Spesolimab

2026年11月9日，恒瑞医药拿到国家药监局的临床试验批件，让旗下SHR-1139注射液在掌跖脓疱病上开展临床试验。这款药的底气，来自一个月前欧洲皮肤病与性病学会年会（EADV）上披露的银屑病II期数据：600mg剂量组第16周PASI 90达到92.7%，安慰剂组是0%。 放在整个银屑病领域，这个数字把公认的"疗效天花板"都比下去了。但问题恰恰出在这里——拿到92.7%的是斑块状银屑病，这次批的却是掌跖脓疱病。这两个病，是一回事吗？ 92.7%打在哪里 先把数字拆开看。它来自SHR-1139治疗中重度斑块状银屑病的II期中期分析，600mg组第16周PASI 90达92.7%，同时sPGA 0/1应答率90.2%、PASI 100（完全清除）为43.9%。 入组患者基线PASI平均22.7分，31%有过生物制剂暴露史，和各家同类竞品III期临床试验的入组人群（基线20.2～22.6）大体处于同一水平线，不是专门挑了容易治的初治患者来凑数。 横向比一圈更直观：IL-23单抗里的代表药物risankizumab，III期PASI 90约74.8%～75.3%；IL-17A单抗ixekizumab约70%～71%；连银屑病领域素以疗效著称的bimekizumab，III期PASI 90也不过85%～86%。 SHR-1139用一个II期小样本就在数值上超过了所有已上市竞品的III期数据——仅凭这一点，恒瑞在这个项目上累计投入的1.63亿元就不算白花。 生物医药企业研发生产园区外景 但注意前提：这是斑块状银屑病的数据。这种类型属于寻常型银屑病，占所有银屑病病例的80%～90%，核心致病机制是Th1/Th17通路亢进，IL-17、IL-23是明确的致病因子。92.7%说明SHR-1139打IL-23p19这个靶点，打得很准——但仅限这一条通路。 两把火，烧的不是一个地方 掌跖脓疱病完全是另一回事。它被归为脓疱型银屑病的特殊亚型，与免疫异常相关，但具体病因尚未明确。注意它与斑块状银屑病的临床特征差异：掌跖脓疱病的皮损没有斑块状银屑病特征性的薄膜现象和点状出血征，学术界甚至有观点明确主张它不属于斑块状银屑病。 诊室中医生与患者交流沟通病情 机制上，掌跖脓疱病的发病核心指向另一条通路。公开研究显示，它的发病机制涉及IL36RN基因突变导致炎症因子异常释放，Th17细胞通路过度激活，诱导IL-17、IL-22等细胞因子分泌增加，掌跖局部中性粒细胞异常聚集形成无菌性脓疱。 打个比方：斑块状银屑病像是地面上的大片明火，IL-23/IL-17是主要燃料管道，掐断它就灭火。掌跖脓疱病则是往深处蔓延的暗火，表面看不到大片斑块，炎症主力是IL-36通路驱动的中性粒细胞风暴——手掌脚底反复冒出的无菌性脓疱就是它的标志。 两个病同属银屑病谱系，但燃烧的燃料不一样。SHR-1139在斑块状银屑病上打出的92.7%，打的是IL-23这条明火管道，它说明不了IL-36那条暗火的燃烧情况。 IL-36才是靶心 掌跖脓疱病真正的关键靶点，公开研究证据指向IL-36。这条通路是上皮屏障炎症的关键调控通路，在泛发性脓疱型银屑病（GPP）皮损中，IL-36家族激动因子表达显著升高，与中性粒细胞浸润和疾病严重程度直接相关。 更直接的证据是药。靶向IL-36R的单抗Spesolimab已获FDA批准用于GPP发作的治疗，其临床疗效验证了IL-36信号通路在脓疱型银屑病中的核心致病作用。而掌跖脓疱病正是脓疱型银屑病的局限性亚型，脓疱的核心病理就是中性粒细胞异常聚集。 当IL36RN突变导致天然的IL-36受体拮抗剂缺乏，IL-36信号失控，就会引发严重的无菌性中性粒细胞炎症——这是脓疱型病变的经典遗传学机制。换句话说，要治掌跖脓疱病，IL-36这条通路是绕不开的靶心。 而SHR-1139的特别之处恰恰在此：它是同时靶向IL-23p19和IL-36R的双特异性抗体，截至公告发布时点，国内外尚无同类同靶点双抗获批上市。 这不是把两个靶点随便叠在一起——IL-23p19对付斑块状银屑病那套Th17通路，IL-36R直接压制脓疱病变的核心炎症驱动，两条管道各管一段。 数据不能平移，但设计可以对准 单靶点在这条路上已经有过脚印。首个国产IL-23p19单抗匹康奇拜单抗的III期研究显示，它对银屑病患者中合并头皮、隐私部位受累的皮损有快速持续的改善作用，第16周整体PASI 90应答率达80.3%——这是IL-23通路在银屑病难治部位改善的直接证据。 但它针对的是中重度斑块状银屑病，不是原发性掌跖脓疱病。而Spesolimab证明的是泛发性脓疱型银屑病有效，掌跖脓疱病虽属同谱系，作为局限性亚型，疗效还得靠自己的临床试验说了算。 所以回到最初的问题：92.7%能平移到掌跖脓疱病吗？答案是——不能平移，也没必要平移。这个数字证明的是IL-23p19靶点在半数以上中国斑块状银屑病患者身上的清除能力，而掌跖脓疱病要的是IL-36R的那一半。 SHR-1139选这个适应症，恰好选在了它双靶点设计覆盖最完整的区域：IL-36R对住脓疱病变的核心驱动，IL-23p19负责镇压与斑块状银屑病共享的Th17炎症背景。 真正值得观察的不是92.7%这个数字本身，而是这个目前全球独一份的双靶点组合，在掌跖脓疱病里能交出什么样的答卷——毕竟在这条路上，它连一个可参照的对手都没有。

0. 一句话结论 SHR-1139 是恒瑞医药披露的全球首创（first-in-class）IL-23p19 × IL-36R 双特异性抗体，采用 YTE（M428L/N434S）Fc 工程延长半衰期。其 II 期中期数据显示 600 mg 组第 16 周 PASI 90 应答率 92.7%、PASI 100 最高约 90%，单次 600 mg 给药后第 52 周仍维持 PASI 90 90% / PASI 100 65%——疗效深度与单剂持久性均达到或超越现有最优单靶点 IL-23p19 抑制剂，且安全性接近安慰剂。其“炸裂”表现并非偶然，而是同时掐断银屑病炎症环路中两条互为上下游、自我放大的核心通路的必然结果。1. 从“炸裂”的疗效数据说起1.1 已披露的临床信号 研究 设计 关键疗效 安全性 I 期（AAD 2026，Poster 75013；Xu JH et al.） 随机、双盲、剂量递增、安慰剂对照 第 52 周一组 PASI 90 达 100%（PASI 相对基线变化 −100.0%），另一组 PASI 90 66.7%（−95.7%） 所有 TEAE 轻–中度；无 SAE；无因 AE 停药 II 期（EADV 2026，维也纳，口头报告；SHR-1139-201） 随机、双盲、安慰剂对照，n=145；主要终点 W16 PASI 90 W16 PASI 90：60/150/300/600 mg 分别为 72.7% / 52.6% / 81.0% / 92.7% vs 安慰剂 0%（p<0.001）；PASI 100 高剂量组达 ~44%–90%（600 mg 最高约 90%）；既往生物制剂经治者 PASI 90 达 100% 600 mg 组 W16 TEAE 约 73–78%（安慰剂 71.4%），全部轻–中度；无治疗相关 SAE；1 年无新信号；无死亡、无因 AE 停药 单次给药持久性 600 mg 单剂 W52 PASI 90 90% / PASI 100 65% 超长效，目标每年 1–2 次给药 备注：II 期中 150 mg 组 PASI 90（52.6%）低于 60 mg 组（72.7%）呈非单调性，属小样本各臂随机波动，并非真实“倒 U”量效，不应过度解读。1.2 为什么这组数据“破圈”深度：W16 PASI 90 92.7% 已逼近业界公认的疗效天花板 bimekizumab（IL-17A/F 双抗，III 期约 85–86% PASI 90），而 PASI 100 近 90% 高于多数已上市单靶点药。持久：单剂一年仍维持 PASI 90 90%——这是现有需每 8–12 周注射的 IL-23p19 抑制剂难以企及的“单次重置”特征。干净：AE 发生率与安慰剂几乎同高，且无 SAE、无停药。 这三点的组合，提示其起效机制可能不只是“两个单靶点药物的简单相加”。2. IL-23（p19 亚基）的生物学机制2.1 分子与细胞基础IL-23 = p19 (IL23A) + p40 (IL12B) 的异二聚体；p40 与 IL-12 共享，p19 为 IL-23 独有。由活化的树突状细胞（DC）、巨噬细胞及角质形成细胞产生。受体 IL-23R 与 IL-12Rβ1 形成异源二聚体，表达于记忆 T 细胞、γδ T 细胞、ILC3、NK、中性粒细胞、肥大细胞、巨噬细胞。下游信号：JAK2 + TYK2 → STAT3 磷酸化（兼 MAPK/PI3K）。核心效应是驱动 Th17 谱系分化、存活与增殖，并放大其致病潜能；促进 IL-17A/F、IL-22、TNF-α 释放。2.2 在斑块状银屑病中的致病中心地位 IL-23 → Th17 → IL-17/IL-22 → 角质形成细胞“feed-forward（前馈）”放大环：角质形成细胞被激活后增殖、产生抗菌肽（hBD2、S100、LL37）、CXCL1/2/5/8（募集中性粒细胞），并上调自身 IL-23R 与 IL-23 表达，使炎症自我维持。 GWAS 与蛋白表达研究一致显示 IL-23p19、p40、IL-23R、IL-17、IL-22 在银屑病皮损中显著升高。2.3 选择性 p19 抑制的药理学优势 仅阻断 p19，保留 IL-12（Th1/抗感染）功能，相对乌司奴（抗 p40，同时抑 IL-12）更具选择性。 不累及 IL-17 轴，因此无念珠菌感染与 IBD 风险信号（这是 IL-17 抑制剂的特征性风险）。 起效较 IL-17 抑制剂慢（约 4 周起、22 周达峰），但 Th17 细胞“休眠/耗竭”，疗效可维持数月乃至数年，给药间隔可拉长至每 8–12 周。3. IL-36 / IL-36R 的生物学机制3.1 分子与信号 IL-36 属 IL-1 超家族，激动剂为 IL-36α/β/γ，内源性拮抗剂为 IL-36Ra（由 IL36RN 编码），另有调节因子 IL-38。 以低活性前体分泌，经中性粒细胞蛋白酶（cathepsin G、PR3、elastase、cathepsin S）切割后活性提升约 500 倍。 受体 IL-36R (IL-1RL2) 与共受体 IL-1RAcP (IL-1R3) 形成三元复合体 → MyD88 / IRAK1/2 / TRAF6 → NF-κB + MAPK 活化 → 表达中性粒趋化因子（CXCL1/2/8）、更多 IL-36 前体、TNF、IL-1β、IL-17、IL-23。3.2 在疾病中的角色：天然免疫与适应性免疫的交汇点 IL-36 处于先天/自身炎症免疫与 Th1/Th17 适应性免疫的交界。IL-36R 信号在炎症最早期即可诱导 IL-23、IL-17、IL-22 产生。在脓疱型银屑病（GPP）中主导 ：IL36RN 功能缺失 → DITRA，表现为泛发性脓疱与系统炎症；GPP 以中性粒细胞主导、天然免疫驱动为特征。在斑块型中 ：IL-36γ 在皮损中上调，与 IL-17/IL-22 协同改变角质形成细胞终末分化，是炎症环的“放大器”之一，但并非主导驱动。3.3 IL-36 与 IL-23 的关键环路（见下图） J Invest Dermatol. 2024 Feb;144(2):206-224. 核心结论：IL-23 与 IL-36 互为上下游、彼此放大，构成自我维持的慢性炎症闭环。4. 单靶点药物的临床药效与安全性4.1 抗 IL-23p19 单抗（斑块型银屑病，已上市/广泛验证） 药物 给药方案 W16 PASI 90 长期 PASI 90 / PASI 100 安全性要点 guselkumab q8w ~73%（VOYAGE） W252：82–84% / 52–53% 上感、鼻咽炎、头痛、注射部位；无黑框 risankizumab q12w ~75% vs 乌司奴 ~50%（UltIMMa） W304：≥83% / >52%（LIMMitless） 类似，整体良好 tildrakizumab q12w ~60s% W244：66–70% / 33–41% 良好 mirikizumab — ~60–70%（OASIS） （目前以 IBD 为主） 良好 共通特征：无念珠菌/IBD 信号；常见 AE 为轻度感染与注射部位反应；整体安全性优于 MTX 与 TNF 抑制剂。4.2 抗 IL-36R 单抗（目前以 GPP 为已验证阵地） 药物 已验证适应症 关键疗效 对慢性斑块型的意义 spesolimab（Boehringer） GPP 发作（2022-09 FDA 首批） Effisayil-1：单剂快速清脓疱；Effisayil-2：W48 仅 12.7% 发作 vs 安慰剂 51.6% 对 GPP“破局”；对慢性斑块型证据有限（合并斑块型复发能否被预防仍不清楚） imsidolimab（AnaptysBio） GPP II/III 期 GEMINI-1：单剂 750 mg IV，W4 清/近清 53.3% vs 安慰剂 13.3% 斑块型数据有限 关键洞察：IL-36R 单药在 GPP（天然免疫主导）是破局者，但在 斑块型（适应性免疫 / IL-23–Th17 主导）单药不足。这恰恰是双抗设计逻辑的起点—— 在斑块型里单靠 IL-36R  blockade 不够，单靠 IL-23p19 又留下 IL-36 这一“放大器”未被压制；两者叠加，才有望把环彻底掐断。5. 双靶点协同：1+1>1，乃至 1+1>2 的可行性5.1 机制层面（为什么“>1”）闭环坍塌：如上节环路图所示，IL-23→IL-17→IL-36→IL-23 互相喂养。只断一头，另一头仍能维持环路；同时阻断 p19（切断 Th17 臂）与 IL-36R（切断天然免疫/角质形成细胞臂），等于同时掐断闭环两端，理论上比任一单靶点更彻底、更不易反弹。能与空间互补： 双管齐下覆盖面更广，深度清除的上限更高。 IL-36R 抑制主攻天然免疫 / 中性粒细胞 / 角质形成细胞臂——脓疱的主驱动，也是重度/难治斑块持续存在的因素。 p19 抑制主攻适应性免疫（Th17）臂——斑块型的主驱动；5.2 先例证据（协同并非空想）钙泊三醇 + 皮质激素 联合治疗斑块型银屑病：基础研究显示，钙泊三醇经角质形成细胞 VDR 抑制 IL-36α/γ，激素经免疫细胞 抑制 IL-23/IL-17/IL-22，二者联用对压制该炎症环呈协同效应，优于任一方单用（Choe et al., 2019, JCI Insight, PMID: 30674716）。 这提供了一条药理学先例：“同时压制 IL-23 臂与 IL-36 臂”优于“只压一臂”——SHR-1139 正是把这一逻辑从“两药外推”升级为“一个分子双阻断”。5.3 临床信号（为什么“有 >2 的苗头”） SHR-1139 单剂 600 mg 一年后 PASI 90 仍 90%、PASI 100 65%；W16 PASI 90 92.7%、PASI 100 最高 ~90%。 对比最优单靶点 p19 药 risankizumab 在长期研究中 PASI 90 约 83%、PASI 100 约 52%（W304）；guselkumab PASI 90 ~82–84%（W252）。SHR-1139 的深度（PASI 100）与单次持久性均不低于、甚至高于现有单靶点金标准。 这种“单剂长效 + 超深清除”的组合，提示双阻断可能实现炎症环的功能性重置，而非单纯叠加抑制——这是“1+1>2”的早期临床迹象。5.4 必须坦诚的边界 目前数据为 I/II 期、安慰剂对照但样本小、非头对头；“1+1>2”仍是机制推断 + 早期疗效信号，尚缺与 risankizumab 等的头对头验证。 安全性“安慰剂级”需 III 期与长期随访确证。IL-36R 阻断理论上削弱天然免疫第一线（抗感染、抗肿瘤免疫监视），现有数据未现信号，但长期风险需警惕。 150 mg 组量效“倒挂”为小样本噪声，不能据此判断最优剂量窗。6. 总结 SHR-1139 的“炸裂”疗效，是双靶点分子设计精准对应银屑病核心炎症拓扑结构的结果： IL-23p19 抑制解决“适应性免疫主驱动”，IL-36R 抑制解决“天然免疫/角质形成细胞放大器”； 两通路本就互为上下游、自我放大，双阻断使闭环坍塌，解释了其超深且超久的清除； 钙泊三醇+激素的协同先例，为“双臂同压优于单臂”提供了独立药理学证据。 作为全球首创的 IL-23p19 × IL-36R 双抗，SHR-1139 如果 III 期能复现并头对头击败现有金标准，将不只是“又一个银屑病药”，而可能重新定义“深度清除 + 超长效 + 单分子双机制”的赛道范式。但其真正的“>2”价值，仍待大规模对照与长期安全性数据来最终确认。参考文献（精选） Hawkes JE, Chan TC, Krueger JG. Psoriasis pathogenesis and the development of novel targeted immune therapies. J Allergy Clin Immunol. 2017;140(3):645-653. (PMID: 28887948) Hawkes JE, et al. Discovery of the IL-23/IL-17 Signaling Pathway and the Treatment of Psoriasis. J Immunol. 2018;201(6):1605-1613. (PMID: 30181299) The IL-23/T17 pathogenic axis in psoriasis is amplified by keratinocyte responses. (IL-36 ↔ IL-23 环路; PMCID: PMC3721313) Iznardo H, Puig L. Exploring the Role of IL-36 Cytokines as a New Target in Psoriatic Disease. Int J Mol Sci. 2021. (PMID: 33919434) Hawkes, Visvanathan, Krueger. The role of the interleukin-36 axis in generalized pustular psoriasis... spesolimab. Front Immunol. 2023. (PMID: 38077370) Choe YB, et al. Disrupting the IL-36 and IL-23/IL-17 loop underlies the efficacy of calcipotriol and corticosteroid therapy for psoriasis. JCI Insight. 2019. (PMID: 30674716) — 双通路协同的直接药理学证据 Comparative efficacy and safety of IL-23 p19 monoclonal antibodies for plaque psoriasis: a bayesian NMA. (PMCID: PMC13506889) Long-Term Safety and Efficacy of Risankizumab... LIMMitless Phase 3 OLE. (PMCID: PMC12436474) 恒瑞医药. IL-23p19/IL-36R 双靶点抗体 SHR-1139 用于中重度斑块状银屑病 I 期研究数据（AAD 2026, Poster 75013）.恒瑞医药. SHR-1139 治疗中重度斑块状银屑病 II 期中期数据（EADV 2026, 维也纳, 口头报告；SHR-1139-201）. 恒瑞医药.2026 年度中期业绩报告（投资者材料）. 2026-08. Emerging Role of the IL-36/IL-36R Axis in Multiple Inflammatory Skin Diseases. J Invest Dermatol. 2024 Feb;144(2):206-224. 说明：本文所涉候选药物 SHR-1139 为恒瑞医药已公开披露的在研管线名称；报告基于公开学术与会议数据整理，不构成任何用药或投资建议。内部未披露代号均未纳入。