The purpose of this study was to assess the long-term safety and efficacy of ABBV-8E12 (tilavonemab) in participants with progressive supranuclear palsy (PSP).

开始日期2018-01-24

申办/合作机构

AbbVie, Inc.

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项与 Tilavonemab 相关的文献（医药）

2025-07-01·Alzheimers & Dementia

Language impairment is associated with faster progression in progressive supranuclear palsy‐Richardson syndrome

Article

作者: Douglas Gunzler ; Blas Couto ; Irene Litvan ; Christopher D. Stephen ; Marian L. Dale ; Tao Xie ; Ece Bayram ; Anthony Lang ; Indira Garcia-Cordero ; Alexander Pantelyat ; Matthew Swan ; Adam Boxer ; Mohsen Hadian ; Federico Rodriguez-Porcel ; Lawrence I. Golbe ; Kyurim Kang ; Jay Iyer ; Juan Camilo Vargas-Gonzalez ; Maria Carmela Tartaglia ; Nikolaus McFarland ; Anne-Marie Wills

Abstract:

INTRODUCTION:

Cognitive impairment is common but often overlooked due to motor symptoms in progressive supranuclear palsy‐Richardson syndrome (PSP‐RS). This study investigates whether cognitive deficits predict disease progression in PSP‐RS.

METHODS:

A total of 146 PSP‐RS from the Tilavonemab trial were evaluated at baseline and over 52 weeks using the PSP‐Rating Scale (PSPRS), the Repeatable Battery for the Assessment of Neuropsychological Status (RBANS), and the Unified Parkinson's Disease Rating Scale Part‐II (UPDRS‐II). Multiple linear regression analyses were performed between the RBANS, UPDRS‐II, and the PSPRS change. Clinical scores, gray matter volumes, and neurofilament‐light chain (NfL) were compared using analyses of covariance (ANCOVAs) and linear mixed models between language score‐groups.

RESULTS:

Lower RBANS‐language at baseline predicted greater PSPRS worsening over time. The low language‐score group showed poorer cognitive performance, elevated NfL, and reduced gray matter volume in language‐related areas.

DISCUSSION:

Speech/language deficits predict worse prognosis in PSP‐RS, emphasizing the value of including language scores in clinical trials.

Highlights:

Speech and language deficits predict a worse prognosis in progressive supranuclear palsy‐Richardson syndrome (PSP‐RS).Lower language scores are associated with worse cognitive performance over time.Lower language scores related to higher neurofilament‐light chain (NfL) at baseline.The low language‐score group presented greater atrophy in language‐related brain areas.Stratifying PSP‐RS cases using language scores may improve clinical trials.

2025-01-07·BRAIN

Proteostasis as a fundamental principle of Tau immunotherapy

Article

作者: Jürgen Götz ; Swara Tapaswi ; Pranesh Padmanabhan ; Mark E Graham ; Bradley J Connor ; Esteban Cruz ; Rebecca M Nisbet ; Godfrey Nkajja ; Ashley J van Waardenberg ; Phil Robinson

Abstract:

The microtubule-associated protein Tau is a driver of neuronal dysfunction in Alzheimer’s disease and other tauopathies. In this process, Tau initially undergoes subtle changes to its abundance, subcellular localization and a vast array of post-translational modifications including phosphorylation that progressively result in the protein’s somatodendritic accumulation and dysregulation of multiple Tau-dependent cellular processes.Given the various loss- and gain-of-functions of Tau in disease and the brain-wide changes in the proteome that characterize tauopathies, we asked whether targeting Tau would restore the alterations in proteostasis observed in disease.Therefore, by phage display, we generated a novel pan-Tau antibody, RNJ1, that preferentially binds human Tau and neutralizes proteopathic seeding activity in multiple cell lines and benchmarked it against a clinically tested pan-Tau antibody, HJ8.5 (murine version of tilavonemab). We then evaluated both antibodies, alone and in combination, in the K3 tauopathy mouse model, showing reduced Tau pathology and improvements in neuronal function following 14 weekly treatments, without obtaining synergy for the combination. These effects were more pronounced in female mice.To investigate the molecular mechanisms contributing to improvements in neuronal function, we employed quantitative proteomics, phosphoproteomics and kinase prediction analysis to first establish alterations in K3 mice relative to wild-type controls at the proteome level. In female K3 mice, we found 342 differentially abundant proteins, which are predominantly involved in metabolic and microtubule-associated processes, strengthening previously reported findings of defects in several functional domains in multiple tauopathy models. We next asked whether antibody-mediated Tau target engagement indirectly affects levels of deregulated proteins in the K3 model. Importantly, both immunotherapies, in particular RNJ1, induced abundance shifts towards a restoration to wild-type levels (proteostasis). A total of 257 of 342 (∼75%) proteins altered in K3 were closer in abundance to wild-type levels after RNJ1 treatment, and 73% after HJ8.5 treatment. However, the magnitude of these changes was less pronounced than that observed with RNJ1. Furthermore, analysis of the phosphoproteome showed an even stronger restoration effect with RNJ1, with ∼82% of altered phosphopeptides in K3 showing a shift to wild-type levels, and 75% with HJ8.5. Gene set over-representation analysis further confirmed that proteins undergoing restoration are involved in biological pathways affected in K3 mice. Together, our study suggests that a Tau immunotherapy-induced restoration of proteostasis links target engagement and treatment efficacy.

2024-04-01·Alzheimers & Dementia-Translational Research & Clinical Interventions

Assessing tilavonemab efficacy in early Alzheimer's disease via longitudinal item response theory modeling

Article

作者: Luo, Sheng ; Lutz, Michael W. ; Akushevich, Igor ; Welsh‐Bohmer, Kathleen A. ; Zhou, Xiaoxiao ; Zou, Haotian ; Yashin, Anatoli ; Arbeev, Konstantin

Abstract:

INTRODUCTION:

Alzheimer's disease (AD) is a neurodegenerative disorder characterized by declines in cognitive and functional severities. This research utilized the Clinical Dementia Rating (CDR) to assess the influence of tilavonemab on these deteriorations.

METHODS:

Longitudinal Item Response Theory (IRT) models were employed to analyze CDR domains in early‐stage AD patients. Both unidimensional and multidimensional models were contrasted to elucidate the trajectories of cognitive and functional severities.

RESULTS:

We observed significant temporal increases in both cognitive and functional severities, with the cognitive severity deteriorating at a quicker rate. Tilavonemab did not demonstrate a statistically significant effect on the progression in either severity. Furthermore, a significant positive association was identified between the baselines and progression rates of both severities.

DISCUSSION:

While tilavonemab failed to mitigate impairment progression, our multidimensional IRT analysis illuminated the interconnected progression of cognitive and functional declines in AD, suggesting a comprehensive perspective on disease trajectories.

Highlights:

Utilized longitudinal Item Response Theory (IRT) models to analyze the Clinical Dementia Rating (CDR) domains in early‐stage Alzheimer's disease (AD) patients, comparing unidimensional and multidimensional models.Observed significant temporal increases in both cognitive and functional severities, with cognitive severity deteriorating at a faster rate, while tilavonemab showed no statistically significant effect on either domain's progression.Found a significant positive association between the baseline severities and their progression rates, indicating interconnected progression patterns of cognitive and functional declines in AD.Introduced the application of multidimensional longitudinal IRT models to provide a comprehensive perspective on the trajectories of cognitive and functional severities in early AD, suggesting new avenues for future research including the inclusion of time‐dependent random effects and data‐driven IRT models.

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2026-03-18

·阿尔茨海默病研究

一张图看懂六大AD靶向疗法：脑穿梭、TREM2、tau抗体。谁才是终极解法？

关键词：阿尔茨海默病，仑卡奈单抗，多奈单抗，Aβ原纤维，血脑屏障，脑穿梭技术，TREM2，tau蛋白，疾病修正治疗，小胶质细胞 keyword： AD, lecanemab, donanemab, Aβ protofibril, blood-brain barrier, brain shuttle, TREM2, tau protein, disease-modifying therapy, microglia 期刊名：综述性软文（基于多文献综合撰写）影响因子（IF）：综合来源，分区（JCR）：综述类标题：中文阿尔茨海默病靶向治疗机制综述：从Aβ抗体到脑穿梭技术与tau免疫疗法的全景比较（英文 Mechanistic Landscape of Targeted Therapies in Alzheimer's Disease: From Aβ Immunotherapy to Brain Shuttle Technology and Tau Immunotherapy）第一作者、通信作者及单位：综合多团队研究（涵盖 van Dyck CH（耶鲁大学）、Mintun MA（Eli Lilly）、Klein G（罗氏）、Bhatt DL（Alector）等，来自哈佛医学院、耶鲁大学、礼来公司、罗氏/基因泰克、Alector、UCB等机构）发表时间： 2003 年至 2025 年间系列研究综合主要结论概要：当前AD靶向治疗已从单一Aβ假说走向多靶点、多机制协同格局。仑卡奈单抗以其对毒性最强的可溶性Aβ原纤维的高选择性结合、更低的ARIA风险及皮下给药便利性，在机制层面明确优于靶向成熟老化斑块的多奈单抗；罗氏Trontinemab通过TfR1介导的脑穿梭系统突破BBB限制；TREM2激动剂AL002尽管INVOKE-2二期未达主要终点，但其激活小胶质细胞免疫监视的靶点策略仍具重要研究价值；tau靶向抗体Semorinemab与Bepranemab已分别展现首个减少神经纤维缠结的临床信号，开启tau清除新纪元。一、第一块基石：抗Aβ单抗的理论起点 2003年，Schenk等人在《自然》子刊发表的主动免疫接种研究——AN1792疫苗——首次在人体验证了"免疫系统可清除大脑Aβ斑块"的核心假设[1]。这是整个AD靶向免疫治疗领域的奠基性工作：它证明了Aβ不是"不可触碰"的病理沉积，而是可通过抗体介导的免疫机制加以清除。尽管AN1792因严重的T细胞介导脑膜炎副反应于2002年叫停，但其引发脑内淀粉样蛋白清除的病理证据，以及由此催生的"被动免疫（单克隆抗体）"研发路线，直接奠定了后来仑卡奈单抗、多奈单抗获批上市的整个研发链条[1,2]。这一从疫苗到单抗的范式跃迁，历经二十年、数十个临床试验、以及数以百亿美元计的研发投入，才最终在2023至2024年间结出硕果。二、Aβ瀑布的毒性真相：并非所有斑块都一样危险理解仑卡奈单抗（Lecanemab）与多奈单抗（Donanemab）的机制差异，需要先建立一个认知前提：Aβ聚集体并非铁板一块，其毒性因聚集形态而异[2]。Aβ从单体（monomer）→可溶性寡聚体（oligomers）→原纤维（protofibrils）→不溶性纤维（fibrils）→成熟老化斑块（senile plaques）的聚集进程中，中间态的可溶性原纤维神经毒性最强——其可直接损伤突触、激活炎症通路、诱导tau过磷酸化，且因其可溶性而得以在脑组织中广泛扩散[3]。仑卡奈单抗（BAN2401，IgG1型）正是专门针对这一毒性最强的中间态而设计：它以超过1000倍的亲和力优先结合可溶性Aβ原纤维，而非单体或成熟斑块[3]。这一选择性设计的临床意义在于：治疗攻击的是"已经在损伤神经元但尚未沉积固化"的活跃毒性形态，而非大脑中已相对"惰性"的老化斑块。2025年发表于《自然·神经科学》的机制研究进一步阐明，仑卡奈单抗通过激活人类小胶质细胞中特异性的"淀粉样蛋白清除程序"（amyloid-clearing program），驱动小胶质细胞对Aβ病理区域的主动吞噬与消解[4]。图（Figure 1）：AD靶向治疗机制全景图——画面以神经元、小胶质细胞为中心，展示各类靶向药物从BBB进入脑内后的作用靶点与机制路径，涵盖仑卡奈单抗、多奈单抗、Trontinemab（脑穿梭）、AL002（TREM2）、Semorinemab、Bepranemab等，底部配有研究历程时间轴（2003-2025年）。三、仑卡奈单抗机制上明确优于多奈单抗多奈单抗（Donanemab，IgG1型）的靶点是焦谷氨酸修饰的N端截短型Aβ（pGlu3-Aβ）——这是一种只存在于成熟老化斑块中的Aβ变体，因其化学修饰而形成稳定核心，构成斑块"骨架"[5]。多奈单抗通过结合此靶点招募Fc受体阳性的小胶质细胞，借助吞噬作用分解斑块。其临床试验TRAILBLAZER-ALZ 2显示了在高/中tau负荷亚组中显著的认知减退减缓效应，并采用"斑块清除达标后停药"策略——当两次连续PET扫描确认淀粉样蛋白清除，即停止用药[6]。仑卡奈单抗在以下机制维度明确优于多奈单抗：靶点毒性层级更高。仑卡奈单抗靶向的可溶性Aβ原纤维是神经毒性最强的聚集中间态，而多奈单抗靶向的pGlu-Aβ斑块已属"末端聚集体"，其急性神经毒性远低于可溶性原纤维[3,5]。靶向毒性更强的上游形态，理论上更接近AD病理的"上游拦截"[7]。安全性优势显著。 2025年AAIC间接比较研究（ITC）显示，仑卡奈单抗在ARIA-E（淀粉样蛋白相关影像异常-水肿）和ARIA-H（微出血）发生率上均显著低于多奈单抗，尤其在APOE4携带者亚组中差异更加突出[8]。多奈单抗在TRAILBLAZER-ALZ 2中ARIA-E/H总体发生率超过36%，而仑卡奈单抗在Clarity AD中约为21%[9]。这一安全差异在临床实践中具有决定性意义——更低的ARIA风险意味着更宽泛的适用人群（含APOE4携带者）及更少的因副反应停药。长期获益持续累积。仑卡奈单抗Clarity AD开放延伸研究（OLE）4年数据显示，持续治疗患者相比对照组疾病进展延缓约1年，且疾病稳定率（76%患者维持原临床分期）持续提升[10]。CTAD 2025模型预测，若足够早启动并坚持治疗，仑卡奈单抗可延缓疾病进展达8.3年[11]。多奈单抗"达标停药"策略虽逻辑上有停药优势，但停药后斑块再积累及认知保护是否持续，目前证据尚不充分[6]。给药便利性领先。 2025年FDA批准仑卡奈单抗皮下注射维持方案（IQLIK剂型），实现居家自注射，彻底解除了双周静脉输液对患者和家属的时间负担。多奈单抗目前尚无皮下给药方案获批，持续依赖医院静脉输液[12]。四、突破血脑屏障：罗氏Trontinemab的BrainShuttle™技术血脑屏障（BBB）是大脑的"关卡"，也是所有中枢神经系统药物研发的最大障碍之一。传统抗Aβ单抗通过被动扩散进入脑内，脑脊液浓度仅为血浆的0.1%至0.3%，导致需要大剂量用药才能维持足够的脑内暴露量，进而增加系统性毒性风险[13]。罗氏/基因泰克开发的Trontinemab（RG6102）采用了革命性的BrainShuttle™脑穿梭平台：将抗Aβ抗体（以gantenerumab为基础骨架改造）与针对**转铁蛋白受体1（TfR1）**的靶向模块融合，构建成双特异性抗体[14]。TfR1高表达于BBB脑毛细血管内皮细胞，是天然存在的"主动运输通道"。Trontinemab利用TfR1介导的受体转胞吞（RMT，receptor-mediated transcytosis）主动穿越BBB，使脑内暴露量较传统单抗提升超过30倍[14,15]。临床前研究和Phase Ib/IIa Brainshuttle AD研究显示，Trontinemab可以在较低剂量下实现快速而显著的脑内淀粉样蛋白清除——初步数据表明，在仅三次给药后即可观察到淀粉样蛋白PET信号显著下降，速度远快于仑卡奈单抗和多奈单抗[15]。该项目目前仍处于临床II期研究中，尚未上市。其核心意义不仅在于提升脑内药物暴露，更在于证明了"主动BBB穿越"平台的普适可行性，有望成为未来多种脑部靶向药物的通用递送平台[13]。五、激活免疫哨兵：TREM2靶点与AL002的探索小胶质细胞是大脑的天然免疫守卫，而TREM2（髓系细胞触发受体2）是调控小胶质细胞功能的核心开关蛋白。GWAS研究发现TREM2 R47H突变携带者AD风险提升约3倍，其机制在于TREM2功能缺失导致小胶质细胞无法有效感知并清除Aβ和碎片，同时无法抑制过度的促炎反应[16]。 AL002（Alector/AbbVie联合开发）是首个进入AD临床II期的TREM2激动剂抗体。其机制为与TREM2受体结合后激活胞内DAP12→SYK→PI3K信号轴，增强小胶质细胞的吞噬活力、存活率及抗炎极化[16,17]。在Phase Ia首次人体研究中，AL002显示出良好安全性及小胶质细胞活化的生物标志物证据（CSF sTREM2升高）[17]。然而，2024年11月公布的INVOKE-2 Phase II试验结果令人遗憾：AL002未能在主要临床认知终点（CDR-SB）上达到显著改善[18]。研究者分析认为，失败原因可能包括：治疗时机偏晚（中度AD患者）、TREM2激动剂单独使用未能形成足够协同（需与Aβ清除联用）、以及TREM2激活程度和时间窗的精准控制难题[19]。但TREM2靶点本身的生物学合理性未被推翻——新一代TREM2激动剂（如Vigil Neuroscience的VG-3927）仍在持续研发中。六、攻克tau：从清除斑块到阻断缠结传播尽管Aβ靶向疗法取得突破，但AD的另一核心病理——tau蛋白过度磷酸化与神经纤维缠结（NFT）——在认知损伤中扮演更直接的角色。tau病理的严重程度（tau PET分级）比淀粉样蛋白负荷更准确预测认知功能，这使tau成为不可绕过的治疗靶点[20]。当前进展最快的抗tau单抗覆盖三个主要表位策略： N端tau清除（Semorinemab）： Semorinemab（Genentech/AC Immune，IgG4型）靶向tau蛋白N端区域（氨基酸6-23），捕获细胞外可溶性tau，阻断其跨突触扩散[21]。Phase II Lauriet研究在轻至中度AD亚组中出现首个tau抗体试验阳性信号（CDR-SB减缓28%），尽管总体人群未达主要终点，但这一信号被视为tau免疫治疗的历史性突破，提示正确的患者选择（早期且中等tau负荷）至关重要[21]。 MTBR区域（Bepranemab/E2814）： Bepranemab（UCB/Eisai联合开发，E2814）靶向tau微管结合重复区（MTBR），阻断tau与微管解离后的异常聚集与"朊蛋白样"跨细胞播散[22]。2024年CTAD会议报告的Phase 2a结果显示，Bepranemab成为迄今**首个在临床试验中实际减少神经纤维缠结（tau PET降低）**的抗体药物，并在低tau负荷亚组显示认知获益趋势[22]。值得注意的是，E2814（etalanetug）已与仑卡奈单抗开启Phase II联合治疗试验（NCT06602258），探索Aβ+tau双靶点协同策略[23]。胞外tau清除（Tilavonemab）： Tilavonemab（AbbVie，ABBV-8E12）靶向细胞外高分子量tau聚集体，Phase II结果（96周）虽在原发性进行性失语等4R tau病中未达终点，但在理解tau传播机制方面积累了重要生物标志物数据[24]。机制总结表药物靶点与机制研发阶段仑卡奈单抗可溶性Aβ原纤维；激活小胶质清除；皮下可用 FDA已批准（2023）；4年OLE数据多奈单抗焦谷氨酸pGlu-Aβ斑块；达标停药策略 FDA已批准（2024）；停药后数据待充实 Trontinemab TfR1脑穿梭+Aβ清除；脑内暴露↑30倍 Phase Ib/IIa（未上市） AL002 TREM2激动剂；增强小胶质吞噬；DAP12-SYK通路 Phase II（INVOKE-2未达终点） Semorinemab N端tau；胞外tau清除；阻断扩散 Phase II（Lauriet部分阳性） Bepranemab MTBR tau；首个减少缠结；与仑卡奈联用 Phase IIa（阳性信号） Tilavonemab 胞外高分子量tau聚集体 Phase II（结果有限）仑卡奈单抗机制优势总结对比：对比维度仑卡奈单抗多奈单抗靶点毒性层级最强毒性中间态原纤维 ✓ 末端老化斑块 ARIA-E发生率 ~12.6%（更低）✓ ~24.0% 适用APOE4人群风险更低 ✓ 风险更高长期持续获益 4年持续累积 ✓ 停药后证据不足皮下注射获批已获批（2025）✓ 尚未获批参考文献 [1] Schenk, Dale et al. "Immunization with amyloid-β attenuates Alzheimer-disease-like pathology in the PDAPP mouse." Nature vol. 400, 6740 (1999): 173–177. https://doi.org/10.1038/22124 [2] Hardy, John, and Selkoe, Dennis J. "The Amyloid Hypothesis of Alzheimer's Disease: Progress and Problems on the Road to Therapeutics." Science vol. 297, 5580 (2002): 353–356. https://doi.org/10.1126/science.1072994 [3] Logovinsky, Veronika et al. "Lecanemab preferentially binds to smaller aggregates present at early stages of amyloid formation." Alzheimer's Research & Therapy (2025). https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12001052/ [4] Bhatt, Divya L et al. "The Alzheimer's therapeutic Lecanemab attenuates Aβ pathology by inducing an amyloid-clearing program in microglia." Nature Neuroscience (2025). https://doi.org/10.1038/s41593-025-02125-8 [5] Mintun, Mark A et al. "Donanemab in Early Alzheimer's Disease." New England Journal of Medicine vol. 384, 18 (2021): 1691–1704. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2100708 [6] Sims, John R et al. "Donanemab in Early Symptomatic Alzheimer's Disease: The TRAILBLAZER-ALZ 2 Randomized Clinical Trial." JAMA vol. 330, 6 (2023): 512–527. https://doi.org/10.1001/jama.2023.13239 [7] Zhang, Shijie et al. "Amyloid solutions: lecanemab, gantenerumab, and donanemab in Alzheimer's disease." Egyptian Journal of Neurology, Psychiatry and Neurosurgery (2025). https://doi.org/10.1186/s41983-025-00968-3 [8] Burke, James F et al. "Indirect Treatment Comparison of ARIA Outcomes for Lecanemab and Donanemab." Presented at AAIC 2025. https://www.eisaimedical.com/-/media/Files/EisaiMedicalInformation/Neurology/Congress-Materials/AAIC-2025/25-07-24-Dr-Burke-ARIA-ITC---AAIC-Podium_revised.pdf [9] Srivastava, Ankit et al. "Lecanemab and Donanemab as Therapies for Alzheimer's Disease." eNeuro vol. 11, 7 (2024). https://doi.org/10.1523/ENEURO.0319-23.2024 [10] van Dyck, Christopher H et al. "Long-term safety and efficacy of lecanemab in early Alzheimer's disease: results from the Clarity AD open-label extension." Alzheimer's & Dementia (2025). https://doi.org/10.1002/alz.70905 [11] Eisai / BioArctic. "New Leqembi data presented at CTAD 2025 suggests potential to delay disease progression by up to 8.3 years." Press Release, 2025. https://www.prnewswire.com/news-releases/new-leqembi-data-presented-at-ctad-2025-suggests-potential-to-delay-disease-progression-by-up-to-8-3-years-with-continued-treatment-302632737.html [12] Eisai Co., Ltd. "Eisai to Present Data on Lecanemab Continued Treatment." Press Release, 2025. https://www.eisai.com/news/2025/news202580.html [13] Kariolis, Mihalis S et al. "Delivery of the Brainshuttle™ amyloid-beta antibody fusion trontinemab to the brain." 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"Etalanetug (E2814) News—Phase II combination study with lecanemab." https://sigma.larvol.com/product.php?e1=782839&tab=newstrac [24] Höglinger, Günter U et al. "Tilavonemab in early Alzheimer's disease: results from a phase 2 randomized trial." Brain vol. 146, 6 (2023): 2275–2284. https://doi.org/10.1093/brain/awad029 [25] Selkoe, Dennis J, and Hardy, John. "The amyloid hypothesis of Alzheimer's disease at 25 years." EMBO Molecular Medicine vol. 8, 6 (2016): 595–608. https://doi.org/10.15252/emmm.201606210 本文内容来自公开信息及研究文献，不代表临床建议。如需投稿、转载、商务合作后台留言，回复有一定延迟敬请谅解。辅助编辑：腾讯元宝or（GPT、Gemini、Claude等）扫码加入ima知识库，获取本公众号所有文献全文资料，AI问答了解更多信息，文献实时更新

2026-01-29

·阿尔茨海默病研究

2021-2026年全球AD药物研发管线分析

AD_Drug_Development_2021-2026.xlsx 关键词：阿尔茨海默病、药物、临床、研发、Phase 25年的AD药物统计还没看到，AI先做了一个汇总表阿尔茨海默病(AD)药物研发汇总报告 2021-2026年全球AD药物研发管线分析数据摘要已上市药物 3个 (Lecanemab, Donanemab, Aduhelm[退市]) Phase 3在研 18个 Phase 2/3在研 8个 Phase 2在研 22个 Phase 1在研 10个研发失败/终止 19个总计 80个药物说明本报告汇总了2021-2026年间全球阿尔茨海默病药物研发情况，包括已上市药物、在研药物（Phase 1-3）以及研发失败的药物。数据来源于ClinicalTrials.gov、PubMed、FDA等权威机构。涵盖Aβ靶向、tau靶向、神经炎症、老药新用等多种机制。 23/24年大佬整理的药物研发情况汇总：参考文献 ClinicalTrials.gov https://clinicaltrials.gov PubMed https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov FDA https://www.fda.gov Alzheimer's & Dementia (Journal) https://alz-journals.onlinelibrary.wiley.com Nature Reviews Drug Discovery https://www.nature.com/nrd New England Journal of Medicine https://www.nejm.org JAMA Neurology https://jamanetwork.com/journals/jamaneurology Lancet Neurology https://www.thelancet.com/neurology Cummings et al. 2025 Pipeline Report Alzheimer's Dement 2025;11:e70098 Alzforum https://www.alzforum.org Alzheimers Dement (N Y). 2023 May 25;9(2):e12385. Alzheimers Dement (N Y). 2024 Apr 24;10(2):e12465. 本文内容来自公开信息及研究文献，不代表临床建议。如需投稿、转载、商务合作后台留言，回复有一定延迟敬请谅解。辅助编辑：腾讯元宝or（GPT、Gemini、Claude等）扫码加入ima知识库，获取本公众号所有文献全文资料，AI问答了解更多信息，文献实时更新药品名称进展阶段临床试验编号所属公司/机构开发起始时间备注 GV-971 (Sodium Oligomannate) 中国已上市/全球Phase 3终止 NCT04520412 (Green Memory) Green Valley Pharma (China) 2019 中国2019年批准，国际III期2022年终止 Lecanemab (Leqembi) 已上市 (FDA 2023.1加速批准, 2023.7完全批准) NCT03887455 (Clarity AD) Eisai / Biogen / BioArctic 2020 抗Aβ原纤维抗体，减缓认知下降27% Donanemab (Kisunla) 已上市 (FDA 2024.7批准) NCT04437511 (TRAILBLAZER-ALZ 2) Eli Lilly 2020.6 抗Aβ抗体，低/中tau患者减缓下降60% Remternetug Phase 3 (进行中) NCT05463731 (TRAILRUNNER-ALZ1) Eli Lilly 2022.8 第三代抗Aβ抗体，皮下/静脉给药 ALZ-801 (Valiltramiprosate) Phase 3 (进行中) NCT04770220 (APOLLOE4) Alzheon 2021.5 口服Aβ寡聚体抑制剂，针对APOE4/4纯合子 Semaglutide Phase 3 (进行中) NCT04777396 / NCT04777409 (EVOKE/EVOKE+) Novo Nordisk 2021.5 GLP-1受体激动剂，老药新用 Nilotinib Phase 3 (进行中) NCT05143528 Novartis 2022.2 酪氨酸激酶抑制剂，老药新用 Masitinib Phase 3 (进行中) NCT05564169 AB Science 2022 酪氨酸激酶抑制剂，抗炎 KarXT (Xanomeline-Trospium) Phase 3 (进行中) NCT05511363 Karuna Therapeutics / Bristol-Myers Squibb 2022 毒蕈碱受体激动剂组合 Masupirdine (SUVN-502) Phase 3 (进行中) NCT05397639 Suven Pharmaceuticals 2022 5-HT6受体拮抗剂，用于激越症状 Nabilone Phase 3 (进行中) NCT04516057 University of Toronto 2020 大麻素受体激动剂，老药新用，用于激越 Dextromethorphan/Quinidine Phase 3 (进行中) NCT03389922 Otsuka / Avanir 2018 用于AD相关激越 NE3107 Phase 3 (进行中) NCT04669028 BioVie 2021 口服抗炎胰岛素增敏剂 AR1001 Phase 3 (进行中) NCT05531526 AriBio 2022 PDE5抑制剂，老药新用 ATH-1017 (Fosgonimeton) Phase 3 (进行中) NCT04488419 Athira Pharma 2020 肝细胞生长因子增强剂 AXS-05 (Dextromethorphan/Bupropion) Phase 3 (进行中) NCT05526968 Axsome Therapeutics 2022 用于AD相关激越 Trontinemab (RO7126209) Phase 3 (进行中) NCT06385072 Roche / Genentech 2024 Brainshuttle技术抗Aβ抗体，基于gantenerumab ALZ-801 (Long-term Extension) Phase 3扩展 (进行中) NCT06304883 Alzheon 2023 APOLLOE4试验长期扩展 Blarcamesine (ANAVEX 2-73) Phase 2/3 (完成) NCT03790709 Anavex Life Sciences 2019 Sigma-1受体激动剂，已提交欧洲上市申请 Piromelatine Phase 2/3 (进行中) NCT05267535 Neurim Pharmaceuticals 2022.5 褪黑素受体激动剂 Buntanetap Phase 2/3 (进行中) NCT05686044 Annovis Bio 2023 神经毒性聚集蛋白翻译抑制剂 Metformin Phase 2/3 (进行中) NCT04098666 University of Pennsylvania 2021.3 降糖药，老药新用 E2814 (Etalanetug) Phase 2/3 (进行中) NCT05269394 (DIAN-TU Tau NexGen) Eisai / UCL 2022.1 抗tau抗体，靶向MTBR，获FDA快速通道资格 Rotigotine + Rivastigmine Phase 2/3 (进行中) NCT04185099 University of California 2019 多巴胺激动剂+胆碱酯酶抑制剂 Lecanemab + E2814 Phase 2/3 (进行中) NCT05269394 (DIAN-TU-001) Eisai 2022 抗Aβ+抗tau组合疗法 ABBV-916 Phase 2 (进行中) NCT05291234 AbbVie 2022 抗Aβ抗体，靶向N3pG-Aβ CT1812 (Zervimesine) Phase 2 (进行中) NCT03507790 (SHINE) / NCT05531656 (START) Cognition Therapeutics 2018 Sigma-2受体调节剂 Bepranemab (UCB0107) Phase 2 (进行中) NCT04867616 Roche / UCB 2021 抗tau抗体，靶向tau中央区域 JNJ-63733657 Phase 2 (进行中) NCT04619420 (AUTONOMY) Janssen 2020 抗tau抗体，靶向p-tau217 LY3372689 Phase 2 (进行中) NCT05063539 Eli Lilly 2021.9 O-GlcNAcase抑制剂，小分子 BIIB080 (IONIS-MAPTRx) Phase 2 (进行中) NCT05399888 (CELIA) Biogen / Ionis 2022 Tau反义寡核苷酸 ACI-35 Phase 2 (进行中) NCT04445831 AC Immune / Janssen 2020 抗tau疫苗 Hydralazine Hydrochloride Phase 2 (进行中) NCT04842552 University of Colorado 2021 老药新用，激活Nrf2通路 Caffeine Phase 2 (进行中) NCT04570085 University of Miami 2020 腺苷受体拮抗剂，老药新用 Sildenafil Phase 2 (进行中) NCT05403764 Cleveland Clinic 2022 PDE5抑制剂，老药新用 Dasatinib + Quercetin Phase 2 (进行中) NCT04063124 Mayo Clinic 2019 衰老细胞清除剂，老药新用 Liraglutide Phase 2 (进行中) NCT05653675 Novo Nordisk 2023 GLP-1受体激动剂，老药新用 Foralumab Phase 2 (进行中) NCT06382623 Tiziana Life Sciences 2024 抗CD3单抗，鼻内给药，针对神经炎症 PRX005 Phase 2 (进行中) NCT06126686 Prothena 2023 抗tau抗体 Exenatide Phase 2 (进行中) NCT04269349 University of Oxford 2020 GLP-1受体激动剂，老药新用 Lixisenatide Phase 2 (进行中) NCT05837287 Sanofi 2023 GLP-1受体激动剂，老药新用，帕金森病 Tirzepatide Phase 2 (进行中) NCT06556289 Eli Lilly 2024 GLP-1/GIP双受体激动剂，老药新用 Dulaglutide Phase 2 (进行中) NCT05844971 Eli Lilly 2023 GLP-1受体激动剂，老药新用 Tadalafil Phase 2 (进行中) NCT05422885 University of California 2022 PDE5抑制剂，老药新用 Vardenafil Phase 2 (进行中) NCT05575076 University of Pennsylvania 2022 PDE5抑制剂，老药新用 Ibudilast Phase 2 (进行中) NCT05549530 MediciNova 2022 PDE4/PDE3抑制剂，抗炎 Saracatinib Phase 2 (进行中) NCT05256052 AstraZeneca 2022 Src/Fyn激酶抑制剂 AZD0530 Phase 2 (进行中) NCT05256052 AstraZeneca 2022 Src激酶抑制剂 Posdinemab (ACI-35-028) Phase 2 (进行中) NCT06126686 AC Immune / Janssen 2023 抗磷酸化tau抗体 AADvac1 Phase 2完成 (未达主要终点) NCT04170891 (ADAMANT) Axon Neuroscience 2020 抗tau疫苗，未达主要终点 ASN51 Phase 2终止 (2025) NCT05544431 Asceneuron 2022 tau靶向药物，战略调整终止 Lu AF87908 Phase 1 (完成) NCT04149860 Lundbeck 2019 抗磷酸化tau抗体 PNT001 Phase 1 (完成) NCT05059380 Pinteon Therapeutics 2021 抗cis-pT231 tau抗体 MK-2214 Phase 1 (进行中) NCT05544431 Merck 2022 抗tau抗体 APNmAb005 Phase 1 (进行中) NCT05575076 Applied NeuroSolutions 2022 抗tau寡聚体抗体 Denali TVD (Transferrin Receptor) Phase 1 (进行中) NCT05712223 Denali Therapeutics 2023 脑穿梭技术平台，抗体递送 DNL919 Phase 1 (进行中) NCT05544431 Denali Therapeutics 2022 TREM2激活剂，脑穿梭技术 AL101 (GSK4527226) Phase 1 (进行中) NCT05575076 Alector / GSK 2022 Progranulin增强单抗 NI006 Phase 1 (进行中) NCT05575076 University Hospital Zurich 2022 抗Aβ纳米抗体 ATN-101 Phase 1 (进行中) NCT05575076 Aton Pharma 2022 抗Aβ抗体 RG7345 Phase 1终止 (2015) NCT01952637 Roche / Genentech 2015 抗tau抗体 BIIB076 Phase 1终止 (2022) NCT03113815 Biogen / Neurimmune 2017 抗tau抗体 AL002 Phase 2 (失败) NCT04592874 (INVOKE-2) Alector 2020 TREM2激动剂抗体，INVOKE-2试验未达终点 Ponezumab Phase 2失败 NCT00960531 Pfizer 2012 抗Aβ抗体 Gosuranemab (BIIB092) Phase 2失败 (2021终止) NCT03352557 Biogen / Bristol-Myers Squibb 2018 抗tau抗体，未达主要终点 Tilavonemab (ABBV-8E12) Phase 2失败 (2021终止) NCT03413319 Bristol-Myers Squibb / AbbVie 2018 抗tau抗体，未达主要终点 Zagotenemab (LY3303560) Phase 2失败 (2021终止) NCT03518073 Eli Lilly 2018 抗tau抗体，未达主要终点 Varoglutamstat (PQ912) Phase 2失败 (2024终止) NCT03919162 (VIVA-MIND) / NCT04498650 (VIVIAD) Vivoryon Therapeutics 2019 QPCT抑制剂，VIVIAD试验失败，已转向糖尿病肾病 Semorinemab Phase 2失败 (TAURIEL/LAURIET) NCT03289143 (TAURIEL) / NCT03828747 (LAURIET) Genentech / Roche 2018 TAURIEL未达终点，LAURIET部分终点阳性但功能终点阴性 Idalopirdine Phase 3失败 NCT01955143 Lundbeck / Otsuka 2015 5-HT6受体拮抗剂 Intepirdine Phase 3失败 NCT02585934 Axovant 2017 5-HT6受体拮抗剂 Bapineuzumab Phase 3失败 NCT00575055 / NCT00574132 Pfizer / Janssen 2014 抗Aβ抗体，未达临床终点 Verubecestat (MK-8931) Phase 3失败 (2017终止) NCT01739348 Merck 2017 BACE1抑制剂，因无效提前终止 Lanabecestat (AZD3293) Phase 3失败 (2018终止) NCT02245737 AstraZeneca / Eli Lilly 2018 BACE1抑制剂 Atabecestat (JNJ-54861911) Phase 3失败 (2018终止) NCT02569398 Janssen 2018 BACE1抑制剂，肝毒性 Crenezumab Phase 3失败 (2019终止/2022发表) NCT02670083 (CREAD) / NCT03114657 (CREAD2) Roche / Genentech 2019 CREAD/CREAD2试验因无效提前终止 Gantenerumab Phase 3失败 (2022.11) NCT03444870 (GRADUATE I) / NCT03443973 (GRADUATE II) Roche / Genentech 2018 GRADUATE试验未达主要终点，未能减缓认知下降 Solanezumab Phase 3失败 (2023年A4研究失败) NCT02008357 (A4 Study) Eli Lilly 2014 EXPEDITION 1/2及A4研究均未达终点 Simufilam (PTI-125) Phase 3失败 (2024-2025) NCT04994483 (RETHINK-ALZ) / NCT05026177 (REFOCUS-ALZ) Cassava Sciences 2021.11 Filamin A抑制剂，两项Phase 3均未达终点，已停止开发 Aduhelm (Aducanumab) 已退市 (FDA 2021.6加速批准, 2024.1停产) NCT02484547 (EMERGE) Biogen / Neurimmune 2021.6 2024年1月Biogen宣布停产，非安全/疗效原因

临床3期上市批准抗体药物偶联物加速审批申请上市

2026-01-25

·AI-Protein Design

《Cell》后Aβ时代：第二代Tau免疫疗法能否攻克AD最后堡垒？

1. Introduction（引言）引言部分确立了阿尔茨海默病（AD）作为全球公共卫生危机的严峻背景，并引入了现代 AD 研究的核心框架——“ATN”分类系统（A：淀粉样蛋白/Amyloid；T：Tau 蛋白；N：神经变性/Neurodegeneration）。历史背景与转折：几十年来，AD 药物研发充满了失望。但最近，随着抗 Aβ 单克隆抗体（Lecanemab 和 Donanemab）获得 FDA 批准，领域迎来了转折点。这是人类历史上首次通过药物手段成功清除大脑病理（Aβ 斑块）并减缓了临床认知衰退。未被满足的需求：虽然抗 Aβ 疗法是里程碑式的胜利，但它们仅能将疾病进展减缓约 30%，并不能完全停止病情。这表明单靠清除 Aβ 是不够的。范式转移：引言提出了文章的核心论点——治疗重心必须扩展，从单纯针对“扳机”（Aβ）转向针对“子弹”（Tau）。Tau 蛋白的病理积累与认知丧失的相关性比 Aβ 更强，因此是阻止疾病恶化的关键靶点。2. Evolutions in AD therapy: From Aβ to tau（AD 疗法的演变：从 Aβ 到 Tau）本章节详细阐述了治疗策略如何从 Aβ 级联假说延伸至 Tau 靶向治疗，以及从抗 Aβ 试验中汲取的宝贵经验。 ·从 Aβ 获得的教训：作者回顾了抗 Aβ 疗法 20 年的“试错”历程。早期的失败（如 Bapineuzumab, Solanezumab）教会了我们三个关键要素，这些现在正被用于加速 Tau 疗法的开发：精准的患者选择：必须使用生物标志物（PET 或 CSF）确认病理存在。靶向参与：必须确保证明药物能在大脑中达到足够的浓度并结合靶点。疾病阶段：干预必须尽早，在神经变性不可逆转之前。 ·生物学阻滞 vs. 临床阻滞：文章区分了两个概念。“生物学阻滞”是指通过生物标志物（如 PET）观察到病理停止积累；“临床阻滞”是指症状停止恶化。目前的 Aβ 疗法实现了生物学逆转（清除斑块），但仅实现了部分临床减缓。 ·Tau 的崛起：随着 Aβ 疗法的成功落地，下一波浪潮聚焦于 Tau。图表数据显示，Tau 靶向疗法（包括抗体和反义寡核苷酸 ASO）正在紧随其后，且开发速度得益于 Aβ 试验建立的“基础设施”（如试验设计模型和监管路径）而大大加快。3. Tau therapies（Tau 疗法）这是文章最核心、内容最丰富的部分，详细剖析了抗 Tau 免疫疗法的代际更替和机制创新。 ·第一代抗体的失败（N 端靶向）： o药物：Gosuranemab, Semorinemab, Tilavonemab。 o结果：所有 II 期试验均未达到主要临床终点。 o原因深度分析：这些抗体靶向 Tau 蛋白的 N 端（N-terminal）。研究发现，N 端片段虽然在脑脊液中含量丰富，但并非 Tau 聚集体的致病核心，且不稳定。更重要的是，N 端抗体无法有效阻断 Tau 种子的细胞间传播（Seeding）。 ·第二代抗体的崛起（MTBR 靶向）： o药物：Bepranemab (UCB0107), E2814。 o机制创新：这些抗体靶向 Tau 的微管结合区（MTBR）或其中段。MTBR 是神经原纤维缠结（NFTs）的骨架核心，也是 Tau 蛋白具有“朊病毒样”传播能力的关键区域。 o临床证据： §Bepranemab：在 II 期试验中，通过 PET 成像证实其能显著减缓 Tau 在全脑的积累。这是人类历史上首次证明抗体可以干扰 Tau 的病理传播。 §E2814：在遗传性 AD 队列中，显示出能降低特定的生物标志物（MTBR-tau243），该标志物特异性反映了缠结的负荷。 ·反义寡核苷酸（ASO）： o药物：BIIB080。 o机制：不同于抗体清除胞外 Tau，ASO 直接在基因层面（MAPT 基因）沉默 Tau 的表达，减少所有形式的 Tau 蛋白。 o数据：在 I/II 期试验中显示出强效的 Tau 蛋白降低作用，并在 PET 扫描中显示出阻止 Tau 积累的迹象。4. Combination therapies（联合疗法）本节探讨了 AD 治疗的终极形态——“鸡尾酒疗法”。 ·科学逻辑：AD 是复杂的，Aβ 启动了疾病，但 Tau 驱动了变性。逻辑上，同时移除“扳机”（Aβ）和“子弹”（Tau）应能产生协同效应。 ·正在进行的试验：文章重点介绍了 Tau-NexGen 试验，该试验正在测试 E2814（抗 Tau）+ Lecanemab（抗 Aβ）的联合使用。 ·预期目标：单药治疗只能减缓疾病（Slowing），联合治疗的目标是实现疾病停滞（Halting）甚至在早期阶段实现逆转。 ·策略时机： o在淀粉样蛋白阳性但 Tau 阴性的极早期阶段，单独抗 Aβ 可能足够。 o一旦 Tau 开始扩散（AD 症状期），必须联合抗 Tau 治疗才能保护神经元。 5. Figures（相关图表）图1：AD 疗法重心的转移——从 Aβ 到 Tau 的接力经过数十年的挫折与优化，抗 Aβ 免疫疗法终于取得了里程碑式的成功。Lecanemab 和 Donanemab 均已获得 FDA 批准，它们能显著清除 Aβ 斑块并适度减缓认知衰退。然而，抗 Aβ 疗法虽然实现了生物学上的疾病减缓（Biological halting），但尚未完全阻止临床症状的进展。这促使研究重心转向 tau 蛋白。如图 1 所示，tau 靶向疗法（如 Bepranemab 和反义寡核苷酸 BIIB080）正在紧随其后，展现出减缓 tau 积累（通过 PET 成像证实）和早期认知获益的迹象，标志着 AD 治疗进入了多靶点协同的新时代。 **图1：AD疗法的演变——从Aβ到tau疗法** 神经原纤维缠结。Aβ被认为是疾病过程的启动者，而tau是疾病过程的执行者，tau聚集与症状进展密切相关。最近的进展促成了FDA批准的抗Aβ免疫疗法（lecanemab和donanemab），而新出现的数据表明，基于tau-PET测量的tau病理减缓，tau免疫疗法（bepranemab, E2814）和基于反义寡核苷酸（ASO）的疗法（BIIB080）显示出生物学阻滞的早期迹象。基于ATN病理存在的AD临床-生物学框架（A，Aβ病理；T，tau病理；N，神经变性；I，炎症），提供了一个关键的生物学框架，使得试验优化能够加速迈向临床疗效和获批疗法（ATN框架的示意图展示基于并修改自Jack等人以及Jucker和Walker的研究）。图2：抗 Aβ 试验的经验——通往成功的路线图作者总结了抗 Aβ 临床试验长达数十年的“试错”历程，这些经验为后续药物开发提供了宝贵的路线图。早期的失败（如 Bapineuzumab, Solanezumab 等）并非毫无价值，它们推动了生物标志物（如 Aβ-PET、CSF 和血液标志物）的开发。通过这些试验，研究人员确立了几个关键原则：靶向策略优化：识别正确的表位（如 Aβ 聚集体构象）和抗体同种型（IgG1 能更强地激活小胶质细胞吞噬斑块）。患者分层：利用生物标志物选择合适的患者（如排除 tau 负荷过高已不可逆转的患者）。生物学阈值：确立了必须将 Aβ 清除至特定水平（如 PET 低于 24 centiloids）才能获得临床获益的概念。如图 2 所示，这一“临床前验证 -> 生物学阻滞 -> 临床疗效”的循环优化路线图，现在正被直接应用于加速 tau 疗法的开发。 **图2：抗Aβ临床试验的教训：加速试验优化路线图，从临床前到生物学和临床阻滞，以获得监管机构的疗法批准** 从抗Aβ试验优化通向获批抗Aβ疗法的漫长且渐进的学习路径中汲取的教训，为抗Aβ疗法、tau疗法以及Aβ-tau联合疗法的加速试验优化提供了一个路线图。该路线图包含来回切换的过程，即从最佳的临床前阻滞，移动到获得最佳的生物学阻滞，再迈向改善的临床疗效和监管机构批准的疗法。目前Aβ（lecanemab和donanemab）和tau（bepranemab和BIIB080）疗法及试验结果在路线图上的阶段已被标出。Aβ和tau试验及疗法的优化显示了不同水平的验证，以及所实现的临床前、生物学和临床疾病进程减缓的不同疗效水平（如文中所讨论）。该路线图通过持续的靶向优化和试验设计优化，使得开发副作用受控且日益有效的疗法成为可能。图3：Tau 免疫疗法的优化——从失败走向二代抗体的曙光文章详细分析了抗 tau 免疫疗法的代际更替。第一代抗体（如 Gosuranemab, Semorinemab）主要靶向 tau 蛋白的 N 端（N-terminal），但临床试验均以失败告终。原因可能在于 N 端片段在脑脊液中丰富但非致病核心，且不具备阻止 tau 播种（seeding）的能力。吸取教训后，第二代抗体（如 Bepranemab, E2814）转向靶向微管结合区（MTBR）或其附近。MTBR 是 tau 聚集和播种的核心区域。如图 3 所示，这些二代抗体在临床试验中已显示出积极信号： ·Bepranemab：靶向 MTBR 附近区域（中段），能阻断 tau 的细胞间传播。II 期试验数据显示其显著减缓了 tau 在全脑的积累（PET 显像），并在特定亚组（如低 tau 负荷或 APOE4 阴性）中显示出认知获益。 ·E2814：靶向 MTBR，在遗传性 AD 患者中显示出降低 CSF 中 MTBR-tau243 水平（反映神经纤维缠结的标志物）和减缓 PET 信号的能力。此外，试验设计也得到了优化，开始使用 tau-PET 和新型血液生物标志物（如 p-tau217, MTBR-tau243）来精准筛选患者。 **图3：抗tau免疫疗法的教训：tau靶向和临床试验设计的优化** 抗tau免疫疗法的优化目前正在通过持续的靶向优化和试验设计优化进行中。正在追求一条在临床前阻滞、生物学阻滞和临床效率之间切换的路线图。第一代和第二代疗法已经或正在被开发，第一代疗法靶向N端tau表位。第一代和第二代抗体在靶向表位、被靶向的tau形式、抗体特性以及已证实的抗体作用机制（MoA）方面表现出多样性。临床试验处于不同的开发阶段，临床试验设计正基于生物标志物的使用和特定参数进行优化。（tau结构和tau传播的示意图展示基于并修改自Parra Bravo等人和Shi等人；tau临床试验基于并修改自Cummings等人）。图4：反向转化——临床数据验证“播种与传播”假说文章最后讨论了“反向转化”（Back-translation）的重要性，即利用临床试验的结果来验证基础科学假设。此前，tau 蛋白的“朊病毒样传播”（Prion-like spreading）主要在动物模型中被证实。现在，Bepranemab 和 E2814 的临床数据为这一机制在人类 AD 大脑中的存在提供了首个有力证据。这些抗体主要作用于细胞外空间，靶向游离的 tau 种子。它们能成功减缓 tau 病理在脑内的空间扩散，如图 4 所示，这证实了：细胞外传播是关键路径：tau 确实通过细胞外空间在神经元间传播。 MTBR 是核心：靶向包含 MTBR 的片段是阻断传播的有效策略。效应功能并非必须：Bepranemab 是 IgG4 抗体（效应功能弱），其有效性表明，抗 tau 疗法可能不需要像抗 Aβ 疗法那样依赖小胶质细胞的吞噬作用，简单的阻断结合可能就足够了。未来方向包括开发第三代疗法、Aβ 与 tau 的联合治疗（如 E2814 + Lecanemab 正在试验中），以及探索炎症等其他靶点。 **图4：反向转化至临床验证的人类tau病理生物学见解及未来方向** 反向转化使得临床验证的人类tau病理生物学见解能够用于tau靶向疗法的未来开发。将临床结果反向转化为人类tau病理生物学及其机制见解，得益于被动免疫疗法具体、众所周知且定义明确的靶向表位及作用机制（MoA）。总体而言，人类AD和tau病病理的反向转化使得基于机制的AD和tau病疗法开发能够朝着日益有效的AD和tau病试验迈进。未来的试验扩展到Aβ和tau的优化试验、Aβ/tau联合试验，以及超越Aβ和tau的靶点，包括AD和tau病中的神经炎症和神经变性过程（即其标志特征，在ATN框架中为N）。预计这一优化过程将导致对人类病理生物学的见解不断增加，并带来具有临床疗效的日益有效的试验。（tau传播的示意图展示基于并修改自Parra Bravo等人）。6. Learnings, challenges, and future directions（经验、挑战与未来方向）文章最后总结了从科学发现到临床转化的闭环，并展望未来。 ·反向转化（Reverse Translation）：这是一个关键概念。过去我们靠小鼠模型猜测人类疾病，现在 Bepranemab 等药物的临床数据反过来证实了基础科学假设——即 Tau 蛋白在人脑中确实通过细胞外空间进行“朊病毒样”传播。这一发现验证了“阻断细胞外传播”是可行的治疗策略。 ·生物标志物的革命：血液生物标志物（特别是 p-tau217 和 MTBR-tau243）的出现彻底改变了游戏规则。它们使得筛选患者变得便宜且精准，能够实时监测药物是否起效，而无需频繁进行昂贵的 PET 扫描。 ·面临的挑战： o安全性（ARIA）：抗 Aβ 疗法伴随的淀粉样蛋白相关影像学异常（脑水肿/出血）仍是主要顾虑，联合治疗是否会增加这一风险尚需观察。 o多样性：目前的试验数据主要来自白人人群，需要增加种族多样性以验证疗法的普适性。 ·未来方向： o精准医疗：基于个体的分子特征（如 APOE 基因型、Tau 负荷水平）定制治疗方案。 o超越 Aβ/Tau：整合针对神经炎症（Neuroinflammation）的疗法（如调节小胶质细胞功能），因为炎症是导致神经元死亡的最终共同路径。

免疫疗法临床结果临床2期

100 项与 Tilavonemab 相关的药物交易

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研发状态

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
阿尔茨海默症	临床2期	瑞典	AbbVie, Inc.	2016-12-28
进行性核上性麻痹	临床2期	美国	AbbVie, Inc.	2016-12-12
进行性核上性麻痹	临床2期	日本	AbbVie, Inc.	2016-12-12
进行性核上性麻痹	临床2期	澳大利亚	AbbVie, Inc.	2016-12-12
进行性核上性麻痹	临床2期	加拿大	AbbVie, Inc.	2016-12-12
进行性核上性麻痹	临床2期	法国	AbbVie, Inc.	2016-12-12
进行性核上性麻痹	临床2期	德国	AbbVie, Inc.	2016-12-12
进行性核上性麻痹	临床2期	意大利	AbbVie, Inc.	2016-12-12
进行性核上性麻痹	临床2期	西班牙	AbbVie, Inc.	2016-12-12

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT03712787 (CTgov)	临床2期	阿尔茨海默症	364	Tilavonemab (300 mg/1000 mg Tilavonemab)	網襯鏇鏇觸壓築齋衊鏇 = 憲醖簾窪網顧醖積艱範鹹憲鑰醖築遞構構顧顧 (範鑰製鑰遞廠膚夢衊鏇, 構鹹簾鹽衊鏇網鏇壓製 ~ 繭網艱壓廠鑰築夢顧遞) 更多	-	2022-09-22
				Tilavonemab (1000 mg/1000 mg Tilavonemab)	網襯鏇鏇觸壓築齋衊鏇 = 膚夢憲鑰蓋蓋壓齋鏇構鹹憲鑰醖築遞構構顧顧 (範鑰製鑰遞廠膚夢衊鏇, 餘積夢範鹽餘範範窪襯 ~ 鬱蓋願壓蓋選淵遞顧壓) 更多
NCT02880956 (AWARE, CTgov)	临床2期	阿尔茨海默症	453	placebo for ABBV-8E12 (Placebo)	淵壓醖鑰糧鬱憲壓淵製(獵廠遞鬱餘繭網範製壓) = 網顧鏇夢淵蓋齋顧壓選獵憲願窪膚願網衊鬱壓 (築範範壓築簾構齋鑰選, 0.125) 更多	-	2022-08-26
				ABBV-8E12 (ABBV-8E12 300 mg)	淵壓醖鑰糧鬱憲壓淵製(獵廠遞鬱餘繭網範製壓) = 蓋膚獵繭襯窪鑰選糧構獵憲願窪膚願網衊鬱壓 (築範範壓築簾構齋鑰選, 0.129) 更多
NCT03391765 (CTgov)	临床2期	进行性核上性麻痹	142	Placebo solution for IV infusion on Day 15+ABBV-8E12 (M15-562 ABBV-8E12 2000 mg/M15-563 ABBV-8E12 2000 mg)	築鹹遞膚繭築構壓網製(選網鹽膚鹹鹽夢鹽顧廠) = 築鬱艱顧選願獵壓範積齋齋廠繭糧鑰製廠獵鏇 (鹹選獵鏇鏇構蓋築築鏇, 7.73) 更多	-	2021-02-03
				Placebo solution for IV infusion on Day 15+ABBV-8E12 (M15-562 ABBV-8E12 4000 mg/M15-563 ABBV-8E12 4000 mg)	築鹹遞膚繭築構壓網製(選網鹽膚鹹鹽夢鹽顧廠) = 構蓋獵鹽淵壓艱艱廠糧齋齋廠繭糧鑰製廠獵鏇 (鹹選獵鏇鏇構蓋築築鏇, 11.99) 更多
NCT02985879 (CTgov)	临床2期	进行性核上性麻痹	378	Placebo	憲鬱衊鑰築範蓋夢衊糧(範鑰膚齋鬱憲壓蓋繭膚) = 夢繭廠網鬱築窪遞遞衊齋製壓觸蓋製壓遞築壓 (鏇構鑰糧鏇鏇醖膚鹹醖, 0.94) 更多	-	2021-02-03
NCT02985879 \| NCT02880956 (ABBV-8E12, EAN2019)	临床2期	阿尔茨海默症 \| 进行性核上性麻痹	-	ABBV-8E12	製憲鑰齋艱壓觸憲糧願(鹽淵繭繭構築膚網壓選) = 繭簾蓋憲願鏇壓鏇簾遞糧糧蓋齋鑰鹽範鏇範鬱 (顧夢鬱構繭艱簾艱繭願, 1.16)	积极	2019-06-27
				Placebo	壓願範構蓋壓鹽構蓋壓(鹹窪獵廠壓淵選顧糧簾) = 膚廠齋醖衊蓋膚憲鑰廠淵觸壓鹽醖鬱簾遞製膚 (鏇簾夢齋遞壓願遞艱艱, 11.6)