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近日，丹麦生物制药厂商Genmab宣布将以18亿美元现金收购国内Biotech普方生物，此次收购将使Genmab在全球范围内获得普方生物下一代ADC产品组合的权利，该产品组合包括3个临床和多个临床前项目，进一步拓宽Genmab的中后期临床管线。这笔交易是继阿斯利康全资收购Biotech亘喜生物之后的又一具备里程碑式并购，相比前者，其对国内创新药行业更有指向性的意义。毫无疑问，并购将成为未来国内创新药行业Biotech的主要退出路径之一，甚至在某一时段会超越IPO成为主流路径。01“丹麦阔佬”Genmab事实上，国内投资者可能会对这次收购方Genmab感到有些许陌生，但其在海外被视为第二个再生元，实力不容小觑。2019年7月，Genmab在纳斯达克首次公开募股（IPO）筹集了5.06亿美元，彼时开盘市值约118.95亿美元（当前市值195.28亿美元）。Genmab上市以来其保持稳定的盈利，营收虽有波动但整体趋势向好，截至2023年四季度末现金及现金等价物和短期投资总计285.35亿美元，称其为“丹麦阔佬”毫不为过。Genmab核心收入，源自于与强生合作的CD38单抗Darzalex，Darzalex是多发性骨髓瘤领域的重磅药物，2023年销售额高达97亿美元（增长22%），Genmab在2023年的收入有68%来自于Darzalex，未来可能较长一段时间也来自于Darzalex。除了Darzalex之外，Genmab还与Horizon合作开发了治疗甲状腺眼病的Tepezza（2023年销售额超20亿美元）、与诺华合作开发了治疗复发性多发性硬化症的Kesimpta（2023年销售21.71亿美元）、与强生合作开发了治疗非小细胞肺癌的Rybrevant、与Seagen合作开发了治疗宫颈癌的Tivdak（2023年销售0.64亿美元）。不难看出，专注于癌症治疗的Genmab，其强项在于抗体领域，公司拥有裸抗体平台HuMAb、双抗平台DuoBody、增强型抗体平台HexaBody、强增强型抗体平台HexElect。而ADC作为市场具备共识的下一代肿瘤疗法，Genmab肯定是具备一些想法的，如之前与ADC Therapeutics（ADCT）达成合作（其中AXL ADC却因毒性问题中止开发），此次收购普方生物还是有迹可循的。02普方生物，特色何在？普方生物在国内算得上是明星ADC企业，自2021年以来，公司完成了4轮融资，累计融资金额预计超过2.5亿美元（在2024年2月刚刚完成了1.12亿美元的B轮融资）。据公开信息显示，普方生物致力于搭建新型连接药物（LD）平台以改良ADC药物的理化性质和PK/PD特性；据公司公开的分子专利显示，采取手段主要是引入亲水性的分子片段增强药物亲水特性。在最新AACR大会上，普方生物也公布了公司新型ADC技术平台，通过亲水linker改善了ADC的理化性质，DAR可以达到4、8乃至16。目前，普方生物进入临床的管线有三款，分别为FRαADC（Rina-S）、CD70 ADC（PRO1160）、PTK7 ADC（PRO1107），而2024年要推进至临床阶段的还有一款双抗ADC（PRO1286）。管线中进度最快的FRαADC（Rina-S）显然会让投资者遐想连篇，艾伯维以101亿美元收购了ImmunoGen并获得其核心FRαADC管线Elahere，但据华尔街分析师预计，该款药物10年后销售峰值将达到20亿美元。Rina-S在2023 SITC年会最新的初步数据显示，Rina-S在不同剂量范围内都具有良好的耐受性，在21例疗效可评估的卵巢癌和子宫内膜癌患者中，有1例未证实的完全缓解（CR），7例部分缓解（PR），9名患者病情稳定（SD）。并且不同表达FRα对Rina-S不同剂量均有反应，大多数患者的缓解程度随时间推移加深。更具代表意义的可能是其中一个患者的表现，一名之前接受过Elahere治疗的卵巢癌患者，在接受Rina-S两次给药后获得了完全缓解（CR）。如果从Genmab收购普方生物的价格看，以18亿美元去收购一个处于I/II期潜在同类最佳的FRαADC，还是有一定风险的，但是能够顺便拿下CD70 ADC、PTK7 ADC等全球范围内进度靠前的多项ADC管线组合，同时还能获得新一代ADC技术平台，对于Genmab显然是一个有力的补充。03中国ADC的崛起尽管近两个月ADC相关交易数量有所下降，但药企们频繁的动作，使得行业热度有增无减，包括益普生与Sutro关于ROR1 ADC的合作、默沙东疯狂开Trop2 ADC全球大三期、阿斯利康开CLDN18.2 ADC消化道癌症大三期等等。同时，敏锐的投资者可能观察到，随着ADC赛道资产价格的水涨船高，二级市场对于Biotech的审美偏好也随之偏移，深度绑定默沙东的科伦博泰近日股价逆势飙涨，有着隐隐向康方生物、信达生物这些Biotech龙头冲刺的势头。ADC的火热，也同样应证一个逻辑，优质创新药不会受到地缘政治影响。以2022年至2023年5月期间数据为例，中国企业ADC对外授权共有35笔交易，而美国同期贡献25笔交易，对外授权数量已经超过美国。可以想象，从美国Biotech手里引入一个ADC管线，价格大概率要比国内高出许多。新兴的国内ADC Biotech也在崛起，并且可能较已上市的药企更有动力，举两个例子。宜联生物，在过去一年里完成了四笔对外授权交易，几乎将公司进入临床的ADC管线“卖光了”，合作方包括罗氏、BioNtech、再鼎医药、复宏汉霖。映恩生物，在2023年将三个ADC产品授权给BioNTech，且取得了1.7亿美元首付款及数十亿美元的总包；同年7月，公司又将1款在研、临床前ADC药物全球权益授予百济神州，获得高达13亿美元的额外付款及分级特许权使用费。从近期的收购案来看，未上市Biotech或者新兴选手，不必为过去几年的医药行业泡沫而买单，身上也没有枷锁（专注于创新靶点、新平台的研发，也没有高估值和一级股东的束缚），从而更容易成为收购的对象。注：以上图片来源瞪羚社来源 | 瞪羚社（药智网获取授权转载）撰稿 | Kris.责任编辑 | 八角声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。商务合作 | 王存星 19922864877（同微信） 阅读原文，是昨天最受欢迎的文章哦

为了分析大型生物制药公司涉及抗体偶联药物(ADC)的专利趋势，我们对过去二十年美国(USPTO)、欧洲(EPO)、中国(CNIPA)、日本(JPO)和韩国(KIPO)的专利进行检索，深入了解整体市场趋势并对该领域的技术格局进行全面分析。6831件专利申请，美国榜首，中国不逊色在总共6831件专利申请当中，美国(US)占整体申请量的38.7%，欧洲(EP)、中国(CN)、日本(JP)和韩国(KR)分别占17.6%、17.4%、17.1%和9.2% (图1左)。在具体技术分布审查中，CPC (Cooperative Patent Classification)分类代码A61K48/00拥有最多的专利，总计3941项，涉及治疗遗传性疾病的药物制剂。此外，A61P35/00 (抗肿瘤剂)和C12N15/86 (与突变或基因工程相关的DNA，包括重组DNA技术和用于引入外源遗传物质的载体，专为宿主细胞特别是真核细胞和病毒载体设计)拥有2713和2033个专利的分布。紧随其后的是A61K38/00 (含肽的药物制剂)和A61K2039/505 (抗体组合物、含有抗原或抗体的药物组合物)，其专利分布分别为1528件和1429件。以上数据表明基因治疗和蛋白质治疗技术在专利领域占据主导地位。图1. 各国生物制药技术专利申请及ADC专利数量和比例对美国、日本、欧洲、中国和韩国专利局在2000年1月1日至2023年11月13日期间与ADC疗法相关的专利申请和注册进行趋势分析。ADC疗法的技术分类系统包括主要类别“抗体药物偶联物”以及侧重于“Linker-payload”的子技术。基于总共6649件专利申请，调查结果显示，美国占据主导地位，所占份额最高，为28.9%，其次是中国(23.3%)、欧洲(18.5%)、日本(16.5%)和韩国(12.9%) (图1右)。分析年度专利申请趋势，过去二十年共计提交6649件专利申请，年均增长15.3%，申请量从2002年的38件增加到2021年的719件。值得注意的是，对于在三个或更多国家(美国、欧洲、中国、日本和韩国)同时申请的专利，趋势反映专利申请的整体增长，年均增长15.5%，从2002年的23件增加到2021年的354件。图2直观地呈现了历年主要国家ADC疗法专利申请的变化情况。图2. ADC疗法专利申请趋势大部分ADC专利为抗肿瘤药物按照CPC分类对ADC治疗技术的详细分布进行分析，大多数专利(总计4264件)属于A61P35/00 (抗肿瘤药物)。此外，专利分布在特定类别中：A61K47/6803项下3443件(具有所用活性成分特征的药物制剂：由药理或治疗活性定义的药物-抗体)，A61K47/6849项下的2333件(具有活性成分特征的药物制剂，使用针对受体、细胞表面抗原或细胞表面决定簇的抗体)，A61K2039/505项下的1890件(抗体的成分：含有抗原或抗体的药物组合物，用于免疫分析的物质)，以及A61K47/6851项下的1841件(具有特征的药物制剂，使用的活性成分：针对肿瘤细胞决定簇的抗体)。第一三共领先、Seagen随后针对ADC治疗领域全球专利申请人进行分析，如图3左所示，第一三共公司(Daiichi Sankyo Inc.)以277项专利申请领先，其次是Seattle Genetics Inc.，拥有253项专利申请，Genentech Inc.拥有228项专利申请。就申请人近期的申请活跃程度而言，Regeneron Pharma Inc.以最高的活动率脱颖而出，达到85.6%，其次是Seagen Inc.和AbbVie Inc.，分别为68.8%和66.3% (图3右)。图3.头部药企专利申请数量及其申请活跃度下面，我们根据全球ADC疗法主要专利申请人的主要专利组合进行简要分析。Regeneron美国Regeneron Pharma (再生元)公司20年来共申请专利4576项，在ADC治疗领域拥有132项专利，表明ADC治疗领域的研发集中度为2.88%。近5年来，他们共计申请专利2653项，在ADC治疗领域申请119项专利，这表明近5年来Regeneron Pharma Inc.正在进行持续的ADC研发和专利权活动。Regeneron Pharma Inc.拥有的与ADC疗法相关的多项专利涉及Verrucarin A衍生物与ADC、蛋白质-药物缀合物、利福霉素类似物与ADC、环糊精蛋白质-药物缀合物、抗MUC16 ADC、抗GLP-1 ATDC (antibody-tethered drug conjugates, WO2022056494A1/WO2023173132A1)和硒抗体偶联物等，这些专利涵盖了多种药物有效载荷以及与特定抗体的偶联技术。Regeneron Pharma Inc.已在美国、日本、韩国和其他国家申请或持有利用这些技术的ADC专利。Regeneron Pharma Inc.持有的主要专利详见表1。表1 Regeneron Pharma Inc.关于ADC疗法的专利分布SeagenSeagen Inc.在过去20年总共申请167项专利，在ADC治疗领域，他们拥有91项专利，技术集中度为54.49%。特别值得注意的是他们在过去5年内在ADC治疗领域申请了76项专利，这表明Seagen Inc.正在进行持续的ADC研发工作和积极的专利申请，近5年ADC治疗领域研发集中度为83.52%。Seagen Inc.最近持有的ADC专利，可以发现其重点关注与ADC疗法不同要素相关的各种改进，涉及ADC联合治疗、免疫反应调节、亲水性抗体-药物偶联物、B7-H4 ADC、抗PD-1抗体与抗CD30抗体的组合，以及葡萄糖醛酸酶-连接子-药物偶联物。Seagen Inc.的主要专利列表如表2所示。表2. Seagen Inc.关于ADC疗法的专利分布Seagen Inc.的独特之处在于专利权转让。分析发现Seagen Inc.与多家研究机构建立合作关系开发ADC疗法。Seagen Inc.通过专利权转让与Seattle Genetics和Agensys Inc.保持合作研究关系，相关的专利现状如表3所示，内容涉及抗liv-1抗体、靶向191p4d12蛋白ADC和新肿瘤Marker在ADC开发中的应用等。表3. Seagen Inc.与合作研究机构的ADC疗法专利分布AbbVieAbbVie Pharmaceuticals Inc近20年来共申请专利2851项，在ADC疗法领域拥有170项专利，技术集中度为5.96%。近5年ADC治疗领域专利申请量为121件，近期研发集中度为71.18%，这表明ADC疗法领域的研究和开发同样受到显著关注。审查AbbVie Pharmaceuticals Inc专利持有量的最新技术内容发现该公司注重研发，特别是改进抗体技术和药物偶联物。具体专注领域包括抗EGFR抗体和ADC及其制剂、抗c-Met ADC、抗CD98抗体及其ADC等。AbbVie Pharmaceuticals Inc持有的关键专利列表如表4所示。表4. AbbVie Pharmaceuticals Inc关于ADC疗法的专利分布PfizerPfizer Inc.是一家拥有多种已获批准的ADC治疗产品并在该领域拥有核心战略技术要点的公司，拥有多项重要的专利组合。在过去20年里，Pfizer Inc.共申请专利7555项，其中ADC治疗领域专利172项，技术集中度为2.28%；近五年来，Pfizer Inc.在ADC治疗领域申请60项专利，近期研发集中度达到34.88%。虽然近期的技术集中度看似相对较低，但Pfizer Inc.却拥有相当大的数量竞争力和技术优势，这表明Pfizer Inc.仍将重点放在ADC治疗领域的研发上。分析Pfizer Inc.近期专利技术内容可以发现，Pfizer Inc.专利主要集中于治疗性抗体及其应用的研发，包括细胞毒性肽及其ADC、抗PTK7 ADC、抗CXCR4抗体及其ADC双功能细胞毒性药物、治疗性抗体、剪接抑素类似物及其制备方法。Pfizer Inc.持有的主要专利如表5所示。2023年3月13日，Pfizer Inc.以430亿美元成功收购Seagen Inc.。表5. Pfizer Inc.关于ADC疗法的专利分布过去五年标志着ADC疗法的研发集中度和专利申请量大幅上升。引领这一技术前沿的包括Pfizer Inc.、AbbVie Pharmaceuticals Inc、Regeneron Pharma和 Seagen Inc.。ADC技术虽然在癌症治疗方面充满希望，但也面临着影响其临床成功的重大挑战，包括抗原表达差异、肿瘤异质性、脱靶毒性、免疫原性和药代动力学等问题。有效解决这些问题需要采用涉及分子生物学、药理学和临床医学的多学科方法。ADC技术的持续研究和创新致力于通过增强抗体稳定性、优化有效载荷选择、改进连接子偶联方法以及探索与纳米技术的协同作用来克服这些障碍。跨学科的合作是不可或缺的，在释放ADC在癌症治疗中的全部潜力方面发挥着关键作用，加深研发者对挑战和机遇的理解，最终推动进步，提高ADC在抗癌及其他治疗领域的疗效和安全性。免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表个人立场，亦不代表个人支持或反对文中观点。本文并非治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。欲有所明，终有所蔽。欢迎各位批评指正(dyc21@mails.tsinghua.edu.cn)，谢谢！参考资料：[1]Choi, Y., Y. Choi, and S. Hong, Recent Technological and Intellectual Property Trends in Antibody-Drug Conjugate Research. Pharmaceutics, 2024. 16(2).

关注并星标CPHI制药在线       4月3日，丹麦药企Genmab A/S和普方生物（ProfoundBio）公司共同宣布，两家公司签署了一项确定性协议，Genmab将以18亿美元全现金交易的方式收购普方生物，该交易预计将于2024年上半年完成。       普方生物是何来头？       普方生物成立于2019年，是一家专注于开发新一代大分子靶向抗癌药物的临床阶段生物医药公司，其产品管线主要包含ADC和其他以抗体为基础的治疗方案。       通过此次收购，Genmab A/S将获得普方生物下一代ADC产品组合的权利，该产品组合包括三个临床阶段和多个临床前项目。       其中三款临床阶段产品为Rina-S、PRO1160和PRO1107。Rina-S是一款FRα（叶酸受体α）靶向ADC，是普方生物的主打管线，具有BIC潜力。由于FRα在正常组织表达较少，但在非小细胞肺癌、间皮瘤、子宫内膜癌等多种实体瘤中过度表达，因此有成为理想成药靶点的可能。       Rina-S采用了普方生物自主研发的新型亲水性连接子sesutecan，载荷采用了喜树碱衍生物--伊立替康，能够特异性作用于拓扑异构酶1抑制剂，影响DNA结构，从而使DNA双链解旋，同时伊立替康具有高活性和细胞膜渗透能力，可以产生强烈的旁观者杀伤效应。       Rina-S目前已推进至用于卵巢癌、子宫内膜癌治疗的临床II期阶段。未来Genmab打算扩大Rina-S在卵巢癌和其他FRα表达实体瘤领域的开发计划。       今年1月，FDA授予Rina-S快速通道资格，用于治疗表达FRα的高级别浆液性或子宫内膜样铂耐药的卵巢癌患者。       其余CD70 ADC药物PRO1160，PTK7 ADC药物PRO1107均已推至临床I期阶段。另一款EGFR / cMET 双特异性ADC药物PRO1286也将于今年进入临床阶段。       在融资层面，今年2月，普方生物刚完成B轮融资，融资额高达1.12亿美元，参与投资的机构包括汇桥资本、Nextech Invest、T.Rowe Price、礼来亚洲基金等。       Genmab为何并购普方生物？       Genmab作为丹麦一家创新型生物技术公司，实力可观。Genmab通过与多家MNC合作，获得了丰厚利润。2015年，Genmab/强生合作开发的Darzalex（达雷妥尤单抗）获FDA批准上市，用于原发性轻链型淀粉样变（AL）的治疗。       2023年11月，Darzalex在国内获批上市，用于多发性骨髓瘤（MM）全线和新诊断原发性AL的治疗。Darzalex通过与骨髓瘤细胞表面重要的免疫治疗靶点CD38特异性结合，通过多重机制诱导骨髓瘤细胞死亡，达到快速缓解的治疗效果。       2023年，Darzalex销售收入高达97亿美元，同比增长22%，占Genmab 2023年收入的68%。       除Darzalex外，Genmab还与Horizon合作开发了Tepezza，用于治疗甲状腺眼病。2023年，Tepezza销售额超20亿美元。       Genmab与诺华合作开发的Kesimpta，用于治疗复发性多发性硬化症，2023年销售收入21.71亿美元；与Seagen合作开发的Tivdak，用于治疗宫颈癌，2023年销售收入为0.64亿美元。       可见Genmab是有一定经济基础的。另外公司还拥有裸抗体平台HuMAb、双抗平台DuoBody 、增强型抗体平台HexaBody、强增强型抗体平台HexElect。       此次收购普方生物，获得的新型ADC技术平台与Genmab专有抗体平台将协同结合，为生产和开发新药创造新的机会。       普方生物成为第四家被并购的本土Biotech       从去年底以来，中国Biotech被并购潮迭起。2023年12月26日，国内细胞治疗明星公司亘喜生物宣布与阿斯利康达成收购协议，成为首家被MNC完整收购的本土Biotech。根据协议，阿斯利康以约12亿美元的总价格溢价收购亘喜生物，将获得亘喜生物资产负债表上剩余的现金、现金等价物及短期投资。亘喜生物将作为阿斯利康全资子公司继续在中国及美国运营。       2024年1月5日，诺华宣布收购信瑞诺医药，进一步加强在肾病领域的布局。收购完成后，信瑞诺将整体并入诺华中国，成为诺华的间接全资子公司。       2024年3月25日，美国生物制药公司Nuvation Bio和葆元医药宣布，两家公司已达成最终协议，Nuvation Bio将以全股票交易的方式收购葆元医药。葆元医药是一家全球临床阶段的生物制药公司，旨在为癌症患者开发新型精确疗法。       至此，普方生物将成为第四家被收购的本土Biotech。随着中国生物技术生态系统的发展，中国已成为制药创新的策源地，本土Biotech的创新成果正在吸引海外药企的关注。普方生物之后，下一个本土被并购标的会是谁呢？       参考来源：       1.Genmab to Broaden and Strengthen Oncology Portfolio with Acquisition of ProfoundBio；Genmab       2.Nuvation Bio to acquire AnHeart Therapeutics in All-Stock transactio.    【智药研习社近期课程预告】来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~