HDM-2006

New translational research in immuno-oncology may reach patients who do not respond to current therapies 摘要 免疫肿瘤学，又称癌症免疫疗法，旨在调动人体自身免疫系统，靶向杀伤癌细胞。 PD-1/PD-L1 抑制剂已成为有效的免疫治疗手段，但并非所有患者均能从中获益。 大量免疫肿瘤学靶点正处于不同临床研究阶段，疗效表现不一。 要实现精准的肿瘤治疗，往往需要同时靶向多个靶点，并充分考虑每位患者的个体差异。 过去十年间，靶向 PD-1/PD-L1 轴的免疫检查点抑制剂彻底改写了癌症治疗格局，已成为多种肿瘤类型的基础治疗手段。这类药物通过阻断该抑制性通路，恢复细胞毒性 T 细胞针对恶性肿瘤的活性，在黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌以及微卫星高度不稳定 (MSI-H) 肿瘤中均实现了持久的临床缓解。自 2014 年帕博利珠单抗获批这一里程碑事件以来，PD-1/PD-L1 抑制剂已变革了超过 15 种适应症的治疗格局，确立了该通路在免疫肿瘤学中的基石地位，并带动全球年市场规模逼近 500 亿美元。 然而，PD-1/PD-L1 抑制剂虽带来了革命性突破，其获益人群依然相当有限。数据显示，即使在 PD-L1 高表达的肿瘤患者中，仍有超过半数对阻断治疗无应答。肿瘤异质性、低突变负荷、抗原呈递功能障碍以及免疫抑制性微环境，均是制约疗效的关键因素。而在胰腺腺癌、胶质母细胞瘤和微卫星稳定型结直肠癌等 T 细胞浸润匮乏的“冷”肿瘤中，PD-1/PD-L1 阻断疗法更是收效甚微。 即便是在初期有应答的患者中，也常因主要组织相容性复合体 (MHC) 表达缺失、替代性免疫检查点上调、T 细胞耗竭，以及肿瘤微环境动态变化等机制，出现获得性耐药。面对这些难题，研究人员迫切需要发现并验证新靶点——既要能单独起效，也要能与现有疗法联合使用，从而真正改善患者的预后。  拓宽靶点版图，深耕精准肿瘤学 免疫肿瘤学仍处在发展初期。PD-1/PD-L1 抑制剂虽然成功验证了免疫检查点调控这一核心思路，但其局限性也表明，我们亟需拓展更多样化的作用机制。考虑到肿瘤微环境的复杂性，任何单一靶点都不太可能成为普适方案。相反，有效的治疗策略需要多管齐下、协同互补。 在最近一项研究中，CAS 团队综合运用自然语言处理 (NLP) 等多种方法，对 CAS 内容合集 (CAS Content Collection™) 这一全球权威的人工标引科学数据库中超过 35 万篇免疫肿瘤学相关文献进行了系统分析。分析结果识别出多个新兴靶点，有望为开发更有效的治疗策略提供新的方向。本文将重点介绍其中部分新兴免疫肿瘤学靶点的最新研究进展（见图 1），并对该领域的发展现状与未来趋势进行梳理。 图1：按临床阶段与作用机制划分的新兴免疫肿瘤学靶点概览。来源：CAS 内容合集。 PD-1/PD-L1 之外的已确认靶点：向治疗耐药发起挑战 截至目前，美国 FDA 已批准针对五种非 PD-1/PD-L1 免疫肿瘤学靶点的治疗药物（见表 1）。CTLA-4（细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4）通过干预淋巴器官中 T 细胞的启动阶段，开创了免疫检查点阻断疗法的先河，James P. Allison 与本庶佑也因此获得 2018 年诺贝尔生理学或医学奖。LAG-3（淋巴细胞活化基因 3）则是首个获批的“新一代”免疫检查点，证实了抑制独立于 PD-1 通路的 T 细胞耗竭机制的可行性；其活性与共表达生物学特征相关，且安全性更佳，这也进一步凸显了生物标志物在药物研发中的关键作用。  CDK4/6（细胞周期蛋白依赖性激酶 4/6）抑制剂最早作为细胞周期调控药物获批，但后续研究发现其还具有临床意义的免疫调节作用。这说明，靶向致癌基因的药物也有望“老药新用”，重塑抗肿瘤免疫应答，使原本对免疫治疗不敏感的“冷”肿瘤变得敏感。  此外，靶向 TROP2（滋养层细胞表面抗原 2）和 Nectin-4 的抗体偶联药物（ADC）则表明，这类细胞毒性抗体偶联物不仅能精准杀伤肿瘤细胞，还能诱导免疫原性细胞死亡、释放抗原并激活免疫应答，从而发挥免疫肿瘤药物的功效，尤其在与检查点抑制剂联用时效果更为突出。  综上所述，这些已获批药物表明，免疫激活的路径并非只有一条，而是涵盖多种方式，包括多样化检查点调控、免疫调节小分子，以及具备免疫原性的细胞毒性平台等。这些进展正推动癌症免疫疗法的思路从单一的 PD-1 靶向，走向更广阔的治疗视野。 表1：美国 FDA 批准的除 PD-1/PD-L1 之外的免疫肿瘤学靶点药物。 处于关键验证阶段的免疫肿瘤学靶点 目前，多个靶点已推进至 III 期临床试验这一关键验证阶段，临床前研究的潜力与早期临床信号将在这一阶段接受最终检验。该阶段的结果喜忧参半，但也为整个领域积累了宝贵的经验。 TIGIT（含 Ig 和 ITIM 结构域的 T 细胞免疫受体）曾因扎实的临床前数据和令人鼓舞的 II 期结果，被寄予厚望。但遗憾的是，目前多个 TIGIT 项目已遭遇挫折，包括一项肺癌 III 期试验，以及一项因安全性问题而被提前终止的黑色素瘤 III 期研究。 不过，吉利德科学 (Gilead Sciences) 与 Arcus Biosciences 正在胃癌患者中开展 domvanalimab（一种 Fc 沉默型抗 TIGIT 抗体）的 II 期试验，并已取得积极结果。Fc 沉默抗体经过工程化改造，消除了与 Fcγ 受体 (FcγR) 的结合，从而减少不良免疫反应并提升安全性。该试验数据提示，尽管第一代 TIGIT 抗体的临床表现不尽如人意，但 Fc 沉默型 TIGIT 阻断等优化策略在特定癌种中仍具有潜力。 另一新兴靶点 TIM-3（T 细胞免疫球蛋白及黏蛋白结构域-3）的临床结果同样喜忧参半。诺华因抗 TIM-3 抗体 sabatolimab 在 II 期试验中未能达到主要终点，已终止该项目的研发；葛兰素史克 (GSK) 开展的 cobolimab 联合 Jemperli 及多西他赛的 III 期试验，也未能延长经治晚期非小细胞肺癌患者的总生存期。  不过，这一挫折并未完全阻断研发之路，cobolimab 目前仍在儿童癌症的早期研究及晚期肝细胞癌的中期试验中接受评估。此外，其他几款靶向 TIM-3 和 PD-1 的双特异性抗体也表现出良好前景，仍是研究人员的关注重点。  同样，尽管 CD47 靶向疗法拥有坚实的临床前理论基础，但临床结果却参差不齐，且大多令人失望。吉利德科学的 magrolimab 早期曾展现出不错的前景，尤其在 TP53 突变型急性髓系白血病（AML）中，但最终未能在 III 期试验中转化为生存获益，再加上贫血相关的安全性问题，最终导致项目终止。其他抗 CD47 疗法（如 lemzoparlimab、双特异性抗体等）也因不明原因陷入停滞或被叫停。值得关注的是，evorpacept 是目前唯一仍在实体瘤领域中推进，并显示出令人鼓舞的安全性和有效性信号的 CD47 项目。此外，还有一种基于白喉毒素的双价抗人 CD47 免疫毒素，已在临床前模型中取得了积极结果。  B7-H3 (CD276) 是一个生物学特性颇具争议的检查点靶点。其受体至今尚未明确，且关于它究竟是发挥共刺激还是共抑制作用，学界仍存分歧。尽管机制尚未清晰，B7-H3 已进入后期临床开发阶段，并衍生出 CAR-T 细胞疗法、双特异性抗体和抗体偶联药物 (ADC) 等多种治疗形式。葛兰素史克的 risvutatug rezetecan 目前正处于 III 期临床试验阶段，这是一种新型 B7-H3 靶向 ADC，由全人源抗 B7-H3 单克隆抗体与拓扑异构酶抑制剂有效载荷偶联而成。  未来两三年将是决定这些候选药物命运的关键时期，也是检验这些 III 期项目能否成功获批的重要窗口期。相关结果将直接影响早期靶点的投资走向与研发优先次序。 处于早期临床阶段的精准肿瘤学靶点 多个处于 I/II 期研发阶段的新型靶点代表着下一波创新浪潮，涵盖 TDO-2、精氨酸酶-1 等代谢检查点，STING-1 等先天免疫激活剂，以及 MAP4K-1 和 CDK-1 等激酶。 我们借助由 STN™提供技术支持的 CAS IP Finder，对 CAS 内容合集进行了分析，统计了过去十年中各靶点相关文献的数量（见图 2）。通过考察期刊论文和专利家族的年度分布，可以判断哪些靶点最受研究人员关注。同时，我们还分析了专利与论文的比例，以评估哪些突破性成果距离商业化应用更近。 图2：(A-E) 处于早期临床阶段的免疫肿瘤学靶点年度发文趋势；(F) 专利与论文比。来源：CAS 内容合集。 图 2 中的专利格局分析利用 CAS IP Finder 识别了不同司法管辖区的专利申请模式。关注该领域竞争动态的知识产权专业人士，可借助类似的检索策略，追踪新申请并挖掘尚未被覆盖的技术空白。 五大早期免疫肿瘤学靶点引领癌症治疗新浪潮 以 IDO-1 为代表的代谢检查点领域曾遭遇研发挫折，主要原因是通路存在冗余——TDO-2（色氨酸 2,3-二氧合酶）提供了另一条色氨酸降解途径。基于 IDO/TDO 冗余假说，双重 IDO/TDO 抑制剂应运而生。与广泛表达的 IDO-1 不同，TDO-2 在肿瘤（尤其是胶质瘤和肝细胞癌）中的表达更具选择性。目前，多项双重抑制剂的 I/II 期试验正在审慎推进，并辅以严格的药效学监测。 精氨酸酶-1 由髓源性抑制细胞和肿瘤相关巨噬细胞表达，可耗竭 L-精氨酸，通过阻断 CD3ζ 链表达并限制一氧化氮生成，破坏 T 细胞功能。与 IDO 不同，精氨酸酶-1 主要靶向髓系细胞群，机制上具有独特差异。Incyte 公司开发的先导化合物 INCB001158 是一种口服精氨酸酶抑制剂，已完成 I/II 期试验。然而，无论单药还是联合帕博利珠单抗，其抗肿瘤活性均较为有限。  基于上述结果，该化合物的多项后续试验已被终止，并从公司管线中移除，标志着其主动研发的结束。与本文所述的大多数免疫疗法不同，INCB001158 属于小分子抑制剂。  除酶抑制外，疫苗也正成为靶向精氨酸酶-1 的新兴治疗方式。一项关于 ARG1 衍生肽疫苗（联合 PD-L1 肽）的首次人体研究显示，该疫苗在骨髓增殖性肿瘤患者中安全性良好，并能诱导强烈的 ARG1 特异性 T 细胞应答，为 ARG1 疫苗在免疫肿瘤学中的进一步探索提供了支持。 cGAS-STING（环状 GMP-AMP 合成酶-干扰素基因刺激因子）通路能够感知胞质 DNA，触发 I 型干扰素产生并激活先天免疫。在肿瘤微环境中激活 STING，可通过招募并活化树突状细胞、促进 T 细胞启动及诱导炎症细胞因子，将免疫“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤。  第一代 STING 激动剂（主要是环状二核苷酸）虽然能强力激活先天免疫，但受限于细胞穿透性差、降解速度快，且难以有效作用于定位于内质网的跨膜蛋白 STING。为突破这些局限，新一代策略包括开发具备口服生物利用度的非环状二核苷酸，以实现细胞穿透和全身给药；同时结合纳米颗粒（脂质或聚合物）递送系统及靶向偶联物，以提升胞质递送效率和肿瘤选择性。  与此同时，基于 RNA 的治疗策略正不断涌现，包括编码 STING 激动剂或组成型活性 STING 变体的 mRNA 或自扩增 RNA 构建体，以及通过上游核酸传感器间接作用于 STING 通路的合成 RNA。这些进展旨在克服递送障碍，突破瘤内给药的局限，并改善 STING 通路激活的治疗窗口。 HPK1/MAP4K1（造血祖细胞激酶 1/丝裂原活化蛋白激酶 1）通过磷酸化含 SH2 结构域的 76 kDa 白细胞蛋白 (SLP76) 及其他衔接蛋白，负向调控 T 细胞受体 (TCR) 信号传导，从而削弱 T 细胞活化。抑制 HPK1 可增强 T 细胞功能，这是一种不同于阻断胞外检查点受体的细胞内调控机制。  近年来，靶向 HPK1 的小分子抑制剂和蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 研发取得了显著进展。目前已报道的小分子抑制剂包括 FB-849、CFI-402411、GRC-54276、BGB-15025、BGB-26808、RGT-264、BB-3008、PRJ1-3024 和 NDI-101150 等。这些药物正作为单药或联合 PD-1/PD-L1 检查点免疫疗法，在多种癌症的 I/II 期试验中接受评估。  例如，HDM2006 是一种新型口服 PROTAC，靶向 HPK1。临床前研究显示，其具有良好的可成药性、安全性和有效性，近期已进入 I 期试验。如图 2 所示，在这些早期临床靶点中，HPK1 的专利与论文比最高，凸显出其成为有效临床疗法的潜力。 抑制 CDK-1（细胞周期蛋白依赖性激酶-1）可诱导免疫原性细胞死亡，释放肿瘤抗原和损伤相关分子模式 (DAMPs)，进而激活树突状细胞并启动抗肿瘤 T 细胞应答。尽管 CDK4/6 抑制剂已显示出免疫调节作用并获批准，但 CDK1 在所有细胞周期阶段均不可或缺，安全靶向的难度更大。多靶点 CDK 抑制剂如 dinaciclib（CDK1/2/5/9 抑制剂）正处于临床试验阶段，而选择性 CDK1 抑制剂大多仍停留在临床前阶段。CDK1 抑制能否在肿瘤治疗中兼顾耐受性与临床疗效，仍有待进一步验证。 我们还对配体格局进行了分析，以了解针对这五个靶点正在探索的各类治疗形式（见图 3）。  图3：(A) 各靶点已报道的配体数量；(B) 配体类型分布。来源：CAS 内容合集。 图 3A 显示，CDK1 在配体数量上遥遥领先（约 9.1 万种），其次是 HPK1（约 4 万种）和 STING-1（约 2.1 万种），而 TDO2 和精氨酸酶-1 的配体数量则明显较少。图 3B 进一步揭示了明显的治疗形式偏好：CDK-1、HPK1 和 TDO-2 的研究主要集中在小分子领域；而 STING-1 的治疗形式最为多样，除小分子外，核酸疗法、疫苗、抗体及配位化合物也占有可观比例。 处于临床前阶段的免疫肿瘤学靶点 除了上述已获临床验证的通路外，还有一系列多样化的免疫肿瘤学靶点正处于早期临床前研究阶段。这些靶点通过炎症性细胞死亡、先天免疫信号传导或代谢重编程来调节肿瘤免疫，为现有检查点疗法提供了补充性策略。 以 Gasdermin 蛋白家族为例，它是细胞焦亡的关键执行分子。细胞焦亡是一种炎症性程序性细胞死亡，能增强肿瘤免疫原性并促进免疫细胞募集。相关治疗策略旨在激活 Gasdermin，将免疫“冷”肿瘤转化为伴有炎症反应且对治疗敏感的微环境。TBK1（TANK 结合激酶 1）是一种先天免疫信号激酶，调控干扰素应答及肿瘤细胞对炎性细胞因子的耐受性。临床前研究表明，抑制 TBK1 可增强肿瘤细胞对免疫介导杀伤的敏感性，并有助于克服对免疫检查点阻断疗法的耐药性。 ENO1（α-烯醇化酶）主要作为一种糖酵解酶，同时也参与免疫调节和肿瘤进展。靶向 ENO1 可减少糖酵解并降低细胞外乳酸积聚。此外，它还能重塑巨噬细胞的极化状态，抑制肿瘤生长及远处转移。 PKM2（丙酮酸激酶 M2）是癌细胞有氧糖酵解的核心调控因子，同时也影响免疫细胞分化及细胞因子信号传导。临床前研究提示，靶向 PKM2 有望重编程肿瘤代谢，从而增强肿瘤微环境中的抗肿瘤免疫活性。  PCSK9（前蛋白转化酶枯草溶菌素/kexin 9 型）因参与调控 MHC-I 类分子降解及肿瘤免疫逃逸，已成为一个新兴的代谢-免疫双重靶点。在临床前模型中，抑制 PCSK9 可增强抗原呈递，并提高对 T 细胞介导免疫疗法的应答性。 这些处于早期临床及临床前阶段的候选靶点，充分展现了免疫肿瘤学版图的持续拓展，也凸显了通过新型通路补充现有成熟检查点疗法的新机遇。 免疫肿瘤学靶点的经验启示与未来方向 各类免疫肿瘤学靶点临床表现参差不齐，反映的更多是深层的生物学制约，而不仅仅是试验设计的问题。PD-1/PD-L1 阻断疗法的成功表明，真正有效的靶点往往是那些在进化上占据主导地位、且功能空间局限于肿瘤微环境的免疫逃逸机制。相比之下，许多其他潜在检查点要么缺乏同等的肿瘤微环境特异性，要么产生过于广泛的全身免疫调节作用，或者并未受到强烈的选择压力驱动。  肿瘤演化使治疗更为棘手：治疗前，主导性抑制通路占据优势；治疗后，选择压力又会催生适应性耐药。因此，我们不能止步于简单的检查点联合，而应转向机制驱动、生物标志物导向的个体化精准治疗，根据肿瘤生物学特征与患者差异量身定制方案。  治疗形式的选择同样关键，同一靶点对不同疗法的响应往往差异显著（如 B7-H3 对普通抗体、ADC 及双特异性抗体的反应便各不相同）。免疫肿瘤学的未来发展，核心在于精准识别兼具肿瘤特异性、进化相关性且可动态变化的靶点；同时推动治疗策略超越传统检查点抑制，转向与现有机制互补的肿瘤微环境重编程。  我们应当看到，每一项监管获批，都为临床治疗增添了利器；每一次临床试验失利，也为后续探索积累了宝贵经验；而每一个早期靶点，都可能让目前无法从免疫治疗中获益的患者迎来转机。展望未来十年，肿瘤免疫治疗将朝着三大方向演进：靶点日趋多元，生物标志物指导下的患者筛选更为精准，多种疗法深度融合、协同增效。 相关阅读 CAS Insights 数据完整性如何为AI专利检索赋能 电容器、催化剂和涂层：MXenes驱动工业创新 体育科学新趋势：重塑足球及其他运动的前沿科技 埃博拉：现代流行病学面临的持续挑战 汉坦病毒：气候变化如何加剧疾病风险 宽禁带半导体：变革电动汽车、紫外器件与无线通信 环肽在药物研发中的发展趋势与治疗方向（下篇） 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