LY-4175408

创新靶点开发收益高，风险也高。 近来，PTK7成为一个新兴的ADC药物开发靶标，凭借其在多种肿瘤高表达，正常组织低表达/不表达，以及其调节作用，吸引了多家药企的投资开发。 但，首款PTK7 ADC（Cofetuzumab pelidotin）由于低疗效和高毒性被辉瑞和艾伯维放弃，现在Genmab又因“总体收益风险状况”停止了一款PTK7 ADC的临床开发。 PTK7，这个靶点已经显示出高挑战性。 一项PTK7 ADC临床终止 根据clinicaltrials.gov显示，Genmab已决定停止GEN1107（以前被称为PRO1107）的临床开发，因为整体收益风险情况不再支持其继续进行。 图片来源：参考资料2 GEN1107是一款靶向PTK7的ADC，由普方生物（ProfoundBio）原研。2024年4月，Genmab以18亿美元收购普方生物，获得了包括GEN1107在内的多个ADC管线。 GEN1107靶向PTK7，有效载荷为MMAE，其linker为普方生物自主研发的新型亲水性载荷连接子LD343，DAR值为8。 GEN1107被开发用于治疗多种实体瘤，包括卵巢癌、子宫内膜癌、三阴性乳腺癌、非小细胞肺癌、胃食管癌和尿路上皮癌等。在其1/2期临床试验中，已经招募了33名晚期实体瘤患者。 目前，GEN1107的1/2期研究已经停止。Genmab发言人也证实了这一决定。 有点“冤枉”的Genmab 另外，值得注意的是，GEN1107也是艾伯维对Genmab提起诉讼中列出的多个项目之一。今年3月，艾伯维起诉了Genmab，指控Genmab收购的普方生物聘用前艾伯维科学家以盗用了艾伯维的商业秘密，涉及使用二糖来增强ADC中药物接头的亲水性。 PTK7 ADC进行时 尽管PTK7 ADC元老Cofetuzumab pelidotin在临床中表现出低疗效和高毒性，先后被艾伯维和辉瑞放弃。 但是基于PTK7在肿瘤免疫治疗中所显示出的潜力，还是吸引到了不少公司对其进行开发。 全球范围内共有5款推进临床开发的PTK7 ADC，其中辉瑞的Cofetuzumab pelidotin已经终止、Genmab的GEN1107也停止临床了，因此正在开发的临床PTK7 ADC只剩下三款，分别是： 科伦博泰的SKB-518是全球进度最快的PTK7 ADC。2025年6月，SKB-518ClinicalTrials上登记了SKB-518的首个临床2期研究，拟用于一线治疗失败的NSCLC和SCLC的治疗。 礼来的PTK7 ADC LY4175408，其采用exatecan作为有效载荷。在AACR ENA 2024会议上，礼来公布了LY4175408的临床前数据，显示出积极的抗肿瘤活性和耐受性。2025年7月，礼来在ClinicalTrials网站登记了PTK7 ADC LY4175408的首个临床1期试验，旨在评估其用于晚期实体瘤（包括非小细胞肺癌、肺癌、子宫内膜癌以及三阴性乳腺癌）的安全性、耐受性和初步疗效。 普众发现的MTX-13，其抗体部分为Ab13，有效载荷为依喜替康，通过T1000偶联。目前处于临床1期，旨在评估MTX-13用于治疗多种实体瘤，包括卵巢癌、食管鳞状细胞癌、三阴性乳腺癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、头颈部鳞状细胞癌、胃/胃食管交界处腺癌、宫颈鳞状细胞癌、子宫内膜癌等。2024年6月，Day One Biopharmaceuticals以高达12亿美元的总金额获得了MTX-13的大中华区外的权益。 除了以上几款临床阶段的PTK7 ADC，国内还有不少具有前景的临床前PTK7 ADC，包括百奥赛图的多款PTK7双靶点ADC，其中PTK7/B7H3双靶点ADC药物BCG034已经授权给IDEAY，根据报道，BCG034预计将于2025向FDA提交IND申请。 小结 ADC是当下生物医药领域最热门的研发领域之一。但ADC开发中最大的难点是合适的靶点选择。 除了一般抗体开发所需的要求之外，ADC的抗原还要求具有内化特性，符合要求且有成功经验的靶标不多，也就造成现在ADC开发的靶点同质化问题。同时，不同癌症，其肿瘤细胞的靶抗原表达情况不同，这导致了ADC的适应症固化。 因此，新靶点的开发具有较高的收益，无论是疾病治疗，还是未来的商业收益。但是新靶点的开发风险也较高。 参考资料： 1.https://endpoints.news/genmab-ends-work-on-adc-from-1-8b-acquisition-of-profoundbio/ 2.https://clinicaltrials.gov/study/NCT06171789?term=%20GEN1107&rank=1 3.https://clinicaltrials.gov/study/NCT07019675?term=SKB-518&rank=1 4.https://clinicaltrials.gov/study/NCT07046923?term=LY4175408&rank=1 5.https://clinicaltrials.gov/study/NCT06752681?term=NCT06752681&rank=1 · · · · · · · ·