The purpose of this study was to assess the long-term safety and efficacy of ABBV-8E12 (tilavonemab) in participants with progressive supranuclear palsy (PSP).

开始日期2018-01-24

申办/合作机构

AbbVie, Inc.

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项与 Tilavonemab 相关的文献（医药）

2026-02-01·Journal of Alzheimers Disease Reports

Network meta-analysis of the efficacy of nine drugs for cognitive function in patients with Alzheimer's disease

Review

作者: Huang, Shanshan ; Guo, Yunyun

Background:

Alzheimer's disease (AD) remains a global challenge, and the comparative cognitive efficacy of emerging pharmacotherapies is still unclear.

Objective:

To compare and rank nine pharmacological agents against placebo in AD with respect to key cognitive outcomes using a network meta-analysis.

Methods:

We systematically searched randomized controlled trials published up to May 2025 that evaluated aducanumab, lecanemab, donanemab, gosuranemab, semorinemab, tilavonemab, zagotenemab, masupirdine, or sodium oligomannate in AD. The primary outcomes were Clinical Dementia Rating–Sum of Boxes (CDR-SB) and Alzheimer's Disease Assessment Scale–Cognitive Subscale (ADAS-cog); Mini-Mental State Examination (MMSE) was a secondary outcome. Treatments were ranked using the Surface Under the Cumulative Ranking curve (SUCRA).

Results:

Fifteen randomized trials encompassing 33 treatment arms were included. No drug demonstrated statistically robust superiority over placebo in primary outcomes. Semorinemab and tilavonemab achieved highest SUCRA rankings, but without significant pairwise advantage. For MMSE, aducanumab showed a modest mean difference versus placebo (1.98, 95% CI 0.03–3.93), though evidence of publication bias reduced confidence.

Conclusions:

Current pharmacological treatments do not consistently outperform placebo in AD. Tau-targeted antibodies (semorinemab, tilavonemab) display modest but non-significant promise, whereas aducanumab's apparent benefit is likely confounded by publication bias. Further large, rigorous randomized controlled trials and improved preclinical models are essential.

2025-07-01·Alzheimers & Dementia

Language impairment is associated with faster progression in progressive supranuclear palsy‐Richardson syndrome

Article

作者: Douglas Gunzler ; Blas Couto ; Irene Litvan ; Christopher D. Stephen ; Marian L. Dale ; Tao Xie ; Anthony Lang ; Ece Bayram ; Indira Garcia-Cordero ; Alexander Pantelyat ; Matthew Swan ; Adam Boxer ; Mohsen Hadian ; Federico Rodriguez-Porcel ; Lawrence I. Golbe ; Kyurim Kang ; Jay Iyer ; Juan Camilo Vargas-Gonzalez ; Maria Carmela Tartaglia ; Nikolaus McFarland ; Anne-Marie Wills

Abstract:

INTRODUCTION:

Cognitive impairment is common but often overlooked due to motor symptoms in progressive supranuclear palsy‐Richardson syndrome (PSP‐RS). This study investigates whether cognitive deficits predict disease progression in PSP‐RS.

METHODS:

A total of 146 PSP‐RS from the Tilavonemab trial were evaluated at baseline and over 52 weeks using the PSP‐Rating Scale (PSPRS), the Repeatable Battery for the Assessment of Neuropsychological Status (RBANS), and the Unified Parkinson's Disease Rating Scale Part‐II (UPDRS‐II). Multiple linear regression analyses were performed between the RBANS, UPDRS‐II, and the PSPRS change. Clinical scores, gray matter volumes, and neurofilament‐light chain (NfL) were compared using analyses of covariance (ANCOVAs) and linear mixed models between language score‐groups.

RESULTS:

Lower RBANS‐language at baseline predicted greater PSPRS worsening over time. The low language‐score group showed poorer cognitive performance, elevated NfL, and reduced gray matter volume in language‐related areas.

DISCUSSION:

Speech/language deficits predict worse prognosis in PSP‐RS, emphasizing the value of including language scores in clinical trials.

Highlights:

Speech and language deficits predict a worse prognosis in progressive supranuclear palsy‐Richardson syndrome (PSP‐RS).Lower language scores are associated with worse cognitive performance over time.Lower language scores related to higher neurofilament‐light chain (NfL) at baseline.The low language‐score group presented greater atrophy in language‐related brain areas.Stratifying PSP‐RS cases using language scores may improve clinical trials.

2025-01-07·BRAIN

Proteostasis as a fundamental principle of Tau immunotherapy

Article

作者: Jürgen Götz ; Swara Tapaswi ; Pranesh Padmanabhan ; Mark E Graham ; Bradley J Connor ; Esteban Cruz ; Rebecca M Nisbet ; Godfrey Nkajja ; Ashley J van Waardenberg ; Phil Robinson

Abstract:

The microtubule-associated protein Tau is a driver of neuronal dysfunction in Alzheimer’s disease and other tauopathies. In this process, Tau initially undergoes subtle changes to its abundance, subcellular localization and a vast array of post-translational modifications including phosphorylation that progressively result in the protein’s somatodendritic accumulation and dysregulation of multiple Tau-dependent cellular processes.Given the various loss- and gain-of-functions of Tau in disease and the brain-wide changes in the proteome that characterize tauopathies, we asked whether targeting Tau would restore the alterations in proteostasis observed in disease.Therefore, by phage display, we generated a novel pan-Tau antibody, RNJ1, that preferentially binds human Tau and neutralizes proteopathic seeding activity in multiple cell lines and benchmarked it against a clinically tested pan-Tau antibody, HJ8.5 (murine version of tilavonemab). We then evaluated both antibodies, alone and in combination, in the K3 tauopathy mouse model, showing reduced Tau pathology and improvements in neuronal function following 14 weekly treatments, without obtaining synergy for the combination. These effects were more pronounced in female mice.To investigate the molecular mechanisms contributing to improvements in neuronal function, we employed quantitative proteomics, phosphoproteomics and kinase prediction analysis to first establish alterations in K3 mice relative to wild-type controls at the proteome level. In female K3 mice, we found 342 differentially abundant proteins, which are predominantly involved in metabolic and microtubule-associated processes, strengthening previously reported findings of defects in several functional domains in multiple tauopathy models. We next asked whether antibody-mediated Tau target engagement indirectly affects levels of deregulated proteins in the K3 model. Importantly, both immunotherapies, in particular RNJ1, induced abundance shifts towards a restoration to wild-type levels (proteostasis). A total of 257 of 342 (∼75%) proteins altered in K3 were closer in abundance to wild-type levels after RNJ1 treatment, and 73% after HJ8.5 treatment. However, the magnitude of these changes was less pronounced than that observed with RNJ1. Furthermore, analysis of the phosphoproteome showed an even stronger restoration effect with RNJ1, with ∼82% of altered phosphopeptides in K3 showing a shift to wild-type levels, and 75% with HJ8.5. Gene set over-representation analysis further confirmed that proteins undergoing restoration are involved in biological pathways affected in K3 mice. Together, our study suggests that a Tau immunotherapy-induced restoration of proteostasis links target engagement and treatment efficacy.

项与 Tilavonemab 相关的新闻（医药）

2026-04-21

·AD新药研究与试验发展

双表位抗体设计策略：阿尔茨海默病Tau蛋白免疫疗法的全新研发方向

1. 现有Tau免疫疗法研发困境多款靶向tau蛋白的抗体药物临床研发接连失败，包括波司迪单抗、塞莫尼单抗等，仅能微弱延缓阿尔茨海默病患者tau病理进展，无法改善认知衰退。贝普拉尼单抗Ⅱ期临床也未达认知终点，且所有在研抗体均依托不贴合人体病理的临床前模型开展验证。 2. 现有临床前模型的核心缺陷体外tau种子形成实验、过表达突变型人tau的小鼠模型，无法真实模拟人脑内神经元间tau病理性播散过程，高亲和力抗体仅能抑制体外种子形成，不能完全阻断体内病理播散，这是药物研发失败的关键原因。 3. 艾伯维公司全新抗体研究突破构建人体生理相关性更高的tau体内播散小鼠模型，模拟人脑tau病理逐级扩散过程，弥补传统模型缺陷。研发抗体Ab-835（人源化后为ABBV-2777），无需阻断嗅球初始tau种子形成，即可有效抑制tau向下游脑区播散，长期干预可大幅降低丘脑、海马体病理负荷，药效远优于现有研发失败的抗体药物。ABBV-2777的Ⅰ期临床试验已开展，预计2026年5月完成。 4. 双表位抗体：创新方向瑞士Discoveric Bio公司研发双表位抗体NIDB-3101，可同时结合tau蛋白C端两个独立表位，体外抑制tau种子形成效率远超贝普拉尼单抗等药物。该抗体经Fc段改造，可延长脑内半衰期、降低神经炎症风险，目前正开展非人灵长类动物实验，后续将推进人体临床前研究。 5. 行业核心共识 Tau免疫疗法需摒弃传统体外种子形成、突变tau小鼠模型，转向tau体内病理性播散模型开展研发。双表位抗体是极具潜力的创新方向，但疗效最终取决于靶向表位的合理组合。延伸阅读： Tau蛋白免疫疗法的研发进程正陷入困境。最新一款研发折戟的候选药物posdinemab(波司迪单抗)，在阿尔茨海默病患者体内仅能微弱延缓神经原纤维缠结的积聚，对认知功能衰退完全无改善作用。该药物的作用机制为结合Tau蛋白中段富含脯氨酸结构域的磷酸化Tau217表位，以此靶向作用于Tau种子。而它的研发终止，也与此前靶向Tau蛋白N端的semorinemab（塞莫尼单抗）、gosuranemab（戈苏拉尼单抗）、tilavonemab（替拉沃尼单抗）等三款抗体的失败结局高度一致。靶点位于波司迪单抗下游的bepranemab（贝普拉尼单抗），在延缓病理进展方面效果更优，但Ⅱ期临床试验仍未达到认知功能改善的预设终点。值得注意的是，上述所有抗体，以及部分尚未公布试验数据的在研抗体，均仅在体外种子形成实验、或表达突变型人源Tau蛋白的小鼠模型中完成有效性验证，可这类突变型Tau蛋白，在阿尔茨海默病患者体内本就极为罕见。基于诸多研发失利的现状，业内不禁思考：如今是否到了转变研发思路、采用全新策略的关键节点？针对这一问题，Xavier Langlois(泽维尔·朗格卢瓦)在2026年3月17日至21日于丹麦哥本哈根举办的 AD/PD 国际学术会议上，通过两场专题报告给出了肯定答案。朗格卢瓦与艾伯维公司(AbbVie)的研发团队明确提出，当前抗Tau抗体的临床前研究模型存在根本性固有缺陷。其一，研究人员需明确区分两种核心概念：体外试管或报告细胞系中检测到的 “Tau种子形成”，与人脑生理环境下神经元之间真实发生的 “Tau蛋白病理性播散”，二者本质完全不同。朗格卢瓦对此指出：“任何对Tau蛋白具备高亲和力的抗体，均能抑制体外环境下的Tau种子形成，但这并不等同于能阻断人脑内的病理播散。” 其二，过表达突变型Tau蛋白的小鼠模型，对人类Tau蛋白病的病理模拟效果极差，无法真实还原疾病发生发展过程。基于以上两点，该团队正式提出，应构建聚焦于体内病理播散、而非单纯体外种子形成的全新临床前研究模型。与此同时，荷兰自由大学的Wilma van de Berg (威尔玛·范德伯格) 教授，在会议上介绍了一类全新的高效能抗体。该抗体由瑞士Discoveric Bio生物科技公司研发，属于双表位抗体，可特异性识别Tau蛋白C端两个完全独立的抗原表位(见下图）。这家初创企业的科研团队在设计该抗体时，核心目标是让其能够结合广谱Tau蛋白亚型，其中既包括截短型Tau蛋白，也涵盖各类经翻译后修饰的Tau蛋白。在常规细胞水平Tau种子形成实验中，该抗体抑制Tau蛋白聚集的效能，远优于贝普拉尼单抗，以及靶向Tau微管结合区的BMS-986446抗体。双表位结合作用: Discoveric Bio公司的NIDB-3101可结合Tau蛋白C 端的两个不同抗原表位 (图源:Discoveric Bio公司) Tau蛋白播散与种子形成：两种模型的本质差异艾伯维公司(AbbVie)的科研团队历经研发，成功构建出真正意义上的Tau蛋白病理性播散模型，具体实验设计为：在小鼠全脑稳定表达野生型人源Tau蛋白，将提取自阿尔茨海默病患者脑组织的Tau种子精准注射至小鼠嗅球，随后持续追踪下游投射神经元内的病理性Tau蛋白分布；这些下游脑区包括与嗅神经元仅隔一个突触的梨状皮质、内嗅皮质，以及距离注射位点两个突触层级的丘脑与海马体。艾伯维公司(AbbVie)的研究者在报告中着重强调：我们定量检测的是二级神经元投射区域的Tau病理改变，这一过程才是真实的Tau蛋白病理性播散，也是目前与人类阿尔茨海默病病理进展生理过程最为贴合的研究模型。事实上，学界此前已有多项研究证实，将Tau种子注射至海马体、前额叶皮质等特定脑区后，病理性Tau可沿神经环路扩散至相连脑区，并引发靶区神经元凋亡；而嗅球更是被多项研究证实，是蛋白病发生的潜在起始位点。艾伯维(AbbVie)Tau蛋白播散模型的实际表现艾伯维(AbbVie) 研究团队明确了该模型的病理进展规律： 1. 注射Tau种子2周后，经AT100染色检测，嗅球内病理性Tau大量聚集，但下游投射神经元区域未出现任何病理信号。 2. 注射4周后，梨状皮质开始出现明显的Tau病理信号。 3. 注射6周后，距离更远的内嗅皮质，以及丘脑、海马体两个二级投射区域均检测到病理信号。 4. 注射8周后，5只受试小鼠中，除1只的丘脑与海马体尚未出现病理改变外，其余小鼠的全部4个投射区域均出现明确的Tau病理信号。抗体对Tau病理播散的干预效果为验证抗体能否阻断上述病理性播散，研发团队选用Ab-835抗体开展实验，该抗体可特异性结合Tau蛋白富含脯氨酸区域的磷酸化表位。据朗格卢瓦在第二场报告中介绍，Ab-835抗体源自无偏倚高通量筛选：艾伯维研发团队从阿尔茨海默病患者脑组织中，分离出不同翻译后修饰状态、不同分子量与密度的Tau蛋白亚型作为免疫原，进而制备出大量候选抗体；原本预期获得多类靶向不同位点的抗Tau抗体，最终筛选出的抗体大多靶向富含脯氨酸区域的不同磷酸化位点，Ab-835便是其中核心候选抗体。在小鼠体内播散模型实验中，干预效果呈现出明确的时间依赖性：1. 注射Tau裂解物1天后，对小鼠腹腔注射Ab-835抗体，可有效抑制嗅球内的Tau种子形成，同时显著减少病理性Tau的播散。2. 若将给药时间延迟至注射后第3天，嗅球内的Tau种子形成已无法被有效控制，但病理性Tau向梨状皮质、内嗅皮质、海马体及内侧丘脑的播散仍减少约50%。3. 即便将给药时间延迟至注射后14天，Ab-835仍能有效延缓病理性Tau向下游初级、次级突触脑区的播散进程。艾伯维公司(AbbVie) 科研团队对此解读道：这一实验结果充分说明，即便无法阻断嗅球内初始的Tau种子形成，依旧可以通过抗体干预，阻止病理性Tau向初级、次级突触连接脑区播散，这一过程更精准地模拟了人脑内Tau蛋白的病理扩散模式。与同类抗体的干预效果对比为进一步验证Ab-835的优势，研发团队开展了同类抗体对比实验，结果显示：三种靶向Tau蛋白N端的抗体（塞莫尼单抗、戈苏拉尼单抗、替拉沃尼单抗），以30mg/kg剂量每周给药，连续干预2个月，均无法延缓病理性Tau的播散；靶向富含脯氨酸区上游位点的扎戈特尼单抗（zagotenemab），同样无明显干预效果。贝普拉尼单抗仅呈现出接近统计学意义的微弱效果，即便将给药剂量提升至100mg/kg，也仅能延缓病理性Tau向海马体CA1区的播散，对内侧丘脑无任何作用；与之形成鲜明对比的是，仅10mg/kg剂量的Ab-835，即可同时有效抑制海马体CA1区与内侧丘脑两个脑区的Tau病理播散。长期药效观察数据进一步证实，Ab-835的干预效果具有持续性：给药干预8个月后，抗体仍能发挥显著作用，使小鼠内侧丘脑Tau病理负荷降低87%，海马体CA1区病理负荷降低54%。朗格卢瓦对此补充道，该模型中注射Tau种子后的前两周，病理进展呈爆发式增长，这一过程属于人为诱导的极端情况，与人类阿尔茨海默病缓慢进展的病理过程完全不符；而模型中2-8个月的长期播散阶段，才更贴合人类脑内疾病进展规律，这也证实Ab-835具备干预人类Tau病理播散的潜在临床价值。目前，艾伯维公司已完成Ab-835的人源化优化改造，其优化后候选药物代号为ABBV-2777，针对健康成人的 Ⅰ 期单次剂量递增临床试验已于2025年8月启动，预计2026年5月完成全部试验。双表位抗体：免疫疗法的全新研发方向 Discoveric Bio公司将研发重心放在双表位抗体上，其核心候选药物NIDB-3101通过同时结合两个独立表位的设计思路，力求实现更高的抗体干预效能。双表位抗体的设计核心，是能够结合同一靶蛋白上两个互不重叠的独立抗原表位，NIDB-3101的两条轻链分别靶向不同位点：一条轻链识别Tau蛋白微管结合区第4重复序列的343-349位氨基酸，另一条轻链靶向Tau蛋白C端的426-430位氨基酸。同时，范德伯格教授介绍，研发团队对该抗体的Fc段柄区进行了定点突变改造，目的是延长抗体在脑内的半衰期，同时降低诱发神经炎症的风险。 NIDB-3101的两个靶向表位并非随机选择，而是基于前期大量研究筛选得出。范德伯格团队此前对20种Tau抗体的靶向表位进行精准定位，重点筛选在阿尔茨海默病Tau病理核心脑区——颞中回结合能力最优的抗体表位，最终确定两个高效表位：结合微管结合区第4重复序列末端磷酸化丝氨酸396的E178抗体表位，以及结合磷酸化丝氨酸422的EPR2866抗体表位，并以此为基础设计构建了NIDB-3101抗体。朗格卢瓦对这一研发方向表示认可，他指出双表位抗体是极具研究价值的创新方向，艾伯维公司也已启动相关研发工作；但同时他也强调，目前尚未发现双表位抗体相较于单表位抗体的绝对优势，其最终疗效完全取决于所选靶向表位的组合方式。 NIDB-3101抗体的体外干预效能实验数据显示，NIDB-3101可特异性结合神经毡丝、神经原纤维缠结、胞质颗粒状Tau等各类病理性Tau蛋白。在细胞水平功能实验中，该抗体可抑制约80%的Tau种子形成，而贝普拉尼单抗的抑制率仅为35%，BMS-986446抗体的抑制率更是仅有15%。截至目前，无论是范德伯格教授的会议报告，还是Discoveric Bio公司让·菲利普·库拉德（Jean-Phillipe Courade）展示的学术海报，均未披露NIDB-3101的小鼠体内实验数据。库拉德在接受阿尔茨海默病论坛（Alzforum）采访时表示，该抗体的非人灵长类动物药代动力学与药效学研究正在推进中，公司计划制备临床级抗体，后续开展毒理学研究与早期人体临床试验。专业术语注释 Tau immunotherapy：Tau蛋白免疫疗法Neurofibrillary tangles (NFTs)神经原纤维缠结p-tau217 磷酸化Tau217Epitope 抗原表位Seeding assay 种子形成实验Tauopathy Tau蛋白病Biparatropic antibody 双表位抗体Microtubule-binding region (MTBR)微管结合区Medial thalamus 内侧丘脑Hippocampal CA1 海马体CA1区信息来源来源于官方媒体。免责申明本微信公众号aarmednews为神经科学专业信息分享平台。因采编和专业学术水平有限，所发布信息仅供读者阅读参考，不作为任何实践指导和决策。本公众号不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。发布内容和部分图片引自网络和科学研究文献，均注明来源。如仍有涉及版权保护问题，请及时联系本公众号删除。原创文字属于本公众号，转发请注明出处。

免疫疗法临床2期

2026-04-10

·化验室时大大

阿尔兹海默症治疗之-Tau学说药物研究进展

与Aβ学说的药物进展相比，Tau学说的药物研发目前仍处于追赶阶段，尚未有抗Tau药物获批上市，但近年来在靶点选择和技术路径上出现了关键性转向，多个创新策略进入临床验证阶段。1. 临床阶段抗体药物：从“N端”转向“中区” 早期靶向Tau N端的抗体（如gosuranemab、tilavonemab）在II期临床试验中均未显示出临床疗效，已终止开发。目前，研发重心已转向靶向Tau蛋白中区（靠近微管结合区MTBR）的抗体，认为这一区域在Tau聚集和传播中起核心作用。已进入临床的在研抗Tau单抗药物名称靶向区域研发阶段最新进展来源 Bepranemab Tau中区（氨基酸235-250） Phase 1b完成在PSP（进行性核上性麻痹）患者中安全性良好，脑脊液游离Tau减少80.41%，现有数据支持后续继续开发临床研发管线公开数据 Posdinemab (JNJ-63733657) 磷酸化Tau Phase 2进行中获FDA快速通道资格；中国区I期临床试验完成，展现良好药代动力学（PK）与安全性；Phase 2 Auτonomy试验已完成全部422例早期AD患者入组强生研发公开信息、国内外临床公示 APNmAb-005 高分子量寡聚体Tau（构象特异性） Phase 1 可特异性识别约2000kD的HMWoTau，对AD病理具备高度特异性；2022年正式启动首次人体临床试验，目前处于早期安全性评估阶段临床前与早期临床研究数据 E2814 Tau中区（MTBR邻近） Phase 2/3 由卫材（Eisai）自主开发，正在DIAN-TU平台试验中开展评估，主要适应症为常染色体显性阿尔茨海默病，处于关键临床推进阶段卫材官方研发公告、DIAN-TU试验数据 Semorinemab Tau N端（早期管线） Phase 2完成属于研发进度最领先的抗Tau抗体之一，2022年II期临床试验结果未达到预设主要终点，后续管线布局待进一步调整临床II期试验结果公开数据关键趋势：中区靶向抗体在早期试验中显示出更高的靶点占位和生物标志物响应，可能成为下一代抗Tau免疫疗法的核心方向。2. 创新技术路径：突破血脑屏障与清除效率2.1 基于核酸适体的细胞疗法（中科院团队）-2025年10月《Nature Biomedical Engineering》。技术原理：· 将Tau蛋白高亲和力的核酸适体“安装”在单核细胞表面（非基因编辑）· 改造后的单核细胞可主动穿越血脑屏障，富集于Tau沉积区域（海马体、纹状体）· 高效吞噬脑脊液中的胞外Tau蛋白首个利用单核细胞作为“活体药物”递送载体清除Tau的策略，绕过了传统抗体药物血脑屏障穿透率低的问题。2.2 双靶点化合物（σ1R激动剂/HDAC抑制剂）-2026年3月《ChemMedChem》· 机制：同时激活σ1受体（抗炎、神经保护）和抑制组蛋白去乙酰化酶（HDAC，调控基因表达）· 关键化合物：2d和3a—显著减少Tau聚集和磷酸化，使Tau聚集体解聚，增加可溶性· 药代优势：化合物2d具有更好的化学稳定性和更长半衰期2.3 小分子Tau相分离调节剂（IGC-1C） IGC Pharma开发的IGC-1C是一种环状二肽小分子，靶向Tau蛋白的液-液相分离（LLPS）过程：· 机制：抑制锌离子诱导的Tau相分离，阻止其向毒性纤维转化· 附加机制：AI预测可能具有GLP-1受体激动剂活性（双重作用）· 状态：临床前研究阶段3. 早期探索：蛋白工程与基因靶点3.1 抗聚集Tau变体（UT Southwestern）-2025年12月《Structure》 · 方法：通过改变4R Tau中重复序列与VQIVYK聚集基序之间的氨基酸，诱导形成刚性发夹结构，阻止分子间接触· 关键发现：改造后的Tau仍能正常结合微管（保留生理功能）· 前景：为“蛋白替代疗法”提供了概念验证-用“好Tau”替换“坏Tau”3.2 MSUT2基因靶点（UW Medicine）-2026年1月《Science Translational Medicine》 · 机制：MSUT2与PABPN1协同调节Tau生物学；抑制MSUT2同时保留PABPN1，可保护神经元免受Tau病理损伤· 意义：提供了全新的小分子靶点，可与Aβ、Tau抗体联合治疗3.3 瓜氨酸化Tau（citrullinated tau）靶点：肯塔基大学团队发现了一种新的毒性Tau变体-瓜氨酸化Tau：· 进展：已开发11种特异性抗体，覆盖80%的瓜氨酸化位点· 策略：抗体抑制瓜氨酸化过程，或开发抗瓜氨酸化Tau疫苗· 状态：临床前验证阶段（2023-2026年）4. 对比：Tau药物 vs. Aβ药物维度 Tau靶向药物 Aβ靶向药物（仑卡奈单抗等）获批状态尚无药物获批已获批上市临床阶段最领先者处于Phase 2，无进入Phase 3阶段药物已完成Phase 3临床试验并获得监管获批主要挑战靶点选择存在争议，N端靶点相关药物失败后转向中区靶点；Tau蛋白主要位于细胞内，抗体药物难以穿透细胞膜起效；Tau毒性病理形式尚未完全明确，靶向精准度受限存在ARIA不良反应风险，即脑水肿、微出血；临床疗效有限，仅能延缓认知衰退约27%-35%；需在疾病早期干预，晚期干预效果大幅下降潜在优势 Tau蛋白负荷与患者认知衰退相关性更强，病理关联度更直接；靶向Tau不仅适用于AD，还可能对额颞叶痴呆等原发性tau蛋白病有效，适应症范围更广靶点机制明确，Aβ斑块清除效果可通过影像学量化评估；已有上市药物验证靶点可行性，临床开发路径清晰，监管认可度高 5. 展望：Tau药物研发正处于范式转换期：1. 免疫疗法：从N端转向中区/磷酸化表位，bepranemab和posdinemab的II期数据将是未来关注点；2. 细胞疗法：核酸适体-单核细胞平台，提供了超越传统抗体的全新思路3. 联合治疗：普遍认为，最终方案可能需要Aβ抗体 + Tau抗体 + 抗炎/代谢调节的组合

2026-03-18

·阿尔茨海默病研究

一张图看懂六大AD靶向疗法：脑穿梭、TREM2、tau抗体。谁才是终极解法？

关键词：阿尔茨海默病，仑卡奈单抗，多奈单抗，Aβ原纤维，血脑屏障，脑穿梭技术，TREM2，tau蛋白，疾病修正治疗，小胶质细胞 keyword： AD, lecanemab, donanemab, Aβ protofibril, blood-brain barrier, brain shuttle, TREM2, tau protein, disease-modifying therapy, microglia 期刊名：综述性软文（基于多文献综合撰写）影响因子（IF）：综合来源，分区（JCR）：综述类标题：中文阿尔茨海默病靶向治疗机制综述：从Aβ抗体到脑穿梭技术与tau免疫疗法的全景比较（英文 Mechanistic Landscape of Targeted Therapies in Alzheimer's Disease: From Aβ Immunotherapy to Brain Shuttle Technology and Tau Immunotherapy）第一作者、通信作者及单位：综合多团队研究（涵盖 van Dyck CH（耶鲁大学）、Mintun MA（Eli Lilly）、Klein G（罗氏）、Bhatt DL（Alector）等，来自哈佛医学院、耶鲁大学、礼来公司、罗氏/基因泰克、Alector、UCB等机构）发表时间： 2003 年至 2025 年间系列研究综合主要结论概要：当前AD靶向治疗已从单一Aβ假说走向多靶点、多机制协同格局。仑卡奈单抗以其对毒性最强的可溶性Aβ原纤维的高选择性结合、更低的ARIA风险及皮下给药便利性，在机制层面明确优于靶向成熟老化斑块的多奈单抗；罗氏Trontinemab通过TfR1介导的脑穿梭系统突破BBB限制；TREM2激动剂AL002尽管INVOKE-2二期未达主要终点，但其激活小胶质细胞免疫监视的靶点策略仍具重要研究价值；tau靶向抗体Semorinemab与Bepranemab已分别展现首个减少神经纤维缠结的临床信号，开启tau清除新纪元。一、第一块基石：抗Aβ单抗的理论起点 2003年，Schenk等人在《自然》子刊发表的主动免疫接种研究——AN1792疫苗——首次在人体验证了"免疫系统可清除大脑Aβ斑块"的核心假设[1]。这是整个AD靶向免疫治疗领域的奠基性工作：它证明了Aβ不是"不可触碰"的病理沉积，而是可通过抗体介导的免疫机制加以清除。尽管AN1792因严重的T细胞介导脑膜炎副反应于2002年叫停，但其引发脑内淀粉样蛋白清除的病理证据，以及由此催生的"被动免疫（单克隆抗体）"研发路线，直接奠定了后来仑卡奈单抗、多奈单抗获批上市的整个研发链条[1,2]。这一从疫苗到单抗的范式跃迁，历经二十年、数十个临床试验、以及数以百亿美元计的研发投入，才最终在2023至2024年间结出硕果。二、Aβ瀑布的毒性真相：并非所有斑块都一样危险理解仑卡奈单抗（Lecanemab）与多奈单抗（Donanemab）的机制差异，需要先建立一个认知前提：Aβ聚集体并非铁板一块，其毒性因聚集形态而异[2]。Aβ从单体（monomer）→可溶性寡聚体（oligomers）→原纤维（protofibrils）→不溶性纤维（fibrils）→成熟老化斑块（senile plaques）的聚集进程中，中间态的可溶性原纤维神经毒性最强——其可直接损伤突触、激活炎症通路、诱导tau过磷酸化，且因其可溶性而得以在脑组织中广泛扩散[3]。仑卡奈单抗（BAN2401，IgG1型）正是专门针对这一毒性最强的中间态而设计：它以超过1000倍的亲和力优先结合可溶性Aβ原纤维，而非单体或成熟斑块[3]。这一选择性设计的临床意义在于：治疗攻击的是"已经在损伤神经元但尚未沉积固化"的活跃毒性形态，而非大脑中已相对"惰性"的老化斑块。2025年发表于《自然·神经科学》的机制研究进一步阐明，仑卡奈单抗通过激活人类小胶质细胞中特异性的"淀粉样蛋白清除程序"（amyloid-clearing program），驱动小胶质细胞对Aβ病理区域的主动吞噬与消解[4]。图（Figure 1）：AD靶向治疗机制全景图——画面以神经元、小胶质细胞为中心，展示各类靶向药物从BBB进入脑内后的作用靶点与机制路径，涵盖仑卡奈单抗、多奈单抗、Trontinemab（脑穿梭）、AL002（TREM2）、Semorinemab、Bepranemab等，底部配有研究历程时间轴（2003-2025年）。三、仑卡奈单抗机制上明确优于多奈单抗多奈单抗（Donanemab，IgG1型）的靶点是焦谷氨酸修饰的N端截短型Aβ（pGlu3-Aβ）——这是一种只存在于成熟老化斑块中的Aβ变体，因其化学修饰而形成稳定核心，构成斑块"骨架"[5]。多奈单抗通过结合此靶点招募Fc受体阳性的小胶质细胞，借助吞噬作用分解斑块。其临床试验TRAILBLAZER-ALZ 2显示了在高/中tau负荷亚组中显著的认知减退减缓效应，并采用"斑块清除达标后停药"策略——当两次连续PET扫描确认淀粉样蛋白清除，即停止用药[6]。仑卡奈单抗在以下机制维度明确优于多奈单抗：靶点毒性层级更高。仑卡奈单抗靶向的可溶性Aβ原纤维是神经毒性最强的聚集中间态，而多奈单抗靶向的pGlu-Aβ斑块已属"末端聚集体"，其急性神经毒性远低于可溶性原纤维[3,5]。靶向毒性更强的上游形态，理论上更接近AD病理的"上游拦截"[7]。安全性优势显著。 2025年AAIC间接比较研究（ITC）显示，仑卡奈单抗在ARIA-E（淀粉样蛋白相关影像异常-水肿）和ARIA-H（微出血）发生率上均显著低于多奈单抗，尤其在APOE4携带者亚组中差异更加突出[8]。多奈单抗在TRAILBLAZER-ALZ 2中ARIA-E/H总体发生率超过36%，而仑卡奈单抗在Clarity AD中约为21%[9]。这一安全差异在临床实践中具有决定性意义——更低的ARIA风险意味着更宽泛的适用人群（含APOE4携带者）及更少的因副反应停药。长期获益持续累积。仑卡奈单抗Clarity AD开放延伸研究（OLE）4年数据显示，持续治疗患者相比对照组疾病进展延缓约1年，且疾病稳定率（76%患者维持原临床分期）持续提升[10]。CTAD 2025模型预测，若足够早启动并坚持治疗，仑卡奈单抗可延缓疾病进展达8.3年[11]。多奈单抗"达标停药"策略虽逻辑上有停药优势，但停药后斑块再积累及认知保护是否持续，目前证据尚不充分[6]。给药便利性领先。 2025年FDA批准仑卡奈单抗皮下注射维持方案（IQLIK剂型），实现居家自注射，彻底解除了双周静脉输液对患者和家属的时间负担。多奈单抗目前尚无皮下给药方案获批，持续依赖医院静脉输液[12]。四、突破血脑屏障：罗氏Trontinemab的BrainShuttle™技术血脑屏障（BBB）是大脑的"关卡"，也是所有中枢神经系统药物研发的最大障碍之一。传统抗Aβ单抗通过被动扩散进入脑内，脑脊液浓度仅为血浆的0.1%至0.3%，导致需要大剂量用药才能维持足够的脑内暴露量，进而增加系统性毒性风险[13]。罗氏/基因泰克开发的Trontinemab（RG6102）采用了革命性的BrainShuttle™脑穿梭平台：将抗Aβ抗体（以gantenerumab为基础骨架改造）与针对**转铁蛋白受体1（TfR1）**的靶向模块融合，构建成双特异性抗体[14]。TfR1高表达于BBB脑毛细血管内皮细胞，是天然存在的"主动运输通道"。Trontinemab利用TfR1介导的受体转胞吞（RMT，receptor-mediated transcytosis）主动穿越BBB，使脑内暴露量较传统单抗提升超过30倍[14,15]。临床前研究和Phase Ib/IIa Brainshuttle AD研究显示，Trontinemab可以在较低剂量下实现快速而显著的脑内淀粉样蛋白清除——初步数据表明，在仅三次给药后即可观察到淀粉样蛋白PET信号显著下降，速度远快于仑卡奈单抗和多奈单抗[15]。该项目目前仍处于临床II期研究中，尚未上市。其核心意义不仅在于提升脑内药物暴露，更在于证明了"主动BBB穿越"平台的普适可行性，有望成为未来多种脑部靶向药物的通用递送平台[13]。五、激活免疫哨兵：TREM2靶点与AL002的探索小胶质细胞是大脑的天然免疫守卫，而TREM2（髓系细胞触发受体2）是调控小胶质细胞功能的核心开关蛋白。GWAS研究发现TREM2 R47H突变携带者AD风险提升约3倍，其机制在于TREM2功能缺失导致小胶质细胞无法有效感知并清除Aβ和碎片，同时无法抑制过度的促炎反应[16]。 AL002（Alector/AbbVie联合开发）是首个进入AD临床II期的TREM2激动剂抗体。其机制为与TREM2受体结合后激活胞内DAP12→SYK→PI3K信号轴，增强小胶质细胞的吞噬活力、存活率及抗炎极化[16,17]。在Phase Ia首次人体研究中，AL002显示出良好安全性及小胶质细胞活化的生物标志物证据（CSF sTREM2升高）[17]。然而，2024年11月公布的INVOKE-2 Phase II试验结果令人遗憾：AL002未能在主要临床认知终点（CDR-SB）上达到显著改善[18]。研究者分析认为，失败原因可能包括：治疗时机偏晚（中度AD患者）、TREM2激动剂单独使用未能形成足够协同（需与Aβ清除联用）、以及TREM2激活程度和时间窗的精准控制难题[19]。但TREM2靶点本身的生物学合理性未被推翻——新一代TREM2激动剂（如Vigil Neuroscience的VG-3927）仍在持续研发中。六、攻克tau：从清除斑块到阻断缠结传播尽管Aβ靶向疗法取得突破，但AD的另一核心病理——tau蛋白过度磷酸化与神经纤维缠结（NFT）——在认知损伤中扮演更直接的角色。tau病理的严重程度（tau PET分级）比淀粉样蛋白负荷更准确预测认知功能，这使tau成为不可绕过的治疗靶点[20]。当前进展最快的抗tau单抗覆盖三个主要表位策略： N端tau清除（Semorinemab）： Semorinemab（Genentech/AC Immune，IgG4型）靶向tau蛋白N端区域（氨基酸6-23），捕获细胞外可溶性tau，阻断其跨突触扩散[21]。Phase II Lauriet研究在轻至中度AD亚组中出现首个tau抗体试验阳性信号（CDR-SB减缓28%），尽管总体人群未达主要终点，但这一信号被视为tau免疫治疗的历史性突破，提示正确的患者选择（早期且中等tau负荷）至关重要[21]。 MTBR区域（Bepranemab/E2814）： Bepranemab（UCB/Eisai联合开发，E2814）靶向tau微管结合重复区（MTBR），阻断tau与微管解离后的异常聚集与"朊蛋白样"跨细胞播散[22]。2024年CTAD会议报告的Phase 2a结果显示，Bepranemab成为迄今**首个在临床试验中实际减少神经纤维缠结（tau PET降低）**的抗体药物，并在低tau负荷亚组显示认知获益趋势[22]。值得注意的是，E2814（etalanetug）已与仑卡奈单抗开启Phase II联合治疗试验（NCT06602258），探索Aβ+tau双靶点协同策略[23]。胞外tau清除（Tilavonemab）： Tilavonemab（AbbVie，ABBV-8E12）靶向细胞外高分子量tau聚集体，Phase II结果（96周）虽在原发性进行性失语等4R tau病中未达终点，但在理解tau传播机制方面积累了重要生物标志物数据[24]。机制总结表药物靶点与机制研发阶段仑卡奈单抗可溶性Aβ原纤维；激活小胶质清除；皮下可用 FDA已批准（2023）；4年OLE数据多奈单抗焦谷氨酸pGlu-Aβ斑块；达标停药策略 FDA已批准（2024）；停药后数据待充实 Trontinemab TfR1脑穿梭+Aβ清除；脑内暴露↑30倍 Phase Ib/IIa（未上市） AL002 TREM2激动剂；增强小胶质吞噬；DAP12-SYK通路 Phase II（INVOKE-2未达终点） Semorinemab N端tau；胞外tau清除；阻断扩散 Phase II（Lauriet部分阳性） Bepranemab MTBR tau；首个减少缠结；与仑卡奈联用 Phase IIa（阳性信号） Tilavonemab 胞外高分子量tau聚集体 Phase II（结果有限）仑卡奈单抗机制优势总结对比：对比维度仑卡奈单抗多奈单抗靶点毒性层级最强毒性中间态原纤维 ✓ 末端老化斑块 ARIA-E发生率 ~12.6%（更低）✓ ~24.0% 适用APOE4人群风险更低 ✓ 风险更高长期持续获益 4年持续累积 ✓ 停药后证据不足皮下注射获批已获批（2025）✓ 尚未获批参考文献 [1] Schenk, Dale et al. "Immunization with amyloid-β attenuates Alzheimer-disease-like pathology in the PDAPP mouse." Nature vol. 400, 6740 (1999): 173–177. https://doi.org/10.1038/22124 [2] Hardy, John, and Selkoe, Dennis J. "The Amyloid Hypothesis of Alzheimer's Disease: Progress and Problems on the Road to Therapeutics." Science vol. 297, 5580 (2002): 353–356. https://doi.org/10.1126/science.1072994 [3] Logovinsky, Veronika et al. "Lecanemab preferentially binds to smaller aggregates present at early stages of amyloid formation." Alzheimer's Research & Therapy (2025). https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12001052/ [4] Bhatt, Divya L et al. "The Alzheimer's therapeutic Lecanemab attenuates Aβ pathology by inducing an amyloid-clearing program in microglia." Nature Neuroscience (2025). https://doi.org/10.1038/s41593-025-02125-8 [5] Mintun, Mark A et al. "Donanemab in Early Alzheimer's Disease." New England Journal of Medicine vol. 384, 18 (2021): 1691–1704. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2100708 [6] Sims, John R et al. "Donanemab in Early Symptomatic Alzheimer's Disease: The TRAILBLAZER-ALZ 2 Randomized Clinical Trial." JAMA vol. 330, 6 (2023): 512–527. https://doi.org/10.1001/jama.2023.13239 [7] Zhang, Shijie et al. "Amyloid solutions: lecanemab, gantenerumab, and donanemab in Alzheimer's disease." Egyptian Journal of Neurology, Psychiatry and Neurosurgery (2025). https://doi.org/10.1186/s41983-025-00968-3 [8] Burke, James F et al. "Indirect Treatment Comparison of ARIA Outcomes for Lecanemab and Donanemab." Presented at AAIC 2025. https://www.eisaimedical.com/-/media/Files/EisaiMedicalInformation/Neurology/Congress-Materials/AAIC-2025/25-07-24-Dr-Burke-ARIA-ITC---AAIC-Podium_revised.pdf [9] Srivastava, Ankit et al. "Lecanemab and Donanemab as Therapies for Alzheimer's Disease." eNeuro vol. 11, 7 (2024). https://doi.org/10.1523/ENEURO.0319-23.2024 [10] van Dyck, Christopher H et al. "Long-term safety and efficacy of lecanemab in early Alzheimer's disease: results from the Clarity AD open-label extension." Alzheimer's & Dementia (2025). https://doi.org/10.1002/alz.70905 [11] Eisai / BioArctic. "New Leqembi data presented at CTAD 2025 suggests potential to delay disease progression by up to 8.3 years." Press Release, 2025. https://www.prnewswire.com/news-releases/new-leqembi-data-presented-at-ctad-2025-suggests-potential-to-delay-disease-progression-by-up-to-8-3-years-with-continued-treatment-302632737.html [12] Eisai Co., Ltd. "Eisai to Present Data on Lecanemab Continued Treatment." Press Release, 2025. https://www.eisai.com/news/2025/news202580.html [13] Kariolis, Mihalis S et al. "Delivery of the Brainshuttle™ amyloid-beta antibody fusion trontinemab to the brain." 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"Etalanetug (E2814) News—Phase II combination study with lecanemab." https://sigma.larvol.com/product.php?e1=782839&tab=newstrac [24] Höglinger, Günter U et al. "Tilavonemab in early Alzheimer's disease: results from a phase 2 randomized trial." Brain vol. 146, 6 (2023): 2275–2284. https://doi.org/10.1093/brain/awad029 [25] Selkoe, Dennis J, and Hardy, John. "The amyloid hypothesis of Alzheimer's disease at 25 years." EMBO Molecular Medicine vol. 8, 6 (2016): 595–608. https://doi.org/10.15252/emmm.201606210 本文内容来自公开信息及研究文献，不代表临床建议。如需投稿、转载、商务合作后台留言，回复有一定延迟敬请谅解。辅助编辑：腾讯元宝or（GPT、Gemini、Claude等）扫码加入ima知识库，获取本公众号所有文献全文资料，AI问答了解更多信息，文献实时更新

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
阿尔茨海默症	临床2期	美国	AbbVie, Inc.	2017-01-26
阿尔茨海默症	临床2期	澳大利亚	AbbVie, Inc.	2017-01-26
阿尔茨海默症	临床2期	比利时	AbbVie, Inc.	2017-01-26
阿尔茨海默症	临床2期	加拿大	AbbVie, Inc.	2017-01-26
阿尔茨海默症	临床2期	丹麦	AbbVie, Inc.	2017-01-26
阿尔茨海默症	临床2期	芬兰	AbbVie, Inc.	2017-01-26
阿尔茨海默症	临床2期	意大利	AbbVie, Inc.	2017-01-26
阿尔茨海默症	临床2期	荷兰	AbbVie, Inc.	2017-01-26
阿尔茨海默症	临床2期	新西兰	AbbVie, Inc.	2017-01-26
阿尔茨海默症	临床2期	西班牙	AbbVie, Inc.	2017-01-26

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT03712787 (CTgov)	临床2期	阿尔茨海默症	364	Tilavonemab (300 mg/1000 mg Tilavonemab)	構繭鹽淵簾鹹憲積憲鏇 = 壓齋簾憲製簾遞糧鏇積齋廠遞鑰鏇糧膚範繭繭 (鬱鹽壓獵積範選鹽鏇鹹, 襯築製壓遞壓醖鹽醖壓 ~ 淵選遞網顧糧網憲餘願) 更多	-	2022-09-22
				Tilavonemab (1000 mg/1000 mg Tilavonemab)	構繭鹽淵簾鹹憲積憲鏇 = 襯艱遞衊鏇鹹蓋鹹獵獵齋廠遞鑰鏇糧膚範繭繭 (鬱鹽壓獵積範選鹽鏇鹹, 鹽鑰範窪鬱願糧鑰繭製 ~ 襯襯繭築繭憲窪簾簾憲) 更多
NCT02880956 (AWARE, CTgov)	临床2期	阿尔茨海默症	453	placebo for ABBV-8E12 (Placebo)	選獵夢蓋願範齋窪襯廠(網遞選網積鬱蓋夢醖淵) = 鑰鏇簾鏇簾構簾鹽窪選餘艱簾鑰範觸淵鬱繭鬱 (壓衊鬱壓鹽壓襯觸遞獵, 0.125) 更多	-	2022-08-26
				ABBV-8E12 (ABBV-8E12 300 mg)	選獵夢蓋願範齋窪襯廠(網遞選網積鬱蓋夢醖淵) = 廠築網網膚醖憲鏇夢醖餘艱簾鑰範觸淵鬱繭鬱 (壓衊鬱壓鹽壓襯觸遞獵, 0.129) 更多
NCT03391765 (CTgov)	临床2期	进行性核上性麻痹	142	Placebo solution for IV infusion on Day 15+ABBV-8E12 (M15-562 ABBV-8E12 2000 mg/M15-563 ABBV-8E12 2000 mg)	獵範製蓋餘願醖醖構網(獵網襯遞鬱糧觸築壓醖) = 齋齋繭衊夢顧餘淵鹽觸選糧蓋淵窪繭鏇淵膚網 (淵蓋築淵淵膚餘膚鏇觸, 7.73) 更多	-	2021-02-03
				Placebo solution for IV infusion on Day 15+ABBV-8E12 (M15-562 ABBV-8E12 4000 mg/M15-563 ABBV-8E12 4000 mg)	獵範製蓋餘願醖醖構網(獵網襯遞鬱糧觸築壓醖) = 醖網膚襯膚網憲範鹽淵選糧蓋淵窪繭鏇淵膚網 (淵蓋築淵淵膚餘膚鏇觸, 11.99) 更多
NCT02985879 (CTgov)	临床2期	进行性核上性麻痹	378	Placebo	艱膚構膚範蓋製壓廠鹹(鬱鏇構積獵膚鑰廠構醖) = 餘鹽淵網壓鏇鑰繭遞願鏇築願遞構築衊構廠鏇 (壓衊夢鏇齋獵繭壓鹽淵, 0.94) 更多	-	2021-02-03
NCT02985879 \| NCT02880956 (ABBV-8E12, EAN2019)	临床2期	阿尔茨海默症 \| 进行性核上性麻痹	-	ABBV-8E12	鏇選鏇鏇築壓醖鏇夢餘(製襯鏇淵鏇鹹願範夢網) = 夢艱積蓋艱膚鏇淵醖鏇願憲願鬱窪襯憲顧鬱衊 (構糧顧築夢廠憲鏇夢鬱, 1.16)	积极	2019-06-27
				Placebo	繭膚選觸夢膚選廠顧憲(網積鹹鹹鬱窪顧醖醖窪) = 鑰鑰遞構鏇選餘製壓醖膚觸繭構網餘築觸願淵 (遞遞築齋製壓繭糧廠範, 11.6)