，支持长期随访，不替代随机对照 DAREON-7；obrixtamig+化疗 [4] Ib期单臂；初治晚期神经内分泌癌（NEC）；n=44 确认ORR 77%；mPFS 7.7个月；mDoR 12.5个月无法拆分TCE与化疗贡献；DLL3亚组为探索性 XmAb819；ENPP3×CD3 [5] I期；透明细胞肾细胞癌（ccRCC）；目标剂量且可评估n=60 ORR 27%；DCR 68% ORR含未确认缓解；≥3级TRAE 61%来自静脉给药安全集n=101；随访较短 IMA402；PRAME TCR-TCE [6] 首次人体；总治疗n=80、疗效可评估n=57；RP2D范围n=20 RP2D范围确认ORR 6/20（30%）癌种混合、样本量小；≥3级淋巴细胞减少38%来自总治疗n=80 LBL-034；GPRC5D×CD3 [7] I期；复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）；400–1200 μg/kg合并剂量n=40 ORR 82.5%；≥CR 57.5%；18个月PFS率58.0% 合并剂量队列；总体mPFS使用另一分母，详见第三部分 Xaluritamig；STEAP1×CD3 [8] 转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）门诊缩短观察队列；n=20 PSA50 11/18；确认ORR 3/6；4–6小时观察重点为给药与监测；G3 TRAE 70%，G3肌痛35% 上述结果的分母、随访和研究设计不同。联合治疗与单药、安全集与疗效可评估集、含未确认ORR与确认ORR均应分别解释。1.2 实体瘤新靶点与分子设计 ENPP3。 XmAb819采用双ENPP3结合和单CD3结合的2+1形式。目标剂量且至少有一次基线后扫描的60例患者中，ORR为27%（含确认和未确认）、DCR为68%，中位至缓解时间为12周。既往HIF2α抑制剂暴露的23例中，ORR为26%、DCR为70%。16例缓解者中15例在数据截止时仍在治疗，这些仍在治疗缓解者的中位随访为21周（范围7–87周）；仍在治疗不等同于已经确认持续缓解。静脉给药（IV）安全集101例中，≥3级TRAE为61%，停药为7%，无5级事件。ENPP3表达与疗效的关系仍需结合后续数据。[5] PRAME。 IMA402通过高亲和力TCR结构域识别HLA-A*02:01呈递的PRAME肽，使TCE能够靶向细胞内来源抗原。数据截止2025-09-26，总治疗人群为80例，疗效可评估57例，其中20例位于RP2D范围。RP2D范围确认ORR为6/20（30%）、DCR为13/20（65%），6例缓解在截止时均持续。两例完全代谢缓解分别持续8和18个月，但不能改写为RECIST CR。总治疗80例中，≥3级淋巴细胞减少为38%。后续研究需要明确癌种分层、HLA/PRAME筛选和扩大队列中的安全性。[6] 分子或项目研究类型与设计本届信息研发阶段与限制 CMDE005；掩蔽型EGFR×CD3 [9] I/IIa期剂量递增/扩展；总治疗n=30；肿瘤蛋白酶激活未见DLT或≥3级CRS/ICANS；≥6 mg胃肠AE任何级/≥3级为90%/20% ≥3 mg时NSCLC DCR 60%（n=5）、MSS-CRC 66.7%（n=3）；摘要报告DCR/SD，未报告客观缓解 SAIL66；CLDN6×CD3×4-1BB [10] 首次人体；n=22 无CR/PR；SD 9例；中位治疗1.3个月；ADA 21/22伴暴露下降；≥3级TRAE 27.3%；肝酶DLT ADA/暴露下降和肝酶DLT限制剂量递增 Pasritamig；KLK2×CD3 [17][18] 两项III期TiP 联合docetaxel计划n=800；最佳支持治疗背景计划n=663 目前为研究设计，不是疗效结果 ZGGS34；MUC17/CD3/CD28 [11] 首次人体I/II期TiP（2016TiP）三特异TCE，加入CD28共刺激尚需人体安全性、暴露和疗效数据 AZD6621；STEAP2/CD3/CD8 [12] 前列腺癌I/II期TiP（1080TiP） STEAP2靶点及CD8定向设计尚需验证选择性和治疗窗 CRPA1A2；MAGE-A1 TCR-TCE [13] 首次人体TiP（1079TiP） HLA-A*02:01限制适用人群与肽呈递是开发变量 JANX007；PSMA×CD3 [14] I期TiP（2385eTiP）肿瘤激活型设计目前无本届临床疗效结果 DLL3/CD3/CD2 [15] 临床前（1992P）探索CD2共刺激尚无人体数据 CLD-501/In Situ TCE [16] 临床前（1995P） RedTail肿瘤选择性痘苗病毒载体；在肿瘤局部表达TROP2 TCE及IL-15超级激动剂等载荷基因药物/病毒载体策略；尚无人体数据 CMDE005与SAIL66说明，分子设计需要分别评价免疫毒性、正常组织毒性、免疫原性及其对药物暴露的影响。掩蔽或共刺激的存在本身不能预测临床结果。1.3 给药、真实世界与特殊人群 Tarlatamab的OneOncology研究纳入90例患者，比较门诊、住院和混合给药路径。门诊组CRS均为G1，CRS为30%、ICANS为13%；混合组疾病负担更高且CRS更重，提示明显的非随机选择差异，不能据此认定某一路径本身降低毒性。[19] TriNetX真实世界研究纳入760例患者，30天内住院率为45.8%、重症监护病房（ICU）为5.8%、tocilizumab使用率为22.1%，CRS编码率为18.9%。住院和ICU并非全部为CRS特异结局，tocilizumab也不能直接替代高级别CRS；较低的CRS编码率可能受到编码不足影响。[20] 在265例患者的年龄分析中，≥75岁组50例、较年轻组215例，未观察到疗效和安全性的显著差异；任何级ICANS为26%对21%，延长住院为54.2%对54.0%。该结果支持进一步研究老年患者的选择，但不构成等效性证明。[21] 系统综述同时提示，真实世界中不符合关键试验入组条件的患者比例较高，不同队列的ICANS和住院结果存在异质性。[22] 这些研究支持建立包括预处理、患者与照护者教育、神经监测和快速住院通道的风险分层流程，而不是统一缩短或取消监护。1.4 Biomarker与患者选择方向本届数据解释与限制 DLL3表达 [4] DAREON-7高/低表达组ORR为88%/65%，mPFS为9.5/7.6个月入组均为DLL3>0；低表达为<50%但仍>0；探索性亚组，未证明预测作用 ENPP3 [5] 常规摘要未提供完整的表达–疗效关系截至数据截止点不能认定ENPP3免疫组化（IHC）已验证为预测标志物 PRAME/HLA [6] 通过HLA-A*02:01与PRAME机制进行患者选择属于药物适用性筛选；各癌种表达阈值仍需建立 ctDNA [23] Ubamatamab治疗12周约75%的ctDNA下降与PFS/OS改善相关各组生存相近后合并分析；属于预后/动态药效学信号，不等于已验证的获益预测标志物卵巢癌意义未明克隆性造血（CHIP） [24] DNMT3A改变在临床获益者中富集：20% vs 0%，p=0.018；队列mPFS 3.1个月混合TCE回顾性分析，多重比较和机制不确定，仅用于生成假设目前不同靶点和药物尚不能共用统一的患者选择体系。膜蛋白可及性、抗原密度、HLA/肽呈递、动态ctDNA和宿主免疫状态需要在具体药物和适应症中分别验证。二、DLL3：随机III期结果、联合治疗与适应症扩展2.1 DeLLphi-305：一线维持III期公司顶线结果 DeLLphi-305将完成durvalumab、铂类和依托泊苷诱导且未进展的563例ES-SCLC患者，1:1随机接受durvalumab联合tarlatamab或durvalumab单药维持。公司顶线结果（high-level results）显示，计划中期分析中OS主要终点达到统计学显著改善，PFS和ORR亦达到显著改善，且未见新的安全信号。[1] 截至本文数据截止点，尚未公开OS/PFS的HR、中位数、事件数、具体ORR及分组安全性。因此，当前可确认的是研究达到主要终点，不能量化生存延长幅度。正式报告还需说明脑转移、铂耐药/难治、诱导应答深度等亚组，以及≥3级CRS/ICANS、停药和住院情况。2.2 DeLLphi-304：铂后治疗的延长随访 DeLLphi-304纳入509例铂类一线后SCLC患者，中位随访23个月。Tarlatamab相较化疗的中位OS为13.6个月对8.4个月，HR 0.62（95%CI 0.51–0.76）；中位PFS为4.2个月对3.2个月，HR 0.69（95%CI 0.57–0.84）。[2] 图1｜DeLLphi-304延长随访的OS/PFS风险比、绝对中位数与关键安全性。 18个月OS率为42%对24%，12个月PFS率为21%对6%；mDoR为7.1个月对5.5个月，12个月仍缓解者为42%对10%。PFS中位差为1个月，HR和生存率随访提供了额外的曲线信息。铂耐药亚组OS HR 0.65、基线脑转移亚组HR 0.52属于支持性亚组结果。 ≥3级TRAE为28%对63%，因TRAE停药为3%对7%。这些结果支持tarlatamab在铂后治疗中的生存获益和安全性，但不自动外推至ECOG状态较差、活动性中枢神经系统病变或所有NEC患者。2.3 DeLLphi-303：一线维持的单臂长期随访 DeLLphi-303纳入88例接受tarlatamab联合atezolizumab或durvalumab维持的患者，中位随访29.4个月，24个月OS率为58.1%，mPFS为5.6个月。36例治疗超过12个月的患者中，12个月后新发≥3级TRAE为8.3%。[3] 该研究提供了联合维持方案的长期随访和安全性信息，但无随机对照，不能据此估计相对疗效，也不能替代DeLLphi-305。2.4 Obrixtamig：NEC与SCLC联合治疗 DAREON-7在44例初治晚期NEC患者中评估obrixtamig联合标准化疗，确认ORR为77%，mPFS为7.7个月，mDoR为12.5个月。DLL3高表达与低表达组ORR分别为88%和65%，mPFS分别为9.5和7.6个月；所有入组患者均为DLL3>0，低表达组仍具有表达。[4] ≥3级TEAE为93%，需结合联合化疗背景解释；CRS以1/2级为主，分别为59%和14%，未见≥3级CRS/ICANS。DAREON-NEC-1已披露III期设计：拟纳入约390例DLL3阳性、不可切除局部晚期或转移性肺外NEC（EP-NEC）患者，以OS为主要终点，评估一线obrixtamig联合标准化疗。[26] DAREON-9在60例既往含铂治疗后SCLC患者中评估obrixtamig联合topotecan，确认ORR为65%，mPFS为5.6个月；≥3级中性粒细胞减少为45%。[25] 该研究同样需要区分obrixtamig与topotecan的贡献，不能与tarlatamab单药研究直接比较ORR或血液学毒性。2.5 其他DLL3分子与给药形式分子分子/给药特点本届结果主要限制 Alveltamig（ZG006）[27] 双DLL3表位+CD3三特异TCE n=34；中位随访约18个月；12/18个月OS率67.6%/53.6%；mOS尚未成熟 ≥3级TRAE 52.9%，多为实验室异常；死亡事件成熟度44.1%，无对照 SHR-7787 [28] DLL3×CD3；皮下每2周一次（Q2W）；安全集n=78 SCLC可评估n=69：ORR（含未确认）34.8%、DCR 58.0%；≥3级TRAE 28.2%来自安全集n=78；中位随访4.9个月高剂量组样本较小；需确认ORR、DoR和更长随访 2.6 NEC真实世界数据两项小型真实世界研究提供了临床试验之外的DLL3 TCE结果：[29][30] ·肺大细胞神经内分泌癌（LCNEC）： n=33，DCR 71.0%，真实世界PFS（rwPFS）4.4个月，真实世界OS（rwOS）12.1个月；出现3例G3 CRS、1例G4 CRS和1例G4 ICANS。 ·肺外神经内分泌癌（EP-NEC）： n=26，DCR 40.9%，rwPFS 1.8个月。两个队列的患者来源、治疗线数和治疗背景不同，不能与一线DAREON-7直接比较。DLL3表达与DCR未见显著相关，但表达检测样本分别只有13例和15例，统计能力有限，不能据此判断DLL3表达没有临床价值。2.7 DLL3研究的综合评价 DLL3目前同时具有铂后随机OS证据、一线维持III期公司顶线结果、NEC联合治疗信号和多种后发分子。后续研究评价应重点包括：DeLLphi-305完整效应量与安全性；联合方案中各药物的独立贡献；确认缓解和长期生存；皮下给药与门诊监测；以及DLL3表达阈值在不同药物和癌种中的可重复性。三、LBL-034：靶点是已成药靶点，不过2+1结构对疗效结果与安全性有一些差异化，值得仔细看看3.1 临床结果 LBL-034的I期研究纳入56例RRMM患者，55例疗效可评估。患者中位既往5线治疗，73.2%为三类药暴露，16.1%既往接受BCMA CAR-T，23.2%伴髓外病变（EMD）。[7] 在400–1200 μg/kg合并剂量组40例患者中，ORR为82.5%（33/40），≥CR为57.5%（23/40），18个月PFS率为58.0%。55例疗效可评估患者总体mPFS为15.8个月，mDoR尚未达。 400–1200 μg/kg剂量范围内EMD亚组仅8例，ORR为75.0%（6/8），mPFS为11.5个月。在400–1200 μg/kg且达到≥CR的23例中，18个月PFS率为87.7%；同一≥CR人群段落报告微小残留病（MRD）阴性率72.7%（10^-5）。总体而言，目前LBL-034的ORR数据是同类药物中较高的，可能与其2+1的结构有一定关系。3.2 2+1结构及潜在药理影响公司披露显示，LBL-034采用IgG1样2:1设计，包含两个GPRC5D结合域和一个CD3 scFv。[31] 图2｜LBL-034 2+1结构示意众多临床前数据，包括genentech很早就停止开发的forimtamig的数据显示，双价肿瘤抗原结合可提高表观结合强度（avidity），对GPRC5D低表达的肿瘤杀伤更强。看起来，这种translation还是可信的。3.3 与GPRC5D同靶点研究总结[7][32][33] 分子数据背景疗效数据安全性与限定解释 LBL-034 ESMO 2026 I期；400–1200 μg/kg合并剂量n=40；总体可评估n=55 高剂量组ORR 82.5%、≥CR 57.5%、18个月PFS 58.0%；总体mPFS 15.8个月 ≥G3 TRAE 83.9%；≥G3淋巴细胞减少55.4%；剂量汇总且样本较小需要更大样本、完整安全性和长期随访 Talquetamab MonumenTAL-1三年；未接受T细胞重定向治疗的两队列n=143/154及既往接受者队列n=78；中位随访（mFU）依次38/31/30个月三队列ORR 67–74%；≥CR 33–42%；mPFS依次7.5/11.2/7.7个月味觉改变72–76%；感染61–78%；不同队列不能合并为单一百分比随访更成熟；人群和数据截止与LBL-034不同 Forimtamig I期皮下注射（SC）；全体n=171；condensed n=46、weekly n=34；2026年论文摘要全体ORR 59.6%；condensed 71.7%；weekly 47.1%；并非随机方案比较 CRS 75.4%；on-target/off-tumor毒性常见；可及摘要未给≥CR/PFS/DoR及上皮分项给药队列差异不能作因果比较；2+1未消除正常组织毒性 3.4 安全性：血液学事件与GPRC5D相关上皮毒性 LBL-034的≥3级TRAE为83.9%，≥3级淋巴细胞减少为55.4%；≥3级CRS仅1例，未见≥3级ICANS或治疗相关死亡。摘要未报告任意级CRS/ICANS发生率。后续还需披露感染、血细胞减少持续时间、支持治疗、住院和停药情况。 GPRC5D相关上皮毒性可参考talquetamab。FDA 2023标签中，皮肤反应为62%、指甲疾病为50%、dysgeusia复合组为70%；复合定义存在重叠，不能相加，也不能与LBL-034的≥3级TRAE直接比较。[34] LBL-034的ESMO摘要没有给出皮肤、指甲或味觉事件的分级和发生率，因此目前不太确定，披露的83.9%大于三级副作用是不是2价的GPRC5D靶向正常皮肤角质细胞导致的。四、STEAP1×CD3：4.1 Xaluritamig的分子设计与临床活性 Xaluritamig（AMG 509）采用两个STEAP1 Fab和一个CD3 scFv的2+1设计。临床前资料显示，双STEAP1 Fab构建体较单Fab构建体的体外杀伤效力提高65倍；人CD3重组蛋白结合KD为27.6 nM。[38] 原始首次人体I期研究纳入97例mCRPC患者，剂量为0.001–2.0 mg、每周或每2周一次；最大耐受剂量（MTD）为每周1.5 mg并采用3步阶梯给药。97例为总治疗人群；确认PSA50为43/87（49%），确认RECIST ORR为16/67（24%）。目标剂量≥0.75 mg时，确认PSA50为26/44（59%），确认RECIST ORR为15/37（41%）。[39]4.2 原始I期安全性治疗相关事件全部97例 ≥3级备注 CRS 72% 2% 无G4/5 CRS；主要发生于第1周期疲劳 45% 11% 全身性事件，不能单独用于器官定位肌痛 34% 12% 严重TRAE中肌痛4%；3例因肌痛停药关节痛 24% 7% 2例因关节痛停药皮疹 28% 0 严重斑丘疹2%；“严重”不等于“≥3级” 严重TRAE 39% — 包括CRS、肌痛、肌筋膜炎等因TRAE停药 19% — CRS与肌痛各3例，关节痛2例；无治疗相关死亡 2.0 mg队列的DLT包括G3肌痛、肢端疼痛和关节痛，支持剂量或暴露与肌骨事件严重度之间可能存在关系。原始研究指出肌骨痛机制不清，受累患者肌酸激酶（CK）未见相应升高。[39] 严重肌骨/结缔组织事件为11%，包括肌痛、肌筋膜炎、关节痛、关节炎和背痛。该事件谱提示筋膜、结缔组织及免疫炎症应与肌细胞损伤同时纳入鉴别。4.3 ESMO 2026门诊缩短观察队列 2234P报告20例mCRPC患者采用2/3阶梯给药、地塞米松预处理及患者/照护者教育，阶梯剂量后的观察缩短至4–6小时。G3 TRAE为70%，G3治疗相关严重不良事件为55%，G3肌痛为35%；CRS G1/G2分别为50%和10%。2例患者在首剂后24小时内住院，其中1例为G2 CRS合并G3 ICANS。[8] 确认PSA50为11/18（61%），确认PSA90为7/18（39%），确认影像学ORR为3/6（50%）。披露的门诊队列显示，任何级别肌痛发生率为35%，≥3级肌痛为12%。这些安全性信号提示，尽管STEAP1×CD3双特异性抗体目前的ORR数据展现出较大的临床成功潜力，但其脱靶毒性仍对临床应用构成显著制约；后续分子开发应重点优化这一方面。总结总体而言，这次ESMO的TCE更新并不多，但这或许恰恰说明，实体瘤TCE正在从“概念验证的兴奋期”进入“转化瓶颈的深水区”。近些年，业内围绕共刺激信号、三抗、条件激活等方向做了大量探索，但现实并不轻松：共刺激CD2等策略的临床数据迟迟未公布，DLL3×CD3×4-1BB的ADA成因仍不清楚，遮蔽型TCE目前也仅在PSMA这类“差临门一脚”的靶点上获得初步验证，距离真正意义上的广泛成功仍有明显距离。有点撞上了实体瘤的“叹息之墙”的感觉。但作为业内从业者，笔者还是乐观的认为，这并不是对方向的否定，而是提醒我们，实体瘤TCE的难点从来不只是“把分子做出来”，而是如何在靶点异质性、T细胞浸润不足、免疫抑制微环境、脱靶毒性、免疫原性和治疗窗之间取得系统平衡。未来真正值得期待的，未必是分子数量上的快速堆叠，而是机制更清晰、安全窗更宽、患者选择更精准、联合策略更合理的下一代设计。实体瘤TCE的下一程，或许不是更快地“造分子”，而是更耐心地理解生物学；只有把ADA、条件激活、共刺激和微环境屏障逐一拆解，才有可能从零散缓解走向可复制的临床成功。主要参考文献与数据源 [1] AstraZeneca. DeLLphi-305 Phase III high-level results. 2026.链接 [2] ESMO 2026 Abstract 3808O. DeLLphi-304 extended follow-up.链接 [3] ESMO 2026 Abstract 3821P. DeLLphi-303.链接 [4] ESMO 2026 Abstract 2397RO. DAREON-7.链接 [5] ESMO 2026 Abstract 3588O. XmAb819 in ccRCC.链接 [6] ESMO 2026 Abstract 1955RO. IMA402 first-in-human study.链接 [7] ESMO 2026 Abstract 1456O. LBL-034 in RRMM.链接 [8] ESMO 2026 Abstract 2234P. Xaluritamig outpatient monitoring cohort.链接 [9] ESMO 2026 Abstract 1982P. CMDE005.链接 [10] ESMO 2026 Abstract 1022P. SAIL66 first-in-human study.链接 [11] ESMO 2026 Abstract 2016TiP. ZGGS34 MUC17/CD3/CD28 Phase I/II design.链接 [12] ESMO 2026 Abstract 1080TiP. AZD6621 STEAP2/CD3/CD8 Phase I/II design.链接 [13] ESMO 2026 Abstract 1079TiP. CRPA1A2 MAGE-A1 TCR-TCE first-in-human design.链接 [14] ESMO 2026 Abstract 2385eTiP. JANX007 tumor-activated PSMA×CD3 Phase I design.链接 [15] ESMO 2026 Abstract 1992P. DLL3/CD3/CD2 preclinical study.链接 [16] ESMO 2026 Abstract 1995P. CLD-501/In Situ TCE RedTail vaccinia platform.链接 [17] ESMO 2026 Abstract 2387eTiP. Pasritamig plus docetaxel Phase III design.链接 [18] ESMO 2026 Abstract 2388eTiP. Pasritamig Phase III design on best supportive care background.链接 [19] ESMO 2026 Abstract 3852P. Tarlatamab outpatient/inpatient/hybrid administration.链接 [20] ESMO 2026 Abstract 3848P. Real-world tarlatamab outcomes in TriNetX.链接 [21] ESMO 2026 Abstract 3834P. Tarlatamab in older adults.链接 [22] ESMO 2026 Abstract 3865eP. Real-world TCE systematic review.链接 [23] ESMO 2026 Abstract 1957P. ctDNA and ubamatamab.链接 [24] ESMO 2026 Abstract 1295P. ENGAGE-OV/DNMT3A exploratory analysis.链接 [25] ESMO 2026 Abstract 3827P. DAREON-9.链接 [26] ESMO 2026 Abstract 2432TiP. DAREON-NEC-1 Phase III design.链接 [27] ESMO 2026 Abstract 3826P. Alveltamig/ZG006.链接 [28] ESMO 2026 Abstract 3825P. Subcutaneous SHR-7787.链接 [29] ESMO 2026 Abstract 4165P. Real-world DLL3 TCE in pulmonary LCNEC.链接 [30] ESMO 2026 Abstract 2409P. Real-world DLL3 TCE in EP-NEC.链接 [31] Leads Biolabs. Opamtistomig and LBL-034 at ESMO 2026.链接 [32] MonumenTAL-1 three-year follow-up. Blood. PubMed 42561120.链接 [33] Forimtamig subcutaneous Phase I study. Blood Advances, 2026. PubMed 42815880.链接 [34] US FDA. TALVEY prescribing information, 2023 initial label.链接 [35] Forimtamig preclinical 2+1 GPRC5D mechanism. Blood; PMC11738037.链接 [36] GPRC5D expression in hard-keratin-producing cells. Journal of Investigative Dermatology, 2004. PubMed 15086536.链接 [37] Human Protein Atlas v23. GPRC5D versioned gene page https://v23.proteinatlas.org/ENSG00000111291-GPRC5D ; GTEx, consensus, single-cell and normal_tissue data layers; download documentation链接 [38] Li C, et al. Preclinical characterization of AMG 509/xaluritamig. SITC 2020 Abstract 718, JITC 8(Suppl 3).链接 [39] Kelly WK, Danila DC, et al. Xaluritamig first-in-human Phase I. Cancer Discovery. 2024;14:76–89.链接 [40] Human Protein Atlas v23. STEAP1 versioned gene page https://v23.proteinatlas.org/ENSG00000164647-STEAP1 ; GTEx, consensus, single-cell and normal_tissue data layers; download documentation链接 [41] Zarrabi KK, Kelly WK. AME Clinical Trials Review. 2026;4:11. Correspondence on xaluritamig musculoskeletal toxicity and management.链接三个专题分析推荐摘要本文梳理ESMO 2026 TCE随机III期、新靶点、分子设计、真实世界和Biomarker研究，并分析三个专题：DLL3一线维持与铂后生存证据；LBL-034的2+1结构、疗效分母及GPRC5D相关毒性；xaluritamig的肌骨事件、门诊监测，以及肌细胞膜和筋膜/结缔组织的待验证机制。封面短文案 ESMO 2026 TCE研究进展 DLL3、GPRC5D与STEAP1 临床证据 · 分子设计 · 正常组织毒性排版建议 ·图1置于研究进展总览开头；图2置于DeLLphi-304；图3和图4置于LBL-034；图5置于STEAP1机制分析；图6用于总结。 ·主要临床结果表和其他分子表用于Word编辑参考；公众号移动端可按研究拆分为卡片，避免横向表格过宽。 ·首次出现时补全ORR、DoR、PFS、TRAE、CRS、ICANS等缩写；保持G3与≥3级的原始表述，不自行互换。 ·所有图均为原创重绘，PNG可直接上传，SVG用于后续编辑。发布前事实核查 ·DeLLphi-305截至数据截止点仅有公司顶线阳性结果；若正式数据已公开，应同步更新正文、图1和摘要。 ·LBL-034的82.5%来自合并剂量40例；总体mPFS使用55例可评估人群；EMD为同剂量范围8例；MRD分母未披露。 ·不将不同研究的ORR直接表述为分子优劣；不将联合治疗结果与单药研究直接比较。 ·不将LBL-034高级别TRAE直接归因为皮肤毒性；GPRC5D正常组织表达与具体分子的上皮毒性需要分别证明。 ·不将STEAP1肌痛直接归因为骨骼肌杀伤；分别表述肌细胞膜与筋膜/结缔组织假说。 ·TiP和临床前项目仅作为研究设计或机制信息，不表述为临床疗效结果。免责声明本文用于医药研发与学术交流，不构成诊疗、用药或投资建议。会议摘要和公司公告可能随正式报告、论文或监管资料更新。

临床结果临床3期临床1期临床2期

2026-09-14

·全球GCT研究

TCE火热与CGT全球融资是否再次回到冰点？

本文系统梳理2024–2026年9月10日FDA批准上市的TCE新药详细情况，全景呈现全球临床研发阶段所有TCE管线（按靶点/公司/阶段/适应症），深度分析TCE与细胞治疗（CAR-T/TCR-T/TIL）、In vivo CAR-T的竞争格局；结合患者肿瘤与自身免疫病早中晚期免疫系统状态差异，剖析三大疗法在肿瘤治疗与免疫疾病治疗中的各自优势空间；最后基于CGT全球融资历史数据（2018–2026H1）与TCE竞争冲击，预测面向免疫和肿瘤治疗的CGT全球融资在2027/2028年是否再次回到冰点。第一章　FDA批准TCE新药全景（2024–2026.9） 2024年1月1日至2026年9月10日，FDA共批准2个TCE类全新分子实体（NME），另有1项已批准TCE的联合方案扩展及1项加速批准转完全批准。商品名（通用名）靶点开发商适应症 FDA关键日期批准类型关键试验 Imdelltra(tarlatamab-dlle) DLL3 × CD3 Amgen 广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC），铂类化疗后进展 2024-05-16完全批准：2025-11-19 加速批准→完全批准 DeLLphi-301 (II期)DeLLphi-304 (III期) Lynozyfic(linvoseltamab-gcpt) BCMA × CD3 Regeneron 复发/难治多发性骨髓瘤（RRMM），≥4线既往治疗 2025-07-02 加速批准 LINKER-MM1 (I/II期) Tecvayli + Darzalex Faspro(teclistamab + daratumumab) BCMA×CD3 / CD38 Janssen RRMM，≥1线既往治疗 2026-03-05 联合方案扩展 MajesTEC-9 (III期) 1.1　Tarlatamab（Imdelltra）：实体瘤TCE的里程碑 Tarlatamab是一种半衰期延长的DLL3×CD3双特异性T细胞衔接器（HLE-BiTE®），DLL3在约85–94%的SCLC肿瘤细胞表面异常高表达而正常组织表达极低。2024年5月16日获FDA加速批准，成为全球首个且目前唯一获批用于实体瘤的TCE；2025年11月19日转为完全批准，基于DeLLphi-304 III期确证性试验[1][2]。键临床数据 DeLLphi-301（II期，n=99核心人群）：ORR 40%（95%CI 31–51%），mDOR 9.7个月，mOS 14.3个月 DeLLphi-304（III期，n=509）：mOS 13.6 vs 8.3个月（tarlatamab vs 化疗），死亡风险降低40%（HR 0.60，95%CI 0.47–0.77，P<0.001）安全性（汇总n=473）：CRS 57%（≥3级仅1.9%），ICANS/神经毒性约8%，因AE停药率约3% 1.2　Linvoseltamab（Lynozyfic）：BCMA赛道疗效天花板 Linvoseltamab是Regeneron利用VelociBi™平台开发的全人源IgG4样BCMA×CD3双特异性抗体。2024年8月曾因第三方fill/finish生产场地问题收到FDA完全回应函（CRL），解决后于2025年7月2日获加速批准，用于≥4线RRMM[3][4]。关键临床数据（LINKER-MM1，200mg组n=117） ORR 71%，≥CR 52%，mDOR 29.4个月，mOS 31.4个月（中位随访21.3月） ≥CR患者中94%达到10⁻⁵水平MRD阴性——BCMA TCE中最高 CRS 46%（≥3级仅0.9%），神经毒性约5%——目前唯一标签不强制住院的BCMA TCE，可门诊给药界定说明Teclistamab（2022）、Elranatamab（2023）、Talquetamab（2023）、Epcoritamab（2023）、Glofitamab（2023）、Mosunetuzumab（2022）、Blinatumomab（2014）、Tebentafusp（2022）均在此时间窗口前已获首次FDA批准，不纳入"2024–2026新药"统计，但作为竞争格局重要组成在后续章节纳入对比。Catumaxomab于2025年2月在欧洲重新获批，但未获FDA批准。第二章　全球临床研发阶段TCE管线全景截至2026年9月，全球TCE临床管线已进入爆发期。据PharmaDossier统计，目前全球双特异性抗体临床试验中，TCE类占比超过70%，其中III期试验83项、II/III期21项、IV期30项[5]。Patsnap Eureka报告显示，仅命名BiTE分子的活跃III期试验即达27项[6]。以下按靶点系统梳理全球临床研发阶段的核心TCE管线。 2.1　血液肿瘤TCE管线2.1.1　BCMA×CD3（多发性骨髓瘤）——最拥挤赛道 BCMA×CD3是TCE领域最成熟、竞争最激烈的靶点组合，目前已有3款产品获批（teclistamab、elranatamab、linvoseltamab），另有多款在研。 ClinTrialFinder数据显示，截至2026年7月，仅BCMA×CD3在多发性骨髓瘤中的活跃临床试验即达65项[7]。药物开发商阶段给药途径关键特征/数据 Teclistamab (Tecvayli) Janssen/J&J 已获批皮下 MajesTEC-1: ORR 63%, ≥CR 39%; 2026.3获批+daratumumab ≥1线 Elranatamab (Elrexfio) Pfizer 已获批皮下 MagnetisMM-3: ORR 58%, ≥CR 32%; 每周→每两周给药 Linvoseltamab (Lynozyfic) Regeneron 已获批静脉 LINKER-MM1: ORR 71%, ≥CR 52%, mDOR 29.4月; 可门诊给药 Forimtamig (RG6234) Roche II期皮下/静脉 I期ORR 71% (IV), 皮下剂型开发中; 独特2:1结构 CT103A/伊基奥仑赛驯鹿生物/信达 II期 — 中国NMPA已提交BLA; 全人源BCMA CAR-T(非TCE) EMB-06 (Cizutamig) 岸迈生物/Candid I期 — BCMA×CD3; 适应症扩展至SLE、重症肌无力、甲状腺眼病2.1.2　GPRC5D×CD3（多发性骨髓瘤）——新兴靶点 GPRC5D是多发性骨髓瘤细胞表面高表达的孤儿GPCR，与BCMA表达不完全重叠，为BCMA治疗后复发患者提供了新靶点。Talquetamab（Talvey，J&J）已于2023年获FDA加速批准。Forimtamig（Roche）同时靶向GPRC5D。药物开发商阶段关键数据 Talquetamab (Talvey) Janssen/J&J 已获批 MonumenTAL-1: ORR 73% (0.4mg/kg QW), ≥CR 33%; 2026.7 MonumenTAL-6 III期: teclistamab+talquetamab降低疾病进展/死亡风险89% Forimtamig (RG6234) Roche II期同时靶向GPRC5D×CD3; I期ORR约71% BMS-986393 BMS I期 GPRC5D CAR-T(非TCE)2.1.3　CD19×CD3 / CD20×CD3（B细胞淋巴瘤/白血病） CD19和CD20是B细胞恶性肿瘤最成熟的靶点。Blinatumomab（CD19×CD3，2014）是全球首个获批TCE；CD20×CD3领域已有mosunetuzumab（2022）、glofitamab（2023）、epcoritamab（2023）三款获批。目前研发重点向一线治疗推进。药物开发商靶点阶段关键进展 Epcoritamab (Epkinly) AbbVie/Genmab CD20×CD3 III期 EPCORE DLBCL-1: epcoritamab+R-CHOP vs R-CHOP 1L DLBCL Glofitamab (Columvi) Roche CD20×CD3 III期 SKYGLO: glofitamab+R-CHOP vs R-CHOP 1L DLBCL(与EPCORE头对头) Odronextamab Regeneron CD20×CD3 II期 ELM-2研究: B-NHL; 皮下剂型 Plamotamab Genmab/Janssen CD20×CD3 II期皮下给药; B-NHL Blinatumomab (Blincyto) Amgen CD19×CD3 已获批 E1910 III期: 1L MRD-stratified B-ALL阳性(2024) INB-609/INB-619 宜明昂科 CD20×CD3 I期中国公司; 自身免疫病探索2.2　实体瘤TCE管线——从突破到爆发 Tarlatamab在SCLC的成功打破了TCE十年未破实体瘤的困局，此后实体瘤TCE管线进入爆发期。目前全球实体瘤TCE临床管线覆盖DLL3、PSMA、CLDN18.2、EGFR、HER2、B7-H3、GPC3、CEA、EpCAM等十余个靶点[8][9]。靶点代表药物开发商阶段适应症关键数据/特征 DLL3×CD3 Tarlatamab (Imdelltra) Amgen 已获批 ES-SCLC DeLLphi-304: mOS 13.6 vs 8.3月; 1L SCLC III期进行中 PSMA×CD3 JNJ-80038114 Janssen I期 mCRPC 首次人体I期剂量递增; PSMA在前列腺癌高表达 VIR-5500 Vir Biotechnology I期 mCRPC 双遮蔽肽PSMA/CD3 TCE; 与安斯泰来达成最高17亿美元战略合作 Nezastomig Sanofi I/II期 mCRPC NCT03972657; 联合cemiplimab(抗PD-1) CLDN18.2×CD3 AZD5863 AstraZeneca I期胃癌/胰腺癌 NCT06005493; CLDN18.2在胃癌高表达 IBI389等信达生物等 I期胃癌多家中国公司在研 GPC3×CD3 CM350 智康弘义 I/II期肝细胞癌/实体瘤 NCT05263960; GPC3在HCC高表达 EGFR×CD3 AMG 596 / JNJ-6372 Amgen / Janssen I期 NSCLC(EGFR突变) 剂量递增中 B7-H3×CD3 多款在研多家公司临床前/I期多实体瘤 B7-H3成为2026年最热门抗原之一; GTB-5550(NK engager)2026.2 IND获批 CEA×CD3 NILK-2301 — I期结直肠癌 NCT06663839 HER2×CD3 多款在研多家公司 I期乳腺癌/胃癌 Zenocutuzumab为HER2×HER3(非CD3), ORR 34% (NRG1融合)2.3　自身免疫病TCE管线——新兴蓝海 TCE在自身免疫病中的应用是2024–2026年最具增长潜力的方向之一。核心逻辑是利用CD19×CD3或BCMA×CD3 TCE清除自身反应性B细胞/浆细胞，实现比抗CD20单抗更深度的B细胞清除，同时避免CAR-T的复杂制造和淋巴清除[10][11]。药物开发商靶点阶段适应症关键特征 CLN-978 Cullinan/Neurona CD19×CD3 I期多种自身免疫病高亲和力CD19结合，可高效靶向低CD19表达B细胞; ACR 2025数据 INB-619 宜明昂科 CD20×CD3 I期自身免疫病临床前显示与blinatumomab/mosunetuzumab等效但细胞因子释放更低 Cizutamig (EMB-06) 岸迈生物/Candid BCMA×CD3 I期 SLE、重症肌无力、TED 清除浆细胞; Candid赞助美国I期 Vonsetamig — BCMA×CD3 I期狼疮性肾炎 NCT06975787; 尚未招募 KYV-101 Kyverna CD19×CD3 I期自身免疫病与CD19 CAR-T对照设计 DR-0201 — CD20×Dectin-1 I期 SLE/SSc/肌炎 NCT06647069; 招募中 ATG-201 德琪医药/UCB — I期自身免疫病德琪首个TCE对外授权UCB CE管线核心趋势 1.血液肿瘤向一线推进：CD20×CD3（epcoritamab/glofitamab）和BCMA×CD3（teclistamab+dara）均在推进1L III期试验 2.实体瘤爆发：DLL3（SCLC）已突破，PSMA（前列腺癌）、CLDN18.2（胃癌）、GPC3（HCC）进入I/II期，中国公司（泽璟、智康弘义、岸迈）全球话语权提升 3.自身免疫病成新蓝海：CD19×CD3、BCMA×CD3 TCE在SLE、MG、LN等适应症进入I期，2024–2026H1全球TCE相关BD/融资超180亿美元 4.多特异性兴起：三特异性TCE（如ZG006 DLL3×DLL3×CD3）开始进入注册临床第三章　TCE vs 细胞治疗 vs In vivo CAR-T竞争格局3.1　三大技术平台核心特征对比维度 TCE Ex vivo细胞治疗 In vivo CAR-T 作用机制双特异性抗体桥接T细胞与靶细胞，激活内源性T细胞杀伤体外基因工程修饰患者自体T细胞（CAR-T/TCR-T）或扩增TIL，回输后杀伤靶细胞体内递送CAR基因（慢病毒/LNP-mRNA），在患者体内直接生成CAR-T细胞制造模式现货型（off-the-shelf），规模化抗体生产个性化定制，每例患者单独采集/制造/放行（2–4周）现货型递送载体，规模化生产淋巴清除不需要必须（氟达拉滨+环磷酰胺）不需要（KLN-1010/CPTX2309均无需LD）给药频次持续（每周/每2周/每月）一次性输注一次性或少数几次（LNP-mRNA可重复）疗效深度中等（ORR 40–71%，CR 30–52%）最深（ORR 69–100%，CR 60–80%）早期数据乐观（KLN-1010: 100% ORR/MRD阴性）持久性需持续给药维持，停药后可能复发 CAR-T可持久存在数月至数年，潜在"治愈" 慢病毒平台可能持久；LNP-mRNA瞬时表达 CRS/ICANS 常见但≥3级低（1–5%）较常见，≥3级约5–20% 早期数据显示无≥3级CRS/ICANS 可及性最高（任何有静脉给药能力的中心）最低（全球仅约200–300家认证中心）高（预期可扩展至广泛中心）单次/年费用约15–25万美元/年 37–50万美元（一次性）预期显著降低（可能5–15万美元）代表产品 Tarlatamab, Linvoseltamab, Teclistamab, Blinatumomab Yescarta, Carvykti, Tecelra(afami-cel), Amtagvi(lifileucel), Aucatzyl KLN-1010(Kelonia/Lilly), CPTX2309(Capstan/Amgen), MT-303(Create)3.2　疗效对比：Meta分析证据多项2025–2026年发表的Meta分析和真实世界研究一致显示，在血液肿瘤中，Ex vivo CAR-T的疗效深度和持久性优于TCE，但TCE的可及性和安全性更优。适应症指标 CAR-T TCE（BiTE）来源 RRMM（BCMA方向）合并ORR 88%（72–96%） 59%（55–63%） Meta分析 2026[12] ORR范围 69–100%（多数84–93%） 44–71%（linvoseltamab最高71%） R/R B-NHL 合并CR率 54%（49–59%） 33%（23–46%） Front Immunol 2026[13] 关键洞察Linvoseltamab的出现（ORR 71%, ≥CR 52%, mDOR 29.4月）显著缩小了TCE与CAR-T的疗效差距。在BCMA方向，TCE与CAR-T的疗效差距已从约30个百分点缩小至约17个百分点。随着新一代TCE（更高亲和力、更优安全性、联合方案）的推进，这一差距可能进一步缩小。3.3　In vivo CAR-T：颠覆性变量 In vivo CAR-T是2025–2026年最具颠覆性的技术变量，它同时具备TCE的现货型可及性和CAR-T的深度缓解潜力，且无需淋巴清除化疗。关键临床进展 Kelonia KLN-1010（慢病毒载体，BCMA CAR，RRMM）：2026 ASCO更新18例——100% ORR，1月时100% MRD阴性骨髓；6例≥4月随访：4例sCR，2例VGPR；首例MRD阴性超10月；无≥3级CRS/ICANS，无需淋巴清除[14] Capstan CPTX2309（CD8靶向LNP-CD19 CAR mRNA，自身免疫病）：2025年6月启动I期；Amgen于2025年夏收购Capstan[15] Create Medicines MT-303（in vivo CAR-T，GPC3，HCC）：2025年12月启动一线联合atezolizumab+bevacizumab I/II期[16] STARNA STR-P004（LNP-CD19 CAR mRNA，自身免疫病）：ASCO 2026摘要，安全性良好[17] 5例难治SLE（含4例LN）接受CD8靶向LNP-CD19 CAR mRNA，无淋巴清除，体内产生CAR阳性CD8 T细胞[18] In vivo CAR-T的关键挑战（1）体内转导效率和CAR-T持久性仍需大规模验证；（2）慢病毒载体的长期安全性（插入突变、克隆扩增）需长期监测；（3）实体瘤递送和TME浸润仍是瓶颈；（4）LNP-mRNA平台表达瞬时，可能需要重复给药；（5）目前所有数据均来自小样本I期，需III期确证。第四章　患者免疫状态分阶段与三大疗法优势空间4.1　肿瘤免疫编辑三阶段与免疫状态特征肿瘤免疫编辑（Cancer Immunoediting）学说将免疫系统与肿瘤的相互作用分为清除期（Elimination）、平衡期（Equilibrium）和逃逸期（Escape）三阶段，对应肿瘤的早期、中期和晚期[19][20]。维度清除期（早期）平衡期（中期）逃逸期（晚期）效应T细胞功能健全，IFN-γ/TNF-α旺盛部分活化但受抑制，开始耗竭深度耗竭（PD-1highTIM-3+LAG-3+）免疫抑制细胞少量Treg/MDSC Treg/MDSC逐渐积累大量Treg/MDSC/TAM(M2)浸润 TME 免疫"热"，T细胞丰富免疫"温"，部分浸润免疫"冷"/排斥型，T细胞稀少肿瘤抗原新抗原丰富，免疫原性强弱免疫原性克隆被选择抗原丢失/MHC下调，免疫原性极低 ALC 正常或反应性升高正常或轻度降低常伴淋巴细胞减少4.2　肿瘤各阶段三大疗法优势空间矩阵肿瘤阶段免疫状态 TCE优势空间 Ex vivo细胞治疗优势空间 In vivo CAR-T优势空间早期（I–II期）免疫监视活跃，T细胞功能健全，肿瘤负荷低 ★★★☆☆ MRD清除（blinatumomab在B-ALL E1910阳性）；新辅助探索；现货型可立即给药 ★★★☆☆ 新辅助TIL（黑色素瘤/乳腺癌）；MRD清除；T细胞质量最佳，制造成功率高 ★★★★☆ 无需淋巴清除，可在免疫最佳状态使用；可重复给药清除MRD；预防性潜力中期（III期/二线）免疫部分抑制，T细胞开始耗竭，肿瘤负荷中等 ★★★★★ 与化疗/ICI联合最佳窗口；tarlatamab（SCLC二线）、teclistamab+dara（MM≥1线）已获批；现货型可及性 ★★★★★ 目前获批主要适应症（二线DLBCL、1–4线MM）；T细胞质量尚可，疗效最优；与ICI联合 ★★★★☆ 与标准治疗联合（MT-303+HCC一线）；无需淋巴清除降低毒性；可及性优势晚期（IV期/多线）深度免疫抑制，T细胞耗竭，淋巴细胞减少，高肿瘤负荷 ★★★★☆ 现货型可立即给药（对快速进展患者关键）；剂量可调；无需淋巴清除；但T细胞耗竭限制疗效 ★★★☆☆ 疗效最强但T细胞质量瓶颈突出；制造失败风险（5–10%）；可及性差；实体瘤TIL/TCR-T有条件成功 ★★★★★ 可及性优势最突出；无需制造/淋巴清除；避免T细胞质量问题；可重复给药；但实体瘤递送挑战4.3　自身免疫病各阶段三大疗法优势空间阶段免疫特征 TCE优势空间 Ex vivo细胞治疗优势空间 In vivo CAR-T优势空间早期（初发）自身抗体初现，B细胞区室尚未形成持久记忆，Treg功能保留 ★★★☆☆ 低剂量可控B细胞清除；可重复给药；比抗CD20单抗更深度；但CRS风险在轻症中难接受 ★★☆☆☆ 理论上可"治愈"但风险/获益比差；CRS/长期B细胞再生障碍在轻症中难接受；成本高 ★★★★☆ LNP-mRNA表达瞬时，安全性高；可"微调"B细胞数量；无需淋巴清除；可重复给药活动期（中期）自身反应性B细胞扩增，生发中心活跃，高滴度自身抗体，开始器官损伤 ★★★★☆ 快速降低B细胞负荷和自身抗体；现货型可立即给药（无需等待制造）；CLN-978/INB-619 I期 ★★★★★ 深度B细胞清除+免疫重置；一次给药可能长期无药缓解；SLE/MG临床数据优异（SLE 8例6月内无症状，29月持续缓解） ★★★★★ 现货型可立即给药（避免急性发作等待）；无需淋巴清除；可门诊给药；CPTX2309/STR-P004 I期慢性晚期（多药难治）组织驻留记忆B细胞+长寿命浆细胞根深蒂固，不可逆器官损伤/纤维化，多药耐药 ★★★☆☆ 可深度清除B细胞但长寿命浆细胞可能逃逸；持续给药感染风险；可及性优于CAR-T ★★★★☆ 多药难治患者"最后防线"；深度免疫重置；BCMA靶向可清除浆细胞（MG 18例双靶CAR-T 17例持续改善）；但T细胞质量/可及性/老年耐受性问题 ★★★★★ 可及性远优于ex vivo（无需制造/中心）；无需淋巴清除适合老年/体弱；可重复给药；慢病毒平台可能持久重置免疫状态-疗法匹配核心原则 1.ALC低/T细胞耗竭严重 → 优先TCE或In vivo CAR-T（ex vivo制造失败风险高） 2.疾病快速进展/急性发作 → 优先TCE或In vivo CAR-T（现货型可立即给药，ex vivo需2–4周制造） 3.老年/体弱/骨髓储备差 → 优先TCE或In vivo CAR-T（无需淋巴清除） 4.追求深度缓解/免疫重置/潜在治愈 → 优先Ex vivo CAR-T或慢病毒In vivo CAR-T 5.需要可控/可逆的B细胞清除 → 优先TCE或LNP-mRNA In vivo CAR-T 6.可及性受限/成本敏感 → 优先TCE（目前最成熟可及），In vivo CAR-T未来可能降低成本第五章　CGT全球融资历史与现状（2018–2026H1）5.1　CGT融资的兴衰周期细胞与基因治疗（CGT）领域的融资经历了典型的"热潮—泡沫—冰点—复苏"周期。据Invivo Partners和DealForma数据，2021年是CGT融资的历史峰值，全球CGT初创公司通过121笔VC交易融资约82亿美元[21]。此后，受利率上升、临床试验失败、制造挑战和商业化不及预期等因素影响，CGT融资急剧下滑。年份 CGT VC融资（估算）关键事件/趋势 2018–2019 约30–40亿美元/年 Kymriah/Yescarta商业化初期；CAR-T概念验证；投资者热情逐步升温 2020 约50–60亿美元疫情下生物科技融资热潮；CGT关注度上升 2021（峰值）约82亿美元（121笔交易） SPAC热潮；零利率环境；CGT公司估值泡沫；多家公司IPO 2022 约45–55亿美元美联储加息；生物科技板块回调；CGT融资开始下滑 2023（冰点）约25–35亿美元利率高位；多家CGT公司裁员/倒闭；投资者转向ADC/GLP-1等更确定性赛道 2024 约20–25亿美元（H1仅约5亿） CGT VC交易量较2021年下降约66%；平均轮次规模降至约6000万美元；Galapagos关闭细胞治疗部门 2025 约120亿美元（含M&A+融资）其中sector funding约111亿美元（216笔）触底回升信号；M&A活动增加；CGT占biotech VC比例从15%升至18%；in vivo CAR-T兴起 2026 H1 约166亿美元（已超2025全年120亿） Q1 M&A 99.6亿（主要由Kelonia 70亿收购驱动）；Q2 M&A 39.5亿+系列融资16.5亿（数据集最高）；TCE相关交易4笔约58亿5.2　2024–2026年CGT融资结构性变化关键数据点交易量降幅：2021–2025年，CGT VC交易量下降约66%，整体biotech VC交易量下降约61%[22] 平均轮次规模：2025年CGT平均VC轮次规模降至约6000万美元，较2021年显著缩水[22] 投资偏好转变：投资者从"技术平台故事"转向"已解决制造可扩展性+已证明持久临床应答"的公司[23] CGT占biotech VC比例：2024年约15%，2025年升至约18%——CGT在整体biotech融资中的相对地位反而提升[24] M&A驱动复苏：2026H1的166亿美元中，M&A占比超过75%，大药企（Lilly、Amgen、BMS、Gilead/Kite）成为主要买家[25][26] 5.3　TCE领域融资与BD爆发与CGT融资的冰点形成鲜明对比，TCE领域在2024–2026H1迎来融资和BD的爆发期。据公开市场统计，仅2024–2026年上半年，全球TCE相关BD授权、并购及融资交易总额突破180亿美元[27]。交易时间金额类型核心资产 Eli Lilly收购Kelonia 2026.4 最高70亿美元（首付32.5亿）并购 in vivo CAR-T（iGPS平台，KLN-1010） Eli Lilly收购Orna Therapeutics 2026.2 最高24亿美元并购环状RNA递送平台（in vivo CAR-T） Amgen收购Capstan 2025夏未披露（估计10亿+）并购 CD8靶向LNP in vivo CAR-T（CPTX2309） AbbVie授权泽璟DLL3三特异性TCE 2026 Q1 未披露（数亿美元级） BD授权 ZG006（DLL3×DLL3×CD3三特异性TCE） Vir Biotechnology与安斯泰来合作 2026.3 最高17亿美元 BD合作 VIR-5500（PSMA×CD3双遮蔽肽TCE） Antengene授权K2 2026.6 最高9.605亿美元（首付2000万+股权） BD授权 TCE管线（ATG-201等）德琪医药授权UCB 2025 未披露 BD授权 ATG-201（自身免疫病TCE） Excalipoint种子轮 2025.8–2026.3 6870万美元融资 TCE平台（6条管线，中国Biotech最大种子轮之一） T-Therapeutics A轮 2025.11 9100万美元融资 TCR-CD3双特异性平台 Crossbow Therapeutics B轮 2026.3 7700万美元融资 TCR模拟抗体（T-Bolt平台） TCE vs CGT融资分化的核心逻辑TCE领域融资爆发而CGT陷入冰点，核心原因在于：（1）可及性：TCE现货型属性使其商业化路径更清晰，而ex vivo CGT的个性化制造和高成本（37–50万美元/疗程）限制了市场渗透；（2）风险收益比：TCE作为抗体类药物，开发风险和制造难度低于CGT，临床成功率更高；（3）适应症扩展：TCE从血液肿瘤扩展至实体瘤（SCLC已突破）和自身免疫病，市场空间大幅打开；（4）大药企偏好：MNC更倾向于通过BD/并购获取TCE资产，而非自建复杂的CGT制造能力。第六章　TCE竞争下CGT融资2027/2028预测——是否回到冰点？6.1　核心结论：不会回到2023–2024年级别的冰点，但将经历结构性分化核心预测面向免疫和肿瘤治疗的CGT全球融资在2027/2028年不会再次回到2023–2024年级别的"冰点"，但将经历深刻的结构性分化——传统ex vivo自体CAR-T领域融资可能持续承压，而in vivo CAR-T、异体通用型细胞治疗、基因编辑（体内base editing/prime editing）、以及CGT与TCE的交叉领域将成为融资热点。整体CGT融资规模预计维持在100–150亿美元/年（含M&A），但早期VC融资可能仍在30–50亿美元区间徘徊，难以回到2021年82亿美元的峰值。6.2　支撑"不会回到冰点"的五大因素因素一：In vivo CAR-T的颠覆性突破吸引巨额资本 In vivo CAR-T是2025–2026年CGT领域最具颠覆性的技术突破，它从根本上解决了传统ex vivo CGT的两大痛点——个性化制造的高成本和复杂性，以及淋巴清除化疗的毒性。Kelonia KLN-1010在RRMM中100% ORR和100% MRD阴性的早期数据，以及无需淋巴清除的安全性特征，直接触发了Eli Lilly 70亿美元的收购[14][25]。Amgen收购Capstan、Lilly收购Orna等交易表明，大药企正在in vivo CAR-T领域进行战略性布局，这一趋势将在2027–2028年持续，为CGT融资提供底部支撑。因素二：大药企M&A成为CGT融资的稳定器 2026H1 CGT领域166亿美元的融资活动中，M&A占比超过75%。大药企（Lilly、Amgen、BMS、Gilead/Kite、Biogen）面对专利悬崖和管线缺口，正在通过并购获取CGT和in vivo CAR-T资产。这一M&A驱动的融资模式比2021年SPAC/IPO驱动的泡沫更为理性和可持续。2027–2028年，随着更多in vivo CAR-T和基因编辑产品进入II/III期，大药企的并购活动预计将持续活跃[24][26]。因素三：CGT在自身免疫病领域打开全新市场传统CGT主要聚焦肿瘤，市场空间有限且竞争激烈。2024–2026年，CD19 CAR-T在SLE、重症肌无力、系统性硬化症等自身免疫病中的突破性临床数据（SLE 8例6个月内无症状，29个月持续缓解；MG 18例双靶CAR-T 17例持续改善），打开了CGT在自身免疫病这一巨大市场的应用前景[28][29]。自身免疫病全球市场规模超过1000亿美元，远大于血液肿瘤，这一市场空间的打开将持续吸引资本流入CGT领域。In vivo CAR-T在自身免疫病中的应用（CPTX2309、STR-P004）尤其具有变革性意义——它可能将CGT从"高成本末线疗法"转变为"可及的常规治疗选择"。因素四：异体通用型细胞治疗解决成本痛点自体CAR-T的高成本（37–50万美元/疗程）和制造复杂性（2–4周）是限制其广泛应用的核心瓶颈。异体通用型细胞治疗（allogeneic CAR-T、CAR-NK、iPSC来源细胞治疗）有望实现规模化批量生产，大幅降低单疗程价格，打开大众市场空间。2026–2027年被认为是通用型技术的关键验证期[30]。Allogene、Fate Therapeutics、Century Therapeutics等公司的异体CAR-T/CAR-NK产品正在临床验证中，若取得积极数据，将重新点燃投资者对CGT领域的热情。因素五：基因编辑技术从体外走向体内 CRISPR-Cas9基因编辑技术已从体外编辑（ex vivo，如Casgevy用于镰刀型细胞贫血症）走向体内编辑（in vivo）。Verve Therapeutics的VERVE-102（体内base editing靶向PCSK9，治疗家族性高胆固醇血症）在2026年5月公布了积极的1b期数据，单次输注即产生持久的LDL-C降低[31]。体内基因编辑与in vivo CAR-T在技术逻辑上高度一致——都是通过体内递送实现治疗效果，避免了体外制造的复杂性。这一技术方向的突破将为CGT融资提供新的增长极。6.3　可能导致"局部冰点"的三大风险风险一：传统ex vivo自体CAR-T领域融资可能持续承压在TCE（尤其linvoseltamab疗效逼近CAR-T）和in vivo CAR-T的双重挤压下，传统ex vivo自体CAR-T的差异化优势正在缩小。新的自体CAR-T初创公司可能面临融资困难，尤其是那些缺乏差异化靶点或技术创新的公司。已上市CAR-T产品的商业化表现（如Breyanzi、Tecartus的销售额不及预期）也可能抑制投资者对传统CAR-T的热情。风险二：In vivo CAR-T的临床验证风险目前in vivo CAR-T的所有临床数据均来自小样本I期试验（KLN-1010仅18例），其疗效和安全性在大规模III期试验中能否复现仍存在重大不确定性。如果2027–2028年in vivo CAR-T的关键II/III期试验出现失败或安全性信号（如慢病毒载体的插入突变、克隆扩增、肝毒性等），可能导致整个领域的融资大幅回调。此外，LNP-mRNA平台的体内转导效率和CAR-T持久性仍需验证。风险三：宏观经济与利率环境CGT作为高风险、长周期的投资领域，对利率环境高度敏感。2021年的融资峰值与零利率环境密切相关，而2022–2024年的冰点则与美联储激进加息同步。如果2027–2028年全球经济陷入衰退或利率重新走高，CGT领域的风险投资可能再次收缩。此外，地缘政治紧张（如中美科技脱钩）可能影响中国Biotech的海外授权和融资，而中国公司正是全球TCE/CGT管线的重要供给方。6.4　2027/2028年CGT融资分场景预测场景概率 2027–2028年CGT 年融资规模（含M&A）核心驱动/特征乐观场景 25% 180–250亿美元/年 in vivo CAR-T III期成功；异体通用型细胞治疗取得突破；自身免疫病CGT获批；大药企并购活跃；利率下行基准场景（最可能） 50% 100–150亿美元/年 in vivo CAR-T持续推进但III期数据未完全成熟；M&A持续活跃但规模较2026H1回落；传统ex vivo CAR-T融资承压；结构性分化加剧悲观场景（局部冰点） 25% 50–80亿美元/年 in vivo CAR-T关键试验失败或出现安全性信号；异体CAR-T疗效不及预期；宏观经济衰退/利率上行；大药企并购放缓基准场景下的结构性分化预测 In vivo CAR-T：融资最活跃领域，预计吸引30–40%的CGT早期VC资金；LNP-mRNA平台（自身免疫病）和慢病毒平台（肿瘤）双线发展异体通用型细胞治疗：若临床数据积极，融资占比可能从目前的约10%升至20–25% 体内基因编辑：随VERVE-102等产品数据成熟，融资占比稳步提升传统ex vivo自体CAR-T：融资占比可能从2021年的约60%降至20–30%，仅差异化靶点（如实体瘤TCR-T、TIL）和下一代技术（如armored CAR-T、逻辑门控CAR-T）能获得融资 CGT制造/CDMO：随in vivo CAR-T和异体治疗兴起，传统自体CGT CDMO需求可能下降，而LNP/慢病毒载体制造需求上升6.5　TCE竞争对CGT融资的具体影响路径 TCE的竞争对CGT融资的影响是多维度、非对称的： 1.血液肿瘤领域：TCE（尤其linvoseltamab）疗效逼近CAR-T，且可及性和安全性更优，这将压缩传统血液肿瘤CAR-T初创公司的融资空间。但已上市CAR-T产品（如Carvykti在MM一线的推进）仍有市场空间。 2.实体瘤领域：Tarlatamab在SCLC的成功证明了TCE在实体瘤的潜力，但实体瘤TCE仍面临TME免疫抑制和T细胞浸润不足的挑战。细胞治疗（TIL、TCR-T）在实体瘤中仍有独特价值（如lifileucel在黑色素瘤、afami-cel在滑膜肉瘤），两者更多是互补而非替代。 3.自身免疫病领域：TCE和in vivo CAR-T都在争夺自身免疫病这一新兴市场。TCE的优势是现货型、可控、可重复给药；in vivo CAR-T的优势是可能实现深度免疫重置和持久缓解。两者的竞争将推动整个领域的技术进步和资本流入，而非零和博弈。 4.技术融合趋势：TCE与CGT的边界正在模糊——in vivo CAR-T本质上是"抗体递送+基因工程"的融合技术；TCE也在向多特异性、条件激活等方向演进。这种技术融合可能创造新的投资机会。第七章　结论与战略建议7.1　核心结论 1.FDA批准TCE新药：2024–2026.9期间，FDA共批准2个TCE全新分子实体——tarlatamab（DLL3×CD3，2024.5加速/2025.11完全批准，首个实体瘤TCE）和linvoseltamab（BCMA×CD3，2025.7加速批准，BCMA TCE疗效天花板）。 1.全球TCE管线爆发：临床管线覆盖20+靶点、100+分子，血液肿瘤向一线推进，实体瘤从SCLC突破向多瘤种扩展，自身免疫病成新兴蓝海。中国公司（泽璟、智康弘义、岸迈、德琪、宜明昂科）全球话语权提升。 2.三方竞争格局：Ex vivo CAR-T疗效最深但可及性最差；TCE可及性最优但疗效和持久性略逊；In vivo CAR-T兼具两者优势且无需淋巴清除，是最具颠覆性的变量。 3.免疫状态分阶段匹配：早期/免疫功能健全患者三大疗法均可，In vivo CAR-T和TCE因无需淋巴清除更具优势；中期/二线是三大疗法的主战场；晚期/免疫耗竭患者TCE和In vivo CAR-T因现货型和无需制造更具可及性优势。自身免疫病活动期Ex vivo CAR-T的免疫重置效果最突出，但In vivo CAR-T的可及性优势可能改变治疗范式。 4.CGT融资2027/2028预测：不会回到2023–2024年级别的冰点，但将经历结构性分化。基准场景下年融资规模维持100–150亿美元（含M&A）。In vivo CAR-T、异体通用型、体内基因编辑、自身免疫病CGT将成为融资热点；传统ex vivo自体CAR-T融资持续承压。7.2　对不同利益相关方的战略建议对Biotech公司传统ex vivo自体CAR-T初创公司应寻求差异化（实体瘤靶点、下一代工程化、逻辑门控），或向in vivo/异体方向转型 In vivo CAR-T公司应聚焦关键II/III期数据读出，同时关注载体安全性（插入突变、肝毒性）的长期监测 TCE公司应加速实体瘤和自身免疫病适应症拓展，同时探索多特异性和条件激活设计以提升安全性中国Biotech应继续发挥"国内研发+全球商业化"的BD授权模式，TCE和in vivo CAR-T是最具出海潜力的方向对大药企（MNC）通过BD/并购获取in vivo CAR-T和异体通用型技术平台，应对专利悬崖和管线缺口在血液肿瘤领域，推进TCE和CAR-T的一线适应症和联合方案，同时布局in vivo CAR-T的下一代技术在自身免疫病领域，优先布局in vivo CAR-T（LNP-mRNA平台）和TCE，这是最具变革性的方向建立灵活的制造能力，同时覆盖抗体（TCE）、病毒载体（in vivo CAR-T）和细胞治疗（ex vivo）三条技术路线对投资者 CGT领域投资应从"平台故事"转向"临床数据+制造可扩展性+商业化路径"的综合评估重点关注in vivo CAR-T（尤其LNP-mRNA平台在自身免疫病的应用）、异体通用型细胞治疗、体内基因编辑三大方向对传统ex vivo自体CAR-T保持谨慎，除非有明确的差异化优势关注TCE与CGT的交叉领域（如in vivo CAR-T、TCE联合细胞治疗），这可能产生新的投资机会 2027–2028年是in vivo CAR-T关键II/III期数据读出期，数据结果将决定领域融资走向，应密切关注对临床医生治疗决策应系统评估患者免疫状态（ALC、T细胞亚群、肿瘤负荷、骨髓储备），选择与免疫状态最匹配的疗法在疾病更早线（二线/首次复发）使用TCE或CAR-T，疗效优于末线使用关注in vivo CAR-T的临床试验进展，这可能从根本上改变细胞治疗的可及性在自身免疫病中，CD19 CAR-T的深度免疫重置效果已得到验证，但应权衡长期B细胞再生障碍和感染风险希望加入“全球GCT行业交流群”的读者，请加以下二维码联系工作人员参考文献一、FDA监管文件与官方公告 1.FDA. Approval Letter — Imdelltra (tarlatamab-dlle), BLA 761344/S-001. November 19, 2025. FDA Access Data 2.Amgen. FDA Grants Full Approval to IMDELLTRA in ES-SCLC. November 19, 2025. Amgen Press Release 3.FDA. Approval Letter — Lynozyfic (linvoseltamab-gcpt), BLA 761400/0. July 2, 2025. FDA Access Data 4.Regeneron. Lynozyfic Receives FDA Accelerated Approval. July 2, 2025. Regeneron Press Release 5.J&J. FDA Approval of TECVAYLI plus DARZALEX FASPRO. March 5, 2026. J&J Press Release 二、TCE管线与临床数据 1.PharmaDossier. Bispecific Antibody & T-Cell Engager Clinical Trials by the Numbers (2026). PharmaDossier 2.Patsnap Eureka. Bispecific T-cell Engager — Global Competitive Landscape Report 2026 | EHA 2026. Patsnap Eureka 3.ClinTrialFinder. 65 BCMA × CD3 Bispecific Multiple Myeloma Clinical Trials (July 2026). ClinTrialFinder 4.Current landscape of T-cell engagers in early-phase clinical development in solid cancers. Front Immunol. 2025;16:1665838. Frontiers 5.CAR-T and BiTE: new horizons in the treatment of rheumatic autoimmune diseases. Front Immunol. 2026;17:1747777. Frontiers 6.A Bite of B Cells: The Potential Role of BiTE Therapy in Autoimmune Diseases. Int J Rheum Dis. 2025. Wiley 7.Comparative efficacy and safety of BCMA-targeted CAR T cells and BiTEs in RRMM: a meta-analysis. PMC. 2025. PMC12552310 8.Efficacy-safety trade-off and patient selection: meta-analysis between CAR-T and bispecific antibodies for R/R B-NHL. Front Immunol. 2026;17:1714145. Frontiers 三、In vivo CAR-T与细胞治疗 1.Eli Lilly to acquire Kelonia Therapeutics. April 20, 2026. Lilly Press Release 2.Capstan Therapeutics. CPTX2309 Phase 1 in autoimmune diseases. June 2025. Synapse 3.Create Medicines. MT-303 in HCC: first patient dosed. December 2025. Sino Biological 1.STARNA Therapeutics. STR-P004 in vivo CD19 CAR-T in autoimmune diseases. ASCO 2026. ASCO 2.In Vivo CAR-T Cell Therapy: Clinical Proof of Concept. Oncodaily, 2026. Oncodaily 3.Schreiber RD, Old LJ, Smyth MJ. Cancer immunoediting. Science. 2011;331:1565-1570. Science 4.O'Donnell JS, et al. Cancer immunoediting and resistance to T cell-based immunotherapy. Nat Rev Clin Oncol. 2019;16:151-167. Nature Reviews 四、CGT融资与投资 1.Invivo Partners. Future trends in cell and gene therapies (2026-2030): Crisis, opportunity, or both? September 2025. Invivo Partners 2.BioSpace. Cell and Gene Therapy Enters Its Commercial Reckoning. July 2026. BioSpace 3.Legacy Venture Capital. 2025 Life Sciences Venture Landscape Report. Legacy VC 4.Alliance for Regenerative Medicine. Reasons to Believe: CGT Sector Snapshot Q4 2025. January 2026. ARM 5.ISCT. Tracking Investment in CGT — Deal Activity in Q2 2026. July 2026. ISCT 6.ISCT. Investment Activity in Cell and Gene Therapy: A Look Back at 2025. May 2026. ISCT 7.东方财富. TCE全景扫描:180亿美元重仓，生物医药下一个十年主线. June 2026. 东方财富 8.Müller F, et al. Anti-CD19 CAR T cell therapy for refractory SLE. Nat Med. 2022;28:2348-2354. Nature Medicine 1.Anti-BCMA/CD19 CAR T cell therapy in refractory generalized myasthenia gravis. PMC. 2025. PMC12615342 2.东方财富. 生物制药未来已来. August 2026. 东方财富 3.Eli Lilly. VERVE-102 Phase 1b data in heterozygous FH. May 2026. Lilly 五、中国TCE管线与BD交易 1.泽璟制药. ZG006 (DLL3×DLL3×CD3三特异性TCE) III期临床. 2026. 今日头条 2.岸迈生物. EMB-06 (Cizutamig, BCMA×CD3) I期. 岸迈生物 3.德琪医药. ATG-201 TCE对外授权UCB. 2025. 德琪医药 4.Antengene TCE授权K2（最高9.605亿美元）. June 2026. VCBeat 5.Excalipoint launches with $68.7M for TCE platforms. March 2026. BioPharm International 6.新浪财经. 2026年值得期待的10条TCE管线. March 2026. 新浪财经免责声明：本报告基于截至2026年9月10日的公开可获取信息撰写，包括FDA官方批准文件、Nature/Science/NEJM/Lancet/Blood/JCO等顶级期刊文献、厂商官方公告、ISCT/ARM等行业组织报告及权威市场研究。所有临床数据和融资数据均标注来源。本报告仅供学术研究和行业分析参考，不构成任何医疗建议、投资建议或监管决策依据。

2026-06-17

·药物微积分

多特异性抗体设计和临床进展综述

“ 癌症治疗的革命性突破-多特异性抗体设计和临床进展综述。” 🔬 多特异性免疫球蛋白 ——癌症治疗的革命性突破与2025年临床全景 Multispecific Immunoglobulins: A Clinical Perspective 多特异性抗体是生物医药领域最具颠覆性的创新之一。与传统单克隆抗体只能识别单一靶点不同，这些"聪明"的抗体能够同时结合两个或多个抗原，将免疫细胞精准引导至肿瘤细胞，同时阻断多条致癌信号通路。截至2025年12月，全球已有超过300种多特异性抗体进入临床开发，涵盖T细胞衔接、NK细胞激活、双检查点抑制等多种作用机制。本文为您全面梳理这一领域的最新进展。 ▎ 一、什么是多特异性抗体？想象一下：如果传统单抗是一把只能开一把锁的钥匙，那么多特异性抗体就是一把万能钥匙——它能同时识别肿瘤细胞的表面标志物和免疫细胞的激活受体，像一座"分子桥梁"将两者紧密连接。这种设计让T细胞或NK细胞能够在肿瘤微环境中被精准激活，释放强大的杀伤力。 📌 核心优势✅ 双重靶向 — 同时识别肿瘤抗原+免疫细胞受体✅ 精准杀伤 — 只在肿瘤部位激活免疫反应，减少脱靶毒性✅ 克服耐药 — 多通路阻断降低肿瘤逃逸概率✅ 广谱适用 — 实体瘤与血液瘤均有突破性进展✅ 半衰期优化 — Fc工程改造实现长效给药 ▎ 二、六大作用机制分类机制缩写全称代表药物数量核心原理 TCE T-cell Engager T细胞衔接器 ~120+ 桥接CD3+ T细胞与肿瘤抗原，触发T细胞介导的细胞毒杀伤 NKCE NK-cell Engager NK细胞衔接器 ~10 通过CD16A/NKG2D等受体激活NK细胞杀伤肿瘤 MCE Myeloid Cell Engager 髓系细胞衔接器 ~10 靶向CD47等"别吃我"信号，解除巨噬细胞对肿瘤的抑制 CPI Checkpoint Inhibitor 双检查点抑制剂 ~60+ 同时阻断PD-1/PD-L1、CTLA-4、 LAG-3、TIGIT等多个免疫检查点 CoStim Costimulation 共刺激激动剂 ~40+ 激活4-1BB、CD28、CD40等共刺激分子增强免疫应答 RI/GRI Receptor Inhibition 受体阻断剂 ~15 同时阻断EGFR/c-MET、HER2/HER3等驱动肿瘤生长的关键受体 ▎ 三、全球已获批的多特异性抗体（截至2025年底）截至目前，已有超过20款多特异性抗体在全球范围内获批上市，覆盖血液瘤、实体瘤、眼科疾病及自身免疫病等多个领域。其中TCE类在血液肿瘤领域表现尤为突出，PD-1×VEGF双靶点药物则在实体瘤中展现出巨大潜力。药物名称 (INN) 靶点组合机制适应症获批年份公司 Tarlatamab (Imdelltra®) DLL3 × CD3 TCE 复发/难治性小细胞肺癌 2024 Amgen Teclistamab (Tecvayli®) BCMA × CD3 TCE 复发/难治性多发性骨髓瘤 2023 J&J/Janssen Elranatamab (Elrexfio®) BCMA × CD3 TCE 复发/难治性多发性骨髓瘤 2024 Pfizer Linvoseltamab (Lynozyfic®) BCMA × CD3 TCE 复发/难治性多发性骨髓瘤 2024 Regeneron Talquetamab (Talvey®) GPRC5D × CD3 TCE 复发/难治性多发性骨髓瘤 2023 J&J/Janssen Mosunetuzumab (Lunsumio®) CD20 × CD3 TCE 复发/难治性滤泡性淋巴瘤 2022 Roche Glofitamab (Columvi®) CD20 × CD3 TCE 复发/难治性DLBCL 2023 Roche Epcoritamab (Epkinly®) CD20 × CD3 TCE 复发/难治性DLBCL 2023 Genmab/AbbVie Odronextamab (Orspono®) CD20 × CD3 TCE DLBCL / FL 2024 Regeneron Blinatumomab (Blincyto®) CD19 × CD3 TCE 急性淋巴细胞白血病 2014 Amgen Catumaxomab (Korjuny®) EpCAM × CD3 TCE 恶性腹水 2025 Lindis Biotech Cadonilimab (AK104) PD-1 × CTLA-4 CPI 宫颈癌 / 胃癌 2022 Akeso康方 Ivonescimab (SMT112/AK112) PD-1 × VEGF CPI + AA 非小细胞肺癌 2024 Akeso康方 Amivantamab (Rybrevant®) EGFR × c-MET GRI EGFR Exon20插入突变NSCLC 2021 J&J/Janssen Zenocutuzumab (MCLA-128) HER2 × HER3 GRI NRG1融合NSCLC/PDAC 2024 Merus Zanidatamab (ZW25) HER2-D2 × HER2-D4 GRI 胃食管腺癌 — Jazz/Zymeworks Tebentafusp (IMCgp100) gp100 × CD3 (TCR融合) TCE 葡萄膜黑色素瘤 2022 Immunocore Faricimab (Vabysmo®) Ang-2 × VEGF-A AA AMD / DME / RVO 2022 Roche Emicizumab (Hemlibra®) FIXa × FX 凝血因子模拟血友病A 2017 Roche/Chugai ▎ 四、最热门的临床开发方向 🔥 方向一：BCMA × CD3 —— 多发性骨髓瘤的"黄金赛道" BCMA（B细胞成熟抗原）是多发性骨髓瘤（MM）最理想的靶点之一，几乎在所有MM患者中高表达。目前已获批3款BCMA×CD3双抗（Teclistamab、Elranatamab、Linvoseltamab），另有超过15款处于各期临床阶段。值得注意的是，Talquetamab（GPRC5D×CD3）和Forimtamig、Ramantamig等GPRC5D×CD3×BCMA三特异抗体正在开辟全新战场。此外，BCMA×CD3双抗正在向轻链淀粉样变性等非肿瘤适应症拓展。 🔥 方向二：CLDN18.2 × CD3 —— 消化道肿瘤的新星 Claudin 18.2（CLDN18.2）是一种紧密连接蛋白，在约60%的胃癌和部分胰腺癌中高表达，而在正常组织中表达受限。这一特性使其成为消化道肿瘤的理想靶点。目前有IBI389（信达生物）、Emaretamig（安斯泰来）、AZD5863（阿斯利康）等多款CLDN18.2×CD3双抗在研，QLS-31905已推进至III期临床试验（胰腺癌）。此外，Givastomig（I-Mab/天境生物）等CLDN18.2×4-1BB共刺激型双抗也在快速跟进。 🔥 方向三：DLL3 × CD3 —— 小细胞肺癌的历史性突破 Tarlatamab（Imdelltra®，Amgen）于2024年获FDA批准用于复发/难治性小细胞肺癌（SCLC），成为全球首个获批的DLL3×CD3双特异性T细胞衔接器，标志着SCLC治疗进入了双抗时代。紧随其后的是Boehringer Ingelheim的Obrixtamig（BI-764532，II期）、Merck的Gocatamig（HPN-328/MK-6070，I/II期），以及罗氏的四特异性Clesitamig（DLL3×CD3×4-1BB）。更令人瞩目的是Zelgen的Alveltamig（ZG006，III期），一款DLL3×DLL3×CD3三特异性抗体，采用独特的双DLL3结合域设计以增强肿瘤选择性。 🔥 方向四：PD-1 × VEGF —— "免疫+抗血管"协同增效 Ivonescimab（AK112/SMT112，康方生物）是全球首个获批的PD-1×VEGF双特异性抗体，于2024年获批用于非小细胞肺癌。其独特之处在于将免疫检查点抑制与抗血管生成两大抗癌策略合二为一，在多项头对头研究中展现出优于帕博利珠单抗的疗效。目前该药正开展针对SCLC（Pumitamig/BNT327）、肾细胞癌、肝癌等多适应症的III期研究。全球还有SSGJ-707（阳光诺和）、LM-299（LaNova）、RC-148（荣昌生物）等十余款同类产品在研。 🔥 方向五：HER2家族 —— 从阻断到ADC递送 HER2靶点的多特异性策略极为丰富：（1）HER2×CD3 TCE如Runimotamag（基因泰克）；（2）HER2×HER3双阻断如Zenocutuzumab（已获批）；（3）HER2(D2)×HER2(D4)双表位如Zanidatamab；（4）HER2×4-1BB共刺激如Nesfrotamig；（5）HER2×EGFR/HER3双靶ADC如BL-B01D1（百利天恒，III期）。特别是BL-B01D1作为首款EGFR×HER3双靶ADC，已在中国提交上市申请并获FDA快速通道资格。 ▎ 五、跨越癌症：非肿瘤领域的广阔前景 💉 自身免疫疾病 CD19×CD3双抗（如Blinatumomab、YK012、CM-355）正在系统性红斑狼疮（SLE）、重症肌无力等适应症中开展临床试验。CD20×CD3双抗（SCTB35、ICP-B02）也在探索SLE治疗潜力。此外，多种靶向IL-17/IL-1/TNF/IL-13/IL-4/TSLP等炎症因子的多特异性抗体（如Sonelokimib、Lutikizumab、Galvokimig、Tilrekimig等）正处于II-III期临床阶段。 🩸 血液疾病 Emicizimab（Hemlibra®）作为FIXa×FX双特异性凝血因子模拟剂，已于2017年获批用于血友病A预防治疗。后续产品包括Denecimig（MIM-8，诺和诺德，III期）和NXT-007（罗氏，I/II期）。Lofacimig（KN060）作为FXI双特异性抑制剂，用于静脉血栓预防（II期）。 👁️ 眼科疾病 Faricimab（Vabysmo®）作为Ang-2×VEGF-A双特异性抗体，已在湿性AMD、糖尿病黄斑水肿（DME）和视网膜静脉阻塞（RVO）中获批。Remigromig（MK-3000/EYE-103）靶向LRP5×Frizzled-4，用于新生血管性AMD（II/III期）。 🧠 神经系统疾病 Trontinemab（RO-7126209）靶向Aβ×转铁蛋白受体（TfR），利用TfR介导的血脑屏障穿透机制递送至脑部，用于阿尔茨海默病治疗（III期）。RO7121932（CD20×TfR）则瞄准多发性硬化症。 🦠 感染性疾病 MGD-014和MGD-020分别靶向gp120×CD3和gp41×CD3，用于HIV清除策略（已完成I期）。Silevimig（GR1801）靶向狂犬病毒糖蛋白双表位，已完成III期临床。AZD0292靶向铜绿假单胞菌PsI×PcrV（II期招募中）。 ▎ 六、技术平台与创新趋势 🏗️ 分子格式百花齐放从经典的scFv2串联（如Blinatumomab）到IgG-like异二聚体（Duobody/CrossMab/KiH技术），再到DART、TCER、TriTAC/TriNKET、ImmTac（TCR-scFv融合）、CODV、FIT-Ig等创新架构，每种格式在分子量、半衰期、组织穿透性和生产工艺上各有千秋。 ⚙️ Fc工程改造精细化 "沉默Fc"（LALA、LFLE、PVADG等突变）消除ADCC/CDC效应；"增强Fc"（去岩藻糖化）提升ADCC；半衰期延长（YTE、LSP突变）减少给药频率；条件性激活（Probody/XPAT/CAB技术）提高安全性。 🔀 三特异性乃至四特异性崛起从简单的双靶点到三特异（如SAIL66: CLDN6×CD3×4-1BB；SIM0500: GPRC5D×CD3×BCMA；Umizortamig: EGFRvIII×CD3×4-1BB×PD-L1四特异性），多功能集成成为新趋势。 🧬 RNA编码与基因治疗 BNT142（BioNTech）和VNX-101/VNX-202（Vironexis）采用RNA编码或AAV载体体内表达双特异性抗体，开创了"体内原位制造"的新模式。 🎯 双靶ADC（BsADC）蓬勃发展 EGFR×c-MET ADC（Tilatamig/AZD9592等6款以上）、EGFR×HER3 ADC（BL-B01D1等8款）、HER2双表位ADC（Zanidatamab vedotin/ZW49）等双靶ADC利用双特异性实现更精准的毒素递送。 ▎ 七、挑战与未来展望尽管前景广阔，多特异性抗体仍面临诸多挑战：⚠️ 安全性管理 — CRS（细胞因子释放综合征）和ICANS（神经毒性）仍是TCE类药物的主要剂量限制性毒性，需要通过阶梯剂量给药、亲和力调控和新型安全开关设计来应对。⚠️ 耐药机制 — 肿瘤抗原丢失（如DLL3阴性逃逸）、T细胞耗竭等问题需要联合治疗策略。⚠️ 制造复杂性 — 多特异性抗体的工艺开发和质量控制远比单抗复杂，影响商业化可行性。⚠️ 实体瘤渗透 — 相较于血液瘤，实体瘤的物理屏障和免疫抑制微环境仍是巨大挑战。展望未来，随着更多III期数据的读出、新一代分子设计的优化以及联合治疗方案的成熟，多特异性抗体有望在未来5年内彻底改变多个治疗领域的格局。 📌 数据来源与声明📊 数据来源：《The making of multispecific immunoglobulins – a clinical perspective》补充表格（Supplementary Table 1 & 2），更新至2025年12月。📌 Category 1定义：尚未招募 / 招募中 / 进行中 / 2023年后完成的项目📌 Category 2定义：终止 / 撤回 / 状态未知 / 2023年前完成的项目⚠️ 部分无INN名称的产品信息来源于文献、会议摘要、专利及公开资料，与最终临床试验组成可能存在差异。📝 缩写说明：TCE=T细胞衔接器; NKCE=NK细胞衔接器; MCE=髓系细胞衔接器; CPI=检查点抑制剂; CoStim=共刺激激动剂; GRI=生长受体抑制; AA=抗血管生成; ADC=抗体药物偶联; HLE=半衰期延长; R/R=复发/难治性; NSCLC=非小细胞肺癌; SCLC=小细胞肺癌; MM=多发性骨髓瘤; DLBCL=弥漫大B细胞淋巴瘤; FL=滤泡性淋巴瘤 — 本文完 — 整理日期：2026年6月 | 数据截止：2025年12月

100 项与 Forimtamig 相关的药物交易

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D12724	-	-	-

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
难治性多发性骨髓瘤	临床2期	澳大利亚	Roche Holding AG	2023-12-08
难治性多发性骨髓瘤	临床2期	加拿大	Roche Holding AG	2023-12-08
难治性多发性骨髓瘤	临床2期	意大利	Roche Holding AG	2023-12-08
难治性多发性骨髓瘤	临床2期	新西兰	Roche Holding AG	2023-12-08
难治性多发性骨髓瘤	临床2期	韩国	Roche Holding AG	2023-12-08
难治性多发性骨髓瘤	临床2期	西班牙	Roche Holding AG	2023-12-08
复发性多发性骨髓瘤	临床1期	澳大利亚	Hoffmann-La Roche, Inc.	2020-11-11
复发性多发性骨髓瘤	临床1期	比利时	Hoffmann-La Roche, Inc.	2020-11-11
复发性多发性骨髓瘤	临床1期	丹麦	Hoffmann-La Roche, Inc.	2020-11-11
复发性多发性骨髓瘤	临床1期	法国	Hoffmann-La Roche, Inc.	2020-11-11

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT06055075 (CTgov)	临床1/2期	多发性骨髓瘤 \| 难治性多发性骨髓瘤	21	Carfilzomib+Forimtamig (Cohort 1: Arm B1: Forimtamig 0.3 mg + Carfilzomib)	窪鑰製膚壓觸製顧壓鑰 = 膚鬱鬱餘糧鑰網構繭範廠構觸醖願製醖顧繭繭 (遞鬱鏇鹹繭築鏇積襯鬱, 鹽網鹽顧築築積窪範夢 ~ 網壓餘鹹遞壓窪憲繭夢) 更多	-	2026-09-29
NCT06055075 (CTgov)	临床1/2期	多发性骨髓瘤 \| 难治性多发性骨髓瘤	21	Carfilzomib+Forimtamig (Cohort 1: Arm B2: Forimtamig 0.75 mg + Carfilzomib)	窪鑰製膚壓觸製顧壓鑰 = 構範夢醖範築蓋窪蓋膚廠構觸醖願製醖顧繭繭 (遞鬱鏇鹹繭築鏇積襯鬱, 膚積艱鑰淵願繭製顧艱 ~ 壓壓糧製蓋醖鹽窪顧願) 更多	-	2026-09-29
NCT04557150 (Phase I Study of Forimtamig, ASH2023)	临床1期	复发性多发性骨髓瘤	163	Forimtamig	範齋獵觸餘衊鏇構鹹淵(觸鬱積餘獵繭鑰顧積選) = 網顧膚願夢獵觸獵鑰壓鹽積衊鹽衊襯齋醖願襯 (艱餘鑰顧壓獵繭廠構糧, 0 ~ 100) 更多	-	2023-12-09
NCT04557150 (BP42233, IMS2023)	临床1期	复发性多发性骨髓瘤 del(17p) \| t(4;14) \| t(14;16) ... 更多	120	Forimtamig	艱繭鹽餘鬱糧範餘鬱積(醖遞獵襯選顧繭選衊齋) = 襯製繭製餘範製齋鬱積夢鏇憲網積選糧醖觸廠 (齋鹽衊夢壓醖壓鑰遞壓 ) 更多	-	2023-09-26
NCT04557150 (ASH 12022 \| ASH 22022) 人工标引	临床1期	复发性多发性骨髓瘤三线	105	RG6234 (Intravenous)	壓願繭簾壓觸製構積淵(鑰構艱憲鑰鏇製壓鏇憲) = Gr ≥3 hematologic AEs were infrequent (anemia: IV 13.7%, SC 5.2%; thrombocytopenia: IV 13.8%, SC 18.5%; neutropenia: IV 11.8%, SC 16.7%) 餘遞觸觸醖夢壓鹽壓遞 (選鹽壓築廠齋鏇鹹選簾 ) 更多	积极	2022-11-15
NCT04557150 (ASH 12022 \| ASH 22022) 人工标引	临床1期	复发性多发性骨髓瘤三线	105	RG6234 (Subcutaneous)		积极	2022-11-15
NCT04557150 (EHA 12022 \| EHA 22022) 人工标引	临床1期	复发性多发性骨髓瘤	41	RG6234	廠觸積膚範憲廠築網觸(鹽襯鬱鬱簾願簾艱夢衊) = CRS occurred in 85.4% of pts (G1 56.1%, G2 24.4%, G3 2.4%). Three pts (7.3%) experienced CNS toxicity related to RG6234 (G1 and G3 headache; G1 confusion). G3/4 neutropenia, thrombocytopenia, and anemia occurred in 9.8%, 19.5%, and 12.2% of pts, respectively. 蓋鹹網獵繭憲觸壓積襯 (窪蓋鏇鬱憲構簾遞醖繭 ) 更多	积极	2022-05-12