Respiratory Syncytial Virus Toddler vaccine (Sanofi Pasteur)

继续上一期的内容，接下来我们将聚焦两款重磅疫苗的三期临床失败案例 —— 一款是备受关注的赛诺菲婴幼儿呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗，另一款则出自大家熟知的mRNA疫苗公司Moderna研发的巨细胞病毒（CMV）疫苗mRNA-1647。 由于资料公开程度与篇幅所限，本期我们将主要重点介绍赛诺菲的RSV疫苗案例，并对Moderna的CMV疫苗进行背景介绍，CMV疫苗早期临床研究结果将在下一期继续和大家分享。 赛诺菲婴幼儿RSV鼻喷疫苗：保护效力未达预期 1 背景 呼吸道合胞病毒（RSV）是婴幼儿严重呼吸道疾病的主要诱因，全球每年导致数百万儿童患上下呼吸道感染，严重时可引发重症肺炎，甚至危及生命。我们在既往也介绍过多期有关RSV疫苗的流行病学，疫苗临床研究设计，以及上市后产品的风险提示相关内容【可参考《既往RSV相关内容汇总》】。 然而，RSV疫苗的研发道路布满荆棘，其核心挑战在于：病毒活疫苗毒性太强易致病，过度减毒又可能无效。更令人担忧的是历史上曾出现过的疫苗相关增强性呼吸道疾病风险——即接种疫苗后，感染自然病毒时病情反而加重的情况。 在既往介绍的内容中我们曾介绍过目前已经获批上市的两款RSV预防性疫苗。而截至2025年12月，美国已经获批的RSV预防性疫苗有三款，分别为GSK研发的Arexvy（60岁以上人群，或50~59岁高风险人群）、Moderna研发的mResvia（60岁以上人群或18~59岁高风险人群）以及Pfizer研发的Abrysvo（60岁以上人群或18~59岁高风险人群或妊娠期32~36周女性）。 图 1 美国已获批上市的RSV疫苗 对于婴幼儿群体，目前的主动免疫手段主要是通过母亲在孕晚期接种疫苗（如Abrysvo）将抗体传给胎儿，或婴幼儿出生后直接注射长效单克隆抗体（如尼塞韦单抗）。因此，一款专为幼儿设计的RSV疫苗，始终是全球医疗界的迫切需求。 而本期的主角——赛诺菲SP0125，正是一款曾被寄予厚望、专为幼儿（6-24个月）设计的鼻内喷雾式减毒活疫苗。它是由赛诺菲与美国国立卫生研究院近三十年的联合研究，精心筛选出的堪称在安全性与免疫原性之间达到最佳平衡的“黄金候选株”。 与此同时，赛诺菲还同步推进其他适用于老年人的mRNA RSV多联疫苗，形成“婴幼儿黏膜免疫+老人mRNA免疫”的双线布局。 而该疫苗的核心创新点还在于采用鼻内给药的方式，属于针对性极强的黏膜免疫疫苗。这里也想要特别提及一下黏膜免疫，人体的呼吸道、消化道、生殖道等黏膜表面，是病原体入侵的“第一道门户”，RSV正是通过呼吸道黏膜侵入人体引发感染。黏膜免疫疫苗的核心逻辑，就是通过刺激黏膜组织产生局部免疫应答（比如分泌型IgA抗体），在病原体入侵的源头建立保护屏障，同时还能激发全身免疫反应，形成“局部+全身”的双重防护。 从疫苗类型来看，黏膜免疫疫苗常见的有减毒活疫苗、灭活疫苗、重组载体疫苗等，其中减毒活疫苗因能模拟病原体自然感染过程，更易激发全面的黏膜免疫应答，应用也较为广泛。我们在既往其实有介绍过康希诺研发的腺病毒载体疫苗雾化吸入疫苗，相比于该公司研发的肌肉注射疫苗，雾化吸入疫苗的用药剂量更小，安全性更好，免疫原性也较好【可参考《新冠疫苗（二）长文总结对比国内首剂加强免疫疫苗效力》】。当然目前已上市的黏膜免疫疫苗还有鼻喷流感减毒活疫苗（如FluMist）【我们既往还介绍过万泰的鼻喷新冠疫苗，可参考《新冠疫苗（三） 第二剂加强之万泰鼻喷疫苗》】、口服脊髓灰质炎减毒活疫苗（通过消化道黏膜激发免疫）等。 而SP0125选择鼻喷给药的黏膜免疫路线，对婴幼儿群体来说有以下明显优势： 无创便捷，依从性高：无需打针，仅需鼻腔喷雾即可完成接种，能极大减少婴幼儿接种时的恐惧和哭闹，也降低了家长带娃接种的心理负担； 免疫更全面：既能激发局部黏膜免疫，又能诱导全身产生中和抗体，比单纯的全身免疫多一层“第一道防线”；  安全性相对更优：要特别说明的是，疫苗安全性对比需建立在相同技术平台之上，比如灭活疫苗的安全性通常高于减毒疫苗。在同一技术平台下，黏膜免疫疫苗的优势明显，一方面，系统性不良反应（如发热、乏力等）的发生率相对更低；另一方面，能彻底避免肌肉注射带来的局部不良反应，比如注射部位疼痛、肿胀、硬结等，对婴幼儿来说更友好。  2 早期数据积极 SP0125在早期临床试验中获得了不错的数据。在SP0125开展的 1/2 期临床研究中入组了6-18个月龄的婴幼儿，随机分配至疫苗低剂量组、高剂量组和安慰剂组，所有受试者均在第1天、第56天接种疫苗，第84天评估疗效结果。 主要评价终点包括安全性、免疫原性以及疫苗应答率（综合考量免疫应答与疫苗病毒复制情况）【个人查到的产品研究方案是在6-24月龄儿童中开展的研究，与公示资料有一定的差异】。 图 2 临床研究设计图示 在这项研究中，低剂量和高剂量疫苗都让婴幼儿体内中和抗体水平大幅提升，多数孩子产生了较强免疫的反应，且两种剂量效果相近。 图 3 体液免疫早期结果 同时两个剂量组第二次接种后应答率都高于第一次接种后水平，高剂量组两剂接种后甚至实现93%的疫苗应答率。低剂量与高剂量的差异较小，结合中和抗体结果，可能为后续选择更经济安全的方案提供了科学依据。 图 4 早期疫苗应答率结果 同时疫苗的安全性也非常出色，首次接种后疫苗相关不良事件发生率在低剂量组、高剂量组和安慰剂组分别为8.2%、10.5%和6.6%；第二剂接种后疫苗相关不良事件发生率分别为8.3%、6.3%和3.7%。未出现导致退出研究或死亡的严重不良事件，仅低剂量组首剂接种后出现 1 例严重不良事件（SAE）。说明SP0125疫苗在首次及第二次接种后28天内的安全性特征与安慰剂相近，且不良事件发生率未随接种剂次增加和剂量增加有明显增加。  图 5 早期安全性数据 基于这些积极数据，SP0125于2024年2月正式其3期临床研究。  3 三期临床研究折戟  赛诺菲在2024年2月启动了规模达6300人的3期临床试验，招募6个月至22个月大的婴幼儿参与，并计划在2027年底完成全部流程。 我个人并没有查到该疫苗登记的三期临床研究，下面基于FDA在2024年12月开展的疫苗与相关生物制品咨询委员会（Vaccines and Related Biological Products Advisory Committee，VRBPAC）会议内容介绍一下其3期临床研究的设计。 SP0125疫苗的III期临床试验，核心目标是全面评估其对婴幼儿上下呼吸道RSV疾病的保护效力，同时评估重症RSV感染的发生率以及因RSV导致的住院风险。为了让研究结果更贴合实际应用场景，结论更具说服力，这项试验的设计包含了三个关键考量： 首先，研究纳入了部分在婴儿期已接种过RSV单抗（尼塞韦单抗）的6-22月龄婴幼儿，并计划对这部分婴幼儿进行单独亚组分析。这一设计实际上精准对接了现实中的预防需求，在美国，已有尼塞韦单抗获批用于婴幼儿RSV预防，实际场景中可能出现这样的情况：6月出生的婴幼儿，在3-4月龄时接种尼塞韦单抗，顺利度过第一个RSV流行季；等首个流行季结束后，孩子长到9-10月龄时，可通过接种SP0125疫苗覆盖第二个RSV流行季。因此，明确“先单抗+后疫苗”的衔接方案是否安全、能否可以让这一年龄段的婴幼儿获得足够的保护是非常重要的问题。而这一亚组的纳入，正是为了给未来疫苗上市后的实际部署提供科学依据。 值得一提的是，尼塞韦单抗本身也是赛诺菲的研发的一款产品。 因此，这项研究设计也服务于公司整体的RSV预防产品线布局。尼塞韦单抗作为被动免疫的单抗，提供即时、但有限期的保护（可持续保护至少五个月，即一个典型的RSV感染季），是婴幼儿第一个RSV季的首选。而SP0125作为主动免疫的疫苗，预期可提供更长期、甚至可能覆盖第二个及以后RSV季的保护。这样的设计可以为公司打造一个从婴儿早期到幼儿期的、全覆盖的RSV预防产品组合。 其次，研究团队设定50%-70%的受试者为“未感染过RSV的儿童”（即“naive儿童”），这类儿童可能从未接触过RSV病毒。既往数据显示这类儿童在接种疫苗后，相对更容易出现上呼吸道感染相关风险。同时结合减毒疫苗保护效力较高但可能存在潜在安全性顾虑的特性，在这一高风险人群中验证SP0125的安全性，能更全面地排查风险，让疫苗的安全性评估更扎实。 最后，所有参与试验的儿童都会被连续随访两个RSV流行季，这种长期随访设计，正是为了精准确认疫苗的保护效力能否持续覆盖完整的流行周期，同时进一步验证其长期安全性，避免短期观察可能遗漏的潜在风险。 考虑到既往RSV疫苗研发中曾出现的疫苗相关增强性呼吸道疾病风险，以及减毒疫苗本身的特性，这项III期试验启动了贯穿全程的严密监测机制：采用“主动上报+被动随访”的双模式收集不良事件，同时设立独立数据监查委员会进行第三方把关，最大程度保障试验数据的客观性和可靠性。据赛诺菲与FDA的沟通信息显示，截至中期分析时，已有约900名接种疫苗的儿童完成了至少一个RSV流行季的随访，期间疫苗的安全性表现符合预期。 然而遗憾的是，独立数据监查委员会的中期评估结果显示：尽管SP0125的安全性特征可接受，但难以证明其具备预设的足够保护效力，未能达到III期试验的核心疗效终点。基于这一结果，赛诺菲已正式终止该幼儿RSV疫苗的III期临床研究，转而将研发重心投向针对老年人的mRNA RSV多联疫苗（SP0256、SP0291），持续推进相关临床开发工作。  Moderna巨细胞病毒疫苗背景 第二个要介绍的疫苗产品是由Moderna公司研发，其新冠mRNA疫苗的成功让这家公司家喻户晓。我们在既往分享过其RSV疫苗的临床研究结果和其呼吸道病毒组合疫苗布局【可参考《Moderna开展一系列呼吸道病毒组合疫苗临床研究》】。而这次遭遇挫折的是巨细胞病毒（CMV）疫苗mRNA-1647。 本期我们先为大家介绍一下CMV感染的疾病信息。CMV是一种属于疱疹病毒科的DNA病毒，在人群中广泛存在，且大多以“潜伏感染”状态潜伏在人体内。对免疫功能正常的成年人来说，感染后通常没有明显症状，但对免疫功能低下的群体（尤其是新生儿）危害极大。新生儿可能通过母婴垂直传播患上先天性感染，也可能在出生后通过母乳喂养、密切接触病毒携带者或输血等途径获得感染。CMV的复制能力极强，几乎能在人体所有器官和组织的细胞内存活，还能通过尿液、唾液、血液、乳汁等多种体液排出体外，传播途径十分广泛。 从感染特点来看，CMV的潜伏期为28~60天（平均40天），原发感染后2~3周就能检测到病毒踪迹。多数人感染后会产生抗体，但这些抗体无法彻底清除病毒，病毒会在体内长期潜伏；一旦机体免疫功能下降（比如器官移植后、长期使用免疫抑制剂、感染艾滋病病毒或处于妊娠期），潜伏的病毒就可能被激活，或再次感染外源病毒，引发活动性感染。目前全球范围内尚无获批上市的CMV疫苗，应对这一病毒的预防手段仍存在明显缺口。 对新生儿而言，CMV感染是导致新生儿出生缺陷的重要感染性病因。虽然整体发病率不算高，但后果严重，可能造成儿童听力丧失、视力障碍、发育迟缓，甚至死亡。先天性巨细胞病毒（cCMV）感染的婴幼儿，其临床表现和长期影响可分为两类： 10%~15%的婴幼儿出生时就会出现相关症状，其中约5%的有症状婴幼儿会因CMV相关早期死亡，40%~58%会发展为长期残疾，常见问题包括听力损失、认知障碍、发育迟缓和癫痫； 85%~90%的婴幼儿出生时没有明显感染症状，但其中仍有10%~15%会逐渐出现迟发性残疾，最常见的就是神经性听力损失。 综合来看，无论出生时是否有症状，约五分之一的先天性CMV感染婴幼儿最终都会面临长期残疾的风险，这也让CMV疫苗的研发变得尤为迫切。 而Moderna的mRNA-1647，正是为解决这一问题而来。它的核心开发目标的是保护未感染过CMV的女性（即CMV血清阴性女性）在怀孕期间避免感染，从而切断病毒的母婴传播链条，降低胎儿患上先天性CMV感染的风险。这款疫苗的拟定接种人群为16~40岁的育龄女性，无论她们之前是否接触或感染过CMV病毒，都能通过接种获得针对性保护。 图 6 mRNA-1647疫苗开发背景 本期关于Moderna巨细胞病毒疫苗mRNA-1647的背景介绍就到这里。有关这款mRNA疫苗的早期研究数据和更多研发细节，我们将在下期为大家详细介绍，那本本期内容就到这里啦，我们下期见！ 参考文献 https://www.cdc.gov/rsv/vaccines/index.html https://www.cdc.gov/rsv/vaccines/adults.html https://www.fda.gov/media/184700/download https://www.fiercebiotech.com/biotech/sanofi-drops-rsv-vaccine-toddlers-after-phase-3-heads-failure https://www.sanofi.com/assets/dotcom/pressreleases/2025/2025-10-24-05-30-00-3172594-en.pdf 新生儿巨细胞病毒感染管理专家共识 妊娠期巨细胞病毒感染筛查与处理专家共识 美国CDC：巨细胞病毒（CMV）与先天性CMV感染 https://www.cdc.gov/acip/downloads/slides-2025-04-15-16/03-paris-CMV-508.pdf 图片转自Pixabay