Trans-Sodium Crocetinate

编辑：Michelle 阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）作为全球主要的神经退行性疾病之一，已成为公共卫生领域的重大挑战。流行病学数据显示，全球AD患者人数预计将从2019年的5 000万激增至2050年的1.52亿[1]。从病理学角度来看，AD主要表现为β-淀粉样蛋白（amyloid β-protein，Aβ）异常沉积形成的老年斑和微管相关蛋白（tubulin associated unit，tau）过度磷酸化导致的神经原纤维缠结（neur ofibrillary tangles，NFTs），这些病理改变最终引发神经元变性、突触丢失及进行性认知功能障碍[2-3]。尽管遗传是重要风险因素[4-5]，但90%以上的AD病例为散发性，其发病机制涉及多因素交互作用，至今尚未完全阐明。目前，临床AD治疗主要依赖乙酰胆碱酯酶（acetylcholinesterase，AChE）抑制剂，如多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏等[6]，通过抑制乙酰胆碱水解以增强胆碱能神经传递。然而，此类疗效有限，长期使用易产生不良反应。近年兴起的靶向Aβ单克隆抗体疗法虽取得一定成效，但其临床疗效仍存在争议[7]。这种治疗困境反映了对AD复杂病理机制网络认识不足，也凸显了对多靶点干预策略的迫切需求。 在此背景下，源自中药、微生物、海洋生物等的天然产物，凭借其结构多样性、多靶点调控潜力及良好的生物活性，在AD防治研究中展现出独特优势[8]。大量研究证实，天然产物及其活性成分能协同作用于AD的多个核心病理环节：不仅具有显著的抗氧化与抗炎活性，有效缓解氧化应激与神经炎症[9]；还能抑制Aβ寡聚体的形成与聚集，调节tau蛋白的异常磷酸化与聚集，减轻其神经毒性[10]；部分天然产物可增强胆碱能神经传递、促进神经营养因子表达、保护线粒体功能并改善突触可塑性[11]。这种多通路协同作用机制，是天然产物应对AD复杂病理网络的突出优势，为突破当前单靶点药物的疗效瓶颈提供了新方向。 现代药物化学与药理学的快速发展，为天然产物的AD治疗潜力向临床应用转化提供了强大支撑。通过结构修饰与优化，可显著提升天然产物的生物利用度、血脑屏障通透性及靶向性；深入阐明其多靶点作用机制网络，有助于发现新干预靶点与策略[12]。因此，系统研究天然产物活性成分在AD中的作用机制，并基于现代技术进行合理开发，有望推动新一代高效低毒、多靶点协同的AD防治药物或功能性干预方案的诞生，为应对这一全球健康挑战提供重要科学依据。 1  AD机制假说与天然产物干预 AD作为一种多因素神经退行性疾病，其致病机制尚未完全阐明，当前主流假说包括Aβ、tau蛋白过度磷酸化、神经炎症失控、氧化应激损伤及线粒体功能障碍等。这些病理环节相互交织，形成复杂的“恶性循环”，导致突触丢失与神经元死亡。传统单靶点药物难以覆盖多通路交互作用而疗效有限，促使研究转向具有多维度调控潜力的天然产物（图1）。 1.1 Aβ假说与天然产物治疗 1.1.1  Aβ假说Aβ由淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein，APP）经β-分泌酶和γ-分泌酶异常切割生成，由于高浓度的Aβ蛋白会导致树突和轴突萎缩，然后导致神经元死亡，因此对成熟神经元具有神经毒性[13]。Aβ寡聚体和斑块沉积可触发突触损伤、神经炎症反应如小胶质细胞过度激活及氧化应激，并促进tau蛋白过度磷酸化，形成NFTs[14]。因此，Aβ在AD中的异常沉积和神经毒性作用使其成为重要治疗靶点，而天然产物因其多靶点、低毒性的特点展现出调控Aβ病理的潜力。 1.1.2  天然产物与Aβ  现代研究发现，黄连及其主要成分小檗碱均可改善AD症状，其抗AD机制主要为抑制AChE和Aβ的累积及tau的过度磷酸化[15-16]。有文献报道，晚发性散发性AD大脑中β位点APP裂解酶1（β-site APP cleaving enzyme 1，BACE1）的表达增加[17]。在BACE1敲除小鼠的研究中明确证明BACE1是大脑中的主要β-分泌酶，BACE1敲除小鼠不产生Aβ，并且没有AD的相关病证，包括神经元丢失和某些记忆缺陷[18]。Liang等[19]通过分析免疫印迹结果，认为小檗碱可能通过抑制蛋白激酶R样内质网激酶/真核起始因子2α信号通路的翻译来降低BACE1蛋白表达，从而减少Aβ水平和神经元凋亡。Hu等[20]研究表明黄连的甲醇提取物可以直接抑制AChE、BACE1和Aβ聚集。此外，口服表没食子儿茶素没食子酸酯后可显著减轻APP/早老蛋白-1（presenilin-1，PS1）转基因小鼠的认知缺陷，且小鼠海马体中Aβ斑块明显减少[21]。黄芩素是黄芩的主要生物活性成分，具有抗氧化、抗血栓形成和抗炎等作用。在黄芩素的BACE1和AChE动力学分析中发现，黄芩素是一种有效的BACE1抑制剂，进一步研究发现，黄芩素是针对BACE1的选择性和特异性抑制剂[22]。另有研究表明，黄芩苷改善Aβ1-42诱导的人神经母细胞瘤SH-SY5Y细胞周期使之停滞在S期，并抑制Aβ1-42诱导的SH-SY5Y细胞凋亡[23]。白藜芦醇处理能抑制早期AD小鼠海马体和前额叶皮层中的BACE1水平和tau磷酸化，抑制神经元自噬下调Aβ表达[24]。研究发现，外周Aβ包括肠道中所含的淀粉样蛋白，可能导致大脑中Aβ斑块的形成，肠道微生物群通过脑-肠轴对AD产生影响[25]。木犀草素在通过血脑屏障后可以激活微生物群脑肠轴，调节全身和脑胰岛素抵抗，并阻断Aβ沉积[26]。 1.2  tau蛋白异常磷酸化假说与治疗 1.2.1  tau蛋白异常磷酸化假说tau是一种稳定微管的微管相关蛋白，tau蛋白的异常过度磷酸化是AD的核心病理特征之一。在AD中，tau蛋白因激酶与磷酸酶的失衡而过度磷酸化，导致其与微管结合能力下降，形成NFTs，破坏神经元细胞骨架的稳定性，损害轴突运输并引发突触功能障碍[27]。此外，异常磷酸化的tau会促进神经炎症，加剧Aβ毒性，并与Aβ协同作用，共同驱动神经元死亡和认知衰退[28]。tau病理的严重程度与AD的临床进展密切相关，使其成为重要的疾病标志物和治疗靶点。 1.2.2  天然产物与tau蛋白异常磷酸化淫羊藿苷是从淫羊藿中提取的类黄酮葡萄糖苷，因其显著的神经保护和抗衰老活性而受到广泛关注。Zhang等[29]表明在大鼠肾上腺嗜铬细胞瘤PC12细胞中，淫羊藿苷预处理后能够显著下调磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）和糖原合成酶激酶-3β（glycogen synthase kinase-3β，GSK-3β）蛋白表达。此外，淫羊藿苷可降低tau蛋白在Ser396/404和Thr217位点的磷酸化水平，这一发现为阐明其神经保护机制提供了重要依据。 远志皂苷元是从远志根中分离出来的主要活性成分。研究表明，远志皂苷元可以调节tau蛋白激酶和磷酸酶之间的不平衡。在Aβ诱导的AD大鼠模型中，远志皂苷元显著降低GSK-3β和细胞周期素依赖蛋白激酶5的表达，同时上调蛋白磷酸酶1和蛋白磷酸酶2A的活性，抑制海马中tau的异常磷酸化[30]。芹菜素是一种天然存在的黄酮类化合物，广泛分布于多种植物中，具有抗炎、抗氧化、神经保护等生物活性，Alsadat等[31]通过免疫组化和蛋白质印迹分析，证实芹菜素能够下调GSK-3β表达，降低tau蛋白的过度磷酸化和抑制BACE1表达，对Aβ25-35具有保护作用。又有研究发现，石杉碱甲能通过下调GSK-3β活性和tau磷酸化来影响GSK-3β和tau通路[32]。以上证据表明，GSK-3β是AD治疗的极佳靶点，同时GSK-3β的过表达可能诱导tau依赖性AD样病理。 1.3  神经炎症假说与治疗 1.3.1 神经炎症假说神经炎症在AD中扮演着复杂的双重角色：生理状态下具有神经保护作用，但过度或慢性激活时则转变为促进疾病进展的关键因素[33]。Aβ斑块和tau病理激活小胶质细胞和星形胶质细胞，释放促炎因子和活性氧，加剧神经元损伤和突触功能障碍[34]；同时，慢性炎症促进Aβ沉积和tau过度磷酸化，形成恶性循环[35]。 1.3.2 天然产物与神经炎症NOD样受体热蛋白结构域3（NOD like receptor family pyrin domain containing 3，NLRP3）的激活与AD动物模型中的神经炎症有关，NLRP3炎性小体被认为是AD的潜在治疗靶点[36]，多种形式的Aβ聚集体，包括低聚物、原纤维及原纤维前体，被证实能够直接与NLRP3炎症小体相互作用并激活。这些Aβ聚集体，特别是低相对分子质量的寡聚物和原纤维可被小胶质细胞吞噬，导致溶酶体损伤及其内容物泄漏，进而触发NLRP3炎症小体的组装与激活。激活的NLRP3炎症小体随后促进白细胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）前体的加工和成熟IL-1β的释放。重要的是，这些发现不仅限于高度聚集的纤维状Aβ，相对分子质量较低的Aβ低聚物和原纤维同样具有激活NLRP3的能力。在可见的Aβ斑块沉积形成之前，中枢神经系统中的可溶性或低聚态的Aβ聚集体可激活NLRP3炎症小体，从而启动免疫和炎症反应，这凸显了NLRP3炎症小体在AD早期病理中的关键作用[37]。 AD中NLRP3炎症小体的具体激活机制如图2所示。 栀子提取物（GJ-4）是从栀子中提取的富含藏红花素的物质，Wang等[38]研究发现GJ-4可抑制AD大鼠海马中NLRP3炎性小体的激活，并且能够保护海马组织免受AlCl3诱导的细胞凋亡。槲皮素也可能通过调节细胞衰老相关蛋白1/NLRP3通路来改善衰老小鼠的神经炎症[39]。此外，多项研究表明天麻中的活性成分可能通过抗氧化、抗炎和调节神经递质等机制对AD起到潜在改善作用。Liu等[40]通过体内、外实验揭示，天麻素可激活PI3K/Akt/BTB域和CNC同系物1信号轴，并通过上调己糖激酶1表达以改善糖酵解功能并产生神经保护作用。Yang等[41]发现天麻素能够减少颅脑损伤大鼠的脑组织损伤，改善损伤神经的功能恢复并减轻炎症，天麻素通过抑制NLRP3炎性小体信号通路，抑制细胞焦亡并发挥神经保护作用。此外，Fan等[42]发现小白菊内酯可显著增强含有三基序的蛋白质31（tripartite motif containing 31，TRIM31）表达，而通过小干扰RNA沉默TRIM31表达后，可提高体内促炎因子水平。据此推测，小白菊内酯的抗炎作用主要依赖于TRIM31/NLRP3信号通路介导。Yin等[43]基于网络药理学分析天麻素的靶点和机制，发现天麻素通过刺激过氧化物酶体增殖物激活受体γ，抑制核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）信号激活，减少神经炎症和小胶质细胞激活，从而改善AD小鼠的认知能力。另一研究发现，AD细胞模型中，银杏内酯可降低NF-κB p65和B淋巴细胞瘤-2相关X蛋白表达，但NF-κB抑制蛋白α和B淋巴细胞瘤-2表达增加，表明银杏内酯通过抑制NF-κB信号通路，进而调控其炎症与凋亡相关因子，最终发挥神经保护作用[44]。研究认为苦参碱可通过调节多种神经元通路并发挥神经保护作用，其中包括NF-κB信号通路[45]。青蒿素通过沉默其上游受体，包括细胞外调节蛋白激酶、c-Jun氨基末端激酶、PI3K/ Akt和丝裂原活化蛋白激酶，直接或间接抑制NF-κB[46]。青蒿素通过调节体内、外AD模型中的肌醇需求酶1/NF-κB信号通路来减轻星形胶质细胞过度激活和神经炎症[47]。综上表明，NLRP3信号通路和NF-κB信号通路是改善AD的关键通路。 1.4  氧化应激假说与天然产物治疗 1.4.1  氧化应激假说  氧化应激在AD的发生发展中起关键作用，主要表现为活性氧过度积累与抗氧化防御系统失衡。活性氧包括超氧阴离子自由基、羟基自由基、过氧化物、过氧化氢氢氧根离子、单线态氧。线粒体是产生活性氧的主要部位，线粒体功能障碍导致活性氧产生过多，在AD患者脑中，Aβ沉积和tau蛋白异常磷酸化可诱导线粒体功能障碍，导致活性氧大量生成[48]。同时，金属离子（如Fe2+、Cu+）与Aβ结合进一步催化自由基产生。过量的活性氧会攻击神经元脂质、蛋白质和DNA，加剧神经炎症，如小胶质细胞活化释放促炎因子，并促进Aβ聚集与tau病理扩散，形成恶性循环[49]。研究表明，当肠道微生物平衡被破坏时，失调的细菌会产生过多的活性氧并损害肠道屏障功能，使有害物质和抗原穿过肠壁，加剧氧化应激[50]。因此，改善氧化应激，如增强核因子E2相关因子2（nuclear factor E2 related factor 2，Nrf2）抗氧化通路或清除自由基，是AD治疗的潜在策略。 1.4.2  天然产物与氧化应激现代研究表明，人参具有抗癌、抗氧化、抗炎等药理作用[51]。线粒体失调是过度氧化应激的关键驱动因素，人参皂苷K可通过减弱病理性线粒体裂变和增强线粒体自噬，显著恢复线粒体稳态，从而重新平衡脆弱的线粒体网络[52]。Yang等[53]认为人参皂苷K可通过调节Aβ聚集和促进Kelch样ECH相关蛋白1（Kelch like ECH associated protein 1，Keap1）/Nrf2信号通路的转导来改善东莨菪碱诱导的小鼠记忆功能，从而减少对神经元的氧化损伤并抑制神经元凋亡。Kwan等[54]通过线粒体动力学研究发现，在Aβ诱导的PC12细胞中，线粒体形态受到显著影响，线粒体的互连性、短轴和含量有所增加。而在Aβ处理的细胞模型中，人参皂苷Rg1处理后圆度降低，即线粒体碎裂可能增加，对Aβ氧化应激产生保护作用。Chen等[55]研究表明人参皂苷Rg1通过增强D-半乳糖诱导的体内、外衰老的抗氧化能力来降低氧化应激水平，改善小鼠认知功能障碍并由此推论人参皂苷Rg1可能通过调节氧化防御机制和Akt/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白信号传导发挥作用，从而抑制神经干细胞衰老。在Aβ诱导的神经母细胞瘤细胞中，蛋白质组学分析表明，人参皂苷Rg1可以改变49种线粒体蛋白的表达，这些变化可能介导了人参皂苷Rg1在AD模型中的神经保护作用[56]。芍药苷能够通过抑制大脑中脂质过氧化、一氧化氮和活性氧的产生，减轻脂多糖诱导的小鼠神经元氧化应激[57]。且芍药苷能通过减少活性氧和Ca2+抑制线粒体膜上促凋亡蛋白通路，提高线粒体膜电位，降低线粒体膜通透性，最终抑制细胞凋亡[58]。藏红花素为栀子中主要成分之一，研究表明藏红花素对L-谷氨酸诱导的小鼠海马神经元HT22细胞损伤具有保护作用，能显著提高细胞活力，减轻线粒体功能障碍，抑制细胞内活性氧积累和Ca2+过载[59]。杜仲多糖作为一种天然植物多糖，可通过重塑肠道菌群结构，促进参与短链脂肪酸代谢的肠道菌群的生长，特别是产生丁酸盐的微生物，通过调节脑内谷氨酰胺代谢，进而改善氧化应激，从而显著缓解AD小鼠的学习记忆障碍[60]。Liu等[61]研究证明黄精多糖可以通过调节微生物群脑-肠轴减少对大脑的氧化应激损伤，并有效改善D-半乳糖诱导的衰老小鼠的学习和记忆。因此，在后续研究中可聚焦于与具有抗氧化特性的药用植物相关的研究，达到治疗AD的目的。 1.5  胆碱能假说与天然产物治疗 1.5.1  胆碱能假说胆碱能假说AD的产生是由于AD患者脑内的神经递质存在缺陷，导致胆碱能神经元受到损伤。神经递质乙酰胆碱（acetylcholine，ACh）与大脑中的记忆缺陷有关，因此突触间隙中ACh的正常水平对胆碱能神经信号传递至关重要。多项研究发现AD大脑中乙酰胆碱转移酶的活性在杏仁核、海马体和皮层中显著降低[62]。位于基底前脑的胆碱能神经元，包括形成Meynert基底核的神经元，在AD中严重丢失[63]。因此，临床上常通过调节胆碱能系统来治疗AD，其中基于胆碱能假说开发的代表性药物有多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏和他克林等。 1.5.2  天然产物与乙酰胆碱姜黄素是从姜黄中分离出来的一种天然多酚化合物，已发现姜黄素类化合物（姜黄素、双去甲氧基姜黄素和去甲氧基姜黄素的混合物）和除姜黄素外的所有单个成分都具有显著的AChE抑制活性[64]。Nam等[65]通过动物行为学监测发现栀子提取物正丁醇层中分离出的京尼平苷和藏红花素能够改善东莨菪碱诱导的记忆功能障碍。积雪草是一种已被用作乙酰胆碱酯酶抑制剂替代品的植物，而积雪草酸作为其主要成分之一，被研究证明可呈剂量相关性减弱AlCl3诱导的AChE活性[66]。另一研究证明，鼻内积雪草酸给药抑制海马体中的AChE活性[67]。 1.6  线粒体自噬异常假说与天然产物治疗 1.6.1  线粒体自噬异常假说线粒体自噬降解受损可能导致AD的发生。线粒体的生理稳态依赖于“功能性线粒体的生物发生”与“功能失调线粒体的自噬降解”之间的动态平衡，这一过程属于线粒体自噬的选择性机制（图3）。在此清除途径中，不健康的线粒体被形成线粒体的双膜吞噬，然后与溶酶体融合形成线粒体溶酶体。在这种结构中，溶酶体内的水解酶会将线粒体消化成小分子成分，这些成分最终可被细胞回收利用[68]。现代研究表明，受AD影响的大脑中线粒体自噬功能受损，表现为清除机制缺陷、关键通路失调及自噬相关蛋白表达下降，从而产生功能异常线粒体堆积。 1.6.2  天然产物与线粒体自噬研究发现京尼平苷能够促进线粒体自噬，通过下调细胞中自噬受体蛋白表达，防止线粒体功能障碍[69]。水飞蓟宾是一种源自草本奶蓟草的类黄酮，是水飞蓟素的主要药理活性化合物。口服水飞蓟宾能减轻1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶诱导的运动障碍，保护多巴胺能神经元免于丢失，水飞蓟宾能增加PTEN诱导的PINK1和Parkin的表达，促进线粒体自噬激活[70]。虎杖主要活性成分白藜芦醇通过激活线粒体自噬去除功能失调的线粒体在AD体外模型中对氧化损伤起着保护作用[71]。 2  天然产物在AD治疗中的结构-活性关系及其作用机制 天然产物在AD治疗中的药效活性与其化合物结构密切相关。研究表明，不同结构类型的天然产物通过多种机制发挥神经保护作用。 含氮杂环类生物碱，如小檗碱和石杉碱甲，可通过竞争性结合AChE催化活性中心的三联体结构域，有效提升突触间隙乙酰胆碱水平。这一作用机制有助于改善AD患者的认知功能障碍[72]。 具有邻位多酚羟基及π共轭体系的化合物，如槲皮素等黄酮类化合物，因其独特的多酚结构而表现出显著的抗氧化活性。研究表明，3-羟基槲皮素基团在抗氧化活性中起关键作用。槲皮素通过激活Nrf2抗氧化反应通路，有效清除自由基，减轻氧化损伤和细胞死亡，从而发挥神经保护作用[73]。花青素也属于多酚黄酮类化合物，其生物活性主要通过其抗氧化活性体现。花青素抗氧化活性与许多因素有关，包括碱性花青素骨架中羟基（-OH）和甲氧基（-OCH3）基团的数量和位置，及酰化和糖基化模式的类型。花青素2个苯环通过含氧杂环连接，形成稳定的π电子离域体系，具有强大的自由基清除能力，并螯合金属离子[74-75]。大多数具有儿茶酚结构的类黄酮具有抗Aβ蛋白聚集的特性，能有效减少定向蛋白错误折叠[76]。 非儿茶酚结构的姜黄素因其固有的平面性和疏水性，能够有效抑制Aβ42聚集。姜黄素能通过氢键、范德华相互作用及与芳香族残基侧链的π-π堆叠与淀粉样蛋白相互作用[77]。进一步研究发现，姜黄素通过与AChE中关键氨基酸残基Tyr21、Trp279、和Tyr334特异性互作，抑制AChE活性。这种抑制作用减少了Aβ聚集，表现出抗AD潜在疗效[78]。其次，白藜芦醇的疏水性结构域能够靶向Aβ中的苯丙氨酸19和苯丙氨酸20残基。通过氢键或疏水相互作用，白藜芦醇与Aβ结合，破坏其原纤维的正常结构，阻断其在AD中的毒性作用。研究发现，白藜芦醇最初通过其酚环与Aβ疏水结构域之间的疏水相互作用加速了低毒性Aβ原纤维的形成，但随后这些原纤维通过芳香族残基的自堆积发生构象变化，形成非结构化聚集体，从而降低聚集水平[79-80]。 天然产物中带有糖苷配基及邻二羟基基团，如京尼平苷，可通过双重机制发挥神经保护作用。一方面，它们通过NF-κB信号通路调控，抑制神经炎症反应；另一方面，它们通过螯合过渡金属离子（Cu2+/Fe2+），阻断金属-Aβ复合物引发的氧化应激损伤[69]。青蒿素B的环氧和α,γ-不饱和内酯结构可作为亲电迈克尔受体，与靶蛋白半胱氨酸残基共价结合，通过抑制NF-κB炎症通路，从而抑制神经炎症[81]。 类胡萝卜素主要是存在于植物、藻类及酵母、真菌、古细菌和真细菌等微生物中的亲脂性色素化合物，具有类异戊二烯的骨架，该骨架以多种方式折叠和连接，结构包括长多烯碳链内的共轭双键和核心周围的近双侧对称性，使电子能够在分子中自由移动，并提供与自由基相互作用以提供抗氧化活性的能力。藏红花素在结构上属于类胡萝卜素家族，也具有强大的抗氧化活性[82]。 综上，天然产物通过“多靶点-弱亲和力”协同模式，实现对AD病理网络的系统调控。然而，其临床应用受到药动学特性的限制，特别是低血脑屏障通透性和显著的首过效应等问题。因此，基于药效团结构导向的天然产物药物设计具有广阔前景，能够实现对AD病理级联反应的精准多维度干预。通过深入研究天然产物的作用机制和临床应用，有望为AD的治疗提供新的思路和方法。 3  结语与展望 AD是一种由多种病理过程相互作用引起的复杂的神经退行性疾病，其发病机制涉及Aβ沉积、tau蛋白异常磷酸化、乙酰胆碱能信号通路损伤、神经炎症、氧化应激等环节。目前，临床上针对单一靶点用于治疗AD的药物效果不佳，使天然产物因其多靶点调控优势，成为研究关注的热点。然而，天然产物的多组分特性使得其作用机制的系统解析仍具挑战性。 本文综述了多种基于AD发病机制的天然产物及其抗AD机制，包括生物碱类、黄酮类、酚类和萜类等。然而，当前AD研究大多集中于天然产物单体，而药物复方的系统研究仍显不足。尽管某些复方展现出调节神经炎症和逆转神经功能障碍的潜力，但其有效成分及作用机制尚未得到系统阐明。此外，目前的研究多集中于基础层面，向临床应用的转化研究仍显不足，难以准确评估其临床疗效和安全性，尚无法确定最佳的给药方案和剂量。多数天然产物受限于药动学特性，如血脑屏障穿透率低和生物利用度不足[83]，因此，基于天然产物的结构修饰以改善其药动学特性，成为当前研究的重要方向之一[84]。 总之，天然产物在AD治疗中的应用前景广阔，但其临床转化仍面临诸多挑战。通过多学科的协同合作，深入研究其作用机制和优化其药代动力学特性，有望为AD的治疗提供更加高效和安全的解决方案。 利益冲突  所有作者均声明不存在利益冲突 参考文献（略） 来  源：刘虹玉，张玉清，陶江涛，周小丫，申福葵，黄  浩．天然产物活性成分抗阿尔茨海默病的研究进展  [J]. 中草药, 2025, 56(22): 8414-8423. END 文章内容仅供思路参考，不代表本刊观点，非中医药专业人员请勿试药 文章来源：中草药杂志社，本草全球转载仅为传播行业信息，不做商业用途。若转载不当，请联系：28331285@163.com删除，感谢原作者的辛劳付出。文中插入广告与本公众号无关。 本草全球服务内容  包括但不限于:  中药新药、经典名方、配方颗粒、中药CMC、美国FDA IND、中药保护品种临床试验申报、中药上市再评价、药物经济学评价、新药研发及中药类注册备案全过程咨询与委托服务;可为有关单位疑难问题提供解决方案与技术支持、开展内训等服务。凡提交至本草全球的疑难问题,均可协助解决。  联系人:田先生 13801667235

特应性皮炎中医发病机制及现代研究进展摘要特应性皮炎（Atopic Dermatitis，AD）是一种以慢性、复发性、瘙痒性皮损为特征的炎症性皮肤病，其全球发病率呈持续上升趋势，已成为非致命性皮肤病中疾病负担最重的疾病之一。本文系统梳理了中医对AD的理论认识，重点探讨了“伏湿”理论、脏腑辨证及分期分型体系；同时整合现代医学在免疫失衡、皮肤屏障功能障碍、遗传易感性及“肠-脑-皮轴”等方面的研究进展。文章还分析了中医药通过多成分、多靶点、多通路发挥抗炎、免疫调节、屏障修复等作用的现代机理，并对中西医结合的治疗策略进行了展望。研究表明，中医“整体观念”与“辨证论治”思想与AD复杂发病机制高度契合，而现代研究为中医药疗效提供了科学依据，两者结合将为AD的长期管理提供更优方案。关键词：特应性皮炎；中医病机；伏湿理论；免疫失衡；皮肤屏障；中西医结合1 引言特应性皮炎（AD）是一种与遗传素质相关的慢性复发性炎症性皮肤病，临床以剧烈瘙痒、湿疹样皮损、皮肤干燥及反复发作为主要特征。据统计，AD在非致命性皮肤疾病中疾病负担排名第一，全球儿童患病率高达15%-30%，成人患病率亦达2%-10%，且呈持续上升趋势。患者不仅承受着身体上的痛苦，超过35%的中重度AD患者还伴有焦虑、抑郁等心理共病，严重影响生活质量。现代医学认为AD发病机制复杂，涉及遗传易感性、免疫异常、皮肤屏障缺陷、环境因素及微生物菌群失调等多个方面。近年来，2型免疫炎症的异常激活被确认为AD的核心病理环节，Th2细胞及其相关细胞因子（如IL-4、IL-13、IL-31）在疾病发生发展中起关键作用。同时，皮肤屏障功能障碍（特别是丝聚蛋白基因突变导致的皮肤脂质代谢异常）使过敏原更易穿透表皮，进一步加剧炎症反应。在中医理论体系中，AD根据其临床表现可归属于“奶癣”、“胎敛疮”、“四弯风”等范畴。中医认为本病多由先天禀赋不足，加之后天饮食失节、情志内伤、外邪侵袭等因素导致湿热蕴肤、血虚风燥而发病。与西医针对特定靶点的治疗策略不同，中医强调整体调节和个体化治疗，通过辨证论治实现机体内环境的再平衡。随着医学研究范式的转变，中西医结合治疗AD逐渐成为新的趋势。一方面，现代药理学研究揭示了中药复方及活性成分的分子作用机制；另一方面，真实世界研究为中医药疗效评价提供了高级别证据。本文旨在系统梳理AD的中医发病机制理论，整合现代医学研究进展，探讨中西医结合治疗的潜在优势与未来方向，以期为临床实践和科学研究提供参考。2 中医对特应性皮炎的理论认识2.1 病名源流与病因病机中医古籍中虽无“特应性皮炎”这一病名，但对其临床表现有丰富记载。根据发病年龄和皮损特点，AD在中医文献中对应不同病名：婴幼儿期称为“奶癣”或“胎敛疮”，如《外科正宗》记载：“母食五辛，父餐炙煿，遗热与儿”，指出父母饮食不节致热毒传于子女而发病；好发于肘窝、腘窝等屈侧部位者称为“四弯风”，《医宗金鉴·外科心法要诀》描述其病因为“风邪袭入腠理而成”。AD的中医病因病机可概括为“先天禀赋不足，后天失于调养”。先天因素主要指父母遗传之“胎毒”，与现代医学的遗传易感性概念相通。后天因素则包括：· 饮食因素：过食肥甘厚味、生冷海鲜，损伤脾胃，湿热内生；· 外感因素：风湿热邪侵袭肌肤，与内湿相合；· 情志因素：精神紧张、焦虑抑郁致肝失疏泄，气机郁滞；· 环境因素：气候变化、接触异物等引动伏邪。2.2 “伏湿”理论及其临床应用近年来，“伏湿”理论在AD中医病机阐释中受到特别关注。这一理论认为，AD迁延难愈、起病隐匿、夏季加重的临床特点与“伏湿”致病特征高度契合。湿邪具有重浊黏滞、易袭阴位、病程缠绵的特性，这与AD好发于身体屈侧、反复发作、难以根治的特点相一致。“伏湿”的形成与正气不足密切相关。AD患者多存在脾肺肾三脏功能失调，脾气虚弱则运化失司，水湿内停；肺气不足则卫外不固，易感外湿；肾阳亏虚则气化无力，湿邪内生。正气不足难以驱邪外出，导致湿邪潜伏于体内，遇外感、饮食、情志等因素引动而发病。临床观察发现，AD患者常在看似稳定的“缓解期”仍存在微观病理改变，这与“湿邪伏留”的理论预测相符。2.3 脏腑辨证与气血津液辨证基于藏象学说，AD的发病与五脏功能失调密切相关，不同脏腑病变对应不同的临床证型：心火亢盛证：多见于婴幼儿急性期，因“心常有余”的生理特点，加之喂养不当，致心火炽盛，循经外发。临床表现为面部、头皮红斑丘疹、渗出明显、瘙痒剧烈、患儿烦躁哭闹。脾胃虚弱证：贯穿AD各期，是湿邪产生的根源。脾虚失运则湿浊内生，临床可见皮疹色淡、渗出清稀、纳差便溏、病程缠绵。研究显示，脾胃虚弱与AD患者皮肤屏障功能缺陷存在内在联系。肝失疏泄证：多见于青少年及成人期，因学业压力、工作紧张导致肝气郁结，郁久化火生风。表现为皮疹色红、瘙痒阵作、随情绪波动、伴胸胁胀满。肺失宣降证：肺主皮毛，肺气不固则外邪易侵；肺失宣降则水道失调。临床常见皮肤干燥、易感外邪、常伴过敏性鼻炎、哮喘等特应性疾病。肾阴亏虚/肾阳不足证：肾为先天之本，肾精不足则禀赋不耐；肾阴亏虚则肌肤失养；肾阳不足则温煦无力。多见于AD慢性期或家族史明显者，表现为皮肤干燥粗糙、色素沉着、冬重复轻、生长发育迟缓。在气血津液辨证方面，AD常表现为湿热蕴结、血热风盛、血虚风燥、阴虚血燥等证型。急性期以湿热、血热为主；亚急性期湿热未尽而阴血已伤；慢性期则以血虚风燥、阴虚血燥为主要病机。2.4 分期分型辨证体系基于病程演变规律，现代中医形成了AD的分期分型辨证体系，使治疗更具针对性：· 年龄分期辨证： · 婴幼儿期（0-2岁）：以“心火脾湿”为核心病机，治以清心泻火、健脾利湿。 · 儿童期（2-12岁）：多见“心火脾虚”，治以清心健脾、祛风止痒。 · 青少年及成人期（12岁以上）：证型复杂，常见“肝经湿热”、“脾虚湿蕴”、“血虚风燥”等，治以疏肝清热、健脾祛湿、养血润燥。· 病程分期辨证： · 急性期：以湿热浸淫、血热风盛为主，皮疹红肿、渗出明显、剧烈瘙痒。治宜清热利湿、凉血祛风。 · 亚急性期：湿热未清而阴血已伤，皮疹色淡红、渗出减少、干燥脱屑。治宜健脾利湿、养血润肤。 · 慢性期：久病耗伤气血，致血虚风燥、肌肤失养，皮疹干燥肥厚、苔藓样变、色素沉着。治宜养血润燥、祛风止痒。· 体质辨证： 中医体质学说认为，AD患者多属“特禀质”（过敏体质），常兼夹“湿热质”、“气虚质”、“阴虚质”等。体质辨证有助于实施“治未病”策略，通过体质调理减少复发。3 现代医学对特应性皮炎发病机制的研究进展3.1 免疫失衡机制现代研究证实，AD是一种以2型免疫反应为主导的炎症性疾病，但同时也涉及Th1、Th17、Th22等多种免疫通路的异常激活。2型免疫炎症：AD急性期以Th2细胞过度激活为特征，分泌大量IL-4、IL-13、IL-31等细胞因子。IL-4和IL-13可诱导B细胞产生IgE，促进肥大细胞和嗜酸性粒细胞活化；IL-31则是介导瘙痒的关键因子。最新研究发现，生物制剂度普利尤单抗（抗IL-4Rα单抗）通过阻断IL-4和IL-13信号通路，能有效控制AD症状，其深层机制涉及调控树突状细胞（DCs）功能。湘雅二医院梁云生教授团队研究发现，度普利尤单抗通过TIM-3-TGF-β1正反馈轴诱导髓系DCs凋亡，从而抑制炎症反应。其他免疫通路：在AD慢性期，Th1和Th22通路也被激活。Th1细胞分泌IFN-γ，介导慢性炎症和皮肤增厚；Th22细胞分泌IL-22，参与表皮增生和屏障功能障碍。此外，脂肪因子、前列腺素、白三烯等免疫介质也通过复杂网络参与AD发病。表1：AD主要免疫细胞及其作用机制· Th2细胞：分泌IL-4、IL-13、IL-31；作用：诱导IgE产生，介导瘙痒，抑制屏障蛋白表达· Th1细胞：分泌IFN-γ、TNF-α；作用：介导慢性炎症，促进表皮增厚· Th22细胞：分泌IL-22；作用：促进角质形成细胞增生，抑制分化· 树突状细胞：高表达FcεRI；作用：提呈抗原，启动2型免疫反应· 肥大细胞：释放组胺、蛋白酶；作用：介导速发型超敏反应，引起瘙痒3.2 皮肤屏障功能障碍皮肤屏障功能障碍是AD发病的始动因素和持续环节。完整的皮肤屏障由角质层脂质双分子层、角质形成细胞间连接蛋白及天然保湿因子等组成。遗传因素：约50%的中重度AD患者存在丝聚蛋白（filaggrin，FLG）基因功能缺失性突变，导致表皮中天然保湿因子减少、角质层pH值升高、蛋白酶活性增强，最终破坏皮肤屏障完整性。除FLG基因外，编码表皮分化复合物（EDC）的其他基因（如loricrin、involucrin）以及编码皮肤脂质代谢酶（如PPARα/γ）的基因变异也与AD易感性相关。获得性因素：炎症细胞因子（特别是IL-4、IL-13、IL-31）可下调丝聚蛋白、兜甲蛋白等屏障蛋白的表达；同时上调表皮蛋白酶（如激肽释放酶）活性，进一步破坏屏障功能。这种“炎症-屏障破坏-更多炎症”的恶性循环是AD迁延不愈的重要原因。皮肤微生物群失衡：AD患者皮损处金黄色葡萄球菌定植显著增加，其分泌的毒素（如α-毒素、肠毒素）可直接损伤角质形成细胞，并作为超抗原激活T细胞，加剧炎症反应。同时，正常皮肤菌群（如表皮葡萄球菌、痤疮丙酸杆菌）的减少进一步削弱了皮肤的天然防御能力。3.3 遗传易感性与环境因素AD具有明显的家族聚集性，父母一方患病子女患病风险增加2-3倍，双方均患病风险增加3-5倍。全基因组关联研究（GWAS）已发现超过100个AD易感基因位点，主要涉及免疫调节（如IL4、IL13、IL1RL1）、皮肤屏障（如FLG、SPINK5）和固有免疫（如TLR2、CD207）等相关基因。值得注意的是，不同人群的遗传背景存在差异，亚洲AD患者的FLG突变率低于欧洲患者，提示可能存在种族特异的遗传因素。环境因素在AD发病中的作用日益受到重视，包括：· 气候因素：干燥寒冷气候使皮肤屏障功能下降；高温多湿环境加重瘙痒和出汗刺激。· 污染物：空气颗粒物（PM2.5）、烟草烟雾、挥发性有机化合物可穿透皮肤或经呼吸道进入体内，作为佐剂增强免疫反应。· 生活方式：过度清洁、使用碱性洗剂破坏皮肤屏障；饮食中ω-6/ω-3脂肪酸比例失衡促进炎症；心理压力通过神经内分泌途径加剧病情。3.4 “肠-脑-皮轴”理论近年来，“肠-脑-皮轴”（Gut-Brain-Skin Axis）理论为理解AD的系统性特征提供了新视角。该理论认为，肠道菌群失调、脑神经调节异常与皮肤炎症三者之间存在双向沟通机制。肠道-皮肤轴：AD患者常伴肠道菌群失调，表现为双歧杆菌、乳酸杆菌等益生菌减少，而大肠杆菌、艰难梭菌等机会致病菌增多。肠道菌群通过调节全身免疫状态、产生短链脂肪酸（SCFAs）等代谢产物、维持肠道屏障完整性等多种途径影响皮肤健康。研究显示，益生菌制剂可通过调节Th1/Th2平衡、增加调节性T细胞（Treg）数量，改善AD症状。脑-皮肤轴：心理压力通过下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴和自主神经系统影响皮肤功能。压力激素（如皮质醇）可抑制皮肤屏障修复、促进炎症反应；神经肽（如P物质、CGRP）释放增加，直接刺激瘙痒和炎症。反之，慢性瘙痒和毁容性皮损又可导致焦虑、抑郁等精神症状，形成恶性循环。肠-脑轴：肠道菌群通过产生神经活性物质（如5-羟色胺、γ-氨基丁酸、多巴胺）影响中枢神经系统功能，进而调节皮肤免疫反应。这解释了为何AD患者常合并焦虑、抑郁及肠道功能紊乱。4 中医药治疗的现代机理研究4.1 中药复方与活性成分的药理作用现代药理学研究证实，中药治疗AD的作用机制涉及多成分、多靶点、多通路的协同调节。抗炎与免疫调节作用：许多中药复方和活性成分能够调节Th1/Th2/Th17/Treg细胞平衡，抑制促炎细胞因子表达。例如，藏红花提取物（含藏红花素、藏红花酸、藏红花醛）能显著抑制IL-4、IL-13、IL-31等Th2型细胞因子的产生，同时促进抗炎因子IL-10的表达。黄连解毒汤通过抑制NF-κB和MAPK信号通路，减少TNF-α、IL-6等炎症介质释放。地黄、牡丹皮等组成的凉血方剂可下调IL-31水平，缓解瘙痒。修复皮肤屏障功能：中药可通过上调丝聚蛋白、兜甲蛋白等屏障蛋白表达，促进角质层脂质（神经酰胺、胆固醇、游离脂肪酸）合成，加速屏障修复。研究显示，含白术、茯苓的健脾方剂能显著增加AD模型小鼠表皮中神经酰胺含量，改善皮肤干燥和经皮水分丢失。麦冬、沙参等养阴润燥药可促进天然保湿因子（如尿素、乳酸）的合成。调节肠道菌群与肠-脑-皮轴：健脾祛湿类中药（如参苓白术散）可增加肠道有益菌（双歧杆菌、乳酸杆菌）丰度，减少机会致病菌，同时增强肠道屏障功能，降低循环中内毒素水平。安神类中药（如酸枣仁、远志）通过调节HPA轴功能和神经递质水平，缓解精神压力对皮肤的负面影响。表2：治疗AD的常用中药及其主要作用机制中药类别 代表药物 主要活性成分 作用机制清热凉血药 生地、牡丹皮、赤芍 芍药苷、丹皮酚、梓醇 抑制NF-κB通路，降低IL-4、IL-13、IL-31水平，缓解瘙痒健脾祛湿药 白术、茯苓、薏苡仁 白术内酯、茯苓酸、薏苡仁酯 增加表皮神经酰胺，修复皮肤屏障；调节肠道菌群养血润燥药 当归、熟地、麦冬 阿魏酸、地黄苷、麦冬皂苷 促进天然保湿因子合成，改善皮肤干燥祛风止痒药 防风、蝉蜕、地肤子 防风多糖、蝉蜕蛋白、地肤子皂苷 抑制肥大细胞脱颗粒，拮抗组胺受体清热解毒药 金银花、连翘、黄芩 绿原酸、连翘酯苷、黄芩苷 抑制金黄色葡萄球菌定植，减轻细菌超抗原刺激4.2 临床研究进展与证据评价近年来，中医药治疗AD的临床研究数量和质量均有显著提升，研究设计从个案报道、系列病例观察向随机对照试验（RCT）和真实世界研究（RWS）发展。随机对照试验：一项纳入120例中度AD患者的RCT显示，清热凉血方（含生地、牡丹皮、赤芍等）联合常规外用激素治疗，在改善EASI评分、降低瘙痒VAS评分方面显著优于单纯外用激素组（P<0.05），且复发率降低。另一项针对儿童AD的RCT表明，健脾祛湿方（含白术、茯苓、薏苡仁等）能有效减少疾病复发频率，改善患儿生长发育指标。真实世界研究：AHEAD研究作为全球规模最大的JAK1抑制剂真实世界研究，虽然主要关注西药阿布昔替尼，但其研究模式为中医药真实世界研究提供了参考。该研究纳入超千例中国AD患者，通过长期随访（近1年）发现，规范治疗可使67.3%患者实现瘙痒显著缓解（PP-NRS4），76.9%患者实现皮损显著改善（EASI-75）。中医真实世界研究可借鉴此模式，建立大样本AD患者队列，长期观察中医药治疗对疾病控制、生活质量、并发症及卫生经济学指标的影响。疗效评价体系：中医药临床研究正从单一症状评价向多维结局评价发展。除皮损评分（如EASI、SCORAD）、瘙痒评分外，还纳入了生活质量量表（如DLQI、CDLQI）、中医证候积分、复发率、激素用量减少情况等指标。部分研究开始探索生物标志物（如血清IgE、胸腺活化调节趋化因子TARC/CCL17、嗜酸性粒细胞计数）与中医证型的相关性，为辨证客观化提供依据。5 中西医结合治疗展望与挑战5.1 理论融合与机制互补中西医在AD认识上各有侧重，但存在诸多互补之处。中医“整体观念”与西医“系统生物学”思维相通，两者都强调整体与局部、内在与外在的统一。中医“辨证论治”的个体化思想与西医“精准医学”理念高度契合，都主张基于患者特征制定个性化方案。在病机层面，中医“伏湿”理论与西医“免疫记忆”、“微生物定植”概念有相通之处；中医“血虚风燥”与西医“皮肤屏障功能障碍”和“神经源性炎症”密切相关；中医“情志内伤”与西医“脑-皮肤轴”失调相对应。这种理论层面的对应为中西医结合治疗提供了基础。5.2 治疗策略的整合中西医结合治疗AD可采取“阶段整合、优势互补”的策略：急性期：以西药快速控制炎症、缓解瘙痒为主，中药辅助减轻西药副作用、增强疗效。例如，重度急性发作可短期使用系统免疫抑制剂（如环孢素、JAK抑制剂）或生物制剂（如度普利尤单抗），同时配合清热凉血中药减轻炎症反应，保护肝肾功能。AHEAD研究显示，未接受过系统治疗的患者早期使用阿布昔替尼获益更明显（瘙痒缓解率67.2% vs. 53.6%），提示早期中西医结合干预可能获得更好效果。缓解期与维持期：以中药调理为主，西药为辅，重点在于预防复发、修复屏障、改善体质。健脾祛湿、养血润燥中药可长期服用以巩固疗效；外用中药制剂（如黄连膏、紫草膏）可替代或减少激素使用；针灸、穴位贴敷等非药物疗法可调节免疫、缓解瘙痒。预防期：针对高危人群（如特应性家族史）实施中医“治未病”策略，通过体质辨识、饮食调理、情志调摄等手段，降低AD发病风险。对于已患病者，基于“季节辨证”理论，在好发季节前进行预防性治疗。5.3 研究方法创新与证据构建推动中西医结合治疗AD需要研究方法学的创新：病证结合研究模型：建立AD中医证候动物模型，如“脾虚湿蕴证”、“血虚风燥证”AD小鼠模型，在评价药效同时研究证候生物学基础。系统生物学技术的应用：利用基因组学、转录组学、蛋白质组学、代谢组学及微生物组学等多组学技术，系统揭示AD中医证候的物质基础及中药作用机制。例如，通过单细胞测序分析不同证型AD患者皮损中免疫细胞亚群的差异；通过代谢组学分析“湿热证”与“血燥证”患者的代谢特征。真实世界证据生成：开展大规模、前瞻性、多中心的真实世界研究，建立AD中西医结合诊疗登记系统，长期随访收集临床数据，评估结合治疗的长期疗效、安全性和卫生经济学效益。东莞市中医院的专题讨论指出，通过大样本注册登记研究，既可分析AD病理机制，又可验证中医病机理论和方药疗效。疗效评价体系优化：构建包含西医客观指标、中医证候指标、患者报告结局（PRO）和生活质量评价的复合终点，更全面评估治疗效果。探索适用于中西医结合研究的核心结局指标集（COS）。5.4 临床实践路径与指南制定基于现有证据，可初步构建AD中西医结合临床实践路径：诊断阶段：同时进行西医诊断（依据Williams标准、EASI评分等）和中医辨证（四诊合参、体质辨识），形成“病-证-体”结合的诊断模式。治疗阶段：1. 轻度AD：以外用中药/西药联合生活方式干预为主；2. 中度AD：中药内服联合外用治疗，必要时加用抗组胺药；3. 重度AD：中药联合系统免疫抑制剂或生物制剂，阶梯治疗与个体化方案结合。管理阶段：建立长期随访制度，中西医协同进行慢病管理，包括病情监测、复发预防、并发症筛查、患者教育等。未来需要基于高级别证据，制定《特应性皮炎中西医结合诊疗指南》，规范诊断标准、辨证分型、治疗方案和疗效评价，推动中西医结合治疗的规范化、标准化。6 结论特应性皮炎作为一种复杂的慢性炎症性皮肤病，其中医发病机制与现代医学研究均表明其具有多因素、多环节、系统性的特点。中医以“伏湿理论”为核心，从脏腑气血津液失调角度阐释AD的病机演变，强调整体调节和个体化治疗；现代医学则从免疫失衡、屏障功能障碍、遗传易感性及“肠-脑-皮轴”失调等方面揭示AD的病理生理机制。现代研究证实，中医药通过多成分、多靶点、多通路发挥抗炎、免疫调节、屏障修复、菌群调节等综合作用，与西药的单靶点治疗形成互补。临床研究显示，中西医结合治疗在提高疗效、减少复发、降低副作用方面具有潜在优势。未来AD的研究和治疗应进一步融合中西医理论精华，创新研究方法，构建高级别证据体系，优化临床实践路径。通过中西医的深度融合与优势互补，有望为AD患者提供更有效、更安全、更个性化的全程管理方案，真正实现从“症状控制”到“长期缓解”的转变，提升患者生活质量。---参考文献1. 从伏湿辨治特应性皮炎思路探讨[J]. 河北中医, 2024, 46(05).2. 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